KR20240027780A - 조현병의 부가적 치료에 사용하기 위한 발베나진 - Google Patents

조현병의 부가적 치료에 사용하기 위한 발베나진 Download PDF

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KR20240027780A
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안젤 에스. 안젤로프
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뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
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Abstract

소포성 모노아민 수송체 이소형 2 (VMAT2) 억제제를 사용하는 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

Description

조현병의 부가적 치료에 사용하기 위한 발베나진
조현병은 사람의 생각, 느낌, 및 거동 방식에 영향을 미치는 만성 및 중증 정신 장애이다. 상기 질환의 발병은 대개 청소년기 후반이나 성인기 초기이다. 조현병은 전형적으로 양성, 음성, 및 인지 증상으로 분류되는 증상의 이질적인 조합을 나타낸다.
확실한 단일 병인이 확인되지 않았지만, 조현병은 강한 유전적 기여와 두드러진 유전자 환경 상호작용을 포함하는 다인자적 병인의 토대를 갖는다. 조현병은 다양한 뇌 구조, 예컨대 선조체, 해마, 및 전두엽 피질의 미묘한 구조적 및 기능적 이상으로 나타난다. 조현병은, 역학 연구에 의해 나타난 바와 같이, 유전가능성이 매우 높긴 하지만, 이는 순전히 유전 장애도 아니고 단일 유전자에 의해 유발되는 것도 아니다. 오히려, 이는 희귀하고 또한 흔한 유전자 변이체, 환경 위험 인자, 및 그의 상호작용의 조합으로부터 발생할 가능성이 높다.
전반적으로, 조현병을 가진 환자는 더 높은 사망률 및 이환율을 가지며, 일반 인구의 예상 수명보다 거의 20년 짧은 감소된 예상 수명을 가진다.
약물요법은 조현병 관리의 중심이며 항정신병제는 일반적으로 조현병 및 연관 증상의 치료에 이용되나; 일부 환자는 항정신병제에 반응하지 못한다. 또한, 항정신병제는 광범위한 부작용을 가질 수 있으며 약물 치료에 대한 열악한 순응도는 조현병 환자들 사이에서 빈번한 문제이다. 항정신병 의약에 대한 불순응도는 완화된 환자의 경우 재발을 야기할 수 있고 기존 증상을 가진 환자의 경우 지속된 증상을 야기할 수 있다.
일 측면에서, 조현병의 부가적(add-on) 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법으로서, 여기서 대상체가 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있는 것인 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 측면에서, 조현병의 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법으로서, 여기서 대상체가 양성 및 음성 증상 척도(Positive and Negative Symptom Scale) (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 가지며, 추가로 여기서 대상체가 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있는 것인 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 적어도 하나의 양성, 음성, 및/또는 인지적 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 징후 또는 증상은 망상, 환각, 와해된 언어, 와해된 거동 또는 주의, 무쾌감증, 긴장증적 거동, 정서적 둔마, 무언어증, 무의욕증, 개념적 와해 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥70의 총 PANSS 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 배경 항정신병 의약 용량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 PANSS 총 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 1차 또는 2차 치료 후에 잔여 증상이 있거나 적어도 하나의 잔여 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 단일- 또는 조합 요법 후에 잔여 증상이 있거나 적어도 하나의 잔여 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 단일- 또는 조합 요법은 초기 요법이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1종의 공동-치료제는 적어도 1종의 항정신병제이다.
특정 실시양태에서, 항정신병제는 정형 항정신병제이다.
특정 실시양태에서, 정형 항정신병제는 벤페리돌, 클로르프로마진, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 레보메프로마진, 록사핀, 몰린돈, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 술피리드, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 주클로펜틱솔, 또는 그의 임의의 조합이다.
특정 실시양태에서, 항정신병제는 비정형 항정신병제이다.
특정 실시양태에서, 비정형 항정신병제는 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 퀘티아핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 지프라시돈, 수르몬틸, 일로페리돈, 아리피프라졸, 또는 그의 임의의 조합이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료를 받고 있다.
특정 실시양태에서, 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료는 불면증 또는 불안을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료는 난치성 양성 정신병 증상 이외의 증상을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 항정신병제에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 항정신병제의 적어도 두 번째 임상적 사용 중에 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 등가물을 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 약 4 mg 내지 약 8 mg의 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 등가물의 총 1일 용량을 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 표 2에 따른 약 4 mg 내지 약 8 mg의 리스페리돈 등가물의 총 1일 용량으로 배경 항정신병 요법을 받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 항정신병제 용량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 안정한 항정신병제 용량은 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화로 정의된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 2종 이하의 항정신병제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 총 합한 항정신병제 용량은 표 2에 따른 리스페리돈 등가물의 약 4 mg 내지 약 8 mg 1일 용량이다.
특정 실시양태에서, 항정신병제는 클로자핀 이외의 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화 없이 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료된다.
특정 실시양태에서, 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화가 없다는 것은 용량의 증가가 없거나 내약성을 위한 용량의 ≤25% 감소이다.
특정 실시양태에서, 용량 조정이 예상되지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 지속-작용성 주사가능 항정신병제의 용량 변화가 없다.
특정 실시양태에서, 부적절한 반응은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 기준선 기준을 포함한다:
≥70의 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS) 총 점수;
P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상에 대한 ≥4의 PANSS 점수;
≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수;
표 2에 따른 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화의 안정한 배경 항정신병 의약 용량; 및
≤15% 변화의 안정한 PANSS 총 점수.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥18세 대상체의 경우 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) (DSM-V)의 정신병적 장애에서 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2(MINI Version 7.0.2 for Psychotic Disorders for the Psychotic Disorders) 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL에 정의된 바와 같은 조현병의 확인된 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1년 동안 조현병의 확인된 초기 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 50 kg의 체중을 가진 적어도 13세이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 종합적 증상(symptomatology)을 가진 외래환자이다
특정 실시양태에서, 대상체는 동반이환 파킨슨증을 갖지 않고/거나 >6의 변형된 심슨 앵거스 척도(Simpson Angus Scale) (SAS; #10, 정좌불능증 배제)에 대한 점수에 의해 정의된 바와 같은 최소 수준 초과의 추체외로 징후 또는 증상을 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 하기 기준:
치료-저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 및/또는
다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험의 이력, 여기서 대상체는 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않음
중 적어도 하나에 의해 정의된 바와 같은, 치료-저항성 조현병을 갖지 않았다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 강박 장애의 평생 진단; 최근 발생한 공황 장애, 우울증 에피소드, 및/또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태(들)를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도(Calgary Depression Scale for Schizophrenia) (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 자살을 시도한 적이 없고/거나 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale) (C-SSRS) 상의 항목 번호 4 또는 5에 긍정적 답변을 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸쳐 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르의 상향-적정을 포함하는 적정 계획을 통해 투여된다.
특정 실시양태에서, 적정 계획은 약 2주 동안 1일 1회 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 초기 용량으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하되, 단, 대상체가 초기 용량을 견디고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 없다면, 용량을 증가시키고 증가된 용량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, 적정 계획은 약 2주 동안 증가된 용량으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 초기 용량이다.
특정 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 최적화된 용량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적인 없는 경우, 방법은 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함한다
특정 실시양태에서, 추가로 증가된 용량은 1일 1회 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, 대상체가 추가로 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다.
특정 실시양태에서, 대상체가 추가로 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 오후 또는 저녁에 투여한다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화를 갖는 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화 없이 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료된다.
특정 실시양태에서, 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화가 없다는 것은 용량의 증가가 없거나 ≥3주 동안 처방된 용량에서 내약성을 위한 용량의 ≤25% 감소이다.
특정 실시양태에서, 용량 조정이 예상되지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 8주 이내에 용량 변화 없이 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 조현병의 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V) 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는는 ≥18세 대상체의 경우 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V)의 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL에 정의된 바와 같은 조현병의 확인된 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 적어도 1년 동안 조현병의 확인된 초기 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥70의 총 PANSS 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≤15% 변화를 갖는 안정한 PANSS 총 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 표 2에 따른 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화를 갖는 안정한 배경 항정신병 의약 용량을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥3주 동안 안정한 종합적 증상을 가진 외래환자이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 하기 기준:
치료-저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 및/또는
다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험의 이력, 여기서 대상체는 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않음
중 적어도 하나에 의해 정의된 바와 같은, 치료-저항성 조현병을 갖지 않았다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 강박 장애의 평생 진단; 최근 발생한 공황 장애, 우울증 에피소드, 및/또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 1년 이내에 자살을 시도한 적이 없고/거나 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS) 상의 항목 번호 4 또는 5에 긍정적 답변을 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 부가적 치료는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 총 PANSS 점수의 변화; 분석 기준선으로부터 10주차까지의 질병의 CGI-S의 변화, 분석 기준선으로부터 10주차까지의 개인적 및 사회적 수행 (PSP) 점수의 변화, 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L; ≥18세의 대상체) 또는 EQ-5D 청소년 (EQ-5D-Y; 13세 내지 17세의 대상체)에 대한 VAS 점수의 변화; 및/또는 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수(Sheehan Disability Score) (SDS)의 변화를 발생시킨다.
