KR20240027750A - 뇌성 마비로 인한 이상운동증 치료용 발베나진 - Google Patents
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Abstract
뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비로 인한 이상운동증을 치료하는 방법이 제공된다.
Description
뇌성 마비 (CP)는 유아기(early childhood)에 시작되는 신경발달 장애이고, 일생에 걸쳐 지속적이며, 미국에서 1000명의 아동 중 약 3명에게 영향을 미친다. 전세계적으로, CP의 유병률은 고소득 국가에서 1000명의 생존 출생당 1.7 내지 3.1명이며, 저소득 국가에서는 더 높은 유병률을 갖는다. CP는 주산기 저산소-허혈성 손상, 졸중, 감염, 대사 장애 (즉, 핵황달), 또는 기저 신경절 및 운동 제어와 관련된 다른 뇌 구조의 발생에 영향을 미치는 다른 메카니즘으로부터 발생할 수 있다. CP는 우세한 운동 장애에 기초하여 경직성, 이상운동성 및 운동실조성 하위유형으로 임상적으로 분류된다.
이상운동성 뇌성 마비 (DCP, 무정위운동증적 뇌성 마비 또는 ADCP로도 공지됨)를 갖는 사람은 불수의 운동으로 나타나는 뇌성 마비의 형태이며, 종합적 중증 운동 장애를 나타낸다. 이상운동성 뇌성 마비의 3가지 명확한 특징이 있다: 이상긴장증, 무정위운동증 및 무도병. DCP는 전세계적으로 CP 사례의 최대 15%를 차지한다.
DCP 환자는 종종 다양한 정도의 이상긴장증 및 무도무정위운동증의 혼합된 표현형을 갖고, 이들 운동 징후를 치료하기 위한 접근법은 상이하다. 현재, DCP의 이상긴장성 또는 무도무정위운동증적 형태의 치료에 대해 허가받은 요법은 없다. DCP에서 이상긴장증의 치료를 위한 임상 실시에 사용되는 가장 흔한 경구 약리학적 요법은 항콜린제 (트리헥시페니딜 및 벤즈트로핀), 감마-아미노부티르산 (GABA)-B 수용체 효능제 바클로펜, 및 벤조디아제핀 (디아제팜 및 클로나제팜)을 포함한다. 근육내 보툴리눔 독소 주사는 또한 이상긴장증의 국소 치료에 사용된다. 항간질제, 벤조디아제핀 및 항콜린제는 또한 무도무정위운동증에 대한 치료로서 사용되며, 효능에 대한 다양한 수준의 증거 및 유해 효과에 대한 널리 공지된 가능성을 갖는다. 보다 중증의 경우, 심부 뇌 자극 (DBS)과 같은 외과적 접근법이 또한 시도되었다. DCP의 이상운동성/무도무정위운동증 형태에 대한 약리학적 치료는 하나의 증상을 개선하고 또 다른 증상은 악화시키거나, 또는 치료 용량에 도달하기 전에 유해 효과를 유도할 수 있다. 오프타겟 효과를 최소화하면서 DCP를 갖는 환자가 경험하는 장애성 운동 증상의 범위를 효과적으로 치료하는 것은 중요한 미충족 의료 필요로 남아있다.
뇌성 마비, 예컨대 이상운동성 뇌성 마비를 치료하는 방법에 대한 상당한 미충족 필요가 존재한다. 본 개시내용은 하기 개시내용을 참고로 하여 명백한 바와 같이, 이러한 필요 및 다른 필요를 충족시킨다.
요약
뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비로 인한 이상운동증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염은, 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸친 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염의 상향-적정을 포함하는 적정 방식을 통해 투여된다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조로 하여 명백할 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재하는 다양한 참고문헌이 본원에 제시되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 연구 설계의 개략도를 나타낸다. 무작위화는 기준선 (제1일)에서 연령군 (6 내지 11세, 12 내지 17세, 및 18 내지 70세) 및 안정한 병용 보툴리눔 독소 요법 (유/무)에 의해 계층화될 것이다. < 50 kg의 소아 환자에 대한 발베나진 용량은 20 mg/일에서 시작한다. 소아 환자 ≥ 50 kg 및 성인에 대한 발베나진 용량은 40 mg/일에서 시작한다. 용량 증가를 허용하지 않는 환자의 경우, 각각의 치료 기간 동안, 최고 적정 용량으로부터 1 용량 수준 감소는 허용된다. 추적 방문은 연구 치료의 마지막 용량 2주 후에 일어날 것이다. 이중맹검 치료 기간 동안 조기에 연구 치료를 중단한 환자는 제14주 연구 평가를 완료하기 위해 연구에 남아있어야 한다. PBO=위약; R=무작위화; VBZ=발베나진.
하기 설명에서, 다양한 실시양태의 철저한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우, 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해, 널리 공지된 구조는 상세히 제시하거나 기재하지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로 해석되어야 한다. 추가로, 본원에 제공된 표제는 단지 편의를 위한 것이며, 청구된 발명의 범주 또는 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "일 실시양태" 또는 "일부 실시양태" 또는 "특정 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "한 실시양태에서" 또는 "일 실시양태에서" 또는 "일부 실시양태에서" 또는 "특정 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된, 일부 실시양태에서, "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 산과의 부가염을 지칭한다. 적합한 염의 목록은 WO 87/05297 (존스톤(Johnston) 등, 1987년 9월 11일 공개); 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418]; 및 문헌 [J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 제약상 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002] 이며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 유기 또는 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기와의 염기 부가염을 지칭한다. 염을 제조하는데 사용될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 망가니즈, 알루미늄 수산화물, 카르보네이트, 비카르보네이트, 포스페이트 등을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 수산화물, 카보네이트, 비카보네이트, 또는 포스페이트가 특히 바람직하다. 염을 제조하는데 사용될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다.
본원에 사용된, "약"은 언급된 값의 ± 20%를 의미하고, 보다 구체적으로 언급된 값의 ± 10%, ± 5%, ± 2% 및 ± 1%의 값을 포함한다.
본원에 사용된, "기준선"은 요법의 개시 직전의 기간을 지칭한다. 요법의 개시 직전의 환자의 상태는 환자의 기준선 상태로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된, "투여를 조정하는", "투여를 변경하는", "투약을 조정하는", 또는 "투약을 변경하는"은 모두 동등하고, 물질의 용량을 점감(tapering off), 감소 또는 증가시키는 것, 환자에게 물질 투여하는 것을 중지하는 것, 또는 물질을 상이한 활성제로 대체하는 것을 의미한다.
본원에 사용된, "환자에게 투여하는"은 관련 기술분야에 인식된 도입 수단을 통해 조성물 또는 투여 형태를 환자에게 도입하는 과정을 지칭한다.
본원에 사용된, "무정위운동증"은 느린 단일수축(twitching) 및 꿈틀거림(wriggling) 운동으로 나타나는 이상운동성 뇌성 마비의 또 다른 특징을 지칭한다. 증상은 휴식 동안 표면화될 수 있고, 일반적으로 개체가 이동할 때 악화될 수 있다. 무정위운동증의 다른 흔한 증상은 다음을 포함한다: 움직이려는 시도에 의해 악화되는 불수의 느리고 연속적인 몸부림(writhing) 운동; 변동하는 근긴장도 (뻣뻣함에서 긴장저하로); 얼굴 근육 제어의 부족으로 인한 찌푸림(grimacing) 및/또는 침흘림(drooling); 식사 및 음주 곤란; 근긴장도 변화로 인해 작은 물체를 잡고 잡고있기 어려움; 개체가 완전히 이완되지 않는 한 불수의 운동은 연속적일 수 있음; 개체가 잠들 때 불수의 운동이 전형적으로 사라짐.
본원에 사용된, "무도병"은 짧은 불규칙적 및 불수의적 운동 (불규칙적 이동 수축)으로 나타나는 이상운동성 뇌성 마비의 특징을 지칭한다. 불수의 운동이 종종 반복적이므로, 명칭은 "댄스"를 의미하는 그리스어, 무도병으로부터 유래되었다. 이는 신체의 여러 부분에 영향을 미칠 수 있다. 무도병은 씹기, 마시기, 삼키기 및 말하기 어려움을 초래할 수 있다.
본원에 사용된, "무도무정위운동증" 또는 "무도무정위운동증적"은 무도병 (불규칙적 이동 수축) 및 무정위운동증 (비틀림 및 몸부림)의 조합의 불수의 운동의 발생이다.
본원에 사용된, "이상긴장증"은 개체가 움직이기 시작할 때 악화되는 몸부림의, 느린 및 반복적인 운동으로 나타나는 불수의 근육 수축을 지칭한다. 다른 증상은 비정상적이고 불쾌한 자세, 느리고 고통스러운 운동에서 빠르고 신속한 운동으로의 교대되는 운동, 및 아동이 스트레스를 받거나 피곤할 때 증가하는 불수의 운동을 포함한다. 이상긴장증은 모든 부분 또는 신체에 영향을 미칠 수 있거나 또는 신체의 단지 1개의 영역에 국소화될 수 있다.
본원에 사용된, "공-투여하다" 및 "공-투여", 및 그의 변형은 환자에게 적어도 2종의 약물을 후속적으로, 동시에, 또는 결과적으로 서로 시간상 근접하게 (예를 들어, 동일한 날 또는 주, 또는 30일의 기간 내에, 또는 적어도 2종의 약물 각각이 혈장에서 동시에 검출될 수 있도록 충분히 근접하게) 투여하는 것을 의미한다. 공-투여되는 경우, 2종 이상의 활성제는 동일한 조성물의 일부로서 공-제제화되거나 또는 개별 제제로서 투여될 수 있다. 이는 또한 본원에서 "병용" 투여 또는 그의 변형으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "장애"는 용어 "질환", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태에서)와 일반적으로 동의어인 것으로 의도되고, 이들과 상호교환가능하게 사용되며, 이들 모두는 정상 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체, 또는 그의 부분 중 하나의 비정상적 상태를 반영하고, 전형적으로 구별되는 징후 및 증상으로써 나타난다.
