CN109715144A - 使用双胍类治疗发育障碍的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了使用双胍诸如甲福明、丁福明、苯乙福明或其药学上可接受的盐来治疗发育障碍的方法，所述发育障碍诸如天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、自闭症谱系障碍、自闭症、艾斯伯格综合征、广泛性发育障碍、童年期分裂障碍、Rett综合征、获得性癫痫失语综合征、Prader‑Willi综合征、迟发性运动障碍综合征、癫痫发作障碍和/或威廉斯综合征。所述方法提供了可用于改善发育障碍的一种或更多种症状的治疗组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年8月18日提交的美国临时申请第62/376,488号的优先权，其在此通过引用以其整体并入本文。
技术领域
提供了使用双胍类治疗发育障碍的方法。
背景
双胍类诸如甲福明、丁福明和苯乙福明已经被用作糖尿病治疗中的抗高血糖剂。甲福明通过增加外周葡萄糖摄取和利用来减少肝脏葡萄糖产生、减少葡萄糖的肠吸收并且提高胰岛素敏感性。甲福明作用的机制方面尚不清楚。参见，Pernicova和Korbonits,Nature Reviews Endocrinol.，2014；10:143-156。甲福明还用于治疗多囊卵巢综合征(PCOS)和患有PCOS的女性的无排卵性不孕症。参见，例如，Johnson，Ann.Transl.Med.，2014，2(6):56。甲福明正被研究用于癌症预防和治疗。参见，例如，Kasznicki等人，Ann.Transl.Med.，2014；2(6)：57。甲福明的抗癌分子作用与雷帕霉素复合物1(mTORC1)的哺乳动物靶标抑制有关。同上。mTOR途径在癌细胞的代谢、生长和增殖中起到关键作用。同上。认为甲福明抑制mTORC1途径。同上。
对发育障碍诸如自闭症谱系障碍(Autistic Spectrum Disorder)、Rett综合征、天使综合征、脆性X染色体综合征(Fragile X syndrome)和脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrom)的治疗是有限的。天使综合征是一种由编码泛素E3连接酶的UBE3A基因功能丧失引起的神经发育障碍。运动功能障碍是天使综合征的一个典型特征，但作用机制和有效的治疗策略均尚未阐明。
脆性X染色体综合征可能是智力障碍最常见的遗传原因，以及自闭症最常见的单基因原因。它由脆性X染色体智力迟钝基因(FMR1)的突变和缺乏脆性X染色体智力迟钝蛋白引起，这转而导致许多突触蛋白的翻译的抑制减弱。主要的努力集中在促代谢型谷氨酸受体(mGluR)靶向治疗；然而，对于γ-氨基丁酸(GABA)系统及其作为靶向治疗的潜力的研究却较少受到重视。脆性X染色体小鼠模型(Fmr1-敲除)显示出减少的GABA亚基受体、减少的GABA合成、增加的GABA分解代谢和脑的许多区域中整体减少的GABA能输入。这些症状也在患有自闭症和其他神经发育障碍的个体中观察到，因此脆性X染色体综合征的靶向治疗在其他神经发育综合征和自闭症的治疗中处于领先地位。已经讨论了可能的GABA能治疗，诸如利鲁唑(riluzole)、加波沙朵(gaboxadol)、噻加宾(tiagabine)和氨己烯酸(vigabatrin)。然而，需要进一步的研究来确定针对脆性X染色体综合征的GABA能治疗的安全性和功效。
脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)是晚发型障碍，通常在50岁后出现。FMR1基因中的突变增加了发展FXTAS的风险。这种突变涉及被称为CGG三联重复的DNA区段，该DNA片段在FMR1基因内扩增(expanded)。通常，这种DNA区段重复从5次至约40次。在患有FXTAS的人群中，CGG区段可以重复55次至200次。这种突变被称为FMR1基因预突变。超过200次重复的扩增的全突变引起上文讨论的脆性X染色体综合征。FXTAS通常以运动和思维能力(认知)方面的问题为特征。FXTAS体征和症状通常随着年龄恶化。受影响的个体在小脑(控制运动的脑区域)处有损伤区域。FXTAS的特征是意向性震颤(intention tremor)，(在试图进行主动运动(例如伸手触及物体)时肢体的颤抖或摇动)，以及协调和平衡的问题(共济失调)。许多受影响的个体发展其他运动问题，诸如帕金森综合征，包括不运动时的震颤(静止性震颤)、僵硬和异常缓慢的运动(运动迟缓)。此外，受影响的个体可能具有减弱的感觉、麻木或麻刺感、疼痛或下肢肌肉无力，并且不能控制膀胱或肠。其他症状可包括慢性疼痛综合征，诸如纤维肌痛和慢性偏头痛、甲状腺功能减退、高血压、失眠、睡眠呼吸暂停、眩晕、嗅觉功能障碍和听力丧失。患有FXTAS的人通常具有认知障碍，诸如短期记忆丧失和执行功能丧失，所述执行功能是计划和实施行动以及制定解决问题的策略的能力。这一功能的丧失有损于诸如冲动控制、自我监控、适当集中注意力和认知灵活性的技能。许多患有FXTAS的人经历诸如焦虑、抑郁、情绪化或易怒的精神病学症状。
目前尚不存在能够阻止或逆转FXTAS发病机制的靶向治疗干预。然而，已经提出了一些具有潜在的症状益处的治疗方法。已经提出扑痫酮(primidone)、β-阻断剂诸如普萘洛尔(propanolol)、托吡酯、卡比多巴(carbidopa)/左旋多巴(levodopa)和苯二氮卓类控制与FXTAS相关的震颤；肉毒杆菌毒素用于非主动肌肉活动，诸如肌张力障碍和痉挛；卡比多巴/左旋多巴、金刚烷胺和丁螺环酮用于共济失调；胆碱酯酶抑制剂诸如多奈哌齐和美金刚(NMDA拮抗剂)用于认知缺陷和痴呆；以及抗抑郁药和抗精神病药用于精神病学症状。参见，例如，Hagerman等人，Clin Interv Aging.2008年6月；3(2)：251–262。
Rett综合征是一种通常影响女孩的神经发育障碍(neurodevelopmenaldisorder)。它的特征是正常的早期成长和发育，随后发育变缓、丧失了对手的目的性使用、独特的手部动作、脑和头部生长变缓、行走问题、癫痫发作和智力障碍。几乎所有的Rett综合征的病例都是由甲基CpG结合蛋白2或MECP2基因的突变引起的。MECP2基因包含合成甲基胞嘧啶结合蛋白2(MeCP2)的指令，该蛋白用于脑发育，并且担任可以增加或减少基因表达的许多生化开关之一。主要的诊断标准或症状包括部分或完全丧失获得的目的性手部技能、部分或完全丧失获得的口语、重复的手部动作(诸如手部绞扭或挤压、鼓掌或摩擦)以及步态异常，包括脚趾行走(toe-walking)或不稳定的、宽底式(wide-based)、腿僵硬的行走。支持性标准在Rett综合征的诊断中不需要，但在一些个体中可能出现。此外，这些症状的严重程度在儿童之间不同，在非常年幼的儿童中可能观察不到，但可随着年龄发展。具有支持性标准但不具有基本标准的儿童不患有Rett综合征。支持性标准包括脊柱侧凸、磨牙、与身高相比小且冷的手脚、异常的睡眠模式、异常的肌肉紧张、心脏异常、不适当的大笑或尖叫、强烈的眼神交流以及对疼痛的减弱的反应。
不存在治愈Rett综合征的方法。对于这种紊乱的治疗是症状性的，侧重于症状的控制，并且是支持性的，需要多学科方法。呼吸不规则和运动困难可能需要药物，并且抗惊厥药可以用于控制癫痫发作。
因此，仍然需要对患有发育障碍的患者的有效治疗，所述发育障碍诸如自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、自闭症、天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Rett综合征、艾斯伯格综合征、童年期分裂障碍、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、Prader-Willi综合征、获得性癫痫失语综合征(Landau-KleffnerSyndrome)、Rasmussen综合征、Dravet综合征、迟发性运动障碍综合征(TardiveDyskinesia)、威廉斯综合征和/或癫痫发作障碍，诸如Doose综合征、CDKL5障碍、韦斯特综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)和大田原综合征(Ohtahara syndrome)。
概述
治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用双胍或其药学上可接受的盐，以提供所述障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用甲福明或其药学上可接受的盐，以提供所述障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用双胍或其药学上可接受的盐，以提供患者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用甲福明或其药学上可接受的盐，以提供患者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用丁福明(buphormin)或其药学上可接受的盐，以提供所述障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用苯乙福明或其药学上可接受的盐，以提供所述障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用丁福明或其药学上可接受的盐，以提供患者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗本文描述的发育障碍的方法包括向有需要的患者施用苯乙福明或其药学上可接受的盐，以提供患者的次日功能的改善。
在实施方案中，发育障碍可以是自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、自闭症、天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Rett综合征、艾斯伯格综合征、童年期分裂障碍、注意力-缺陷/多动障碍(ADHD)、获得性癫痫失语综合征、Prader-Willi综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、迟发性运动障碍综合征、癫痫发作障碍和/或威廉斯综合征。在实施方案中，发育障碍可以是癫痫发作障碍，诸如癫痫、具有全身强直性-阵挛性癫痫发作的癫痫、肌阵挛失神性癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、婴儿痉挛(韦斯特综合征)、儿童失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫(JME)、疫苗相关的脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、特发性震颤、急性反复癫痫发作、良性外侧裂性癫痫(benign rolandicepilepsy)、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19儿科癫痫、癫痫发作活动增加(也称为连续性或密集性癫痫发作)、或突破性癫痫发作(breakthrough seizures)。在实施方案中，发育障碍可以是癫痫发作障碍，诸如Doose综合征、CDKL5障碍、韦斯特综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)和大田原综合征。在实施方案中，癫痫发作障碍与1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)相关的障碍有关。在实施方案中，癫痫发作障碍可以与任何上文列出的发育障碍有关，或者独立于任何上文列出的发育障碍。