특정 실시양태에서, 치료는 기준선에서 대상체의 점수에 비해, 대상체의 CGI-S 양성 증상의 감소를 발생시킨다.
특정 실시양태에서, 치료는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L) 점수의 변화 및/또는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수 (SDS)의 변화를 발생시킨다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 캡슐의 형태이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 투여된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 90 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 20 mg 내지 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 20 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 40 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 60 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 80 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르는 유리 염기이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르는 염이다. 특정 실시양태에서, 염은 토실레이트 염이다.
특정 실시양태에서, 토실레이트 염은 구조식 (I)의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염이다:
Figure pct00001
.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염은, 결정질 형태이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염의 결정질 형태는, 243℃의 2% 내의 시차 주사 열량측정 (DSC) 피크 온도를 갖는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 형태 I이다.
특정 실시양태에서, DSC 피크 온도는 243℃의 1% 내이다
특정 실시양태에서, DSC 피크 온도는 243℃의 0.5% 내이다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 6.3°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 17.9°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 19.7°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에 노출시 안정하다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 길이가 약 70 μM의 D90 입자 크기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 길이가 약 10 μM의 D10 입자 크기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 97 중량% 이상의 순도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 98 중량% 이상의 순도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 97 중량% 이상의 순도를 가지며; 6.3°±0.2°, 17.9°±0.2°, 및 19.7°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
본 개시내용의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물, 및/또는 조성물을 더 상세히 기재하는 다양한 참고문헌이 본원에 제시되어 있으며, 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 연구 설계의 개략도를 나타낸다. 연구는 4주까지의 스크리닝 기간, 2주간의 이중-맹검 위약 런인 기간(Run-in Period), 8주간의 무작위화 이중-맹검 치료 기간, 및 2주간의 워시아웃 기간을 포함한다. DB=이중-맹검; V=방문; VBZ=발베나진; Wk=주.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
상세한 설명
본 개시내용은 도파민 신경전달과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
도파민 신경전달은 조현병의 근본적인 병태생리학과 연루되어 있다. 조현병의 도파민 가설은 조절되지 않은 도파민 시스템이 상기 질환의 양성, 음성, 및 인지 증상에 기여한다는 것을 시사한다. 이론에 얽매이기를 바라지 않으면서, 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가진 대상체는 더 높은 수준의 도파민을 생성할 수 있으며, 이는 시냅스의 도파민 차단을 조현병의 증상을 제어하는데 부적절하게 만드는 것으로 여겨진다.
조현병에서의 치료 표준은 양성 증상을 감소시키고 입원 환자의 입원 빈도를 줄이기 위해 1세대 (D2 길항제) 및 2세대 (D2/HT2 길항제) 항정신병제의 사용이다. 그러나, 조현병을 가진 대상체 중 무려 20%가 치료 실패를 경험하고 표준 항정신병 약물 치료의 2 내지 3회 레지멘 후 증상의 임상적으로 중요한 개선의 결여에 의해 정의되는 바와 같은, 표준 항정신병제에 내성이 있다. 더욱이, 항정신병제 치료에도 불구하고 추가로 30% 내지 40%의 환자가 증상이 개선되나 잔여 증상이 있다. 특정 잔여 증상이 있는 환자에게는 클로자핀 치료가 제공되나, 이 치료제에 대한 부작용 및 엄격한 추적조사 때문에, 이들 환자 중 상대적으로 소수만이 상기 약물을 유지하고 있다. 일부 환자에게는 2종의 병용 항정신병제가 시도되지만, 낮은 백분율의 성공률이다. 더욱이, 현재 이용가능한 항정신병제는 대부분의 환자를 증상의 완화로 복귀시키지 못한다.
본 개시내용은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 사용하여, 저장 및 방출을 위해 세포질로부터 시냅스 소포로의 모노아민 흡수를 매개하는, VMAT2의 억제를 통해 도파민작동성 전달을 조정하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 모노아민은, 예를 들어, 카테콜아민 (예를 들어, 도파민, 노르에피네프린), 트립타민 (예를 들어, 세로토닌), 및 히스타민을 포함한다. VMAT2는 모노아민성 뉴런의 시냅스전 소포막에 존재하는 수송체이다. 이들의 주요 기능은 시냅스 전 뉴런의 세포질로부터 모노아민 (예를 들어, 도파민)을 소포로 패키징하여 이후 시냅스로 방출하는 것으로 보인다. VMAT2의 억제는 연관 신경 회로의 활성을 조정한다.
발베나진은 저장 및 방출을 위해 세포질로부터 시냅스 소포로의 모노아민 흡수를 매개하는, VMAT2의 억제를 통해 도파민작동성 전달을 조정한다. 한 측면에서, 예기치 않게 발베나진과 같은 VMAT2 억제제는 방출에 이용가능한 도파민을 줄임으로써 조현병 증상을 제어하기 위해 항정신병제와 상승적으로 작용한다.
특정 실시양태에서, 발베나진 및 적어도 1종의 항정신병제를 사용하여 조현병의 부수적(adjunctive) 또는 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에서 조현병의 부수적 또는 부가적 치료는 증상을 감소시키고, 재발을 예방하고/거나, 삶의 질 및 기능을 최대화한다. 다른 실시양태에서, 발베나진 및 적어도 1종의 1세대 (D2 길항제) 항정신병제 및/또는 적어도 1종의 2세대 (D2/HT2 길항제) 항정신병제를 사용하여 조현병의 부수적 또는 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에서 조현병의 부수적 또는 부가적 치료는 양성 증상을 감소시키고/거나 입원 환자 입원 빈도를 줄이는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 조현병을 가진 개인의 부수적 또는 부가적 치료는 증상을 감소시키고, 재발을 예방하며, 삶의 질 및 기능을 최대화한다.
I. 정의
하기 설명에서, 다양한 실시양태의 철저한 이해를 제공하기 위해 특정 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 이들 세부사항 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에, 널리 공지된 구조는 실시양태의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 자세히 나타내거나 기재되지 않았다. 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 이어지는 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형체, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉, "포함하나, 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다. 추가로, 본원에 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서 전체에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "일 실시양태" 또는 "일부 실시양태" 또는 "특정 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 위치에서의 어구 "한 실시양태에서" 또는 "일 실시양태에서" 또는 "일부 실시양태에서" 또는 "특정 실시양태에서"는 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정한 특색, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나"는 내용이 달리 분명히 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 일부 실시양태에서, "제약상 허용되는 염"은 무기 산 또는 유기 산과의 산 부가 염을 지칭한다. 적합한 염의 목록은 WO 87/05297, Johnston et al., 1987년 9월 11일 공개; 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; and J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)]에서 찾아지며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 제약 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 유기 또는 무기 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기와의 염기 부가염을 지칭한다. 염을 제조하는데 사용될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 망가니즈, 알루미늄 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 인산염 등을 포함하며, 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 인산염이다. 염을 제조하는데 사용될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 명시된 값의 ±20%를 의미하며, 보다 구체적으로는 명시된 값의 ±10%, ±5%, ±2% 및 ±1%의 값을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "공동-투여하다" 및 "공동-투여" 및 그의 변형체는 적어도 2종의 약물 (예를 들어, 발베나진 및 공동-치료제)을 환자에게 순차적으로, 동시에, 대략 동시에, 또는 결과적으로 서로 시간적으로 근접하게 (예를 들어, 동일한 날, 또는 주 또는 30일의 기간 내, 또는 적어도 2종 약물 각각이 혈장에서 동시에 검출될 수 있을 만큼 충분히 근접함) 투여하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 2종의 약물은 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종의 약물은 동시에 또는 대략 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종의 약물은 순차적으로 투여된다.
공동-투여되는 경우, 2종 이상의 활성제는 동일한 조성물의 일부로서 공동-제제화되거나 별도의 제제로 투여될 수 있다. 이는 또한 본원에서 "병용" 투여 또는 그의 변형체로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여 조정", "투여 변경", "투약(dosing) 조정" 또는 "투약 변경"은 모두 동등하며, 물질의 용량을 점점 줄이거나, 감소시키거나, 증가시키는 것, 환자에게 물질 투여를 중단하는 것, 또는 해당 물질을 상이한 활성제로 대체하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자에게 투여하는 것"은 조성물 또는 투여 형태를 환자에게 관련 기술분야-인정된 도입 수단을 통해 도입하는 과정을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "장애"는, 용어 "질환", "증후군", 및 "병태" (의학적 병태에서와 같이) 모두가, 정상적인 기능을 손상시키는 인간이나 동물 신체 또는 그 일부 중 하나의 비정상적인 병태를 반영한다는 점에서, 일반적으로 이들과 동의어로 의도되며, 상호교환적으로 사용되며, 전형적으로 구별되는 징후 및 증상으로 나타난다.