본원에 사용된, "용량"은 환자에 의해 한번에 복용되는 활성제의 측정된 양을 의미한다. 특정 실시양태에서, 활성제가 발베나진 유리 염기가 아닌 경우, 상기 양은 발베나진 유리 염기의 양에 상응하는 몰 등가량(molar equivalent)이다. 예를 들어, 종종 약물은 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 발베나진 디토실레이트로 포장되고, 강도 투여량(dosage for strength)은 상응하는 유리 염기, 발베나진의 몰 등가량에 대한 질량을 지칭한다. 예로서, 발베나진 토실레이트 73 mg은 발베나진 유리 염기 40 mg의 몰 등가량이다.
본원에 사용된, "투약 요법"은 환자에 의해 최초로 복용되는 활성제의 용량 및 활성제의 임의의 후속 용량이 환자에 의해 복용되는 간격 (시간 또는 증후성), 예컨대 약 20 내지 약 160 mg 1일 1회, 예를 들어 약 20, 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 또는 약 160 mg 1일 1회를 의미한다. 활성제의 추가의 용량은 처음으로 취한 용량과 상이할 수 있다.
본원에 사용된, "투여량"은 특정 기간에 걸친 특정 투여 양, 투여 횟수 및 투여 빈도의 처방된 투여이다.
본원에 사용된, 작용제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합물의 "유효량" 및 "치료 유효량"은 대상체 또는 환자 (예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)에게 투여시 비독성이고 일부 목적하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 양이다. 대상체에 대한 정확한 치료 유효량은, 예를 들어 대상체의 크기 및 건강, 상태의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 변수에 좌우될 수 있다. 주어진 상황에 대한 유효량은 상용 실험에 의해 결정되고, 임상의의 판단 내에 있다.
본원에 사용된, "정보제공(informing)"은 공개된 자료를 지칭하거나 제공하는 것, 예를 들어 사용자에게 공개된 자료와 함께 활성제를 제공하는 것; 또는 예를 들어 세미나, 회의 또는 다른 교육적 발표에서의 발표에 의해, 제약 판매 대리인과 의료 관리 종사자 사이의 대화에 의해, 또는 의료 관리 종사자와 환자 사이의 대화에 의해 정보를 구두로 제시하는 것; 또는 이해를 목적으로 사용자에게 의도된 정보를 입증하는 것을 의미한다.
본원에 사용된, "동위원소 변형체"는 화합물에서, 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 플루오린-17 (17F), 플루오린-18 (18F), 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl), 염소-37 (37Cl), 브로민-79 (79Br), 브로민-81 (81Br), 아이오딘-123 (123I), 아이오딘-125 (125I), 아이오딘-127 (127I), 아이오딘-129 (129I) 및 아이오딘-131 (131I)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 비천연 비율의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 안정한 형태, 즉 비-방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 수소 (1H), 중수소 (2H), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O) 및 산소-18 (18O)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 비천연 비율의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O) 및 산소-15 (15O)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 비천연 비율의 동위원소를 함유한다. 본원에 제공된 바와 같은 화합물에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자의 판단에 따라 실현가능한 경우, 임의의 수소는 예로서 2H일 수 있거나, 또는 임의의 탄소는 예로서 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 예로서 15N일 수 있고, 임의의 산소는 예로서 18O일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 비천연 비율의 중수소를 함유한다.
본원에 제공된 화합물과 관련하여, 특정한 원자 위치가 중수소 또는 "D" 또는 "d"를 갖는 것으로 지정된 경우, 그 위치에서의 중수소의 존재비는 약 0.015%의 중수소 천연 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해된다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 지정된 중수소 위치에서, 적어도 1000 (15% 중수소 혼입), 적어도 2000 (30% 중수소 혼입), 적어도 3000 (45% 중수소 혼입), 적어도 3500 (52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 최소 동위원소 농축 계수를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분광측정법, 핵 자기 공명 분광분석법 및 결정학을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된, "라벨링"은 제약 제품 또는 투여 형태에 대한, 또는 이러한 제약 제품 또는 투여 형태에 수반되는 모든 라벨, 또는 서면, 인쇄, 그래픽, 전자, 구두 또는 예시적 소통의 다른 수단을 의미한다.
본원에 사용된, "의료 관리 종사자"는 안전성, 효능, 투약, 투여 또는 약동학에 대한 정보를 포함하는, 활성제 및 그의 투여 형태를 포함한 것에 관한 정보를 필요로 하거나 이용할 수 있는 건강 관리 분야의 종사자를 의미한다. 의료 관리 종사자의 예는 의사, 약사, 의사의 조수, 간호사, 보조자, 관리자 (가족 구성원 또는 보호자를 포함할 수 있다), 응급 의료 종사자 및 수의사를 포함한다.
본원에 사용된, "약물 가이드"는 21 CFR 208에 제시된 사양 및 제약 제품을 안전하게 사용하는 방법에 대한 환자에 대한 정보를 함유하는 다른 적용가능한 규정을 따르는 제약 제품에 대한 FDA-승인된 환자 라벨링을 의미한다. 약물 가이드는 과학적으로 정확하고, 21 CFR 201.57 하에 제약 제품에 대한 승인된 전문 라벨링에 기초하고 이와 상충되지 않는 것이며, 언어는 그에 상응하는 승인된 라벨링의 섹션과 동일할 필요는 없다. 약물 가이드는 전형적으로 특별한 위험 관리 정보를 갖는 제약 제품에 대해 이용가능하다.
본원에 사용된, "환자" 또는 "개체" 또는 "대상체"는 요법이 바람직한 인간을 비롯한 포유동물을 의미하고, 일반적으로 요법의 수용자(recipient)를 지칭한다.
본원에 사용된, "환자 포장 삽입물"은 FDA-승인된 라벨링의 일부인 제약 제품을 안전하게 사용하는 방법에 대한 환자를 위한 정보를 의미한다. 이는 제품이 분배될 때 환자에게 배포될 수 있는 제약 제품에 대한 전문 라벨링의 확장이며, 제품에 대한 소비자-지향 정보를 일반 언어로 제공하며, 예를 들어 이는 이익, 위험, 위험 인식 방법, 투여량 또는 투여를 기재할 수 있다.
본원에 사용된, "제약상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 지칭하며, 즉 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 또는 그것이 함유되어 있는 조성물의 다른 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는"이 제약 담체 또는 부형제를 지칭하는데 사용되는 경우, 이는 담체 또는 부형제가 독성학 및 제조 시험의 요구되는 표준을 충족시켰거나, 또는 이는 미국 식품 의약품국(U.S. Food and Drug administration)에 의해 작성된 불활성 성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)에 포함됨을 내포한다. "약리학상 활성" (또는 "활성") 유도체 또는 유사체에서, "약리학상 활성" (또는 간단히 "활성")은 모 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성 및 대략 동등한 수준을 갖는 유도체 또는 유사체를 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기산, 예컨대 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등을 사용하여 형성된 산 부가염을 포함한다. 유리 카르복실 기를 사용하여 형성된 염은 또한 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철, 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "포인트" 및 "점수"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 특정 평가 척도의 측정을 지칭한다.
본원에 사용된, "제품" 또는 "제약 제품"은 투여 형태의 활성제와 공개된 물질, 및 임의로 포장을 의미한다.
본원에 사용된, "제품 삽입물"은 제약 제품에 대한 전문 라벨링 (처방 정보), 제약 제품에 대한 환자 포장 삽입물, 또는 제약 제품에 대한 약물 가이드를 의미한다.
본원에 사용된, "전문 라벨링" 또는 "처방 정보"는 제약 제품의 마케팅을 규제하는 규제 기관 (예를 들어, FDA 또는 EMEA)에 의해 승인된 제약 제품의 공식적인 설명을 의미하며, 이는 약물의 안전하고 효과적인 사용에 필요한 필수인 과학적 정보, 예를 들어 적응증 및 용법; 투여량 및 투여; 복용해야 하는 사람; 유해 사건 (부작용); 특수 집단 (임신 여성, 아동, 노인 등)에서의 사용에 대한 지침서; 환자에 대한 안전성 정보 등의 요약을 포함한다.
본원에 사용된, "공개된 자료"는 인쇄, 오디오, 시각 또는 전자 매체, 예를 들어 전단지, 광고, 제품 삽입물, 인쇄된 라벨링, 인터넷 웹 사이트, 인터넷 웹 페이지, 인터넷 팝업 윈도우, 라디오 또는 텔레비젼 방송, 컴팩트 디스크, DVD, 오디오 기록, 또는 다른 기록 또는 전자 매체를 포함하는 정보를 제공하는 매체를 의미한다.