详细描述
本文描述了使用双胍或其药学上可接受的盐治疗发育障碍的方法。许多药物产品以固定剂量以规律的间隔施用，以达到治疗功效。它的作用时间可以通过它的血浆半衰期来反映。据报道，甲福明具有在1.5小时和6.2小时之间的血浆消除半衰期(t1/2)。参见，例如，Gong等人，Pharmacogenet Genomics.2012年11月；22(11)：820-827(5小时)。据报道，丁福明的t1/2为4小时。苯乙福明具有被报道为10至15小时的t1/2。由于功效通常依赖于在中枢神经系统内的充分暴露，具有短半衰期的CNS药物的施用可能需要频繁的维持给药。
本文有利地公开了通过施用双胍类诸如甲福明、丁福明和苯乙福明(pheformin)或其药学上可接受的盐治疗发育障碍的方法。例如，在实施方案中，提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐，其中所述患者表现出障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐，其中在向所述患者施用后所述患者表现出持续超过6小时的障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐，其中在向所述患者施用后所述患者表现出持续超过12小时的障碍的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物提供了障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物在向所述患者施用后提供持续超过6小时的障碍的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物在向所述患者施用后提供持续超过12小时的障碍的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，发育障碍是自闭症谱系障碍(ASD)、广泛性发育障碍、自闭症、天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Rett综合征、艾斯伯格综合征、童年期分裂障碍、注意力-缺陷/多动障碍(ADHD)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、获得性癫痫失语综合征、Prader-Willi综合征、大田原综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5障碍、迟发性运动障碍综合征、和/或威廉斯综合征、和/或威廉斯综合征。在实施方案中，发育障碍是自闭症、Rett综合征、天使综合征和/或脆性X染色体综合征。在实施方案中，发育障碍是无法以其他方式表征的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。PDD-NOS的症状可以在儿童之间宽泛变化。总的来说，患有PDD-NOS的儿童可以具有以下特征：社交受损、比患有自闭障碍的儿童好但不如患有艾斯伯格综合征的那些儿童的语言技能、比患有艾斯伯格综合征或孤独障碍的儿童少的重复行为以及发作年龄较晚。
在实施方案中，发育障碍是自闭症。在实施方案中，发育障碍是天使综合征。在实施方案中，发育障碍是脆性X染色体综合征。在实施方案中，发育障碍是脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)。在实施方案中，发育障碍是Rett综合征。
在实施方案中，发育障碍是癫痫发作障碍，诸如癫痫、具有全身强直性-阵挛性癫痫发作的癫痫、肌阵挛失神性癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、婴儿痉挛(韦斯特综合征)、儿童失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫(JME)、疫苗相关的脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、特发性震颤、急性反复癫痫发作、良性外侧裂性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19儿科癫痫、癫痫发作活动增加(也称为连续性或密集性癫痫发作)、或突破性癫痫发作。在实施方案中，癫痫发作障碍是Doose综合征、CDKL5障碍、韦斯特综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)和大田原综合征。在实施方案中，癫痫发作障碍与1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)相关的障碍有关。在实施方案中，癫痫发作障碍可以与任何上文列出的发育障碍有关，或者独立于任何上文列出的发育障碍。
本文描述的实施方案提供了，向有需要的患者施用包含双胍或其药学上可接受的盐的药物组合物。双胍类可以作为酸加成盐提供。例如，甲福明、丁福明和苯乙福明酸加成盐包括但不限于，盐酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸加成盐、以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱。在实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸加成盐。可以使用脂肪酸盐，例如月桂酸盐、琥珀酸盐、癸酸盐、棕榈酸盐等。可以使用羟基酸盐，包括羟基-脂肪族二羧酸的盐，诸如内消旋酒石酸、酒石酸、内消旋草酸和氧化马来酸盐。其他盐可以包括双羟萘酸盐、对氯苯氧乙酸盐、乙酰水杨酸盐、烟酸盐及类似物。
先前已经用一些类别的药物证明了药物的氘化改进了药代动力学(PK)、药效动力学(PD)和毒性谱。因此，富含氘的双胍类的使用也被预期并且在本文描述的方法和组合物的范围内。根据本领域已知的合成程序，氘可以以合成方式掺入到任何位置以代替氢。例如，可以经由质子-氘平衡交换将氘掺入至具有可交换质子的多个位置，诸如胺N--H。因此，可以通过本领域已知的方法选择性地或非选择性地掺入氘以提供富含氘的甲福明。参见，Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)。
富含氘的双胍类可以通过在分子中的给定位置处代替氢的氘的掺入百分比来描述。例如，给定位置处1％的氘富集意味着，给定样品中1％的分子在该指定位置处包含氘。氘富集可以使用常规分析方法诸如质谱和核磁共振谱学来确定。在实施方案中，富含氘的双胍类意味着指定位置富含高于天然存在的分布(即，高于约.0156％)的氘。在实施方案中，氘富集是在指定位置处不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、或不少于约98％的氘。
在实施方案中，治疗发育障碍的方法包括向有需要的患者施用约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐。在实施方案中，约50mg至约3000mg的甲福明或其药学上可接受的盐在24小时内被施用。在实施方案中，甲福明或其药学上可接受的盐经24小时以分剂量施用。
在实施方案中，向患者施用50mg至75mg、75mg至100mg、100mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、475mg至500mg、500mg至525mg、525mg至550mg、550mg至575mg、575mg至600mg、600mg至625mg、625mg至650mg、650mg至675mg、675mg至700mg、700mg至725mg、725mg至750mg、750mg至775mg、775mg至800mg、800mg至825mg、825mg至850mg、850mg至875mg、875mg至900mg、900mg至925mg、925mg至950mg、950mg至975mg、975mg至1000mg、1000mg至1025mg、1025mg至1050mg、1050mg至1075mg、1075mg至1100mg、1100mg至1125mg、1125mg至1150mg、1150mg至1175mg、1175mg至1200mg、1200mg至1225mg、1225mg至1250mg、1250mg至1275mg、1275mg至1300mg、1300mg至1325mg、1325mg至1350mg、1350mg至1375mg、1375mg至1400mg、1400mg至1425mg、1425mg至1450mg、1450mg至1475mg、1475mg至1500mg、1500mg至1525mg、1525mg至1550mg、1550mg至1575mg、1575mg至1600mg、1600mg至1625mg、1625mg至1650mg、1650mg至1675mg、1675mg至1700mg、1700mg至1725mg、1725mg至1750mg、1750mg至1775mg、1775mg至1800mg、1800mg至1825mg、1825mg至1850mg、1850mg至1875mg、1875mg至1900mg、1900mg至1925mg、1925mg至1950mg、1950mg至1975mg、1975mg至2000mg、2000mg至2025mg、2025mg至2050mg、2050mg至2075mg、2075mg至2100mg、2100mg至2125mg、2125mg至2150mg、2150mg至2175mg、2175mg至2200mg、2200mg至2225mg、2225mg至2250mg、2250mg至2275mg、2275mg至2300mg、2300mg至2325mg、2325mg至2350mg、2350mg至2375mg、2375mg至2400mg、2400mg至2425mg、2425mg至2450mg、2450mg至2475mg、2475mg至2500mg、2500mg至2525mg、2525mg至2550mg、2550mg至2575mg、2575mg至2600mg、2600mg至2625mg、2625mg至2650mg、2650mg至2675mg、2675mg至2700mg、2700mg至2725mg、2725mg至2750mg、2750mg至2775mg、2775mg至2800mg、2800mg至2825mg、2825mg至2850mg、2850mg至2875mg、2875mg至2900mg、2900mg至2925mg、2925mg至2950mg、2950mg至2975mg、或2975mg至3000mg的甲福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