JP6718376B2 - 抗精神病薬物およびvmat2阻害剤を含む医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
統合失調症は、成人集団のおよそ1%に影響を及ぼし、この障害がセルフケアおよび身体的健康に対して及ぼす影響、ならびに自殺によって、平均余命を平均20〜25年短縮させている。現時点では、統合失調症の根本にある病原学的機構への理解は乏しい。統合失調症は、精神病の特徴的な症状、混乱およびいわゆる「陰性」症状(感情表出範囲が低減し、発話が低減し、意志力/動機づけが欠如する);疾病の持続;機能障害;ならびに自閉症および双極性障害などの他の障害の除外に基づいて臨床的に診断される。臨床医にとって、どの精神病患者が統合失調症を有するか同定するには、臨床的な洞察力およびDSM−IVまたはICD−10診断マニュアルに精通している必要がある(例えば、Corvin、BMC Biol. 2011年;9巻:77頁参照)。
抗精神病薬の投与と関連する副作用は、患者の健康および福祉に著しい影響を及ぼすおそれがあるので、現在の治療の代替が必要である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
対象における精神神経系障害を処置するための方法であって、前記対象に(a)抗精神病薬物および(b)VMAT2阻害剤を投与するステップを含み、ここで前記対象に投与される前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少ない、方法。
(項目2)
前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害(MDD)、または自閉症である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗精神病薬物および前記VMAT2阻害剤が、同時に投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記抗精神病薬物および前記VMAT2阻害剤が、同じ医薬組成物に製剤化されている、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記抗精神病薬物が、第1の医薬組成物に製剤化されており、前記VMAT2阻害剤が、第2の医薬組成物に製剤化されている、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも10〜90%少ない、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも25%少ない、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも50%少ない、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記VMAT2阻害剤が、テトラベナジン(3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン)である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記VMAT2阻害剤が、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(R,R,R DHTBZ)、またはその前駆体である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記VMAT2阻害剤が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルである、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記VMAT2阻害剤が、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、またはその前駆体である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記VMAT2阻害剤が、3−イソブチル−9,10−d 6 −ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(d 6 −TBZ)である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
精神神経系障害の処置に使用するための、抗精神病薬物およびVMAT2阻害剤を含む医薬調製物であって、前記VMAT2阻害剤の非存在下で使用される場合の治療量未満の量の前記抗精神病薬物を含む、医薬調製物。
(項目19)
前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害(MDD)、または自閉症である、項目18に記載の医薬調製物。
(項目20)
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目18に記載の医薬調製物。
(項目21)
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目20に記載の医薬調製物。
(項目22)
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目18に記載の医薬調製物。
(項目23)
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目22に記載の医薬調製物。
(項目24)
前記抗精神病薬物が、第1の医薬組成物に製剤化されており、前記VMAT2阻害剤が、第2の医薬組成物に製剤化されている、項目18に記載の医薬調製物。
(項目25)
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも10〜90%少ない、項目18に記載の医薬調製物。
(項目26)
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも25%少ない、項目18に記載の医薬調製物。
(項目27)
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも50%少ない、項目18に記載の医薬調製物。
(項目28)
前記VMAT2阻害剤が、テトラベナジン(3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン)である、項目18から27のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目29)
前記VMAT2阻害剤が、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(R,R,R DHTBZ)、またはその前駆体である、項目18から27のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目30)
前記VMAT2阻害剤が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルである、項目18から27のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目31)
前記VMAT2阻害剤が、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、またはその前駆体である、項目18から27のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目32)
前記VMAT2阻害剤が、3−イソブチル−9,10−d 6 −ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(d 6 −TBZ)である、項目18から27のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目33)
抗精神病薬物の有効性を増強するための方法であって、対象に(a)前記抗精神病薬物および(b)VMAT2阻害剤の組合せを投与するステップを含む、方法。
(項目34)
前記抗精神病薬物の有効性の増強が、前記抗精神病薬物の治療上有効な量を低減することを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも10〜90%少ない、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも25%少ない、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも50%少ない、項目33に記載の方法。