본원에 사용된, "위험"은 의학적 치료로부터 발생하는 유해 반응, 손상 또는 다른 바람직하지 않은 결과의 확률 또는 가능성을 의미한다. "허용되는 위험"은 개체 또는 군에 의해 허용될 의학적 치료로부터 발생하는 유해, 손상 또는 질환의 소정의 위험을 의미한다. 위험이 "허용되는"지 여부는 개체 또는 군이 위험을 감수하는 대가로 얻을 수 있는 것으로 인지하는 이점, 이들이 위험의 정도에 관해 제공되는 과학적 조언 및 다른 조언을 수용할지 여부, 및 정치적 및 사회적 둘 다의 수많은 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 유해 반응의 "허용되는 위험"은 유해 반응이 그의 발생 확률이 작거나, 또는 그의 결과가 매우 경미하거나, 또는 (인지되는 또는 실제의) 활성제의 이익이 매우 크기 때문에 사회 내의 개체 또는 군이 유해 반응이 발생할 수 있는 위험을 감수하거나 받을 의향이 있다는 것을 의미한다. 유해 반응의 "허용되지 않는 위험"은 사회 내의 개체 또는 군이 유해 반응의 발생 확률, 유해 반응의 결과, 및 (인지되는 또는 실제의) 활성제의 이익을 칭량할 때 발생할 수 있는 유해 반응을 감수하거나 받을 의향이 없음을 의미한다. "위험이 있는"은 높은 수준의 위험 또는 감수성으로 나타나는 양상 또는 상태를 의미한다. 위험 평가는 제품의 사용과 연관된 위험의 성질, 빈도 및 중증도를 확인하고 특성화하는 것으로 이루어진다.
본원에 사용된, "안전성"은 환자-관련 인자 (예를 들어, 연령, 성별, 민족성, 인종, 표적 질병, 신장 또는 간 기능의 이상, 동반이환 질병, 유전적 특징, 예컨대 대사 상태 또는 환경) 및 활성제-관련 인자 (예를 들어, 용량, 혈장 수준, 노출 지속기간 또는 병용 약물)와 연관된 유해 효과를 포함한, 활성제의 투여와 연관된 유해 사건의 발생률 또는 중증도를 의미한다.
본원에 사용된, 화합물의 "상향-적정"은 치료 효과를 달성하기 위해 화합물의 양을 증가시키는 것을 지칭하며, 이는 환자의 용량-제한 불내약성(intolerability) 전까지 이루어진다. 상향-적정은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 용량 증분으로 달성될 수 있다.
본원에 사용된, "발베나진"은 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R, 3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르로서; 또는 L-발린, (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일 에스테르로서 또는 NBI-98854로서 지칭될 수 있고, 하기 화학 구조를 갖는다:
발베나진은 미국 특허 번호 8,039,627 및 8,357,697에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 발베나진은 미국 일련 번호 15/338,214 (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같은 다형체 형태 I이다.
본원에 사용된, "VMAT2"는 모노아민, 특히 신경전달물질, 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 히스타민을 세포 시토졸로부터 시냅스 소포 내로 수송하는 작용을 하는 내재성 막 단백질인 인간 소포성 모노아민 수송체 이소형 2를 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다" 또는 "VMAT2의 억제"는 VMAT2의 기능을 변경시키는 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. VMAT2 억제제는 억제제와 VMAT2 사이에 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성함으로써 또는 비공유 결합된 복합체의 형성을 통해 VMAT2의 활성을 차단하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 억제는 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있거나 또는 특정한 생물학적 사건에 따라 달라질 수 있다. 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다" 또는 "VMAT2의 억제"는 또한 VMAT2와 천연 기질 사이에 복합체가 형성될 확률을 감소시킴으로써 VMAT2의 기능을 변경시키는 것을 지칭한다.
뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비로 인한 이상운동증을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 발베나진 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체로부터 선택된 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 VMAT2 억제제는 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸친 VMAT2 억제제의 상향-적정을 포함하는 적정 방식을 통해 투여되는 것인, 상기 환자에서 뇌성 마비로 인한 이상운동증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비로 인한 이상운동증은 이상긴장성 유형의 비정상적 불수의 운동을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비로 인한 이상운동증은 무정위운동증적 유형의 비정상적 불수의 운동을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비로 인한 이상운동증은 무도병 유형의 비정상적 불수의 운동을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 적정 방식은 50 kg 미만의 체중을 갖는 소아 대상체에 대해 VMAT2 억제제를 발베나진 유리 염기 약 20 mg과 등가인 초기 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여하고, 단 환자가 초기 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 용량을 증가시키고, 환자에게 증가된 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 40 mg과 등가이다. 일부 실시양태에서, 적정 방식은 50 kg 미만의 체중을 갖는 소아 대상체에 대해 VMAT2 억제제를 상기 증가된 용량으로 약 2주 동안 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 초기 용량이다. 일부 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 허용하고 대상체가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다. 일부 실시양태에서, 방법은 VMAT2 억제제의 최적화된 용량을 50 kg 미만의 체중을 갖는 소아 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 방법은 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가로 증가된 용량은 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 60 mg과 등가이다. 일부 실시양태에서, 환자가 추가로 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자가 추가로 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 VMAT2 억제제의 최적화된 용량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 적정 방식은 50 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 대해 VMAT2 억제제를 발베나진 유리 염기 약 40 mg과 등가인 초기 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여하고, 단 환자가 초기 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 용량을 증가시키고, 환자에게 증가된 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 60 mg과 등가이다. 일부 실시양태에서, 적정 방식은 50 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 VMAT2 억제제를 상기 증가된 용량으로 약 2주 동안 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 초기 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 VMAT2 억제제의 최적화된 용량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 방법은 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가로 증가된 용량은 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 80 mg과 등가이다. 일부 실시양태에서, 환자가 추가로 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다. 일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량이다. 일부 실시양태에서, 방법은 VMAT2 억제제의 최적화된 용량을 50 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 6 내지 11세이다. 일부 실시양태에서, 환자는 6 내지 11세이고, 체중은 <50 kg이다. 일부 실시양태에서, 환자는 6 내지 11세이고, 체중은 ≥50 kg이다.
일부 실시양태에서, 환자는 12 내지 17세이다. 일부 실시양태에서, 환자는 12 내지 17세이고, 체중은 <50 kg이다. 일부 실시양태에서, 환자는 12 내지 17세이고, 체중은 ≥50 kg이다.
일부 실시양태에서, 환자는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자는 18세 이상이고, 체중은 <50 kg이다. 일부 실시양태에서, 환자는 18세 이상이고, 체중은 ≥50 kg이다.
일부 실시양태에서, 투여 전에, 환자는 중등도 또는 중증 DCP를 갖는다.
일부 실시양태에서, 투여 전에, 환자는 적어도 4의 임상 전반적 중증도 인상 (CGI-S) 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동은 임상 평가 방법, 예를 들어, 평가 척도: 통합 헌팅톤병 평가 척도 (Unified Huntington Disease Rating Scale) - 총 운동 점수, 운동 장애 - 아동기 평가 척도 파트 I (Movement Disorders-Childhood Rating Scale Part I); 임상 전반적 중증도 인상 (Clinical Global Impression of Severity); 및/또는 임상 전반적 개선 인상 (Clinical Global Impression of Improvement) 중 적어도 하나를 사용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 효능은 환자 또는 간병인 보고 결과, 예컨대 환자 전반적 개선 인상, 간병인 전반적 개선 인상; 뇌성 마비 삶의 질-아동; 뇌성 마비 삶의 질-틴; 및/또는 신경계 장애에서의 삶의 질을 사용하여 평가될 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 UHDRS TMC 점수의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 UHDRS TMD 점수의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 CGI-S 점수의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 UHDRS 기능 평가 및 기능 능력 점수의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 MD-CRS 파트 I 점수의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 뉴로-QoL의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 CP QoL-틴의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 CP QoL-틴 (간병인-프록시 보고서)의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 CP QoL-아동의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 CP QoL-아동 (간병인-프록시 보고서)의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 UHDRS TM의 변화를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 하기 중 어느 하나 이상의 개선을 유발한다: UHDRS TMC 점수; UHDRS TMD 점수; CGI-S 점수; UHDRS 기능 평가 및 기능 능력 점수; MD-CRS 파트 I 점수; 뉴로-QoL; CP QoL-틴; CP QoL-틴 (간병인-프록시 보고서); CP QoL-아동; 및 CP QoL-아동(간병인-프록시 보고서).
일부 실시양태에서, 치료는 기준선에서의 DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동에 비해, DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동의 감소를 유발한다.
일부 실시양태에서, 치료는 기준선에서 DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동에 비해, DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동을 유지하는 것을 유발한다. 이와 관련하여 사용된, "환자의 비정상적 불수의 운동을 유지하는 것"은 DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동이 기준선에 비해 변화하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 일부 실시양태에서, DCP와 연관된 환자의 비정상적 불수의 운동은 안정화된 채로 남아있고, 이들은 개선되지 않지만 악화되지 않는다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 눈 및 안와주위 영역에서의 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 얼굴에서의 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 혀 및 입주위 영역에서의 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 목에서의 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 몸통에서의 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 하지에서의 환자의 운동 기능은 기준선에서의 환자의 운동 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 환자의 경구/언어 기능은 기준선에서의 환자의 경구/언어 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 환자의 자기-관리 기능은 기준선에서의 환자의 자기-관리 기능에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제의 투여 후 환자의 주의력/각성도는 기준선에서의 환자의 주의력/각성도에 비해 개선된다.
일부 실시양태에서, 치료의 안전성은 하기 평가 중 하나 이상에 의해 측정된다: 콜럼비아-자살 중증도 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale), 병원 불안 및 우울증 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale), 아동 우울증 척도 제2판(Children's Depression Inventory 2nd Edition), 반즈 정좌불능 평가 척도(Barnes Akathisia Rating Scale), 변형된 애쉬워스 척도(The Modified Ashworth Scale), 및 파킨슨증에 대한 UHDRS 항목.