，向患者施用50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg、1625mg、1650mg、1675mg、1700mg、1725mg、1750mg、1775mg、1800mg、1825mg、1850mg、1875mg、1900mg、1925mg、1950mg、1975mg、2000mg、2025mg、2250mg、2275mg、2300mg、2325mg、2350mg、2375mg、2400mg、2425mg、2450mg、2475mg、2500mg、2525mg、2550mg、2575mg、2600mg、2625mg、2650mg、2675mg、2700mg、2725mg、2750mg、2775mg、2800mg、2825mg、2850mg、2875mg、2900mg、2925mg、2950mg、2975mg或3000mg甲福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，治疗发育障碍的方法包括向有需要的患者施用包含约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在实施方案中，药物组合物包含50mg至75mg、75mg至100mg、100mg至125mg、125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、475mg至500mg、500mg至525mg、525mg至550mg、550mg至575mg、575mg至600mg、600mg至625mg、625mg至650mg、650mg至675mg、675mg至700mg、700mg至725mg、725mg至750mg、750mg至775mg、775mg至800mg、800mg至825mg、825mg至850mg、850mg至875mg、875mg至900mg、900mg至925mg、925mg至950mg、950mg至975mg、975mg至1000mg、1000mg至1025mg、1025mg至1050mg、1050mg至1075mg、1075mg至1100mg、1100mg至1125mg、1125mg至1150mg、1150mg至1175mg、1175mg至1200mg、1200mg至1225mg、1225mg至1250mg、1250mg至1275mg、1275mg至1300mg、1300mg至1325mg、1325mg至1350mg、1350mg至1375mg、1375mg至1400mg、1400mg至1425mg、1425mg至1450mg、1450mg至1475mg、1475mg至1500mg、1500mg至1525mg、1525mg至1550mg、1550mg至1575mg、1575mg至1600mg、1600mg至1625mg、1625mg至1650mg、1650mg至1675mg、1675mg至1700mg、1700mg至1725mg、1725mg至1750mg、1750mg至1775mg、1775mg至1800mg、1800mg至1825mg、1825mg至1850mg、1850mg至1875mg、1875mg至1900mg、1900mg至1925mg、1925mg至1950mg、1950mg至1975mg、1975mg至2000mg、2000mg至2025mg、2025mg至2050mg、2050mg至2075mg、2075mg至2100mg、2100mg至2125mg、2125mg至2150mg、2150mg至2175mg、2175mg至2200mg、2200mg至2225mg、2225mg至2250mg、2250mg至2275mg、2275mg至2300mg、2300mg至2325mg、2325mg至2350mg、2350mg至2375mg、2375mg至2400mg、2400mg至2425mg、2425mg至2450mg、2450mg至2475mg、2475mg至2500mg、2500mg至2525mg、2525mg至2550mg、2550mg至2575mg、2575mg至2600mg、2600mg至2625mg、2625mg至2650mg、2650mg至2675mg、2675mg至2700mg、2700mg至2725mg、2725mg至2750mg、2750mg至2775mg、2775mg至2800mg、2800mg至2825mg、2825mg至2850mg、2850mg至2875mg、2875mg至2900mg、2900mg至2925mg、2925mg至2950mg、2950mg至2975mg、2975mg至3000mg甲福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，药物组合物包含50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg、1625mg、1650mg、1675mg、1700mg、1725mg、1750mg、1775mg、1800mg、1825mg、1850mg、1875mg、1900mg、1925mg、1950mg、1975mg、2000mg、2025mg、2250mg、2275mg、2300mg、2325mg、2350mg、2375mg、2400mg、2425mg、2450mg、2475mg、2500mg、2525mg、2550mg、2575mg、2600mg、2625mg、2650mg、2675mg、2700mg、2725mg、2750mg、2775mg、2800mg、2825mg、2850mg、2875mg、2900mg、2925mg、2950mg、2975mg、3000mg甲福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，治疗发育障碍的方法包括向有需要的患者施用约10mg至约500mg丁福明或其药学上可接受的盐。在实施方案中，丁福明或其药学上可接受的盐的量在24小时内被施用。在实施方案中，丁福明或其药学上可接受的盐经24小时分剂量施用。
在实施方案中，向患者施用10mg至15mg、15mg至20mg、20mg至25mg、25mg至30mg、30mg至35mg、35mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg、95mg至100mg、100mg至110mg、110mg至115mg、115mg至120mg、125mg至130mg、130mg至135mg、135mg至140mg、140mg至145mg、145mg至150mg、150mg至155mg、155mg至160mg、160mg至165mg、165mg至170mg、175mg至180mg、180mg至185mg、185mg至190mg、190mg至195mg、195至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、或475mg至500mg丁福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，向患者施用10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg丁福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，治疗发育障碍的方法包括向有需要的患者施用包含约10mg至约500mg丁福明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在实施方案中，组合物包含10mg至15mg、15mg至20mg、20mg至25mg、25mg至30mg、30mg至35mg、35mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg、95mg至100mg、100mg至110mg、110mg至115mg、115mg至120mg、125mg至130mg、130mg至135mg、135mg至140mg、140mg至145mg、145mg至150mg、150mg至155mg、155mg至160mg、160mg至165mg、165mg至170mg、175mg至180mg、180mg至185mg、185mg至190mg、190mg至195mg、195至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、或475mg至500mg丁福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，组合物包含10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg丁福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，治疗发育障碍的方法包括向有需要的患者施用约10mg至约300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。在实施方案中，苯乙福明或其药学上可接受的盐的量在24小时内被施用。在实施方案中，苯乙福明或其药学上可接受的盐经24小时以分剂量施用。
在实施方案中，向患者施用10mg至15mg、15mg至20mg、20mg至25mg、25mg至30mg、30mg至35mg、35mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg、95mg至100mg、100mg至110mg、110mg至115mg、115mg至120mg、125mg至130mg、130mg至135mg、135mg至140mg、140mg至145mg、145mg至150mg、150mg至155mg、155mg至160mg、160mg至165mg、165mg至170mg、175mg至180mg、180mg至185mg、185mg至190mg、190mg至195mg、195至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、或275mg至300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，向患者施用10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，治疗发育障碍的方法包括向有需要的患者施用包含约10mg至约300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在实施方案中，组合物包含10mg至15mg、15mg至20mg、20mg至25mg、25mg至30mg、30mg至35mg、35mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg、95mg至100mg、100mg至110mg、110mg至115mg、115mg至120mg、125mg至130mg、130mg至135mg、135mg至140mg、140mg至145mg、145mg至150mg、150mg至155mg、155mg至160mg、160mg至165mg、165mg至170mg、175mg至180mg、180mg至185mg、185mg至190mg、190mg至195mg、195至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、或275mg至300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，组合物包含10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。