(項目38)
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目33に記載の方法。
(項目39)
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目33に記載の方法。
(項目41)
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記VMAT2阻害剤が、テトラベナジン(3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン)である、請求33から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記VMAT2阻害剤が、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(R,R,R DHTBZ)、またはその前駆体である、項目33から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記VMAT2阻害剤が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルである、項目33から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記VMAT2阻害剤が、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、またはその前駆体である、項目33から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記VMAT2阻害剤が、3−イソブチル−9,10−d 6 −ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(d 6 −TBZ)である、項目33から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
精神神経系障害の処置に有効な、抗精神病薬物およびVMAT2阻害剤を含む医薬調製物であって、前記抗精神病薬物の量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で前記精神神経系障害を処置するために単独で使用される場合の前記抗精神病薬物の治療量と比較して治療量未満である、医薬調製物。
(項目48)
相乗的に有効な量の抗精神病薬物およびVMAT2阻害剤を含む、医薬調製物。
(項目49)
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目50)
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目49に記載の医薬組成物。
(項目51)
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目52)
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目51に記載の医薬組成物。
(項目53)
前記VMAT2阻害剤が、テトラベナジン(3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン)である、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目54)
前記VMAT2阻害剤が、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(R,R,R DHTBZ)、またはその前駆体である、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目55)
前記VMAT2阻害剤が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルである、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目56)
前記VMAT2阻害剤が、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、またはその前駆体である、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目57)
前記VMAT2阻害剤が、3−イソブチル−9,10−d 6 −ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オン(d 6 −TBZ)である、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目58)
前記抗精神病薬物および前記VMAT2阻害剤が、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と共に、同じ医薬組成物に製剤化されている、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目59)
前記抗精神病薬物が、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と共に、第1の医薬組成物に製剤化されており、前記VMAT2阻害剤が、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と共に、第2の医薬組成物に製剤化されている、項目47または48に記載の医薬調製物。
(項目60)
前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害(MDD)、または自閉症である、項目47または48に記載の医薬組成物。
1952年、最初に市販された抗精神病薬は、クロルプロマジンであった。この定型抗精神病薬の後、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、およびトリフロペラジンなどを含む、他の定型が使用された。これらの定型抗精神病薬は、すべて、D2ドーパミン受容体拮抗作用を介してそれらの主要有効性を得、パーキンソニズム(振戦、硬直、動作緩慢および歩行不安定性)、ならびにジストニア、ジスキネジアおよびアカシジアを含む運動障害を引き起こす傾向がある。
本明細書では、非限定的な例として、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害(MDD)、および自閉症、躁うつ性障害、精神病的特色を有するうつ病、妄想障害および他の精神病状態、ならびに幻覚および妄想の症状を含む、抗精神病薬で現在処置される障害のいずれかを処置するための方法が提供される。本明細書では、第1世代(すなわち、定型)または第2世代(すなわち、非定型)の抗精神病薬物(例えば、化合物)をVMAT2阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって、これらの障害を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、対象が、運動障害(例えば、遅発性ジスキネジア)を発症している、または運動障害の少なくとも1つの症状を有している場合、VMAT2阻害剤を抗精神病薬と組み合わせて投与するステップを含む方法は、運動障害(例えば、遅発性ジスキネジア)を処置するのに有用である。VMAT2阻害剤は、運動障害などの状態または障害を防止し(すなわちその発生の可能性を低減し)、その進行を緩徐し、遅延し、または処置することができる。
リスペリドン、R,R,R−DHTBZおよびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
条件回避応答(CAR)試験は、化合物の抗精神病活性を評価するための、有効な、信頼のおける前臨床モデルであることが示されている。CARパラダイムでは、ラットを、2つのチャンバのシャトルボックス内で、負の強化による条件刺激(聴覚)に応答するように訓練する。動物が、聴覚刺激の提示時に他方のチャンバに移動しない場合、ラットが位置する方のチャンバに穏やかなフットショックを適用する。ラットは、条件回避応答と呼ばれる聴覚シグナルの開始時に他方のチャンバに移動することによって、穏やかなフットショックを回避することを学ぶ。ショックを与えている間に他方のチャンバに渡ることを、逃避応答と呼ぶ。ラットが、フットショックを与えている際も他方のチャンバに移動しない場合、ラットは、逃避に失敗したとみなされる。数々の研究によって、定型および非定型抗精神病薬物が、CARを選択的に抑制することが示されており、したがってCARは、有望な抗精神病化合物をスクリーニングするための理想的なアッセイとなっている(例えば、Wadenbergら、Biobehav. Rev. 1999年.23巻:851〜62頁参照)。