본원에 사용된 바와 같이, "기준선"은 치료 개시 직전의 기간을 의미한다. 치료 개시 직전의 환자의 병태를 환자의 기준선 병태로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "듀테트라베나진"은 (RR, SS)-1, 3, 4, 6, 7, 11b-헥사히드로-9, 10-디(메톡시d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온으로 지칭될 수 있다. 듀테트라베나진은 하기 화합물을 함유하는 라세미 혼합물이다:
Figure pct00002
미국 특허 번호 8,524,733에 개시된 바와 같은 듀테트라베나진 (또는 d6-테트라베나진)은 특정된 기간에 걸쳐 대사산물 (+)a-3-이소부틸-9, 10-d6-디메톡시-l, 3, 4,6,7,1 lb헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-올 (혈장 내 중수소화 (+)a-HTBZ) 또는 중수소화 (+)β-HTBZ)의 적절한 농도가 발생되도록 투여된다. d6-테트라베나진은 PCT 공개 WO 2014/047167에 개시된 바와 같은 제제를 포함하는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있으며, 이 공개의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 디히드로테트라베나진은 2-히드록시-3-(2-메틸프로필)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-벤조(a)퀴놀리진으로 지칭될 수 있다. 상기 화합물은 3개의 키랄 중심을 갖고 있으므로, 이론상, 하기에 나타낸 바와 같이 총 8개의 이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00003
8개 이성질체의 합성 및 특성화는 문헌 [Sun et al. (2011) Eur. J. Med. Chem. 1841-1848]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "용량"은 환자가 한 번에 복용할 활성제의 측정된 수량을 의미한다. 활성제가 발베나진 유리 염기가 아닌 특정 실시양태에서, 수량은 발베나진 유리 염기의 상응하는 양에 대한 몰 당량이다. 예를 들어, 종종 약물은 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 발베나진 디토실레이트로 포장되며, 강도에 대한 투여량은 상응하는 유리 염기인 발베나진의 몰 당량의 질량을 지칭한다. 예로서, 73 mg의 발베나진 토실레이트는 40 mg의 발베나진 유리 염기의 몰 당량이다.
본원에 사용된 바와 같이 "투여 레지멘"은 환자가 처음에 복용하는 활성제의 용량 및 환자가 활성제의 임의의 후속 용량을 복용하는 간격 (시간 또는 증상을 보이는) 예컨대 약 20 내지 약 160 mg 1일 1회, 예를 들어, 약 20, 약 40, 약 60, 약 80, 약 100, 약 120, 또는 약 160 mg 1일 1회를 의미한다. 활성제의 추가 용량은 처음 복용한 용량과 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여량"은 특정된 기간에 걸쳐 특정 양, 횟수, 및 용량의 빈도의 규정된 투여이다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량" 및 "치료 유효량"의 작용제, 화합물, 약물, 조성물, 또는 조합물은 대상체 또는 환자 (예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)에게 투여시 무독성이고 일부 요망하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 양이다. 대상체에 대한 정확한 치료 유효량은, 예를 들어, 대상체의 크기 및 건강, 병태의 본질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 변수에 따라 달라질 수 있다. 주어진 상태에 대한 유효량은 일상적인 실험에 의해 결정되며 임상의의 판단 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "고지"는 공개된 자료를 언급하거나 제공하는 것, 예를 들어 공개된 자료와 함께 활성제를 사용자에게 제공하는 것; 또는 예를 들어, 세미나, 컨퍼런스, 또는 기타 교육 발표에서의 발표, 의약품 판매 담당자와 의료 종사자 간의 대화, 또는 의료 종사자와 환자 간의 대화에 의해 정보를 구두로 제시하는 것; 또는 이해를 목적으로 사용자에게 의도된 정보를 나타내는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "동위원소 변이체"는 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는, 수소 (1H), 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-14 (14O), 산소-15 (15O), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 산소-18 (18O), 플루오린-17 (17F), 플루오린-18 (18F), 인-31 (31P), 인-32 (32P), 인-33 (33P), 황-32 (32S), 황-33 (33S), 황-34 (34S), 황-35 (35S), 황-36 (36S), 염소-35 (35Cl), 염소-36 (36Cl), 염소-37 (37Cl), 브로민-79 (79Br), 브로민-81 (81Br), 아이오딘-123 (123I), 아이오딘-125 (125I), 아이오딘-127 (127I), 아이오딘-129 (129I), 및 아이오딘-131 (131I)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 안정한 형태, 즉 비방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 수소 (1H), 중수소 (2H), 탄소-12 (12C), 탄소-13 (13C), 질소-14 (14N), 질소-15 (15N), 산소-16 (16O), 산소-17 (17O), 및 산소-18 (18O)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 삼중수소 (3H), 탄소-11 (11C), 탄소-14 (14C), 질소-13 (13N), 산소-14 (14O), 및 산소-15 (15O)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비천연 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다. 본원에 제공된 바와 같은 화합물에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자의 판단에 따라 실행가능한 경우, 임의의 수소는 예로서 2H일 수 있거나, 임의의 탄소는 예로서 13C일 수 있거나, 임의의 질소는 예로서 15N일 수 있고, 임의의 산소는 예로서 18O일 수 있음이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비천연 비율의 중수소를 함유한다.
본원에 제공된 화합물과 관련하여, 특정한 원자 위치가 중수소 또는 "D" 또는 "d"를 갖는 것으로 지정되는 경우, 그 위치에서의 중수소의 존재비는 중수소의자연적인 존재비보다 실질적으로 더 큰 것으로 이해되며, 이는 약 0.015%이다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로, 특정 실시양태에서, 각각의 지정된 중수소 위치에서 적어도 1000 (15% 중수소 포함), 적어도 2000 (30% 중수소 포함), 적어도 3000 (45% 중수소 포함), 적어도 3500 (52.5% 중수소 포함), 적어도 4000 (60% 중수소 포함), 적어도 4500 (67.5% 중수소 포함), 적어도 5000 (75% 중수소 포함), 적어도 5500 (82.5% 중수소 포함), 적어도 6000 (90% 중수소 포함), 적어도 6333.3 (95% 중수소 포함), 적어도 6466.7 (97% 중수소 포함), 적어도 6600 (99% 중수소 포함), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 포함)의 최소 동위원소 농축화 인자를 갖는다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축화는 질량 분석법, 핵자기 공명 분광법, 및 결정학을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "라벨링"은 의약품 또는 투여 형태 상에 있거나 이러한 의약품 또는 투여 형태에 수반되는 서면, 인쇄, 그래픽, 전자, 구두, 또는 실증적 의사소통의 모든 라벨 또는 기타 수단을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "의료 종사자"는 안전성, 효능, 투약, 투여, 또는 약동학에 대한 정보를 포함하여, 그의 투여 형태를 포함하여 활성제에 관한 정보를 필요로 하거나 활용할 수 있는 헬쓰 케어 분야의 종사자를 의미한다. 의료 종사자의 예는 의사, 약사, 의사 보조원, 간호사, 보조원, 관리인 (이들은 가족 구성원 또는 보호자를 포함할 수 있음), 응급 의료 종사자, 및 수의사를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "의약 가이드(Medication Guide)"는 21 CFR 208 및 기타 적용가능한 규정에 제시된 사양에 따르는 의약품에 대해 FDA-승인 환자 라벨링을 의미하며, 이는 의약품을 안전하게 사용하는 방법에 대한 환자용 정보를 함유한다. 의약 가이드는 과학적으로 정확하고, 21 CFR 201.57 하에 의약품에 대해 승인된 전문 라벨링에 기초하며 이에 충돌하지 않으나, 언어는 그것이 상응하는 승인된 라벨링 섹션과 동일할 필요는 없다. 의약 가이드는 전형적으로 특수 위험 관리 정보를 가진 의약품에 대해 이용가능하다.
본원에 사용된 바와 같이, "미니 국제 신경정신의학적 인터뷰" 또는 "MINI"는 개정된 DSM 제3판, DSM 제4판, DSM-5, 및 질환 및 관련 건강 문제의 국제 통계적 분류 제10판(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Edition) (ICD-10)의 주요 정신의학적 장애 (조현병 포함)에 대한 간단한 구조화된 진단 인터뷰이다. 예를 들어, 문헌 [Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 20:22-33; quiz 4-57]을 참조한다. MINI를 다른 널리 공지된 정신의학과 진단 인터뷰와 비교하는 검증 및 신뢰성 연구가 수행되었다. 이들 연구의 결과는 MINI는 이들 기기와 유사한 신뢰성 및 타당성 특성을 갖고 있으나 훨씬 짧은 기간 내에 실행할 수 있으며 임상의는 간단한 교육 세션 후에 이를 사용할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어 문헌 [Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. The validity of the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) according to the SCID-P and its reliability. Eur Psychiatry. 1997;12:232-41]을 참조한다.