일부 실시양태에서, 환자에게 추가의 치료제를 추가로 투여한다. 본원에 사용된 추가의 치료제는 환자의 뇌성 마비의 측면, 예컨대 예를 들어 눈 운동 이상, 의사소통 문제, 삼킴 곤란, 불량한 체중 증가, 사회적 고립, 고관절 이형성증 및 탈구, 척추측만증, 골감소증 및 골절, 통증 및 운동 장애를 치료하기 위해 투여되는 VMAT2 억제제 이외의 작용제를 지칭한다. 예시적인 추가의 치료제는 항콜린제 (예를 들어, 벤즈트로핀 메실레이트, 카르비도파-레보도파, 글리코피롤레이트, 프로시클리딘 히드로클로라이드 및 트리헥시페니딜 히드로클로라이드), 항경련제 (예를 들어, 가바펜틴, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 토피라메이트 및 조니사미드), 항우울제 (예를 들어, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린), 항경직제 (예를 들어, 보툴리눔 독소, 디아제팜, 단트롤렌, 시클로벤자드린, 척수강내 바클로펜 및 티자니딘) 및 항염증제 (예를 들어, 아스피린, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 및 스테로이드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 조합의 투여와 병용하여, 그 전에 또는 그 후에 추가의 치료제를 투여한다.
일부 실시양태에서, 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 번호 10,857,137; 10,874,648; 10,912,771; 10,940,141; 10,952,997; 10,857,148; 및 10,993,941 (이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 방법에 따라 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 위해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염은 미국 일련 번호 17/080,343 및 16/870,572 (이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 개시된 방법에 따라 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 위해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공되며, 여기서 환자는 강한 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6) 억제제를 또한 투여받고 있다:
환자에게 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 약 40 mg과 등가인 양으로 1일 1회 경구로 투여하는 것.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공되며, 여기서 환자는 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6) 저 대사자이다:
환자에게 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 약 40 mg과 등가인 양으로 1일 1회 경구로 투여하는 것.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공된다:
(a) 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 단계;
(b) 후속적으로 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6) 저 대사자인 것으로 결정하는 단계; 및
(c) 환자에게 투여되는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염의 투여량을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양으로 감소시키는 단계.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공된다:
환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저 대사자인지를 결정하는 단계; 및
환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저 대사자인 경우, 환자에게 제1 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하며, 여기서 제1 치료 유효량은 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양인 단계; 또는
환자가 시토크롬 P450 2D6의 저 대사자 (CYP2D6)가 아닌 경우, 환자에게 제2 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 1주 동안 투여하고, 여기서 제2 치료 유효량은 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양이며, 그리고 후속적으로 1주 후에 증가된 양의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공된다:
(a) 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하며, 여기서 치료 유효량은 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양인 단계;
(b) 후속적으로 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저 대사자임을 결정하는 단계; 및
(c) 동일한 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본원에는 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6) 저 대사자인 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 유도제의 치료를 중단한 다음, 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여함으로써, 강한 CYP3A4 유도제와 조합된 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염의 사용을 회피하는 단계를 포함하는, 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 유도제로 치료받고 있는 환자에게 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 유도제를 투여받고 있다:
강한 CYP3A4 유도제의 치료를 중단하는 단계; 및
환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 경구 투여함으로써, 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체 또는 발베나진의 제약상 허용되는 염 또는 그의 동위원소 변형체와 강한 CYP3A4 유도제의 병용 사용을 피하는 단계.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 여기서 환자는 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 억제제를 또한 투여받고 있다: 환자에게 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양으로 경구로 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 환자에서 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공된다:
(a) 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 단계;
(b) 후속적으로 환자가 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 억제제를 투여받고 있음을 결정하는 단계; 및
(c) 환자에게 투여되는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염의 투여량을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양으로 감소시키는 단계.
일부 실시양태에서, 본원에는 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법이 제공된다:
(a) 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하며, 여기서 치료 유효량은 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정 시 1일 1회 약 40 mg과 등가인 양인 단계;
(b) 후속적으로 환자가 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 억제제를 투여받고 있음을 결정하는 단계; 및
(c) 동일한 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 본원은 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법을 제공하며, 여기서 환자는 디곡신을 또한 공-투여받고 있다:
(a) 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계,
(b) 환자의 혈액 중 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
(c) 디곡신을 단독으로 투여받은 환자에서의 디곡신 수준과 비교하여 환자의 혈액에서의 디곡신 노출이 증가될 때 디곡신의 용량을 감소시키는 단계.
일부 실시양태에서, 본원은 하기를 포함하는, 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료 방법을 제공하며, 여기서 환자는 또한 디곡신을 사용한 치료를 필요로 한다:
환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 단계, 및
디곡신 및 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염의 공-투여로부터 유발된 노출의 예상되는 증가를 보상하기 위해 환자에게 디곡신을 감소된 용량으로 투여하는 단계,
여기서 감소된 용량은 환자가 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 투여받고 있지 않은 경우에 환자에게 투여될 용량에 대해 상대적인 것이다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 이상운동증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 이상운동성 운동의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 이상운동성 운동을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 무도병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 무도병을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 이상긴장증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 이상긴장증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 무도병 및 이상긴장증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 무도병 및 이상긴장증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 무도무정위운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 무도무정위운동증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 뇌성 마비와 연관된 무도무정위운동증 및 이상긴장증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비와 연관된 무도무정위운동증 및 이상긴장증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 개시내용의 실시양태의 예는 하기 실시예에 제공된다. 하기 실시예는 단지 예시로서 및 본 개시내용을 사용하는 데 있어서 통상의 기술자를 돕기 위해 제시된다. 실시예는 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1: 3상 시험
뇌성 마비로 인한 이상운동증을 갖는 대상체에서 발베나진의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 무작위, 이중맹검, 위약-대조 병행-설계 연구를 수행할 것이다. 연구는 6주 스크리닝 기간, 14주 이중맹검 치료 기간, 2주 워시아웃, 32주 개방표지 치료 기간, 및 2주 워시아웃에 이어서 추적 방문으로 이루어질 것이다. 연구의 전체 지속기간은 이중맹검 위약-대조 치료 기간에 이어서 개방표지 발베나진 치료 기간을 포함하여 대략 56주이다. 이상운동성 유형의 CP의 의학적으로 확인된 진단을 갖는 대상체 (즉, 우세한 운동 장애는 이상긴장증 및/또는 무도무정위운동증이고, 비진행성임)는 적격일 것이다.
적격 대상체는 기준선 (제1일)에서 연령 (6 내지 11세, 12 내지 17세, 또는 18 내지 70세) 및 안정한 병용 보툴리눔 독소 요법 (있음 또는 없음)에 의해 계층화된 2개의 군 (발베나진 또는 위약) 중 하나로 1:1 무작위화될 것이다. 확립된 보툴리눔 독소 요법 (즉, 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 안정한 용량 및 주사 스케줄)을 받고 있고 제16주의 종료까지 안정한 주사 스케줄을 가질 계획인 대상체는 무작위화에서 안정한 병용 보툴리눔 독소 요법을 갖는 것으로 간주될 것이다.
이중맹검 치료 기간은 적정 단계 (6주) 및 유지 단계 (8주)로 이루어질 것이다. 발베나진의 출발 용량은 하기 표에 제시된 바와 같이 체중이 <50 kg인 소아 대상체에 대해 20 mg 및 체중이 ≥50 kg인 소아 대상체 및 성인에 대해 40 mg일 것이다.
무작위화 연구 치료의 제1 용량 (소아 대상체 <50 kg의 경우 20 mg, 소아 대상체 ≥50 kg 및 성인의 경우 40 mg, 또는 위약)은 제1일에 현장 직원의 감독 하에 연구 장소에서 투여될 것이다. 20 mg/40 mg이 허용되는 경우, 연구 치료의 용량은 제2주의 종료 시에 40 mg/60 mg으로 증가될 것이다. 40 mg/60 mg이 허용되는 경우, 연구 치료의 용량은 제4주의 종료 시에 60 mg/80 mg으로 증가될 것이다. 대상체가 40 mg (소아 대상체 <50 kg) 또는 60 mg (소아 대상체 ≥50 kg 및 성인) 또는 그 초과의 용량을 허용하지 않은 경우, 조사자는 대상체의 용량을 최고 적정 용량으로부터 1 용량 수준만큼 감소시킬 수 있다. 용량이 감소된 대상체는, 보다 낮은 용량에 대한 1주 후, 조사자가 증가가 합리적으로 허용될 것으로 판단하는 경우, 적정 단계 중에 그의 용량을 1 용량 수준만큼 재상승시킬 수 있다. 용량 증가는 제6주 종료 시까지 일어날 수 있다. 용량은 맹검 방식으로 조정될 것이고; 위약을 제공받은 대상체는 용량-조정 과정을 받을 것이다.
유지 단계에서, 대상체는 적정 단계에서 제공된 가장 높은 개별 허용 용량을 계속할 것이다. 8주 유지 단계 동안 최대 1일 용량은 <50 kg의 소아 대상체에 대해 60 mg 및 ≥50 kg의 소아 대상체 및 성인에 대해 80 mg이다. 대상체가 그의 최고 적정 용량을 허용할 수 없고 적정 동안 용량 감소를 갖지 않은 경우, 조사자는 대상체의 용량을 제10주의 종료 시까지 1 용량 수준만큼 감소시킬 수 있다 (대상체가 20 mg [소아 대상체 <50 kg] 또는 40 mg [소아 대상체 ≥50 kg 및 성인]을 제공받는 경우는 예외임, 이 경우에는 치료가 중단될 것임).