オランザピン、R,R,R−DHTBZおよびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
実施例1のプロトコールを、非定型抗精神病薬オランザピンおよびR,R,R−DHTBZで実施した。
リスペリドン、化合物5−1およびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
実施例1のプロトコールを、非定型抗精神病薬リスペリドンおよび化合物5−1(化合物5−1の合成については実施例5を参照)で実施した。
オランザピン、化合物5−1およびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
実施例1および2に記載のプロトコールを、非定型抗精神病薬オランザピンおよび化合物5−1(実施例5を参照)で実施した。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール
3Lの三つ口丸底フラスコに、DMSO(1.1L)およびTOSMIC(104g、532.5mmol、1.3当量)を充填した。この混合物に、KO−t−Bu(119.5g、1.065mol)を、周囲温度(22℃)で1度に充填した。発熱を観測し、混合物の温度を39℃に増大させた。次に、テトラベナジン(130g、410mmol)のDMSO(500mL)懸濁液を、反応混合物に、25分間かけてゆっくり添加した(わずかな発熱が観測された)。この混合物にEtOH(10.5mL)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物のLC−MS分析によって、約4:1の比の5aと出発材料との存在が明らかになった。混合物を冷水(9L)に注ぎ入れた。次に、混合物をEtAOc(4L)で抽出した。水層をEtOAc(2L)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトン(200ml)に溶解させ、シリカカラムにロードした(シリカゲル2Kg、ヘキサンでパッキング)。カラムを、最初にヘキサン(2.5L)で、その後ヘキサン中5〜20%のアセトンで溶出した。5aおよび他の不純物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の油(72g)を得、それをアセトン(100ml)に溶解させ、シリカカラムにロードした(シリカゲル1Kg、ヘキサンでパッキング)。カラムを、最初にヘキサン(1L)で、その後ヘキサン(2L)中5%のアセトン、ヘキサン(2L)中10%のアセトン、ヘキサン(2L)中15%のアセトン、およびヘキサン(2L)中20%のアセトンで溶出した。>90%純度を含有する画分を合わせ、濃縮して、(3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−カルボニトリル5aをオレンジ色の固体として得た(61g、m/z329.2[MH+])。5aおよび出発材料の混合物を含有する画分を収集し、濃縮して、材料48gを得、先に示されているように、それをDMSO(50ml)に溶解させ、DMSO(250ml)中TOSMIC(25g)およびKO−t−Bu(28.7g)の混合物に添加した。残留物をアセトン(10ml)に溶解させ、シリカカラムにロードした(シリカゲル600g、ヘキサンでパッキング)。カラムを、最初にヘキサン(800ml)で、その後ヘキサン中5〜20%のアセトンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の固体5aを得た(33g)。
1ガロンの圧力反応器に、5a(94g、286mmol)のメタノール(940ml)懸濁液および水(940ml)中のNaOH(343g、8.6mol)を充填した。この混合物を120℃(内部温度)で67時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移した。混合物を、ロータリーエバポレーター内で約1Lに濃縮した。次に、混合物を冷却しながら、6NのHCl水溶液を使用してpH7に調整した。混合物をDCM(2×3Lおよび1×2L)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物(88g)を得た。暗色の残留物をアセトニトリル(500ml)に溶かし、30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(50ml)で洗浄した。固体を真空下で2時間乾燥させて、薄褐色の固体を得た(42g、49%)。この固体を濾液と合わせ、濃縮して残留物を得た。残留物をDCM(150ml)に溶解させ、DCMでパッキングしたシリカカラムにロードした。カラムを、DCM中0〜25%のメタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、(3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−カルボン酸5bを淡褐色の固体として得た(71g、収率71%、純度92%、m/z348.2[MH+])。
3Lの丸底フラスコに、5b(73.5g、211.5mmol)およびTHF(1.48L)を充填した。この混合物を撹拌し、10℃(内部温度)に冷却した。この混合物に、20℃未満の温度を維持しながら、THF(423ml、423mmol)中1MのLAHを20分間かけてゆっくり添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。混合物を55℃に加熱し、30分間撹拌した。混合物を室温に、次に10℃に冷却した。EtOAc(30ml)をゆっくり添加して、未反応のLAHをクエンチした後、エタノール(30ml)を添加した。次に、水(150ml)をこの混合物に添加した。次に、混合物を濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。次に、混合物を、水(700ml)およびDCM(1L)で希釈した。懸濁液を、セライトパッドを介して濾過した。濾過したケーキを、DCM(2×500ml)で洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に取り込み、層を分離した。水層をDCM(1L)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物を得た。残留物を、シリカカラムにより、溶出液としてDCM中0〜10%のメタノールを使用してクロマトグラフ処理した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、発泡性のオレンジ色の残留物を得た。この残留物に、ヘキサン(100ml)を添加し、減圧下で45℃において2時間濃縮して、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール(5−1)(本明細書では化合物5−1とも呼ばれる)を淡褐色の固体として得た(51g、72%、220nmによるHPLC純度95%、m/z334.2[MH+])。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、溶出液としてDCMまたは酢酸エチル中0〜10%のメタノールを使用してさらに精製することができる。
2Lの丸底フラスコに、5−1(43g、129mmol)およびジエチルエーテル(860mL)を充填した。この混合物を撹拌し、15℃(内部温度)に冷却した。この混合物に、ジエチルエーテル(97ml、193mmol)中2MのHClを15分間かけてゆっくり添加した。白色の沈殿物が形成された。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。次に、混合物を45分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体を、ジエチルエーテル(100ml)、MTBE(100ml)、次にヘキサン(100ml)で洗浄した。次に、固体を、真空オーブン中で40℃において18時間乾燥させた。[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩(5−1HCl)を、オフホワイトの固体として単離した(44.7g、収率94%、m/z334.2[MH+])。