本文的药物组合物可以提供立即释放、延迟释放、延长释放或修饰释放分布(profiles)。在实施方案中，具有不同药物释放分布的药物组合物可以被组合以产生两相或三相释放分布。例如，药物组合物可以提供立即释放和延长释放分布。在实施方案中，药物组合物可以具有延长释放和延迟释放分布。这种组合物可以作为脉冲式制剂(pulsatileformulation)、多层片剂或含有片剂、珠、颗粒等的胶囊提供。组合物可以使用包含被认为安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括药物制剂中存在的除一种或更多种活性成分(active ingredient or ingredients)以外的所有组分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料和涂覆组合物。
在实施方案中，本文描述的药物组合物可以每日施用一次、两次或三次、每日施用四次或每隔一日施用一次。在实施方案中，本文描述的药物组合物在早上提供给患者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上提供给患者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上提供给患者一次，并且在早上提供给患者一次。在实施方案中，在24小时时间段内施用至受试者的甲福明或其药学上可接受的盐的总量为50mg至3000mg。在实施方案中，在24小时时间段内施用于受试者的甲福明或其药学上可接受的盐的总量为100mg至2550mg。在实施方案中，在24小时时间段内施用于受试者的甲福明或其药学上可接受的盐的总量为500mg、600mg、750mg、800mg、850mg、1000mg、1200mg、1600mg、2000mg或2550mg。在实施方案中，在24小时时间段内施用于受试者的甲福明或其药学上可接受的盐的总量为1500mg。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述患者表现出发育障碍的至少一种症状的改善。症状可以包括但不限于，共济失调、步态、言语障碍、发声、认知、运动活动、临床癫痫发作、亚临床癫痫发作、张力减退、张力过强、进食困难、流口水、张口行为、睡眠困难、拍手、手部振铃(hand ringing)、磨牙、容易引起笑声和注意力短暂。在实施方案中，根据本公开内容提供了认知的改善。认知是指参与获得知识及理解的心理过程，诸如思维、认识、记忆、判断和解决问题。脑的这些高级功能包括语言、想象力、感知以及复杂行为的计划和执行。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物在向所述患者施用药物组合物后提供持续超过4小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容在向所述患者施用药物组合物后提供持续超过6小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容在向所述患者施用药物组合物后提供持续超过例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容在向所述患者施用药物组合物后提供持续至少例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时或24小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容在向所述患者施用药物组合物后提供持续12小时的至少一种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物向患者提供了次日功能的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用提供体内血浆分布的双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐，其中在施用双胍或其药学上可接受的盐后10小时，患者的体内血浆分布减少了超过50％，并且所述方法在患者中在施用后提供了持续超过10、12、14、16、18、20、22或24小时的改善。在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用提供体内血浆分布的双胍或其药学上可接受的盐，其中在施用双胍或其药学上可接受的盐后10小时，患者的体内血浆分布减少了超过55％，并且所述方法在患者中在施用后提供了持续超过10、12、14、16、18、20、22或24小时的改善。在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用提供体内血浆分布的双胍或其药学上可接受的盐，其中在施用双胍或其药学上可接受的盐后10小时，患者的体内血浆分布减少了超过60％，并且所述方法在患者中在施用后提供了持续超过10、12、14、16、18、20、22或24小时的改善。在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用提供体内血浆分布的双胍或其药学上可接受的盐，其中在施用双胍或其药学上可接受的盐后10小时，患者的体内血浆分布减少了超过65％，并且所述方法在施用后在患者中提供了持续超过6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时的改善。在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用提供体内血浆分布的双胍或其药学上可接受的盐，其中在施用双胍或其药学上可接受的盐后10小时，患者的体内血浆分布减少了超过70％，并且所述方法在施用后在患者中提供了持续超过6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小时的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含双胍(例如甲福明、丁福明或苯乙福明)的药物组合物，其中组合物提供具有小于约4μg/ml的Cmax的体内血浆分布。在实施方案中，组合物在向患者施用后提供持续超过6小时的改善。
在实施方案中，组合物提供了小于约例如3.75μg/ml、3.5μg/ml、3.25μg/ml、3μg/ml、2.75μg/ml、2.5μg/ml、2.25μg/ml、2μg/ml、1.75μg/ml、1.5μg/ml、1.25μg/ml、1μg/ml、0.75μg/ml或0.5μg/ml的Cmax的体内血浆分布，并且其中组合物提供患者的次日功能的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含双胍(例如甲福明、丁福明或苯乙福明)的药物组合物，其中组合物提供了具有小于约13μg·hr/ml的AUC0-∞的恒定体内血浆分布。在实施方案中，组合物提供了患者的次日功能的改善。在实施方案中,组合物提供了具有小于约例如12.75μg·hr/ml、12.5μg·hr/ml、12.25μg·hr/ml、12μg·hr/ml、11.75μg·hr/ml、11.5μg·hr/ml、11.25μg·hr/ml、11μg·hr/ml、10.75μg·hr/ml、10.5μg·hr/ml、10.25μg·hr/ml、10μg·hr/ml、9.75μg·hr/ml、9.5μg·hr/ml、9.25μg·hr/ml、9μg·hr/ml、8.75μg·hr/ml、8.5μg·hr/ml、8.25μg·hr/ml、8μg·hr/ml、7.75μg·hr/ml、7.5μg·hr/ml、7.25μg·hr/ml或7μg·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆分布，并且其中组合物提供了患者的次日功能的改善。在实施方案中，组合物在施用后提供了持续超过6小时的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，组合物在施用后提供了患者次日功能的改善，在向患者施用组合物后持续超过例如4小时、6小时、8小时、10小时或12小时。
在实施方案中，本文提供了治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含活性物质(例如甲福明、丁福明或苯乙福明)的药物组合物，其中组合物提供了具有小于约例如6.75μg·hr/ml、6.5μg·hr/ml、6.25μg·hr/ml、6μg·hr/ml、5.75μg·hr/ml、5.5μg·hr/ml、5.25μg·hr/ml、5μg·hr/ml、4.75μg·hr/ml、4.5μg·hr/ml、4.25μg·hr/ml或4μg·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆分布。在实施方案中，组合物在施用后提供了患者次日功能的改善，在向患者施用组合物后持续超过例如4小时、6小时、8小时、10小时或12小时。
在实施方案中，本文的药物组合物可以提供常规释放、立即释放、延迟释放或延长释放分布。常规释放(或未修饰释放)口服剂型诸如片剂或胶囊通常随着片剂或胶囊壳溶解将药物释放至胃或肠中。从修饰释放(MR)剂型释放药物的模式是由常规剂型的药物释放模式有意地改变而来，以实现期望的治疗目标和/或更好的患者依从性。MR药物产品的类型包括提供立即释放的口腔崩解剂型(ODDF)、延长释放剂型、延迟释放剂型(例如，肠溶包衣)和脉冲式释放剂型。
ODDF是含有药物或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常在置于舌上几秒钟内迅速崩解。ODDF的崩解时间的范围通常为一两秒至约一分钟。ODDF被设计成与唾液接触后迅速崩解或溶解。这种施用方式对于可能具有吞咽片剂困难的人可以是有益的，无论该困难本质上是来自身体虚弱还是精神疾病。患有天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征或Rett综合征的患者可能会表现出这种行为。ODDF的实例包括口腔崩解的片剂、胶囊和快速溶解的薄膜和薄片。