조현병에 대한 포함 기준의 평가는 MINI 버전 7.0.2를 사용하여 표준화될 것이다. MINI는 또한 포함 대상체의 적절성을 평가하기 위해 동반이환 정신의학적 장애의 존재를 평가하는데 사용될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "학령기 어린이를 위한 정동 장애 및 조현병에 대한 아동 일정, 현재 및 평생 버전" 또는 "K-SADS-PL"은 DSM-5 기준을 사용하여 6세 내지 18세 어린이와 청소년에서 정신병리의 현재 및 과거 에피소드 (예를 들어, 조현병 및 조현정동 장애)를 진단하기 위한 차원적 및 범주형 평가 접근법을 조합하는, 어린이와 청소년에서의 반구조화된 진단 인터뷰이다. 예를 들어, 문헌 [Kaufman J, Birmaher B, Brent D, et al. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1997;36(7):980-88]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시한 기능장애 점수" 또는 "SDS"는 기능장애에 대한 치료 효과를 측정하기 위한 여러 정신의학적 장애에서 기능 장애의 간단하고 검증된 척도이다. 예를 들어, 문헌 [Leon AC, Olfson M, Portera L, et al. Assessing psychiatric impairment in primary care with the Sheehan Disability Scale. Int J Psych Med. 1997 27(2):93-105]을 참조한다. 이는 현재 정신의학적 증상에 의해 직장, 사회생활, 및 가족 생활이 어떻게 손상되는지를 측정하기 위해 설계된 3가지 자체-평가된 항목을 포함한다. 각각의 항목은 시각적-공간적, 숫자적, 및 언어적 설명 기준을 사용하여 중단 정도 (0 [전혀 없음]부터 10 [극히])를 나타내는 11점 아날로그 척도를 포함한다. 이는 또한 대상체가 작업하거나/학교에 출석할 수 없었던 일수 및 지난 주에 대상체가 생산성이 낮은 일수를 평가한다. SDS는 평가 일정에 개요가 설명된 바와 같이 실행될 것이다 (표 5 참조).
본원에 사용된 바와 같이, "양성 및 음성 증상 척도", "양성 및 음성 증후군 척도" 또는 "PANSS"는 조현병의 다양한 증상의 중증도를 평가하도록 설계된 신뢰할 수 있고 널리 공지되어 있으며 널리 사용되고 임상의가 투여하고 검증한 30-항목 척도이며, 항정신병제를 복용하는 환자에서 증상 감소를 측정하기 위해 항정신병제와 관련된 임상 연구에 통상적으로 이용된다. 예를 들어, 문헌 [European Medicines Agency [EMA], Committee for Medicinal Products for Human Use. Guidance on the clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia. 2012; EMA/CHMP/40072/2010 Rev 1; Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. Treatment recommendations for patients with schizophrenia. In: Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia. Second edition. American Psychiatric Association; 2004: 3-35 (Part A)]; 및 [Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13(2):261-76]을 참조한다.
PANSS의 하위척도 및 PANSS의 5-인자 모델은 조현병의 상이한 증상 도메인을 평가하기 위해 통상적으로 이용된다. 척도는 양성 증상 (특질의 존재로서 나타나는 질환의 증상)을 평가하도록 설계된 7개 항목, 음성 증상 (특질의 부재로서 나타나는 증상)을 평가하도록 설계된 7개 항목, 및 일반적인 정신병리학을 다루는 16개 항목을 가진 3개 섹션으로 나뉜다. 각각의 항목은 7-점 중증도 척도 (1=부재; 2=최소; 3=경증; 4=중등도; 5=중등도 중증; 6=중증; 7=극단)로 채점된다. 척도는 또한 공격성 위험성 프로파일을 구성하는 3개 보충 항목을 포함하지만; 이들 항목은 연구에 적용가능하지 않으므로 채점되지 않을 것이다. PANSS 총 점수는 각각이 항목의 합산으로부터 유래된다.
PANSS "양성 증상 인자 점수" 또는 "PSFS"는 조현병의 임상 연구에서 광범위하게 사용되며 환자에서의 양성 증상 평가에 대한 양호한 검사-재검사 신뢰성 및 타당성을 둘 다 입증하였다. 예를 들어, 문헌 [Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-56] 및 [Marder SR, Davis JM, and Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived from factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry. 1997; 58:538-46]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "개인적 및 사회적 수행 척도" 또는 "PSP 척도"는 4가지 주요 영역 (사회적으로 유용한 활동, 개인적 및 사회적 관계, 자기-관리, 불안하고 공격적인 거동)에 대한 질병의 중증도를 평가하는 검증된 도구이다. 예를 들어, 문헌 [Morosini et al., 2000]을 참조한다. 4개 도메인에서 대상체의 중증도는 부재 (이는 이 디멘션에서는 문제가 전혀 없음을 의미함), 경증, 명백함, 뚜렷함, 중증, 및 매우 중증의 6점 척도로 평가된다. 4개 도메인의 등급 중에서, 0 내지 100%의 단일 측정값을 생성할 수 있다. PSP 척도는 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원이 실행하고 채점할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "중증도의 임상 전반적 인상" 또는 "CGI-S"는 환자의 질병 중증도를 평가하는 7점 척도이다. 예를 들어, 문헌 [Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28-37]을 참조한다. CGI-S는 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원이 실행하고 채점할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "비정상적인 불수의 운동 척도" 또는 "AIMS" 평가 척도는 불수의 운동을 0 (운동이상증 없음) 내지 4 (중증 운동이상증)로 평가하는 9개 항목으로 총 10개 항목을 평가한다. 항목 1 내지 7은 안면 및 구강 움직임 (항목 1 내지 4), 사지 움직임 (항목 5 내지 6), 및 몸통 움직임 (항목 7)을 포함한다. 항목 1 내지 7에 대한 AIMS 운동이상증 총 점수의 범위는 0 내지 28이고; 점수가 높을수록 증가된 중증도를 반영한다. 항목 8, 9 및 10은 전반적인 판단을 평가하며 항목 10은 0 (인식(awareness) 없음)에서 4 (인식, 중증 고통)까지의 비정상적인 움직임에 대한 대상체의 그의/그녀의 인식 보고만을 기준으로 하여 평가된다. 항목 11과 12는 치아 및/또는 의치 문제에 관한 예/아니오 질문이다. AIMS 총 점수는 0 내지 40의 범위일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Guy W. Ed. ECDEU Assessment Manual of Psychopharmacology, revised, 1976. US Department of Health, Education, and Welfare. Pub. No. (ADM), 76-338. Rockville (MD): National Institute of Mental Health - Clinical Global Impression - Improvement. p. 217-22]을 참조한다. AIMS는 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원이 실행하고 채점할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 변형된 심슨 앵거스 척도(Modified Simpson Angus Scale)" 또는 "SAS"는 임상 실습 및 연구 환경에서 항정신병제-유도 파킨슨증을 평가하는데 널리 사용되는 임상의-실행 평가 척도이다. 예를 들어, 문헌 [Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;212:11-9]을 참조한다. 본원에 기재된 연구는 SAS의 변형된 10-항목 버전 (적격성의 스크리닝 및 1일차 평가용)을 사용하며, 여기서 원래 버전에 포함된 "다리 늘어짐" 및 "머리 떨어짐" 항목은 조현병 임상 시험에서 빈번하게 사용된 "머리 회전" 및 "정좌불능증"으로 대체되었다. 예를 들어, 문헌 [Moore TJ, Furberg CD. The harms of antipsychotic drugs: evidence from key studies. Drug Saf. 2017;40(1):3-14]을 참조한다. 각각의 항목은 5-점 척도 (0-4)를 사용하여 평가되며; 변형된 SAS 점수는 0 내지 40의 범위일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "조현병에 대한 캘거리 우울증 척도" 또는 "CDSS"는 조현병을 가진 환자에서 주요 우울 장애의 증상을 평가하는데 사용되며, 구체적으로 동반이환 우울증 증상을 평가하도록 설계되었다. 예를 들어, 문헌 [Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. Assessing depression in schizophrenia: the Calgary Depression Scale. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(22):39-44]을 참조한다. CDSS는 우울한 기분, 절망감, 자기-비하, 비난에 대한 죄책감, 병리적 죄책감, 아침에 악화되는 우울증, 조기 기상, 자살, 및 관찰된 우울증의 9개 항목으로 이루어진다. 각각의 항목은 0 내지 3점 척도 (0-3)를 사용하여 평가되며; CDSS 점수는 0 내지 27의 범위일 수 있다. CDSS의 항목은 모두 전형적인 우울 증상이며 조현병의 음성 증상과 겹치지 않는 것으로 보인다. CDSS는 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원이 수행할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "위약-대조 리마인더 스크립트" 또는 "PCRS"는 위약 영향에 대한 인식을 증가시켜 위약 효과를 감소시키는 목표를 가지고 연구 참가자와 함께 위약 반응 인자를 주의 깊게 검토하는 스크립트이다. 효능 평가를 실행하기 전에 PCRS 스크립트를 각각의 참가자에게 읽어준다. 그 후 이중-맹검 임상 시험의 이해, 참가자 반응에 대한 평가자의 중립적 입장 인식, 및 정직한 피드백 제공의 중요성을 포함한, 핵심 사항에 대해 평가자와 참가자 간의 토론이 이어진다. PCRS는 기대 편향을 완화하여 위약 반응을 증가시킨다. 예를 들어, 문헌 [Cohen EA, Hassman HH, Ereshefsky L, et al. Placebo response mitigation with a participant focused psychoeducational procedure: a randomized, single-blind, all placebo study in major depressive and psychotic disorders. Neuropsychopharmacology. 2021;46(4):844-50]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "컬럼비아-자살 중증도 평가 척도" 또는 "C-SSRS"는 자살 평가에 사용되는 검증된 증거-지원 척도이며, 자살 관념화 및 거동을 전향적으로 평가한다. 예를 들어, cssrs.columbia.edu의 월드 와이드 웹을 참조한다. C-SSRS는 조사관 또는 자격을 갖춘 연구 현장 직원에 의해 실행되고 채점될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EuroQol 5 디멘션 5 레벨" 또는 "EQ-5D-5L"은 건강을 설명하고 평가하기 위한 일반적인 단일 지수 척도이다 (Herdman et al., 2011). 이는 5개 디멘션의 면에서 건강을 정의한다: 이동성, 자기-관리, 통상의 활동, 통증/불편함, 및 불안/우울증. 각각의 디멘션은 5개 레벨을 갖는다: 문제 없음, 약간의 문제, 중등도 문제, 중증 문제, 및 극단적 문제. 대상체는 가장 적절한 진술 옆의 상자를 체크함으로써 그의/그녀의 건강 상태를 나타낸다. 5개 디멘션에 대한 점수는 환자의 건강 상태를 기재하는 5자리 숫자로 조합될 수 있다. 대상체는 또한 0 내지 100 해시-표시된 수직 시각적 아날로그 척도 (VAS)로 그의 전반적인 건강을 평가한다. 종점은 "상상할 수 있는 최상의 건강" 및 "상상할 수 있는 최악의 건강"으로 라벨링된다.