적정 및 유지 단계 동안, 조사자는 대상체가 (1) 연구 약물과 연관된 것으로 여겨지고, (2) 중등도 또는 중증 강도, 또는 심각한 유해 사건(AE)인 유해 사건을 경험하는 경우, 용량 수준이 허용되지 않고 용량 감소를 필요로 한다고 평가할 수 있다. 이중맹검 치료 기간 동안 임의의 이유로 연구 치료를 견디지 못하거나 치료를 중단한 대상체는, 동의를 철회하지 않는 한 제14주 연구 평가를 완료하기 위해 연구에 남아있어야 한다.
이중맹검 치료 기간 동안 모든 연구 방문은 ±3일의 윈도우를 갖는다. 이중맹검 치료 기간 후, 모든 대상체는 2주의 워시아웃 (치료 없음)을 가질 것이다.
개방표지 치료 기간 동안, 모든 대상체는 발베나진을 받을 것이고, 그의 최고 개별적 허용 용량으로 재적정될 것이다. 용량 적정 및 유지는 이중맹검 기간 동안과 동일한 방식으로 일어날 것이다. 대상체가 40 mg (소아 대상체 <50 kg) 또는 60 mg (소아 대상체 ≥50 kg 및 성인) 이상의 용량을 허용하지 않은 경우, 조사자는 개방표지 치료 기간 동안 대상체의 용량을 최고 적정된 용량으로부터 대상체의 용량을 1 용량 수준만큼 1회 감소시킬 수 있다. 적정 단계 동안 그의 용량이 감소된 대상체는, 보다 낮은 용량에서 1주 후에, 조사자가 증가가 합리적으로 허용될 것으로 판단하는 경우, 그의 용량을 1 용량 수준만큼 재상승시킬 수 있다. 용량 증가는 제22주 종료 (적정 단계)까지 일어날 수 있다.
개방표지 치료 기간의 유지 단계 동안 일부 방문은 원격으로 수행될 수 있다. 연구 치료의 마지막 용량 및 개방표지 치료 기간에 대한 최종 효능 및 PK 평가는 제48주의 종료 시에 이루어질 것이다. 추적 평가는 제50주의 종료 (연구 치료의 마지막 용량 후 2주) 시에 수행될 것이다. 개방표지 치료 기간 동안의 연구 방문은 적정 동안 ±3일의 윈도우 및 유지 동안 ±6일의 윈도우를 갖는다.
표 1:
대상체는 하기 포함 기준 모두를 충족시켜야 한다:
1. 이상운동성 유형의 뇌성 마비 (CP)의 의학적으로 확인된 진단 (즉, 우세한 운동 장애는 이상긴장증 및/또는 무도무정위운동증이고, 비진행성임). 이상운동성 운동은 조사자 평가 시 장애를 유발해야 하고, 스크리닝에서 수행된 비디오 기록된 표준화 운동 검사의 독립적 검토에 의해 확인 시에 적어도 중등도의 중증도이어야 한다.
2. 프로토콜에 따라 금지되지 않는 약물을 필요로 하는 안정한 의학적 상태를 갖는 대상체는 기준선 (제1일) 전 최소 30일 동안 이들 약물의 안정한 용량을 받아야 하고, 약물 요법은 연구 전반에 걸쳐 안정하게 유지될 것으로 예상된다. 약물, 주입된 약물, 물리적 의약 양식, 또는 전기 자극기를 포함한 이상운동증 또는 경직에 대한 치료는 또한 제1일 전 2주 동안 안정한 수준이어야 하고, 제16주의 종료까지 내내 안정하게 유지될 것으로 예상되어야 한다.
일부 실시양태에서, 소아 대상체는 스크리닝 시 그/그녀의 연령- 및 성별-매칭 체중 백분위수에 대해 제5 백분위수 이상이지만 제95 백분위수 미만인 체중 (kg)을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 성인은 스크리닝 시 15 내지 47 kg/m2 (경계값 포함)의 BMI를 가질 것이다 (BMI는 대상체의 체중 (킬로그램)을 대상체의 키 (미터)의 제곱으로 나눈 것으로서 정의된다).
대상체는 하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우에 연구로부터 배제될 것이다:
1. CP 이외의 상태로 인한 이상운동증 (예를 들어, 신경변성 질환, 약물-유발 이상운동증, 유전적, 주산기 후 졸중 또는 뇌 손상 등)의 임상 진단 또는 병력을 가짐.
2. 연질 고체를 삼킬 수 없음, 또는 위장관에 의해 약물을 복용해야 함.
3. 스크리닝 전 1년 동안 또는 제1일에 임의의 자살 행동 또는 자살 관념을 가짐.
4. 임의의 화합물의 물질 남용자.
5. 긴 QT 증후군 또는 심장 부정빈맥의 알려진 병력, 또는 임상적으로 유의한 ECG 이상.
대상체는 하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우에 연구로부터 배제될 수 있다:
1. 이상긴장증 및/또는 무도무정위운동증 이외의 우세한 운동 장애 (즉, 경직, 운동실조, 파킨슨증).
2. 대운동 기능 분류 시스템 (Gross Motor Function Classification System, GMFCS) 수준 V.
3. 연구 평가를 방해할 유의한 근골격 기형 (예를 들어, 척추측만증, 구축), 경직, 또는 이상긴장증 (예를 들어, 최소의 이동 능력을 초래하거나, 경직된(rigid) 또는 고정된(fixed) 관절 위치).
4. 연하 장애 설문 (Swallowing Disturbance Questionnaire, SDQ) 점수 ≥11에 의해 정의된 바와 같은 임상적으로 명확한 연하곤란을 가짐, 연질 고체를 삼키지 못함, 또는 위장관에 의해 약물을 복용해야 함.
5. 기준선(제1일) 전 30일 이내에 연구 참여 또는 결과에 영향을 미칠 수 있는 불안정한 의학적 상태 또는 만성 질환 (다른 신경계 질환 [인지 장애, 중증 근무력증 포함], 간 질환, 신장 질환, 심혈관 질환, 위장 질환, 폐 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 또는 내분비 질환의 병력 포함), 악성종양, 또는 의학적으로 유의한 질병.
6. 잘 제어되지 않는 간질을 가짐. 잘 제어된 간질은 대상체가 지난 12개월 동안 안정적인 발작 빈도 (<1회 발작/개월), 안정적인 중증도 및 증후학 (조사자 의견에 기초함), 및 기준선 (제1일) 전 3개월 동안 항간질 약물 (AED)의 안정적인 사용을 가질 것을 요구한다. 조사자에 따르면 연구 절차 또는 요건을 수행하거나 준수하는 능력을 방해할 수 있는 대수술 (예를 들어, 근골격 수술, 신경수술)의 병력을 갖거나 또는 연구 과정 동안 대수술을 받을 것으로 예상됨.
7. 비치료된, 과소치료된, 또는 불안정한 정신병, 예컨대 우울증을 가짐. 항우울제 요법을 받는 대상체는 기준선 (제1일) 전 적어도 8주 동안 안정한 용량을 받아야 함. 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI)는 기준선 (제1일) 전 30일 이내에 금지됨.
8. 스크리닝 또는 제1일 (기준선)에 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS)의 우울증 하위척도에 대해 ≥11의 점수 또는 아동 우울증 척도 제2판 (CDI-2) 자기-보고 단축 버전에서 >70%의 총 T-점수를 가짐.
9. 자살 행동의 유의한 위험을 가짐. 스크리닝 전 1년 동안 (기준선/스크리닝 버전을 사용) 또는 제1일에 (마지막 방문 이후 버전 사용) C-SSRS에 기초하여 유형 4 (특정한 계획 없이, 일부 행위 의도를 갖는 적극적 자살 관념) 또는 유형 5 (특정한 계획 및 의도를 갖는 적극적 자살 관념)의 임의의 자살 행동 또는 자살 관념을 갖는 대상체는 배제될 것임.
10. 스크리닝 실험실 검사 이상에 기초한 만성 신장 또는 간 질환의 증거:
● 혈청 크레아티닌 > 정상 상한치 (ULN)의 1.5배
● 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≥ ULN의 2.5배
● 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) ≥ ULN의 2.5배
● 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) ≥ ULN의 3.0 배
● 총 빌리루빈 > ULN의 1.5배, 길버트 증후군의 문서화된 진단에 기인한 경우는 예외
11. 스크리닝 시 하기 실험실 이상 중 어느 것을 갖는다:
● 헤모글로빈 <10 g/dL
● 백혈구 (WBC) 수 <3.0 x 103/mm3
● 혈소판 수 <100,000/mm3
● 절대 호중구 수 <1.0 x 103/mm3
12. 긴 QT 증후군 또는 심장 부정빈맥의 알려진 병력을 가짐.
13. 스크리닝 또는 제1일에 >450 msec (남성) 또는 >470 msec (여성)의 프리데리시아 보정에 의해 보정된 ECG QT 간격 (QTcF)간격, 2도 방실 차단 유형 2, 3도 방실 차단을 갖는 ECG, 또는 조사자에 의해 판단 시 다른 임상적으로 유의한 기준선 ECG 이상을 가짐.
14. 스크리닝 시에 양성 인간 면역결핍 바이러스 항체 (HIV-Ab) 검사 결과 또는 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 검사 결과를 가짐. 스크리닝 시에 양성 C형 간염 바이러스 항체 (HCV-Ab) 및 확증적 양성 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 반사 검사 결과를 갖는 대상체는, 조사자에 의한 평가 시 무증상이고 배제 기준 12에서의 ALT, AST, GGT 및 총 빌리루빈에 대한 간 기능 검사 이상을 충족시키지 않는다면, 연구에 참여하도록 허용될 것임.
연구 치료 (발베나진 및 위약 캡슐)의 설명은 표 2에 요약된다. 이중맹검 치료 기간에서의 연구 치료 할당은 표 3에 제공된다.