延长释放剂型(ERDF)具有延长释放分布，并且是允许与常规剂型(例如，溶液或未修饰释放剂型)相比的降低给药频率的那些剂型。ERDF提供了时间持久的药物作用。提供延长释放分布的合适制剂是本领域所熟知的。例如，将缓慢释放珠或颗粒(“珠粒”和“颗粒”在本文中可交换使用)进行包衣，其中，例如，将双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐应用至珠(例如糖独粒珠(confectioners nonpareil beads))，然后使用常规释放延迟材料(诸如蜡、肠溶包衣及类似物)来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中将双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐与材料混合，以提供从中渗出药物的团块(mass)。在实施方案中，珠可以被制造成通过改变包衣或团块的特性(例如，厚度、孔隙率、使用不同的材料等)来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以组合成单一剂型，以提供可变或连续的释放。珠可以包含在胶囊中，或者压缩成片剂。在实施方案中，延长释放甲福明剂型含有500mg或750mg甲福明盐酸盐作为活性成分。在实施方案中，甲福明延长释放剂型掺入了双亲水聚合物基质系统。在实施方案中，甲福明盐酸盐与药物释放控制聚合物组合形成“内部”相，然后该“内部”相作为分散颗粒掺入第二聚合物的“外部”相中。施用后，来自胃肠(GI)道的流体进入片剂，导致聚合物水合并膨胀。药物通过基本上不依赖pH的扩散过程缓慢地从剂型释放通过凝胶基质。
在实施方案中，本文的修饰剂型掺入了具有延迟释放分布的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是固体剂型，其在施用后以不同于迅速释放的时间释放药物(或多于一种药物)，诸如双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐。延迟释放胶囊是固体剂型，其中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶容器中，并且在施用后以不同于迅速释放的时间释放药物(或多于一种药物)。例如，肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠是熟知的延迟释放剂型的实例。肠溶包衣的片剂、胶囊和颗粒以及珠通过胃，并且在肠内释放药物。在实施方案中，延迟释放片剂是固体剂型，其含有在施用后以不同于迅速释放的时间释放药物(或多于一种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物被延迟药物释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是固体剂型，其含有在施用后以不同于迅速释放的时间释放药物(或多于一种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物被延迟药物释放的包衣覆盖。
延迟释放剂型是本领域技术人员已知的。例如，将延迟释放珠或颗粒进行包衣，其中，例如，将双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐应用至珠(例如糖独粒珠)，并然后使用常规释放延迟材料(诸如蜡、肠溶包衣及类似物)来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中将双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐与材料混合，以提供从中渗出药物的团块。在实施方案中，珠可以被制造成通过改变包衣或团块的特性(例如，厚度、孔隙率、使用不同的材料等)来提供不同的释放速率。在实施方案中，双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒可以包含于肠溶包衣胶囊或片剂中，所述胶囊或片剂在小肠中释放颗粒。在实施方案中，颗粒具有包衣，该包衣保持完整直至包衣颗粒至少到达回肠，并然后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料是本领域所熟知的，例如包衣，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物及其他。颗粒可以包含在胶囊中，或者压缩成片剂。
在实施方案中，将双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐掺入到提供延迟释放分布的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体具有通道(channel)或通路(passage)，药物由这些通道或通路扩散至周围的流体中。在实施方案中，将双胍(诸如甲福明、丁福明、苯乙福明)或其药学上可接受的盐掺入到离子交换树脂中，以提供延迟释放分布。当药物-树脂复合物接触胃肠液和溶解在其中的离子成分时，药物从树脂以预定速率释放可以导致延迟作用。在实施方案中，膜用于控制从含药物的储库(reservoir)释放的速率。在实施方案中，液体制剂也可以用于提供延迟释放分布。例如，由分散在液相中的固体颗粒(颗粒不可溶于该液相)组成的液体制剂。悬浮液被配制成至少与以常规剂型(例如，作为溶液或迅速释放药物的常规固体剂型)存在的药物相比，允许降低给药频率。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。
除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本文的公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文使用的术语“约”或“大约”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差之内。可选地，“约”可以意指给定值的高达20％、高达10％、高达5％和/或高达1％的范围。可选地，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，且更优选地在值的2倍内。
“改善”是指相对于至少一种症状度量的发育障碍的治疗，所述发育障碍诸如天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征或Rett综合征。
“次日功能的改善”或“其中存在次日功能的改善”是指其中至少一种症状的有益效果持续一段时间，例如6小时、12小时、24小时等的改善。
“PK”指药代动力学谱。Cmax被定义为在实验期间估计的最高血浆药物浓度(ng/ml)。Tmax被定义为Cmax被估计时的时间(min)。AUC0-∞是从药物施用直至药物被消除的血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng·hr/ml)。曲线下的面积由清除率决定。清除率被定义为每单位时间完全清除其药物含量的血液或血浆的体积(ml/min)。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的缓解或延迟出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指防止可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。对待被治疗的受试者的益处可以是统计学上显著的、数学上显著的或至少是受试者或和/或对医师可感知的。尽管如此，预防性(prophylactic)(预防性(preventive))和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文的公开内容的两个独立的实施方案。
“药学上可接受的”指“通常被认为是安全的”的分子实体和组合物，例如，所述分子实体和组合物是生理上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏或类似的不良反应(诸如胃部不适等)。在实施方案中，该术语指由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经历上市之前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、美国药典或另一种公认的药典用于在动物并且更特别地用于在人类中使用的分子实体和组合物。
“有效量”或“治疗有效量”意指足以减轻所治疗的障碍、疾病或状况的一种或更多种症状或者以其他方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。
“有需要的患者”可以包括被诊断患有发育障碍的个体，所述发育障碍包括，例如，自闭症、天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Rett综合征和/或癫痫发作障碍。所述方法可以提供给任何个体，包括，例如，其中患者是新生儿、婴儿、儿科患者(6个月至12岁)、青少年患者(年龄12-18岁)或成人(18岁以上)。
实施例
本文提供的实施例被包括仅用于增加本文的公开内容，并且不应该被认为是在任何方面的限制。
实施例1
延迟释放甲福明的生物利用度
本研究在20名健康志愿者中比较了单个每日剂量的延迟释放甲福明与立即释放甲福明和延长释放甲福明的效果。参见，Buse等人，Diabetes Care，2015年8月。本研究是1期、随机、四周期交叉研究。每日两次施用1,000mg延迟释放甲福明的生物利用度是立即释放甲福明和延长释放甲福明的生物利用度的约50％。240名受试者进行了单独的12周、2期、多中心、安慰剂对照的剂量范围研究，所述受试者患有2型糖尿病，随机接受：每日一次施用延迟释放的甲福明600mg、800mg或1000mg；盲安慰剂；或者非盲的延长释放的甲福明1000mg或2000mg。与安慰剂相比，每日一次的600mg、800mg和1000mg的延迟释放的甲福明产生了12周的空腹血糖水平持续下降，与延长释放的甲福明相比，效力提高了约40％。
实施例2
甲福明在天使综合征患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定甲福明或其药学上可接受的盐是否会导致天使综合征的一种或更多种症状的改善。参与者被随机分入6个不同的治疗组(A-F)。随机化的纳入标准将要求每个参与者之前已经通过临床评估被诊断患有天使综合征，或者要求参与者被诊断为具有天使综合征的一个或更多个主要和次要标准。
主要标准包括：
·功能上严重的发育延迟
·言语障碍；不使用或使用最少的词语
·运动或平衡障碍
·行为独特，频繁的大笑/微笑，易激动的个性，拍手，注意力短暂
次要标准包括：
·头围增长减速(出生后)
·癫痫发作(肌阵挛癫痫发作、失神癫痫发作、跌倒癫痫发作、强直性-阵挛性癫痫发作)
·异常的EEG(具有提示为AS或高度节律失常的模式)
·睡眠障碍
·被水吸引或迷恋水
·流口水
随机化后，参与者被放入6个不同的治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受500mg甲福明。治疗组B在早上接受850mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组D在早上接受1000mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。治疗组F在早上接受1200mg甲福明，并且在晚上接受1200mg甲福明。