EQ-5D 청소년 (EQ-5D-Y) 버전은 어린이 및 청소년에게 적합한 더욱 이해하기 쉬운 기구이다. EQ-5D-Y는 2 페이지를 포함한다: EQ-5D 설명 시스템 및 EQ 시각적 아날로그 척도 (EQ VAS). EQ-5D-Y 설명 시스템은 하기 5개의 디멘션을 포함한다: 이동성, 자기 자신 돌보기, 통상의 활동 수행, 통증 또는 불편함을 가짐, 및 걱정, 슬픔 또는 불행을 느낌. 각각의 디멘션은 3개의 레벨을 갖는다: 문제 없음, 일부 문제 및 많은 문제. 더 어린 환자는 5개 디멘션 각각에서 가장 적절한 진술 옆의 상자를 티킹함으로써 그의/그녀의 건강 상태를 표시하도록 요청을 받는다. EQ VAS는 종점이 "상상할 수 있는 최상의 건강" 및 "상상할 수 있는 최악의 건강"으로 라벨링된 수직 시각적 아날로그 척도로 대상체 자기-평가 건강을 기록한다. EQ-5D-5L (≥18세의 대상체) 및 EQ-5D-Y (13세 내지 17세의 대상체)는 조사관 또는 자격을 갖춘 피지명자에 의해 실행될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "양성 증상" 및 "조현병의 양성 증상"은 상호교환가능하며 통상 존재하지 않는 거동 및 생각, 예컨대 정신병, 망상, 환각, 와해된 언어 및 거동을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "음성 증상" 및 "조현병의 음성 증상"은 상호교환가능하며, 사회적 위축, 정서적 둔마, 무쾌감증 및 감소된 에너지를 포함하는 동기 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Fervaha G, Foussias G, Agid O, et al. Impact of primary negative symptoms on functional outcomes in schizophrenia. Eur Psychiatry. 2014 Sept;29(7):449-55]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, "인지 증상" 및 "조현병의 인지 증상"은 상호교환가능하며 저조한 정보 처리, 목표에 집중하는 능력 장애, 작업 기억 및 학습의 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다 ([Kahn RS, Sommer IE, Murray RM, et al. Schizophrenia. Nat Rev Dis Primers. 2015 Nov;1:15067]; 및 [van Os J and Kapur S. Schizophrenia. The Lancet. 2009 Aug;374:635-45].
본원에 사용된 바와 같이, "헬쓰케어 이용 설문지"는 대상체가 임의의 연구와 관련되지 않은 헬쓰 케어 제공자 상호작용을 가졌는지 여부를 평가하기 위해 고안된 설문지이다. 설문지는 지난 30일 동안 (처음 사용시) 또는 마지막 연구 방문 이래 (모든 후속 사용시) 입원, 응급실/긴급 치료 방문, 및 외래 환자 방문에 대해 대상체에게 묻는 3가지 질문을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자" 또는 "개체" 또는 "대상체"는 요법이 요망되는 인간을 포함한 포유동물을 의미하며, 일반적으로 요법의 수령자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "환자 패키지 삽입물"은 FDA-승인 라벨링의 일부인 의약품을 안전하게 사용하는 방법에 대한 환자용 정보를 의미한다. 이는 의약품이 조제될 때 환자에게 배포될 수 있는 의약품에 대한 전문적인 라벨링의 확장으로, 제품에 대한 소비자-중심 정보를 일반 언어로 제공하며, 예를 들어, 이는 혜택, 위험, 위험 인식 방법, 투여량, 또는 투여를 설명할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질을 지칭하며, 즉, 물질은 그것이 함유되어 있는 조성물의 다른 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않거나 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물에 포함될 수 있다. 제약 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 용어 "제약상 허용되는"이 사용되는 경우, 담체 또는 부형제가 독성학 및 제조 테스트에서 요구되는 표준을 충족했거나 미국 식품의약국에 의해 작성된 불활성 성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있음을 의미한다. "약리학상 활성" (또는 "활성") 유도체 또는 유사체에서와 같이 "약리학상 활성" (또는 "활성")은 모 화합물과 동일한 유형의 약리학상 활성을 갖고 그 정도가 대략 동등한 유도체 또는 유사체를 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 토실산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 유리 카르복실 기로 형성된 염은 또한 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 제2철 수산화물과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 어구 "거기에 언급된 화합물의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염; 또는 거기에 언급된 화합물의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염"과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "제품" 또는 "의약품"은 활성제의 투여 형태에 더하여 공개된 물질, 및 임의로 패키징을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제품 삽입물"은 의약품에 대한 전문적인 라벨링(처방 정보), 의약품에 대한 환자 패키지 삽입물, 또는 의약품에 대한 의약 가이드를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "전문 라벨링" 또는 "처방 정보"는 의약품의 마케팅을 규제하는 규제 기관 (예를 들어, FDA 또는 EMEA)에 의해 승인된 의약품에 대한 공식적인 설명을 의미하며, 이는 예를 들어 적응증 및 사용법과 같이 약물의 안전하고 효과적인 사용에 필요한 필수적인 과학적 정보의 요약; 투여량 및 투여; 그것을 복용하여야 하는 사람; 유해 사례(adverse event) (부작용); 특수 집단 (임산부, 어린이, 노인 등)에서의 사용 지침; 환자에 대한 안전성 정보 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "공개된 자료"는 인쇄, 오디오, 시각, 또는 전자 매체, 예를 들어 전단지, 광고물, 제품 삽입물, 인쇄된 라벨링, 인터넷 웹 사이트, 인터넷 웹 페이지, 인터넷 팝-업 윈도우, 라디오 또는 텔레비전 방송, 컴팩트 디스크, DVD, 오디오 녹음, 또는 기타 녹음 또는 전자 매체를 포함하여 정보를 제공하는 매체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "위험"은 의학적 치료로 인해 발생하는 이상 반응, 부상, 또는 기타 바람직하지 않은 결과의 개연성 또는 가능성을 의미한다. "허용되는 위험"은 개인이나 그룹이 견딜 수 있는 의학적 치료로 인해 발생하는 피해, 부상, 또는 질환의 위험의 측정을 의미한다. 위험이 "허용되는"지 여부는 개인이나 그룹이 위험을 감수하는 대가로 얻을 수 있다고 인식하는 이점, 위험의 크기에 대해 제공되는 모든 과학적 및 기타 조언을 받아들이는지 여부, 및 기타 수많은 인자, 정치적 및 사회적 둘 다에 따라 달라질 것이다. 이상 반응의 "허용되는 위험"은 이상 반응이 발생할 개연성이 적거나 그로 인해 결과가 너무 미미하거나, 활성제의 이점 (인식되거나 실제로)이 너무 크므로 개인이나 사회 그룹이 이상 반응이 발생할 수 있는 위험을 기꺼이 감수하거나 위험이 있게 됨을 의미한다. 이상 반응의 "허용될 수 없는 위험"은 개인 또는 사회 그룹이 이상 반응의 발생 개연성, 이상 반응의 결과 및 활성제의 이점 (인식되거나 실제로) 측량시 이상 반응이 발생할 수 있는 위험을 감수하거나 위험이 있게 될 의사가 없음을 의미한다. "위험이 있다"는 것은 위험 또는 감수성이 높은 수준으로 표시된 상태나 조건에 있음을 의미한다. 위험 평가는 제품 사용과 연관된 위험의 본질, 빈도, 및 중증도를 확인하고 특성화하는 것으로 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같이, "안전성"은 환자-관련 인자 (예를 들어, 연령, 성별, 민족, 인종, 표적 질병, 신장 또는 간 기능의 이상, 동반-이환 질병, 유전적 특성 예컨대 대사 상태, 또는 환경) 및 활성제-관련 인자 (예를 들어, 용량, 혈장 수준, 노출 지속기간, 또는 병용 의약)과 연관된 유해 효과(adverse effect)를 포함하여 활성제의 투여와 연관된 유해 사례의 발생 또는 중증도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "VMAT2"는 모노아민, 특히 신경전달물질 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌, 및 히스타민을 세포질로부터 시냅스 소포로 수송하는 작용을 하는 내재 막 단백질인 인간 소포성 모노아민 수송체 이소형 2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다", 또는 "VMAT2의 억제"는 VMAT2의 기능을 변경하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. VMAT2 억제제는 억제제와 VMAT2 사이에 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성하거나 비공유 결합 복합체의 형성을 통해 VMAT2의 활성을 차단하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 억제는 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있거나 특정한 생물학적 사건에 따라 나타날 수 있다. 용어 및/또는 어구 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제하다", 또는 "VMAT2의 억제"는 또한 VMAT2와 천연 기질 사이에 복합체가 형성될 개연성을 줄임으로써 VMAT2의 기능을 변경하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "테트라베나진"은 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온으로 지칭될 수 있다. 상기 화합물은 3- 및 11b-탄소 원자에 키랄 중심을 갖고 있으므로, 이론상, 하기에 나타낸 바와 같이 총 4가지 이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00004