표 2:
표 3:
이중맹검 치료 기간에서, 연구 치료는 20 또는 40 mg의 발베나진 또는 위약을 함유하는 스프링클 캡슐을 위한 경구 과립으로서 공급될 것이다 (캡슐화된 과립). 모든 대상체는 2개의 캡슐 (외관상 동일함)을 받을 것이며, 이는 할당된 치료 및 용량 수준에 기초하여 표 3에 지정된 바와 같이 1일 1회 동시에 복용되어야 한다. 개방표지 치료 기간에서, 발베나진은 20, 40, 60, 또는 80 mg의 발베나진을 함유하는 스프링클 캡슐을 위한 경구 과립으로서 공급될 것이다 (캡슐화된 과립). 모든 대상체는 적정 수준 및 가장 높은 개별적 허용 용량에 기초하여 적정 및 유지 동안 1 캡슐/일을 취할 것이다. 캡슐은 통째로 삼켜질 수 있거나, 또는 캡슐의 내용물은 부드러운 음식물 (예를 들어, 사과소스) 위에 뿌려서 대상체에 의해 완전히 소비될 수 있다. 연구 치료는 매일 대략 동일한 시간에 1일 1회 투여될 것이다 (해당하는 경우, 대상체의 간병인에 의해 보조됨).
제2일에 시작하여, 연구 치료는 매일 대략 동일한 시간에 1일 1회 투여될 것이다 (해당하는 경우, 대상체의 간병인에 의해 보조됨). 대상체/간병인은 해당하는 연구 방문일에 PK를 위한 혈액 샘플 수집 전에 연구 치료 투여의 마지막 용량의 날짜 및 시간을 기록하도록 지시받을 것이다. 성인 대상체는 각각의 치료 기간에 40 mg 용량으로 시작할 것이다. 소아 대상체의 경우, 기준선에서의 체중은 이중맹검 치료 기간에서 투약 요법을 결정하는데 사용될 것이고, 제16주 방문에서의 체중은 개방표지 치료 기간 동안 투약 요법을 결정하는데 사용될 것이다 (표 1). 이중맹검 및 개방표지 기간 각각에서, 연구 치료의 용량은 2주마다, 한번에 1 용량 수준 (20 mg)으로, <50 kg의 소아 대상체의 경우 60 mg의 최대 용량 또는 ≥50 kg의 소아 대상체 및 성인의 경우 80 mg의 최대 용량으로 증가될 것이다. 대상체가 40 mg (소아 대상체 <50 kg) 또는 60 mg (소아 대상체 ≥50 kg 및 성인) 또는 그 초과의 용량을 허용하지 않은 경우, 조사자는 대상체의 용량을 1회 감소시킬 수 있다.
적정 단계 동안 그의 용량이 감소된 대상체는, 보다 낮은 용량에서 1주 후에, 조사자가 증가가 합리적으로 허용될 것으로 판단하는 경우, 그의 용량을 1 용량 수준만큼 재상승시킬 수 있다. 용량 증가는 이중맹검 기간에서 제6주의 종료 시까지 및 개방표지 치료 기간에서 제22주의 종료 시까지 발생할 수 있다. 용량은 맹검 방식으로 조정될 것이고; 위약을 받은 대상체는 용량-조정 과정을 받을 것이다.
이중맹검 치료 기간의 유지 단계에서, 용량 감소는 제10주의 종료 시까지 발생할 수 있다 (대상체가 20 mg [소아 대상체 <50 kg] 또는 40 mg [소아 대상체 ≥50 kg 및 성인]을 제공받고 있는 경우는 예외임, 이 경우에는 치료가 중단될 것임).
하기 기재된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 기준선 (제1일) 전 30일부터 최종 연구 방문 (또는 조기 종결)까지 하기 약물을 금지하였다:
● 항정신병제 또는 다른 도파민 수용체 차단제: 항정신병제 (예를 들어, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 지프라시돈, 클로르프로마진, 할로페리돌, 플루페나진, 클로자핀) 및 도파민 수용체 차단제 (예를 들어, 메토클로프라미드, 돔페리돈)
● 강한 시토크롬 P450 (CYP) 3A4 유도제: 예를 들어, 페니토인, 페노바르비탈, 리파부틴, 리팜핀, 프리미돈, 세인트 존스 워트
● 도파민 수용체 효능제 및 전구체: 예를 들어, 로피니롤 (효능제); 카르비도파/레보도파
● MAOI: 예를 들어, 이소카르복사지드, 페넬진, 셀레길린, 트라닐시프로민
● VMAT2 억제제: 레세르핀, 테트라베나진, 듀테트라베나진
● 보툴리눔 독소: 제1일의 4개월 이내 및 연구 동안 금지됨
● 필요에 따라 (prn) 사용: 필요에 따라, 전신 투여되는 경우에 하기 약물의 사용이 금지된다: 항콜린제, 기분 안정화제, 항우울제, 강한 CYP3A4 억제제 (예를 들어, 클라리트로마이신, 딜티아젬, 자몽 주스, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈), 및 강한 CYP2D6 억제제 (예를 들어, 부프로피온, 플루옥세틴, 파록세틴, 퀴니딘).
연구 평가 및 절차는 하기를 포함할 수 있다:
● 유전자형 결정 - CYP2D6 상태 (즉, 정상, 중간, 저, 또는 초고속 대사자)의 분석을 위해, 제1일에 무작위화된 대상체로부터 혈액 샘플을 수집할 것이다.
● 삼킴 장애 설문 (The Swallowing Disturbance Questionnaire, SDQ)은 0 (전혀없음) 내지 3 (매우 빈번)의 척도로 음식을 삼키는데 있어서의 대상체의 어려움을 평가하는 15-항목 방법이다. SDQ는 삼키는 대상체의 능력을 결정하기 위한 유효하고 신뢰할 수 있는 방법이다. 예를 들어, 문헌 [Cohen et al. (2011) Laryngoscope. 1383-7] 참고.
● 미국 헌팅톤 통합 헌팅톤병 평가 척도 총 운동 점수 (TMS)를 실시하고, 스크리닝 시에 비디오를 기록하고 이를 독립적으로 검토하여 대상체 적격성을 결정할 것이다. 대상체는 맹검, 외부 UHDRS 검토자에 의해 결정 시에, 스크리닝 시의 중등도 또는 중증 DCP를 가져야 한다. 문헌 [Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord. (1996) 11(2):136-42].
● 임상 전반적 중증도 인상 (CGI-S)은 스크리닝 및 기준선 (제1일)에 실시될 것이다. 스크리닝 및 기준선에서 4 (중등도) 이상의 CGI-S 점수를 갖는 대상체는 연구에 참여하기에 적격일 것이다. 문헌 [Busner et al. (2007) Psychiatry (Edgmont). 4(7):28-37].
● 환자 전반적 중증도 인상 (PGI-S) 척도는 5-포인트 척도 (범위: 1=없음 내지 5=매우 중증)로 증상의 종합적인 중증도를 평가하는데 사용될 것이다. 문헌 [Snyder et al. (2021) J Sleep Res. 30(1):e13141].
● 간병인 전반적 중증도 인상 (CaGI-S) 척도는 지난 4주에 걸친 대상체의 증상의 간병인의 종합적 중증도 인상을 평가하는데 사용될 것이다 (범위: 0=증상 없음 내지 5=매우 중증 증상). 문헌 [Rofail et al. (2016)]. BMC Psychiatry 16:245].
● 대운동 기능 분류 시스템 (GMFCS)은 원래는 CP를 갖는 2세 내지 18세 아동의 대운동 기능을 분류하기 위해 개발된 5-수준 표준화 시스템이다. GMFCS를 사용한 대운동 기능의 높은 상관관계가 아동과 성인 사이에 입증되었다. 문헌[Paulson et al. (2017). Children (Basel). 2017;4(4):30].
하기 효능 평가를 수행할 수 있다.
● 통합 헌팅톤병 평가 척도 (UHDRS)는 HD의 임상적 특색 및 과정을 평가하기 위해 헌팅톤 연구 그룹 (HSG)에 의해 개발된 척도이다. UHDRS는 광범위한 신뢰성 및 유효성 시험을 받았으며, 대조 임상 시험에서 주요 결과 척도로서 사용된다. 전체 UHDRS는 하기 평가를 포함한다: 운동, 인지, 행동, 독립성, 기능 및 총 기능 능력 (TFC).
● UHDRS의 총 운동 점수 (TMS) 부분은 운동 특색의 중증도를 측정하기 위한 표준화된 운동 검사를 기초로 하고, 0 등급 (영향을 받지 않음) 내지 4 등급 (가장 심각하게 영향을 받음)으로 평가되는 31개의 항목으로 이루어져, 0-124 포인트의 범위를 생성한다. TMS, 및 그의 무도병 및 이상긴장증 도메인은 DCP를 갖는 소아 및 성인 대상체에서 이상운동증 운동 중증도를 평가하는데 사용될 것이다. 총 최대 이상긴장증 (total maximal dystonia, TMD) 도메인은 TMS의 항목 17 내지 21로 이루어지고, 몸통 및 각각의 사지를 독립적으로 포함하는 5개의 상이한 신체 부분에서 이상긴장증을 측정한다. 최대 점수는 20이다. 총 최대 무도병 (total maximal chorea, TMC) 도메인은 TMS의 항목 22 내지 28로 이루어지고, 얼굴, 구강-협측-설측 영역, 몸통, 및 각각의 사지를 독립적으로 포함하는 7개의 상이한 신체 부분에서 무도병을 측정한다. 최대 점수는 28이다.