化合物のVMAT2阻害活性を決定する方法
VMAT2を阻害する化合物の能力を決定する技法の例を、以下に提示する。
Claims (34)
- 対象における精神神経系障害を処置するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、(a)抗精神病薬物および(b)VMAT2阻害剤を含み、前記対象に投与される前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少ないことを特徴とし、前記VMAT2阻害剤は、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、または3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(DHTBZ)、またはその生理的に許容される塩であり、前記精神神経系障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、自閉症、不安症、注意欠陥多動性障害、認知症、うつ病、不眠症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、物質乱用、およびトゥーレット症候群から選択され、前記抗精神病薬物が、オランザピンまたはリスペリドンである、組み合わせ物。
- 前記精神神経系障害が、統合失調症である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記精神神経系障害が、統合失調性感情障害である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記精神神経系障害が、双極性障害である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記精神神経系障害が、大うつ病性障害(MDD)である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記精神神経系障害が、自閉症である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記精神神経系障害が、トゥーレット症候群である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記VMAT2阻害剤が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルまたはその生理的に許容される塩である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記VMAT2阻害剤が、3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(DHTBZ)またはその生理的に許容される塩である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記VMAT2阻害剤が、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(R,R,R DHTBZ)またはその生理的に許容される塩である、請求項9に記載の組み合わせ物。
- 前記抗精神病薬物および前記VMAT2阻害剤が、同時に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗精神病薬物および前記VMAT2阻害剤が、同じ医薬組成物に製剤化されている、請求項11に記載の組み合わせ物。
- 前記抗精神病薬物が、第1の医薬組成物に製剤化されており、前記VMAT2阻害剤が、第2の医薬組成物に製剤化されている、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも10〜90%少ないことを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも25%少ないことを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも50%少ないことを特徴とする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- (a)前記精神神経系障害、および(b)運動障害の処置に使用するための、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記運動障害が、遅発性ジスキネジアである、請求項17に記載の組み合わせ物。
- 精神神経系障害の処置に使用するための、抗精神病薬物およびVMAT2阻害剤を含む医薬調製物であって、前記調製物は、前記VMAT2阻害剤の非存在下で使用される場合の治療量未満の量の前記抗精神病薬物を含み、前記VMAT2阻害剤は、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステル、または3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(DHTBZ)、またはその生理的に許容される塩であり、前記精神神経系障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害、自閉症、不安症、注意欠陥多動性障害、認知症、うつ病、不眠症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、物質乱用、およびトゥーレット症候群から選択され、前記抗精神病薬物が、オランザピンまたはリスペリドンである、医薬調製物。
- 前記精神神経系障害が、統合失調症である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記精神神経系障害が、統合失調性感情障害である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記精神神経系障害が、双極性障害である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記精神神経系障害が、大うつ病性障害(MDD)である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記精神神経系障害が、自閉症である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記精神神経系障害が、トゥーレット症候群である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記VMAT2阻害剤が、(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルまたはその生理的に許容される塩である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記VMAT2阻害剤が、3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(DHTBZ)またはその生理的に許容される塩である、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記VMAT2阻害剤が、(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール(R,R,R DHTBZ)またはその生理的に許容される塩である、請求項25に記載の医薬調製物。
- 前記抗精神病薬物が、第1の医薬組成物に製剤化されており、前記VMAT2阻害剤が、第2の医薬組成物に製剤化されている、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも10〜90%少ない、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも25%少ない、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記VMAT2阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも50%少ない、請求項19に記載の医薬調製物。
- (a)前記精神神経系障害、および(b)運動障害の処置に使用するための、請求項19に記載の医薬調製物。
- 前記運動障害が、遅発性ジスキネジアである、請求項33に記載の医薬調製物。
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