시판되는 테트라베나진은 RR 및 SS 이성질체의 라세미 혼합물이다. 테트라베나진은 PCT 공개 WO 2010/018408, WO 2011/019956, 및 WO 2014/047167에 개시된 제제를 포함하는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "상향-적정"은 환자에 대한 용량-제한 불내성 전에 발생하는 치료 효과를 달성하기 위해 화합물의 양을 증가시키는 것을 지칭한다. 상향-적정은 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 용량 증분으로 달성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "발베나진"은 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R, 3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르로; 또는 L-발린, (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일 에스테르로 또는 NBI-98854로 지칭될 수 있으며 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00005
.
발베나진:4-톨루엔술포네이트 (1:2) (본원에서는 "발베나진 디토실레이트"로 지칭됨)의 제제가 전에 상표명 인그레자(INGREZZA)®로 FDA 승인 약물 라벨에 보고되었다.
발베나진은 미국 특허 번호 8,039,627 및 8,357,697에 따라 제조될 수 있으며, 이들 특허 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 발베나진은 미국 특허 10,0659,52호에 개시된 바와 같은 다형체 형태 I로 존재하며, 상기 특허의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발베나진 디토실레이트
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) 또는 그의 동위원소 변이체 또는 그의 용매화물의 결정질 형태가 본원에 제공된다:
Figure pct00006
.
발베나진 디토실레이트 형태 I
또 다른 실시양태에서, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I) 또는 그의 동위원소 변이체 또는 그의 용매화물의 결정질 형태가 본원에 제공되며; 여기서 결정질 형태는 형태 I이다.
다양한 실시양태에서, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I)의 결정질 형태 I은 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I)의 형태 I의 X-선 회절 패턴은 대략 6.3, 17.9, 및 19.7°의 2-세타 각도에서의 XRP 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I)의 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 6.3, 17.9, 또는 19.7°의 2-세타 각도에서의 XRP 회절 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I)의 결정질 형태 I은 대략 6.3° 및 19.7°의 2-세타 각도에서의 XRP 회절 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I)의 결정질 형태 I는 대략 6.3°의 2-세타 각도에서의 XRP 회절 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 대략 6.3° 및 대략 19.7°의 2-세타 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태 I은 대략 6.3°, 대략 17.9°, 및 대략 19.7°의 2-세타 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 대략 6.3°, 대략 17.9°, 대략 19.7°, 및 대략 22.7°의 2-세타 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태 I은 대략 6.3°, 대략 15.6°, 대략 17.9°, 대략 19.7°, 및 대략 22.7°의 2-세타 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 대략 6.3°, 대략 15.6°, 대략 16.6°, 대략 17.9°, 대략 19.7°, 및 대략 22.7°의 2-세타 각도에서 하나 이상의 특징적인 XRP 회절 피크를 갖는다.
다양한 실시양태에서, 결정질 형태 I은 흡열 시차 주사 열량측정 (DSC) 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 240℃의 개시 온도 및 약 243℃에서의 피크를 가진 흡열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 25℃ 내지 약 140℃로 가열될 때 약 0.4% 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량 분석 (TGA) 플롯을 갖는다.
다양한 실시양태에서, 결정질 형태 I은 중량측정 증기 시스템 (GVS) 플롯을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 상대 습도가 약 0%에서 약 95% 상대 습도로 증가할 때 약 1%의 질량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 흡착시 수득한 질량은 상대 습도 (RH)가 약 0% RH로 다시 감소될 때 손실된다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에 노출시 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 24개월 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에 노출시 안정하다. 또한 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 3개월 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에 노출시 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 25℃ 및 약 92% 상대 습도에 노출시 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에 노출시 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 6개월 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에 노출시 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 3개월 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에 노출시 안정하다.
특정 실시양태에서, 형태 I에서 화학식 I의 결정질 형태는 약 95 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 약 98 중량% 이상, 약 99 중량% 이상, 또는 약 99.5 중량% 이상의 화학식 I의 염을 함유할 수 있다. 결정질 형태는 또한 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 98 중량% 이상, 약 99 중량% 이상, 또는 99.5 중량% 이상의 결정질 형태 I을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 17.58, 약 18.58, 약 19.58, 약 26.75, 약 26.87, 약 26.96, 약 27.06, 약 27.75, 약 27.87, 약 27.97, 약 28.06, 약 28.75, 약 28.87, 약 28.97, 약 29.06, 약 27.45, 약 28.45, 약 29.45, 약 30.61, 약 31.61, 약 32.61, 약 32.17, 약 32.98, 약 33.17, 약 33.98, 약 34.17, 약 34.35, 약 34.98, 약 35.35, 약 36.35 mg/mL의 수성 용해도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태 I은 대략 pH 1.2에서 약 31.61 및 약 33.17; 대략 pH 3에서 약 28.45 및 약 27.97; 대략 pH 4에서 약 28.06 및 약 27.77; 대략 pH 5에서 약 18.58 및 약 27.87; 대략 pH 6.8에서 약 33.98 및 약 35.35의 수성 용해도를 갖는다
특정 실시양태에서, 결정질 형태 I은 약 0.1중량% 이하, 약 0.11중량% 이하, 약 0.12중량% 이하, 약 0.13중량% 이하, 약 0.14중량% 이하, 약 0.15중량% 이하, 약 0.16중량% 이하, 약 0.17중량% 이하, 약 0.18중량% 이하, 약 0.19중량% 이하, 약 0.2중량% 이하, 약 0.21중량% 이하, 약 0.22중량% 이하, 약 0.23중량% 이하, 약 0.24중량% 이하, 약 0.25중량% 이하, 약 0.26중량% 이하, 약 0.27중량% 이하, 약 0.28중량% 이하, 약 0.29중량% 이하, 약 0.3중량% 이하, 약 0.31중량% 이하, 약 0.32중량% 이하, 약 0.33중량% 이하, 약 0.34중량% 이하, 약 0.35중량% 이하, 약 0.36중량% 이하, 약 0.37중량% 이하, 약 0.38중량% 이하, 약 0.39중량% 이하, 약 0.4중량% 이하, 약 0.5중량% 이하, 약 0.6중량% 이하, 약 0.7중량% 이하, 약 0.8중량% 이하, 약 0.9중량% 이하, 약 1중량% 이하, 약 2중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 4중량% 이하, 또는 약 5중량% 이하의 물을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 형태 I은 입자 분석에 의해 특성화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 I의 샘플은 장사방형 결정 형태를 갖는 입자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 I의 샘플은 길이가 약 100, 약 90, 약 80, 약 70, 약 60, 약 50, 약 40, 약 30, 약 20, 약 10, 약 5 μM인 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 형태 I의 샘플은 길이가 약 70, 약 60, 약 40, 약 20, 약 10 μM인 입자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 형태 I의 샘플은 길이가 약 69.39, 약 56.22, 약 34.72, 약 17.84, 약 10.29 μM인 입자를 포함한다.