● 성인에서 CP의 기능적 측면은 UHDRS TFC 및 기능 평가 체크리스트를 사용하여 평가될 것이다. UHDRS TFC 척도는 조사자가 업무, 재정, 일상 생활, 집안일, 및 그들의 관리 설비를 관리하는 대상체의 능력을 어떻게 판단하는지 평가한다. TFC 척도는 실제 수행보다는 대상체의 능력에 대한 평가에 초점을 맞춘다. 기능 평가는 통상의 일상 과제의 25-항목 예/아니오 체크리스트이다.
● 통합 헌팅톤병 평가 척도 관리자 (UHDRS)가 실시되고 점수화될 것이다. UHDRS 비디오 기록 파일을 검토하고 점수화할 것이다. 중앙 평가자는 7개의 신체 영역 (얼굴, 협측설측, 몸통, 우측 상지, 좌측 상지, 우측 하지, 및 좌측 하지)에서 최대 무도병 (0 내지 4), 및 5개의 신체 영역 (몸통 및 각각의 사지)에서 최대 이상긴장증 (0 내지 4)을 점수화할 것이다.
● 운동 장애-아동기 평가 척도 파트 I - 6 내지 17세 연령의 대상체에서의 운동 장애의 중증도는 발달 연령 동안 운동 장애를 평가하기 위한 검증된 도구인 운동 장애 아동기 평가 척도 (MD-CRS)를 사용하여 평가될 것이다. MD-CRS는 휴식 시 및 특정 과제 동안 상이한 신체 영역에서의 운동 장애의 강도를 평가하고, 운동 기능 및 일상 생활 활동에 대한 운동 장애의 영향을 평가한다. 척도는 2개의 파트로 나누어진다: 파트 I에서의 일반적 평가 및 파트 II에서의 운동 장애 중증도 평가: 파트 I만이 본 연구에 사용될 것이다. 파트 I은 0 내지 4의 척도로 평가되는 총 15개 항목의 4개의 섹션 (운동 기능, 구두/언어 기능, 자기 관리, 및 주의력/각성)을 포함한다.
● 운동 장애-아동기 평가 척도 관리자 (MD-CRS)가 실시될 것이다.
● 임상 전반적 중증도 인상 (CGI-S)은 7-포인트 척도 (범위: 1=정상, 전혀 아프지 않음 내지 7=가장 극도로 아픈 환자)로 이상운동증의 종합적 중증도를 평가하는데 사용될 것이다.
● 임상 전반적 개선 인상 (CGI-I)은 7-포인트 척도 (범위: 1=매우 많이 개선됨 내지 7=매우 많이 악화됨)를 기초로 하며, 연구 치료의 개시 이후로 이상운동증의 종합적인 전반적 개선을 평가하는데 사용될 것이다. 이 척도는 임상 장애에서 대상체의 종합적 개선을 평가하기 위해 국립 정신 건강 연구소의 정신약리학 연구 분과 (Psychopharmacology Research Branch of the National Institute of Mental Health)에 의해 개발된 변형된 척도이고, 임상의의 관점에서 시간 경과에 따른 개선의 전반적 평가를 제공한다.
● 환자 전반적 개선 인상 - 대상체는 환자 전반적 개선 인상 (PGI-I)에 대한 7가지 반응 (매우 훨씬 개선됨, 훨씬 개선됨, 최소로 개선됨, 변화되지 않음, 최소로 악화됨, 훨씬 악화됨, 및 매우 훨씬 악화됨) 중 하나를 선택함으로써 연구 치료 투약의 개시 이래로 그의 이상운동증 증상의 변화를 평가할 것이다.
● 간병인 전반적 개선 인상 - 간병인은 간병인 전반적 개선 인상 (CaGI-I)에 대한 7가지 반응 (매우 훨씬 개선됨, 훨씬 개선됨, 최소로 개선됨, 변화되지 않음, 최소로 악화됨, 훨씬 악화됨, 및 매우 훨씬 악화됨) 중 하나를 선택함으로써 연구 치료 투약의 개시 이래로 이상운동증 증상에 대한 대상체의 개선을 평가할 것이다.
● 뇌성 마비 삶의 질-아동 (CP QoL-아동)은 신체적 웰빙, 사회적 웰빙, 정서적 웰빙, 학교, 서비스에 대한 접근, 및 다른 사람들에 의한 수용을 포함한 아동의 삶의 여러 측면을 평가함으로써 CP를 갖는 아동의 삶의 질을 측정한다. 설문의 2가지 버전이 사용될 것이다: 6 내지 12세의 아동에 대한 1차(primary) 간병인-프록시 보고서, 및 9 내지 12세의 아동의 자기보고 형태. 1차 간병인-프록시 양식은 66개 항목을 함유하고, 아동 자기보고 양식은 52개 항목을 함유한다. 서비스 접근 및 1차 간병인 건강은 1차 간병인-프록시 버전에만 포함된다.
● 뇌성 마비 삶의 질 (CP QoL-틴)은 CP를 갖는 13 내지 17세 연령의 청소년의 삶의 질에 대한 조사-기반 총체적 척도이고, 청소년 자기보고 및 1차 간병인-프록시 보고 버전으로 이루어진다. 72개 항목의 청소년 설문은 전반적 삶의 질, 사회적 웰빙, 정서적 웰빙, 학교 웰빙, 신체적 웰빙, 참여, 의사소통 및 통증에 대한 항목을 포함한다. 1차 간병인 프록시 설문은 서비스 접근 및 간병인 건강에 관한 추가 17개의 질문을 포함한다.
● 신경계 장애에서의 삶의 질 (뉴로-QoL)은 신경계 상태를 갖는 성인 환자를 위한 심리학적으로 건전하고 임상적으로 관련된 건강-관련 삶의 질 측정 도구의 집합이다. 뉴로-QoL은 HD를 앓는 환자에서의 환자-보고된 신체 기능 척도를 평가하기 위한 신뢰가능한 도구인 것으로 입증되었고, 졸중, 간질, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 파킨슨병을 앓는 환자에서 신경학적 삶의 질의 개별 변화를 검출하는데 사용된다. 하지 기능 단축 서식(Lower Extremity Function Short Form) 및 상지 기능 단축 서식(Upper Extremity Function Short Form)은 18 내지 70세 연령의 대상체에게 실시될 것이다. 각각의 척도는 1 (할 수 없음) 내지 5 (어떠한 어려움도 없음) 범위의 신체 능력에 대한 8개의 질문을 포함한다.
일상적인 안전성 평가가 수행될 것이고, 하기를 포함할 수 있다.
● 콜럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS)는 자살 관념 및 행동을 전향적으로 평가하기 위한 검증된 방법이고, 6세 정도의 어린 아동에게 실시될 수 있다. 스크리닝에서 사용하기 위해 설계된 버전 (기준선/스크리닝 버전) 및 연구 전반에 걸친 기준선 및 방문에서 사용하기 위해 설계된 버전 (마지막 방문 이후 버전)이 존재한다. C-SSRS의 모든 버전은 자살 관념 및 자살 행동과 관련된 일련의 스크리닝 질문을 포함한다. 하나 이상의 스크리닝 질문에 대한 "예"의 대상체 반응은 자살 관념 및/또는 행동의 빈도 및 강도를 평가하는 추가의 질문을 유도할 것이다. C-SSRS에 기반한 스크리닝 전 1년 동안 유형 4 (특정한 계획 없이, 일부 행위 의도를 갖는 적극적 자살 관념) 또는 유형 5 (특정한 계획 및 의도를 갖는 적극적 자살 관념)의 임의의 자살 행동 또는 자살 관념을 갖는 대상체는 배제되어야 한다 (배제 기준 9).
● 병원 불안 및 우울증 척도 (HADS)는 사람이 경험하고 있는 불안 및 우울증의 수준을 결정하기 위해 통상적으로 사용되는 방법이다. HADS는 14 항목 척도이고; 항목 중 7개는 불안에 관한 것이고, 7개는 우울증에 관한 것이다. 각각의 항목에 대해 4-포인트 (0 내지 3) 반응 카테고리로 답변하며, 따라서 불안에 대해 0 내지 21 및 우울증에 대해 0 내지 21 범위의 가능한 점수를 갖는다. HADS는 우울증 및 불안의 척도로서 검증되었다.
● 아동 우울증 척도 제2판 (CDI-2)은 7세 내지 17세 아동에서의 우울 증상의 포괄적인 다면(multirater) 평가이고, 본 연구에서 6세 내지 17세의 대상체에 대해 사용될 것이다. 이는 정서 문제 (부정적 기분/신체 증상 및 부정적 자존감) 및 기능 문제 (대인관계 문제 및 비효율성)를 평가하는 척도를 포함한다. 자기-보고 단축 버전은 12개 항목을 함유하고 일반적으로 전장 (28-항목) 버전에 의해 생성된 것에 필적하는 총 점수를 산출하는 효율적인 스크리닝 척도이다.
● 반즈 정좌불능 평가 척도 (BARS)는 약물-유발된 정좌불능의 존재 및 중증도를 평가하기 위한 검증된 4 항목 척도이다. 이 척도는 정좌불능의 전반적 평가와 함께, 객관적 항목 (예를 들어, 관찰된 안절부절(restlessness)) 및 주관적 항목 (예를 들어, 대상체의 안절부절 및 관련된 고통에 대한 인식) 둘 다를 포함한다. 전반적 평가는 0 내지 5 (0=없음; 1=의심스러움; 2=경도 정좌불능; 3=중등도 정좌불능; 4=현저한 정좌불능; 5=중증 정좌불능)의 척도로 이루어진다.