在整个治疗期间对参与者进行评估，以确定甲福明施用是否导致天使综合征的一种或更多种症状的改善。评估了若干个行为领域；交流、注意力、不适应行为和过度兴奋性。为了量化交流行为，参与者参与了非结构化的游戏会话，以引发言语和非口头交流尝试。使用分类了非言语声音和言语前声音(protophones)以及元音、辅音和音节的StarkAssessment of Early Vocal Development-Revised(SAEVD-R)(Nathani,Ertmer等人2006)，将儿童的言语尝试按语音转录并分类成五种不同类型的发声。
步态异常存在于大多数天使综合征病例中。因此，分析了五个主要的时空参数：步频、步态速度、步幅宽度、步长和站姿百分比(percent stance)。对于每个参数，使用主成分分析来建立步态指数以用于评估受试者。
此外，可以评估的主要结果度量包括以下的基线与试验完成后之间的原始得分或标准得分之间的变化：
I.婴儿和学步儿童发育Bayley量表(Bayley Scales of Infant and ToddlerDevelopment)，第3版(或者在更进一步发育的受试者中，早期学习Mullen量表(MullenScales of Early Learning))；
II.Vineland适应行为量表(Vineland Adaptive Behavior Scales)，第2版(仅标准得分)；
III.学前语言量表(Preschool Language Scale)，第4版；
IV.异常行为检查表(Aberrant Behavior Checklist)-社区版；以及
V.临床总体印象严重程度量表得分(Clinical Global Impressions SeverityScale Score)中自基线的变化。
次要结果度量可以包括将甲福明施用后结果与基线结果比较时脑电图(EEG)特征的归一化。
实施例3
甲福明在患有天使综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定甲福明是否会导致天使综合征(AS)的一种或更多种症状的改善。天使综合征表现为严重程度不同的若干个不同特征，并且包括发育延迟、运动和/或平衡障碍以及四肢震颤运动。也许最独特的行为特征是快乐举止、微笑和笑声频繁出现的组合。此外，这些个体具有易激动的个性，表现为拍手或挥动动作。最后，这些个体经受严重的睡眠中断、言语障碍和频繁的癫痫发作，伴有特征性的异常的脑电图(EEG)模式。AS的症状的所有主要领域(睡眠、粗大运动(gross motion)和精细运动功能、行为和交流)都将使用适当的问卷、日记或活动度数据(actimetric data)来进行研究。主要焦点可以包括运动能力和睡眠。可以使用完善建立的量表，补充更加创新的针对睡眠和运动功能的结果度量。AS的行为的潜在混淆因素是自闭症的共存(Peters等人，Clin Genet，2004；66[6]：530-6)。在筛选时，受试者的这种共病可以使用自闭症诊断观察量表(Autism DiagnosticObservation Schedule)(ADOS)来评估，并且有可能被排除。
本研究的主要目的可以是评估在患有AS的成人受试者中，不同剂量水平且在两个给药方案中的甲福明从基线到第6周和第12周的安全性和耐受性。可以相对于安慰剂测试以下给药方案：(1)每日一次(o.d.)：早剂量(morning dose)，渐变至(titrated to)1500mg的目标剂量，除非不耐受；以及(2)每日两次(b.i.d.)：早剂量和晚剂量(evening dose)渐变至1500mg早剂量和1000mg晚剂量的目标剂量，除非不耐受。
与本研究相关的安全性终点可以包括：(1)不良事件(AE)和严重不良事件的频率和严重程度；(2)生命体征(体重、血压、体温)；(3)实验室参数(电解质、脂类、葡萄糖、肝脏和胰腺功能测试、血液学、肌酸酐)；(4)通过ABC-易怒子量表评估的自杀倾向；(5)EEG(背景频率、癫痫样放电强度的变化)；和/或(6)护理人员可以保持电子的癫痫发作日记(在与睡眠日志相同的设备上)。
本研究的次要目的可以包括确定可以最佳地表征甲福明在成年AS受试者中的功效的一组参数，以用于后续的功效试验。这些测试可以由经过适当培训的专业人员在四次全天现场拜访(筛选、基线、治疗的中期和末期)进行，以对成年AS患者提供测试。评估可以基于护理人员的直接观察和输入。可以探究的功效评估包括粗大运动能力/功能和精细运动能力/功能。粗大运动能力/功能的评估可以包括对于时空和功能步态测量的分析(ZenoWalkway和PKMAS软件分析，由ProtoKintetics提供)，以及当受试者在Zeno Walkway上行走时评估的改进的性能定向运动评估-步态(Modified Performance Oriented MobilityAssessment-Gait)(MPOMA-G)量表。
精细运动能力/功能的评估可以包括对于儿童障碍评估量表(PediatricEvaluation of Disability Inventory)(PEDI-CAT)的分析；ADL(以记录精细运动功能)和内容平衡(更广泛)版本中的机动性部分。
睡眠的评估可以包括通过活动记录仪进行分析，测量：(1)入睡潜伏期(SOL)；(2)总睡眠时间(TST)；(3)入睡后觉醒(WASO)＝入睡后觉醒期的总数；(4)夜间觉醒(NA)；和/或(5)睡眠效率＝在床上的时间(TIB)中的总睡眠时间(TST)。睡眠的额外评估可以包括对于父母/看护者睡眠模式日志的分析，所述日志可以包括：(1)就寝时间；(2)入睡时间；(3)觉醒的次数和持续时间；(4)破坏性行为的次数；(5)最后觉醒时间；以及(6)日间嗜睡度。
本研究可以包括三个治疗组。例如，总计约75名受试者可以被登记，并且在研究完成时，三个治疗组中的每一组可以有约25名受试者：1)单一早剂量，2)早剂量和晚剂量和3)安慰剂。
在整个治疗期间，所有受试者可以接受早剂量(活性物质或安慰剂)和晚剂量(活性物质或安慰剂)。例如，可以测试甲福明的两种给药方案：单一早剂量(每日一次；方案A)以及被设计为提供更持久暴露的早剂量加晚剂量(每日两次；方案B)。方案C为早安慰剂和晚安慰剂。所有受试者均可以渐增至目标剂量，除非不耐受该目标剂量(渐变惯例如下文所述)。所有受试者可以以他们的最佳耐受剂量接受最长12周的治疗。
剂量可以以500mg增量(活性物质或安慰剂)递增直至目标剂量：方案A和B中的3个片剂的晚剂量，以及方案B中的2个片剂的早剂量。每次剂量增大可以在足够的耐受性已被护理人员和研究者评估后进行。例如，治疗在第一天以晚上使用一个500mg片剂(活性物质(Act)或安慰剂(Plc))开始。然后目标渐增可以在第3天(窗口+2天)开始：如果护理人员和/或研究者没有观察到与研究药物相关的不良事件(AE)，则在晚上添加另一个500mg片剂(活性物质或安慰剂)。再次，在第7天(窗口+2天)、第10天(窗口+2天)和第14天(窗口+2天)，如果护理人员和/或研究者没有观察到与研究药物相关的AE，则可以在早上添加另一个片剂(活性物质或安慰剂)。下文的表I提供了渐变方案的图示说明。
表I.渐变方案
*直至研究治疗期结束
如果耐受性不允许在任何上述详细描述的天数(3、7、10、14)立即进一步增大剂量，则缓慢的渐增或延迟的渐增将会是可接受的。在在先前的渐增步骤之后或在12周的治疗过程期间耐受性不可接受的情况下(例如嗜睡、晕眩、行为变化)，进行渐减，剂量可以减小至先前的水平，或者甚至更小。然而，一旦达到了可耐受剂量，该剂量应在治疗期间保持不变。一旦达到目标剂量，则治疗可以继续。例如，在第14天：可以达到目标剂量的最早的一天(早上3个片剂和晚上2个片剂)，受试者可以保持稳定直至治疗拜访结束(第12周)，除非不可耐受性要求渐减。
在第一剂量施用前筛选所有受试者用于参与长达28天的研究。纳入标准可以包括以下中的一项或更多项：(1)年龄≥18岁，≤40岁；(2)必须具有根据2005一致标准的AS的临床诊断的发育延迟、运动或平衡障碍以及言语障碍；(3)必须具有先前或当前的AS的分子确认；(4)受试者必须在基线前至少4周接受稳定剂量的伴随药物，包括抗癫痫药、补充剂和特定饮食，并且能够在整个研究期间维持这些伴随药物。
排除标准可以包括以下中的一项或更多项：(1)不能进行运动能力/功能的评估测试(如上文所述)的不能步行的受试者(例如需要轮椅)；(2)难以控制的癫痫发作，被定义为每周>3次的失神型癫痫发作，和/或每月>1次的大癫痫发作(major seizure episodes)；(3)伴随的心血管、呼吸系统疾病；伴随的肝脏疾病，其中丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶>2.5x正常值上限(ULN)；(4)伴随的肾脏疾病，其中肌酸酐高于ULN；(5)伴随的血液疾病，其中绝对中性粒细胞计数>2x109/L，或者血小板<50x109/L，或者血红蛋白<80g/L；(6)其他遗传性障碍；(7)在基线前4周和研究期间，伴随使用米诺环素、左旋多巴、睡眠药物，以及任何研究药剂、设备和/或研究程序的任何其他使用；(8)基于ABC-易怒子量表具有自杀风险。
描述统计学可以用于按治疗组汇总所有主要和次要终点以及基线变量。对于连续变量，将提供n、缺失值的数量、平均值、标准偏差、中位数、最小值和最大值。对于分类变量，将对每个类别提供频率和百分比。在有意义时将提供置信区间(CI)。所有CI将为双侧95％置信区间。
实施例4
甲福明在患有天使综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定较低剂量的甲福明是否会导致年轻患者或具有不太严重的临床评估症状的患者的改善。例如，青少年患者(年龄10-18岁)可以具有与成年群体类似的临床表现和基线疾病特征，但步行减少可能不太严重。在这些患者中，预计甲福明的目标益处还将包括共济失调的减少和步行功能的改善。
在儿科患者(6个月至12岁)中，天使综合征的诊断通常在1岁左右基于发育状态的重要延迟以及最终的持久的癫痫发作进行。随着儿童年龄的增长，额外的神经缺陷将引起导致共济失调和行走障碍的疾病表现。对于这些预计的参与者，随机化的纳入标准和评估程序与先前描述的类似。
随机化后，参与者被放入6个不同的治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受250mg甲福明。治疗组B在早上接受500mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受250mg甲福明。治疗组D在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组F在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。
实施例5
甲福明在患有脆性X染色体综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定甲福明是否会导致脆性X染色体综合征的一种或更多种症状的改善。参与者被随机分入6个不同的治疗组(A-F)。随机化的纳入标准要求患者已被诊断患有脆性X染色体综合征。例如，基于至少4的临床总体印象严重程度得分至少中度患病，并且在ABC-C和IQ测试中具有合格得分的患者。