II. 제약 조성물
또한, 치료 유효량의 VMAT2 억제제를 포함하는, 발베나진 및 (+)-α-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 동위원소 변이체로부터 선택된 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애는 조현병이다. 특정 실시양태에서, 치료는 부가적 또는 부수적 치료이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 VMAT2 억제제의 약 20 mg 내지 약 120 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 VMAT2 억제제의 약 20 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 VMAT2 억제제의 약 40 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 VMAT2 억제제의 약 80 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 VMAT2 억제제의 약 60 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 VMAT2 억제제의 약 120 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 양으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 제1 기간 동안 VMAT2 억제제의 제1 양으로 투여된 다음에 상기 양이 제2 양으로 증가된다. 특정 실시양태에서, 제1 기간은 1주이다. 특정 실시양태에서, 제1 양은 약 40 mg의 발베나진 유리 염기에 등가이다. 특정 실시양태에서, 제2 양은 약 80 mg의 발베나진 유리 염기에 등가이다.
또한, 활성 제약 성분으로서 VMAT2 억제제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는, 신경학적 또는 정신의학적 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이 본원에 제공된다.
부형제의 선택은 대체로 특정한 투여 방식, 활성 성분의 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 본질과 같은 인자에 따라 달라진다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단위 투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 단위 투여 형태는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께, 요망되는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 수량의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰플, 주사기, 및 개별 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위 투여 형태는 그의 분할 또는 배수로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수개의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 파인트 또는 갤런 병을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단독으로 투여될 수 있거나, 본원에 제공된 1종 이상의 다른 화합물, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 박동-, 제어-, 가속- 및 신속-, 표적화-, 프로그래밍된-방출, 및 위 체류 투여 형태를 포함한, 변형 방출 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다). 본원에 제공된 제약 조성물은 한 번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 다수회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료의 지속기간은 치료할 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 테스트 프로토콜을 사용하여 경험적으로 결정되거나 생체내 또는 시험관내 검사 또는 진단 데이터로부터 외삽에 의해 결정될 수 있음이 이해된다. 임의의 특정한 개인에 대해, 특정 투여 레지멘은 개인의 필요 및 제제 투여를 실행하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해된다.
III. 사용 방법
발베나진은 미국 특허 번호 10,857,137; 10,874,648; 10,912,771; 10,940,141; 10,952,997; 10,857,148; 및 10,993,941에 개시된 방법에 따라 조현병의 부가적 치료를 위해 투여될 수 있으며, 상기 특허 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 발베나진은 미국 일련 번호 17/080,343호 및 미국 특허 번호 11,04,029에 개시된 방법에 따라 조현병의 부가적 치료를 위해 투여될 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 발베나진은 조현병의 부수적 치료를 위해 투여된다.
일 측면에서, 조현병의 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있다.
일 측면에서, 조현병의 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 가지고, 추가로 여기서 대상체는 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있다.
일 측면에서, 조현병의 부수적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부수적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있다.
일 측면에서, 조현병의 부수적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부수적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 대상체는 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 가지고, 추가로 여기서 대상체는 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 완화 기간 후에 증상이 재발하거나 악화된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 조현병 재발의 증상을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 적어도 하나의 양성, 음성, 및/또는 인지적 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 적어도 하나의 징후 또는 증상은 망상, 환각, 와해된 언어, 와해된 거동 또는 주의, 무쾌감증, 긴장증적 거동, 정서적 둔마, 무언어증, 무의욕증, 개념적 와해, 또는 그의 임의의 조합이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥70의 총 PANSS 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 배경 항정신병 의약 용량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 PANSS 총 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 1차- 또는 2차-치료 후에 잔여 증상이 있거나 적어도 하나의 잔여 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병의 단일- 또는 조합 요법 후에 잔여 증상이 있거나 적어도 하나의 잔여 징후 또는 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, 단일- 또는 조합 요법은 초기 요법이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1종의 공동-치료제는 적어도 1종의 항정신병제이다.
특정 실시양태에서, 항정신병제가 정형 항정신병제이다.
특정 실시양태에서, 정형 항정신병제는 벤페리돌, 클로르프로마진, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 레보메프로마진, 록사핀, 몰린돈, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 술피리드, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 주클로펜틱솔, 또는 그의 임의의 조합이다.
특정 실시양태에서, 항정신병제는 비정형 항정신병제이다.
특정 실시양태에서, 비정형 항정신병제는 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 퀘티아핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 지프라시돈, 수르몬틸, 일로페리돈, 아리피프라졸, 또는 그의 임의의 조합이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료를 받고 있다.
특정 실시양태에서, 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료는 특정 증상, 예컨대 불면증 또는 불안을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료는 난치성 양성 정신병 증상 이외의 증상을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 항정신병제에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 항정신병제의 적어도 두 번째 임상적 사용 중에 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 등가물을 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 약 4 mg 내지 약 8 mg의 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 등가물의 총 1일 용량을 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 표 2에 따른 약 4 mg 내지 약 8 mg의 리스페리돈 등가물의 총 1일 용량으로 배경 항정신병 요법을 받고 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 항정신병제 용량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 안정한 항정신병제 용량은 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화로 정의된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 2종 이하의 항정신병제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 총 합한 항정신병제 용량은 표 2에 따른 리스페리돈 등가물의 약 4 mg 내지 약 8 mg 1일 용량이다.
특정 실시양태에서, 항정신병제는 클로자핀 이외의 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화 없이 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료된다.
특정 실시양태에서, 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화가 없다는 것은 용량의 증가가 없는 것 또는 내약성을 위한 용량의 ≤25% 감소이다.
특정 실시양태에서, 용량 조정이 예상되지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, 지속-작용성 주사가능 항정신병제의 용량 변화가 없다.
특정 실시양태에서, 부적절한 반응은 하기로부터 선택된 적어도 하나의 기준선 기준을 포함한다:
≥70의 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS) 총 점수;
P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상에 대한 ≥4의 PANSS 점수;
≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수;
표 2에 따른 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화의 안정한 배경 항정신병 의약 용량; 및
≤15% 변화의 안정한 PANSS 총 점수.
특정 실시양태에서, 대상체는 ≥18세 대상체의 경우 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V)의 정신병적 장애에서 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL에 정의된 바와 같은 조현병의 확인된 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 1년 동안 조현병의 확인된 초기 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 적어도 50 kg의 체중을 가진 적어도 13세이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 18세 미만이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ≥ 13세이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 17세이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 18세 내지 64세이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ≥ 65세이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 안정한 종합적 증상을 가진 외래환자이다
특정 실시양태에서, 대상체는 동반이환 파킨슨증을 갖지 않고/거나 >6의 변형된 심슨 앵거스 척도 (SAS; #10, 정좌불능증 배제)에 대한 점수에 의해 정의된 바와 같은 최소 수준 초과의 추체외로 징후 또는 증상을 나타내지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 하기 기준:
치료-저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 및/또는
다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험의 이력, 여기서 대상체는 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않음
중 적어도 하나에 의해 정의된 바와 같은, 치료-저항성 조현병을 갖지 않았다. 일부 실시양태에서, 의약을 견디지 못한다는 것이 반응 실패를 구성한다는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 강박 장애의 평생 진단; 최근 발생한 공황 장애, 우울증 에피소드, 및/또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태(들)를 갖지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 조현정동 장애에 대한 과거 이전의 평생 진단을 받았으나, 대상체의 전반적인 이력과 현재 임상 증상 및 이력은 조현정동 장애가 아니라, 조현병과 가장 일치한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 자살을 시도한 적이 없고/거나 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS) 상의 항목 번호 4 또는 5에 긍정적 답변을 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸쳐 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르의 상향-적정을 포함하는 적정 계획을 통해 투여된다.
특정 실시양태에서, 적정 계획은 약 2주 동안 1일 1회 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 초기 용량으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하되, 단, 대상체가 초기 용량을 견디고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 없다면, 용량을 증가시키고 증가된 용량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, 적정 계획은 약 2주 동안 증가된 용량으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 초기 용량이다.
특정 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 최적화된 용량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다 .
특정 실시양태에서, 대상체가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적인 없는 경우, 방법은 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함한다
특정 실시양태에서, 추가로 증가된 용량은 1일 1회 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, 대상체가 추가로 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다.