● 변형된 애쉬워스 척도 (MAS)는 수동적 가동 범위 동안의 저항을 평가하는데 사용되는 근긴장도 평가 척도이다. MAS는 0 내지 4 (0=근긴장도의 증가 없음; 1=근긴장도의 약간의 증가, 잡기 및 놓기 시에, 또는 영향을 받은 부분(들)의 굽히기 또는 펴기 움직임 시에 가동 범위의 끝에서 최소한의 저항을 가짐; 1+=근긴장도의 약간의 증가, 잡기 시에 나타나고 그 이후 가동 범위의 나머지 (절반 미만) 동안 최소한의 저항; 2=가동 범위의 대부분에 걸친 근긴장도의 현저한 증가, 그러나 영향을 받은 부분(들)은 여전히 용이하게 움직임; 3=근긴장도의 상당한 증가, 수동 운동의 어려움; 4=영향을 받은 부분들의 굽히기 및 펴기에 있어서 경직도. 점수는 각각의 상지의 팔꿈치 및 손목에서의 긴장도, 및 각각의 하지의 무릎 및 발목에서의 긴장도에 대해 기록할 것이다.
● 파킨슨증에 대한 UHDRS 항목 - UHDRS TMS의 하위세트 (후방돌진 당김 시험(retropulsion pull test), 핑거 탭, 내전/외전 손, 경직도-팔, 및 운동완만-신체를 평가하는 항목들)를 사용하여 각각의 방문에서 파킨슨증을 평가할 것이다.
조사자 평가에 기초한 UHDRS TMC 점수의 기준선으로부터의 변화의 1차 종점은, 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제12주 및 제14주의 종료 시 점수를 사용하여 선형 혼합-효과 반복 측정 모델을 사용하여 분석할 것이다. 모델은 공변량으로서의 기준선 TMC 점수, 고정 효과로서의 연령 (6 내지 11세 대 12 내지 17세 대 18 내지 70세), 치료군 (발베나진 또는 위약), 방문, 및 치료군/방문 상호작용을 포함할 것이다. 제1일 평가를 기준선으로서 사용할 것이다. 1차 비교는 제14주에서의 치료군 사이의 대조일 것이고, 0.025의 유의성 수준의 양측 검정을 사용하여 발베나진 군을 위약군과 비교할 것이다.
UHDRS TMD 점수의 기준선으로부터의 변화의 다른 1차 종점은 UHDRS TMC의 기준선으로부터의 변화에 사용한 것과 동일한 분석 방법을 사용하여 분석할 것이다.
기준선으로부터 제14주까지의 CGI-S 점수 변화의 핵심 2차 종점은 1차 종점에 대해 사용된 것과 유사한 분석 방법을 사용할 것이다. 제1일에 수집된 CGI-S 점수는 기준선 측정으로 간주될 것이다. 전체 분석 세트는 1차 분석에 사용될 것이다.
추가의 2차 효능 종점은 하기와 같다:
● 제14주에서의 PGI-I 점수.
● 제14주에서의 CaGI-I 점수.
● 제14주에서의 CGI-I 점수.
● 기준선으로부터 제14주까지의 UHDRS 기능 평가 및 기능 능력 점수의 변화 (18세 내지 70세만).
● 기준선으로부터 제14주까지의 MD-CRS 파트 I 점수의 변화 (6 내지 17세만).
● 기준선으로부터 제14주까지의 신경계 장애의 삶의 질 (뉴로-QoL) (하지 기능 단축 서식, 상지 기능 단축 서식, 및 사회적 역할 및 활동에 대한 만족 단축 서식)의 변화.
● 기준선으로부터 제14주까지의 뇌성 마비 삶의 질 (CP QoL-틴)의 변화.
● 기준선으로부터 제14주까지의 CP QoL-틴 (간병인-프록시 보고서)의 변화 (13세 내지 17세).
● 기준선으로부터 제14주까지의 뇌성 마비 삶의 질-아동 (CP QoL-아동)의 변화 (6세 내지 12세).
● 기준선으로부터 제14주까지의 CP QoL-아동 (간병인-프록시 보고)의 변화 (6세 내지 12세).
● 기준선으로부터 제14주까지의 안면 통증 척도-개정안 (FPS-R)을 사용한 통증 평가에서의 변화.
● 기준선으로부터 제14주까지의 UHDRS TMS의 변화.
UHDRS 기능 평가 및 기능 능력 점수의 기준선으로부터의 변화는 18 내지 70세인 전체 분석 세트 내의 대상체를 사용하여 분석될 것이고, MD-CRS 파트 1 점수의 기준선으로부터의 변화는 6 내지 17세인 전체 분석 세트 내의 대상체를 사용하여 분석될 것인 반면, 다른 2차 종점은 1차 분석을 위한 전체 분석 세트를 사용할 것이다. 연령군은 하나 초과의 연령군이 분석 세트에 포함되는 종점에 대해, 공변량으로서 포함될 것이다.
뉴로-QoL 및 CP-QoL을 사용하는 환자- 및 간병인-보고된 결과 2차 종점은 제6주 및 제14주의 종료 시 점수를 사용하는 선형 혼합-효과 반복 측정 모델을 사용하여 분석될 것이다. 모델은 공변량으로서의 기준선 값, 고정 효과로서의 치료군 (발베나진 또는 위약), 방문, 및 치료군/방문 상호작용을 포함할 것이다. 대상체는 무작위 효과로서 포함될 것이다. 제1일 평가가 기준선으로서 사용될 것이다. 각각의 종점은 연령에 더하여 전체 분석 세트의 정의를 사용하여 적용가능한 연령군에서 분석될 것이다.
이 연구로부터의 안전성 데이터는 안전성 분석 세트를 사용하여 분석될 것이다. 치료-발현성 AE의 대상체 발생률은, 치료군에 의해 AE, SAE, 치명적 AE, 및 연구 치료의 중단으로 이어지는 AE에 대해 표로 작성될 것이다. 치료군에 의한 기술 통계는 선택 실험실 분석물, 활력 징후, ECG 파라미터, C-SSRS, HADS, CDI-2, UHDRS TMS (파킨슨증에 대한 항목), MAS, 및 BARS를 포함한 추가의 안전성 데이터에 대해 생성될 것이며, 이는 SAP에 추가로 기재될 것이다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은, 필요한 경우, 추가의 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 이용하도록 변형될 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이들 및 다른 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범주와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
Claims (52)
- 뇌성 마비로 인한 이상운동증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 뇌성 마비로 인한 이상운동증을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 뇌성 마비로 인한 이상운동증이 이상긴장성 유형의 비정상적 불수의 운동을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 뇌성 마비로 인한 이상운동증이 무정위운동증적 유형의 비정상적 불수의 운동을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 뇌성 마비로 인한 이상운동증이 무도병 유형의 비정상적 불수의 운동을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염이, 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸친 상향-적정을 포함하는 적정 방식을 통해 투여되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 적정 방식이 50 kg 미만의 체중을 갖는 소아 환자에 대해 발베나진, 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 발베나진 유리 염기 약 20 mg과 등가인 초기 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여하고, 단 환자가 초기 용량을 허용하고, 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 용량을 증가시키고, 환자에게 증가된 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 증가된 용량이 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 40 mg과 등가인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 적정 방식이 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 상기 증가된 용량으로 약 2주 동안 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 초기 용량인 방법.
- 제9항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량인 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 최적화된 용량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 추가로 증가된 용량이 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 60 mg과 등가인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 환자가 추가로 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량인 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 환자가 추가로 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 최적화된 용량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 적정 방식이 50 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 대해 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 발베나진 유리 염기 약 40 mg과 등가인 초기 용량으로 약 2주 동안 1일 1회 투여하고, 단 환자가 초기 용량을 허용하고, 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 용량을 증가시키고, 환자에게 증가된 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 증가된 용량이 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 60 mg과 등가인 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 적정 방식이 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 상기 증가된 용량으로 약 2주 동안 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 초기 용량인 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량인 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 최적화된 용량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성하지 않은 경우, 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 추가로 증가된 용량이 1일 1회 발베나진 유리 염기 약 80 mg과 등가인 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 환자가 추가로 증가된 용량을 허용하지 않은 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량인 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 환자가 증가된 용량을 허용하고 환자가 비정상적 불수의 운동의 만족스러운 제어를 달성한 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량인 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 최적화된 용량의 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체, 또는 발베나진 또는 그의 동위원소 변형체의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 6 내지 11세인 방법.
- 제28항에 있어서, 환자의 체중이 <50 kg인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 12 내지 17세인 방법.
- 제30항에 있어서, 환자의 체중이 <50 kg인 방법.
- 제30항에 있어서, 환자의 체중이 ≥50 kg인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 18세 이상인 방법.
- 제33항에 있어서, 환자의 체중이 ≥50 kg인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에, 환자가 중등도 또는 중증의 뇌성 마비로 인한 이상운동증을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에, 환자가 적어도 4의 임상 전반적 중증도 인상 (CGI-S) 점수를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 조사자에 의해 평가 시에 치료가 UHDRS TMC 점수의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 UHDRS TMD 점수의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 CGI-S 점수의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 UHDRS 기능 평가 및 기능 능력 점수의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 MD-CRS 파트 I 점수의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 뉴로-QoL의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 CP QoL-틴의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 CP QoL-틴(간병인-프록시 보고서)의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 CP QoL-아동의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 CP QoL-아동 (간병인-프록시 보고서)의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 UHDRS TM의 변화를 유발하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 발베나진 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 발베나진의 제약상 허용되는 염이 투여되는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 토실레이트 염인 방법.
- 제50항에 있어서, 토실레이트 염이 디토실레이트 염인 방법.
- 제51항에 있어서, 디토실레이트 염이 다형체 형태 I인 방법.
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