随机化后，参与者被分入6个治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受500mg甲福明。治疗组B在早上接受850mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组D在早上接受1000mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。治疗组F在早上接受1250mg甲福明，并且在晚上接受1250mg甲福明。
在整个治疗期间对参与者进行评估，以确定甲福明的施用是否导致脆性X染色体综合征的一种或更多种症状的改善。特别地，使用一种或更多种主要和次要结果度量来评估患者。主要结果度量可以包括：
使用异常行为检查表-社区版(ABC-CFX)总得分的脆性X染色体综合征的行为症状自基线的变化；
使用临床总体印象-改善(CGI-I)量表的脆性X染色体症状的总体改善；
通过ABC-CFX量表的个体子量表评估的易怒、昏睡/退缩、刻板行为、多动、言语不当和社交回避自基线的变化；
使用重复行为量表-修订版(Repetitive Behavior Scale-Revised)(RBS-R)得分评估的重复行为自基线的变化；
视觉模拟量表(Visual Analogue Scale)(行为)；表达性词汇测试(ExpressiveVocabulary Test)；Vineland适应行为量表-II(Vineland Adaptive Behavior Scale-II)(VABS-II)适应行为综合得分；以及异常行为检查表-社区版(ABC-C)综合得分。
实施例6
甲福明在患有脆性X染色体综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定较低剂量的甲福明是否会导致年轻患者或具有不太严重的临床评估症状的患者的改善。对于这些参与者，随机化的纳入标准和评估程序将与先前描述的类似。
随机化后，参与者被随机分入6个不同的治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受250mg甲福明。治疗组B在早上接受500mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受250mg甲福明。治疗组D在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组F在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。
实施例7
甲福明在患有脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征患者中的功效的前瞻性评估
本方案旨在治疗具有前FXTAS症状或FXTAS症状的症状性预突变(symptomaticpermutation)携带者，所述前FXTAS症状或FXTAS症状包括神经病、中枢疼痛症状、失眠以及通常与认知衰退有关的包括震颤和共济失调的完全FXTAS。
这将是两地点的研究。参与者将是具有预突变和FXTAS的个体。FMR1CGG重复序列长度将在所有受试者中使用常规程序量化。FXTAS将按照公开的标准诊断(Bacalman等人，Clin Psychiatry 2006，67:87–94；Jacquemont等人，Lancet Neurol 2003，6:45–55)。本研究将包括持续三个月的甲福明对照试验，然后进行三个月的开放(open label)试验，使得前三个月用甲福明治疗的那些个体将会持续第二个三个月，且用安慰剂治疗的那些个体将会在第二个三个月使用甲福明。每个地点每年将登记20名患者，两年的时间段内每个地点总计登记40名患者，并且地点之间将有80名患者参加。
将施用含有甲福明或安慰剂的相同外观的片剂。随机化后，参与者被随机分入单独的治疗组和安慰剂组。治疗组A在早上接受500mg甲福明。治疗组B在早上接受850mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组D在早上接受1000mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。治疗组F在早上接受1250mg甲福明，并且在晚上接受1250mg甲福明。
在基线，且然后在三个月时，且然后在六个月时，将进行以下研究：使用疼痛指数和疼痛类型的文献来评估疼痛的严重程度；并且将实施睡眠日记。使用活动度测量计在一周时间内观察睡眠障碍的严重程度，从而实施定量度量。神经心理学度量将包括用于确定情绪改善的简易精神状态检查表(Mini-Mental State Examination)(MMSE)、行为失控量表(Behavioral Dyscontrol Scale)(BDS-II)、Wechsler记忆量表IV(Wechsler MemoryScale IV)、加州语言学习测试2(California Verbal Learning Test 2)(CVLT-2)、可重复的成套神经心理学状态评估(Repeatable Battery for the Assessment ofNeuropsychological Status)(RBANS)以及SCL-90。将评估MMSE、BDS-II、事件相关电位(ERP)研究(尤其是N4重复范式(Paradigm))中的任何改善，以及海马体的体积变化。将进行运动评估，所述运动评估记载了患有FXTAS的那些患者相比其他运动障碍的异常情况。将使用FXTAS等级量表。MRI体积研究将使用3Tesla MRI连同DTI进行。将评估注视抑制性范式(inhibitory paradigm)的眼跟踪测量(Eye-tracking measure)。将评估六个月内的P6重复效应。所有这些度量将在基线、三个月时和六个月时进行。还将使用Wechsler量表和WAIS-IV进行基线认知测试。这可以在一年后重复，但通常不会更早。神经病的改善可以通过使用神经诊断研究或电生理学研究的临床检查来检测和跟踪。
实施例8
甲福明在患有脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定甲福明是否会导致认知症状的改善，即，对于与脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)相关的执行功能/功能障碍至关重要的注意过程，并且包括安慰剂对照、双盲、随机的临床试验以及听觉“oddball”任务。参与者将是患有FXTAS的个体。FMR1CGG重复序列长度将在所有受试者中使用常规程序量化。FXTAS将按照公开的标准诊断(Bacalman等人，Clin Psychiatry 2006，67:87–94；Jacquemont等人，LancetNeurol 2003，6:45–55)。对于主要甲福明试验，200名潜在参与者将进行资格筛选。所有研究人员、研究者和参与者对于随机分配至安慰剂还是甲福明是不知情的，直至一年的试验期结束。参与者将参加听觉“oddball”/事件相关电位(ERP)实验。
将施用含有甲福明或安慰剂的相同外观的片剂。随机化后，参与者被随机分入6个不同的治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受500mg甲福明。治疗组B在早上接受850mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组D在早上接受1000mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。治疗组F在早上接受1250mg甲福明，并且在晚上接受1250mg甲福明。
在听觉“oddball”实验中，指示患者检测嵌入了一系列非目标标准音调的罕见“oddball”音调。受试者将对每个检测到的目标按按钮，并在心中保持对该实验段中目标数量的计数。使用相同“oddball”范式对于预突变携带者的先前研究已经证明，FXTAS患者的改变的额叶P300(P3)ERP成分，这追踪了他们的执行功能障碍。参见，Yang等人，Ann Neurol74,275–283(2013)；Yang等人，Cereb Cortex 23,2657–2666(2013)。在这些研究和其他研究中，延长的N100延迟和降低P200(P2)振幅的早期异常也在男性为主的FXTAS组中发现，但不存在于无FXTAS9症状的女性预突变携带者中。
神经心理学测试包括检查每个患者的EEG。因此，双刺激听觉oddball实验期间的EEG将在消声、光线暗的室内被记录。较低(113Hz)和较高(200Hz)频率的纯音调将在4个段中以高于个体听力水平40dB呈现，每个段包含100个音调，刺激开始的异步性(stimulusonset asynchrony)在1.0-1.5秒浮动。在每个段之前，指示受试者对罕见的(概率等于25％)“oddball”音调(高或低的目标音调，在段中平衡)做出反应。使用双重任务，其中指示受试者对每个目标音调按按钮，并且还要在心中保持对每个段中目标数量的计数。目标音调的心中计数将在每个段完成之后立即记录。32通道EEG将使用Nicolet-SM-2000放大器(带通＝0.016–100Hz，以250Hz采样)记录。数据分析将包括：对每个参与者计算每个段中的|计数-命中(count-hit)|差异(即，在段内正确按按钮数与目标音调的心中计数之间的差的绝对值)，作为oddball任务期间注意力/工作记忆表现的反测量(即，较低的值代表较好的表现)。被眨眼、眼球运动、过度肌肉活动或放大器阻塞干扰的事件锁定的EEG片段将使用半自动计算机算法拒绝。1024ms的无伪像(Artifact-free)EEG片段(100ms的刺激前基线期，以及924ms的刺激后呈现)将根据实验条件进行平均，以获得ERP。4个ERP成分的平均振幅和局部峰延迟将在以下时间窗内量化：N100(N1，70-150ms)，P2(160-260ms)，N200(N2，170-300ms)和P3(300-650ms)。针对目标音调和标准音调的波形将用于测量N1。P2将由标准音调的ERP测量。N2成分由差异波限定(目标的ERP减去标准的ERP)。P3将由差异波和目标的ERP波形测量。ERP测量将递交至重复测量ANOVA(SPSS 22，IBM)，受试者间因素为治疗，且受试者内因素为拜访和电极。N1和P2的分析将包括4个额中心电极(Fz、Cz、FC1/2)。五个中心通道(Cz、FC1/2、CP1/2)将用于N2分析。P3分析将使用26个头皮电极(除FP1/2之外的全部)进行。适当时，Greenhouse-Geiser校正将用于调整球度的违背(violation ofsphericity)。为了进一步表征甲福明对P2成分的调节作用，将对P2振幅进行习惯化分析。在每个研究的第一段中，响应于前30个标准音调的P2平均振幅将与响应于后30个标准音调的振幅进行比较，其中受试者间因素为治疗，而受试者内因素为拜访、试验位置和电极。来自16名年龄匹配的正常对照的组的数据将被用来证明正常习惯化效应，每名对照将只进行一次ERP记录。线性回归将用于检查|计数-命中|差异的变化与ERP测量中的变化(1年随访减去基线)之间的相关性，所述ERP测量为显著治疗效果所示出的。P2的局部峰振幅(在应用30Hz低通滤波器后测量)与CGG重复序列之间的相关性将被测试。
实施例9
甲福明在患有Rett综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定甲福明或其药学上可接受的盐是否会导致Rett综合征的一种或更多种症状的改善。参与者被随机分入6个不同的治疗组(A-F)。随机化的纳入标准将要求每个参与者之前已经通过临床评估被诊断患有Rett综合征，或者参与者被诊断具有Rett综合征的一个或更多个基本标准和支持性标准。遗传测试也可以用来帮助确认Rett综合征的诊断。在所有临床诊断的Rett综合征的病例中，80-97％之间的病例被发现具有MECP2基因中的突变(“阳性”基因测试)。
基本标准包括：
·正常发育时期，直至6个月至18个月之间
·重复的手部动作，包括洗手、搓手和扣手
·出生时的正常头围，然后头部生长的速度随着年龄减慢(儿童6个月至4岁之间的时间开始)
·表达性语言和接受性语言明显受损
·躯干颤抖，这也可能包括四肢，特别是当儿童沮丧或焦虑时
·不稳定的、基础较宽的、腿僵硬的步态，并且有时脚趾行走
支持性标准包括：
·癫痫发作
·呼吸不规则，诸如呼吸暂停、换气过度和吞气症
·异常的睡眠模式和易怒
·肌肉僵硬或痉挛
·易怒或焦虑
·脑电图(EEG)异常
·脊柱侧凸(脊柱弯曲)
·咀嚼和/或吞咽困难
·磨牙
·身体脂肪和肌肉质量减少
·下肢循环不良，脚和腿冰冷且呈蓝红色
·随着年龄的增长机动性降低
随机化后，参与者被放入6个不同的治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受500mg甲福明。治疗组B在早上接受850mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组D在早上接受1000mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。治疗组F在早上接受1200mg甲福明，并且在晚上接受1200mg甲福明。
在整个治疗期间对参与者进行评估，以确定甲福明给药是否导致Rett综合征的一种或更多种症状的改善。评估了若干个行为领域；交流、注意力、不适应行为和过度兴奋性。为了量化交流行为，参与者参与了非结构化的游戏会话，以引发言语和非语言交流尝试。使用分类了非言语声音和言语前声音(protophones)以及元音、辅音和音节的StarkAssessment of Early Vocal Development-Revised(SAEVD-R)(Nathani,Ertmer等人2006)，将儿童的言语尝试按语音转录并分类成五种不同类型的发声。
步态异常存在于许多Rett综合征的病例中。因此，分析了五个主要的时空参数：步频、步态速度、步幅宽度、步长和站姿百分比。对于每个参数，使用主成分分析来建立步态指数以用于评估受试者。
此外，可以评估的主要结果度量包括以下的基线与试验完成后之间的原始得分或标准得分的变化：
VI.婴儿和学步儿童发育Bayley量表，第3版(或者在更进一步发育的受试者中，早期学习Mullen量表)；
VII.Vineland适应行为量表，第2版(仅标准得分)；
VIII.学前语言量表，第4版；
IX.异常行为检查表-社区版；以及
X.临床总体印象严重程度量表得分中的由基线的变化。
次要结果度量可以包括将甲福明施用后结果与基线结果比较时脑电图(EEG)信号的归一化。
实施例10
甲福明在患有Rett综合征的患者中的功效的前瞻性评估
本研究被设计为确定较低剂量的甲福明是否会导致年轻患者或具有不太严重的临床评估症状的患者的改善。例如，青少年患者(年龄10-18岁)可以具有与成年群体类似的临床表现和基线疾病特征，但步行减少可能不太严重。在这些患者中，预计甲福明的目标益处还将包括共济失调的减少和步行功能的改善。
在儿科患者(6个月至12岁)中，基于实施例9中讨论的基本标准和支持性标准，Rett综合征的诊断通常在约18个月之后做出。随着儿童年龄的增长，额外的神经功能缺损将引起导致共济失调和行走障碍的疾病表现。对于这些预计的参与者，随机化的纳入标准和评估程序与先前描述的类似。
随机化后，参与者被放入6个不同的治疗组(A-F)和安慰剂组。治疗组A在早上接受250mg甲福明。治疗组B在早上接受500mg甲福明。治疗组C在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受250mg甲福明。治疗组D在早上接受500mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组E在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受500mg甲福明。治疗组F在早上接受1000mg甲福明，并且在晚上接受1000mg甲福明。
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文描述的特定实施方案的许多等同物。此类等同物意在被权利要求涵盖。
Claims (28)
1.一种治疗发育障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的双胍，所述双胍选自由甲福明、丁福明、苯乙福明及其药学上可接受的盐组成的组，其中所述方法提供了所述障碍的一种或更多种症状的改善。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述发育障碍选自由以下组成的组：自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、自闭症、天使综合征、脆性X染色体综合征、脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、Rett综合征、艾斯伯格综合征、童年期分裂障碍、获得性癫痫失语综合征、Prader-Willi综合征、迟发性运动障碍综合征、癫痫发作障碍和威廉斯综合征。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述发育障碍为天使综合征。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述发育障碍为脆性X染色体综合征。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述发育障碍为脆性X染色体相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述发育障碍为Rett综合征。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述癫痫发作障碍为癫痫、具有全身强直性-阵挛性癫痫发作的癫痫、肌阵挛失神性癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、婴儿痉挛(韦斯特综合征)、儿童失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫(JME)、疫苗相关的脑病、顽固性儿童癫痫(ICE)、特发性震颤、急性反复癫痫发作、良性外侧裂性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19儿科癫痫、癫痫发作活动增加或突破性癫痫发作。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述癫痫发作障碍为1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)相关的障碍。
9.如权利要求1所述的方法，其中向所述患者施用从约50mg至约3000mg甲福明或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的方法，其中在24小时时间段内向所述患者施用从约500mg至约2500mg甲福明或其药学上可接受的盐。
11.如权利要1所述的方法，其中向所述患者施用从约10mg至约500mg丁福明或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的方法，其中在24小时时间段内向所述患者施用从约10mg至约500mg丁福明或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的方法，其中向所述患者施用从约10mg至约300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中在24小时时间段内向所述患者施用从约10mg至约300mg苯乙福明或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述双胍或其药学上可接受的盐后10小时，所述患者的体内血浆分布减少了超过50％，并且所述方法提供了所述患者的次日功能的改善。
16.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述双胍或其药学上可接受的盐后10小时，所述患者的体内血浆分布减少了超过50％，并且所述方法在施用后在所述患者中提供持续超过10、12、14、16、18、20、22或24小时的患者改善。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述方法提供了选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态、言语障碍、发声、认知、运动活动、临床癫痫发作、亚临床癫痫发作、张力减退、张力过强、进食困难、流口水、张口行为、睡眠困难、重复的手部动作、拍手、手部振铃、躯干颤抖、呼吸暂停、换气过度和吞气症、肌肉僵硬、痉挛、磨牙、下肢循环不良、容易引起笑声和注意力短暂。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者中提供超过6小时的改善。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者中提供超过8小时的改善。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者中提供至少12小时的改善。
21.如权利要求1所述的方法，其中向所述患者施用含有从约10mg至约1000mg的双胍或其药用盐的组合物。
22.如权利要求1所述的方法，其中向所述患者施用含有从约500mg至约1000mg的甲福明或其药用盐的组合物。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物含有500mg、850mg或1000mg的甲福明盐酸盐。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物含有500mg或750mg的甲福明盐酸盐。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物为延长释放剂型。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物为延迟释放剂型。
27.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物为立即释放剂型。
28.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物为常规释放剂型。
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