특정 실시양태에서, 대상체가 추가로 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 오후 또는 저녁에 투여한다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화를 갖는 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화 없이 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료된다.
특정 실시양태에서, 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화가 없다는 것은 용량의 증가가 없는 것 또는 ≥3주 동안 처방된 용량에서 내약성을 위한 용량의 ≤25% 감소이다.
특정 실시양태에서, 용량 조정이 예상되지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 또한 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 8주 이내에 용량 변화 없이 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 투여받고 있다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 조현병의 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V) 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥18세 대상체의 경우 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V)의 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL에 정의된 바와 같은 조현병의 확인된 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 적어도 1년 동안 조현병의 확인된 초기 진단을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥70의 총 PANSS 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체 ≤15% 변화를 갖는 안정한 PANSS 총 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수를 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 표 2에 따른 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화를 갖는 안정한 배경 항정신병 의약 용량을 갖는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 ≥3주 동안 안정한 종합적 증상을 가진 외래환자이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 하기 기준:
치료-저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 및/또는
다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험의 이력, 여기서 대상체는 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않음
중 적어도 하나에 의해 정의된 바와 같은, 치료-저항성 조현병을 갖지 않았다. 일부 실시양태에서, 의약을 견디지 못한다는 것이 반응 실패를 구성한다는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 강박 장애의 평생 진단; 최근 발생한 공황 장애, 우울증 에피소드, 및/또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거를 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체는 1년 이내에 자살을 시도한 적이 없고/거나 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS) 상의 항목 번호 4 또는 5에 긍정적 답변을 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 부가적 치료는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 총 PANSS 점수의 변화; 분석 기준선으로부터 10주차까지의 질병의 CGI-S의 변화, 분석 기준선으로부터 10주차까지의 개인적 및 사회적 수행 (PSP) 점수의 변화, 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L; ≥18세의 대상체) 또는 EQ-5D 청소년 (EQ-5D-Y; 13세 내지 17세의 대상체)에 대한 VAS 점수의 변화; 및/또는 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수 (SDS)의 변화를 발생시킨다.
특정 실시양태에서, 치료는 기준선에서 대상체의 점수에 비해, 대상체의 CGI-S 양성 증상의 감소를 발생시킨다.
특정 실시양태에서, 치료는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L) 점수의 변화 및/또는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수 (SDS)의 변화를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 발베나진은 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 1일 1회 (QD) 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 1일 1회 (QD) 경구 투여는 대상체에서 환자의 배경 항정신병 의약(들)의 용량 안정성을 증가시킨다,
일부 실시양태에서, 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 1일 1회 (QD) 경구 투여는 대상체에서 치료 순응도 및 증상 안정성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 1일 1회 (QD) 경구 투여대상체 완화를 발생시키거나 대상체를 완화 상태로 되돌린다. 본원에 개시된 조현병의 부수적 요법 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 완화 기간 후에 증상의 재발 또는 악화를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완화는 대상체의 거동을 방해하지 않고/거나 또한 조현병 진단에 필요한 것보다 낮은 징후학의 수준이다.
본원에 개시된 조현병의 부수적 요법 방법의 특정 실시양태에서, 대상체는 조현병 재발의 증상을 나타낸다. 본원에 개시된 조현병의 부수적 요법 방법의 특정 실시양태에서, 요법은 재발을 예방하거나 방지한다.
일부 실시양태에서, 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 1일 1회 (QD) 경구 투여는 대상체에서 조현병 징후학의 안정성, 치료 순응도, 및/또는 배경 항정신병 의약(들)의 용량 안정성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항정신병제에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 1일 1회 (QD) 경구 투여, 여기서 발베나진은 일정 기간 동안 초기 용량으로 투여된 후 예정된 용량 증가로 투여된다. 특정 실시양태에서, 초기 용량에 대한 기간은 1주이다. 특정 실시양태에서, 초기 용량은 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다. 특정 실시양태에서, 증가된 용량은 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다. 특정 실시양태에서, 증가된 용량은 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 캡슐의 형태이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 투여된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 90 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 20 mg 내지 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 20 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다 .
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 40 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 60 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 80 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르는 유리 염기이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르는 염이다. 특정 실시양태에서, 염은 토실레이트 염이다.
특정 실시양태에서, 토실레이트 염은 구조식 (I)의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염이다:
Figure pct00007
.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염은, 결정질 형태이다.
특정 실시양태에서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염의 결정질 형태는, 243℃의 2% 내의 시차 주사 열량측정 (DSC) 피크 온도를 갖는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 형태 I이다.
특정 실시양태에서, DSC 피크 온도는 243℃의 1% 내이다
특정 실시양태에서, DSC 피크 온도는 243℃의 0.5% 내이다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 6.3°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 17.9°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 19.7°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에 노출시 안정하다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 길이가 약 70 μM의 D90 입자 크기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 길이가 약 10 μM의 D10 입자 크기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 97 중량% 이상의 순도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 98 중량% 이상의 순도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 97 중량% 이상의 순도를 가지며; 6.3°±0.2°, 17.9°±0.2°, 및 19.7°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg에 등가인 양으로 1일 1회 경구 투여하는 것
을 포함하는, 환자가 또한 강한 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6) 억제제를 투여받고 있는, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg에 등가인 양으로 1일 1회 경구 투여하는 것
을 포함하는, 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자인, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서,
(a) 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하는 것;
(b) 후속적으로 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자인지를 결정하는 것; 및
(c) 환자에게 투여되는 VMAT2 억제제의 투여량을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg 1일 1회에 등가인 양으로 감소시키는 것
를 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자인지를 결정하는 것을 포함하는 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서
환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자이라면, 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제1 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하며, 여기서 제1 치료 유효량이 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg 1일 1회에 등가인 양이거나;
환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자가 아니라면, 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제2 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하며, 여기서 제2 치료 유효량이 1주 동안 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg 1일 1회에 등가인 양이며, 후속적으로 1주 후에 증가된 양의 VMAT2 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서,
(a) 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르의 디토실레이트 염인 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하며, 여기서 치료 유효량이 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg 1일 1회에 등가인 양인 것;
(b) 후속적으로 환자가 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자인지를 결정하는 것; 및
(c) 동일한 치료 유효량의 VMAT2 억제제를 환자에게 투여하는 것
을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 1일 1회 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하는 것
을 포함하며, 여기서 환자는 시토크롬 P450 2D6 (CYP2D6)의 저조한 대사자인, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 발베나진 및 (+)-α-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 동위원소 변이체로부터 선택된 소포성 모노아민 수송체 (VMAT2) 억제제를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 유도제로 치료되고 있고,
강한 CYP3A4 유도제의 치료를 중단한 다음에 VMAT2 억제제를 환자에게 투여하여, 강한 CYP3A4 유도제와 조합된 VMAT2 억제제의 사용을 피하는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조현병의 부가적 치료를 필요로 하는 환자에서의 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 유도제를 투여받고 있고,
강한 CYP3A4 유도제의 치료를 중단한 다음에,
1일 1회 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하여, 강한 CYP3A4 유도제와 VMAT2 억제제의 병용 사용을 피하는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 또한 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 억제제를 투여받고 있고,
환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg에 등가인 양으로 1일 1회 경구 투여하는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자에서의 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며,
(a) 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하는 것;
(b) 후속적으로 환자가 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 억제제를 투여받고 있는지를 결정하는 것; 및
(c) 환자에게 투여되는 VMAT2 억제제의 투여량을 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 1일 1회에 의해 측정된 바 약 40 mg에 등가인 양으로 감소시키는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자에서의 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며,
(a) 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르의 디토실레이트 염인 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하며, 여기서 치료 유효량이 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르에 의해 측정된 바 약 40 mg 1일 1회에 등가인 양인 것;
(b) 후속적으로 환자가 강한 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 억제제를 투여받고 있는지를 결정하는 것; 및
(c) 동일한 치료 유효량의 VMAT2 억제제를 환자에게 투여하는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 또한 디곡신을 공동-투여받고 있고,
(a) 환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3 소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르, (+)-α-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 동위원소 변이체로부터 선택된 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것,
(b) 환자 혈액 내 디곡신 농도를 모니터링하는 것; 및
(c) 디곡신이 단독으로 투여되는 환자에서의 디곡신 수준과 비교하여 환자의 혈액 내 디곡신 노출이 증가되는 경우 디곡신의 용량을 감소시키는 것
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조현병의 부가적 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 또한 디곡신 치료를 필요로 하고,
환자에게 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 디토실레이트인 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 경구 투여하는 것, 및
디곡신과 VMAT2 억제제의 공동-투여로 인해 예상되는 노출 증가를 보상하기 위해 감소된 용량으로 디곡신을 환자에게 투여하는 것
을 포함하고,
여기서 감소된 용량은 환자가 VMAT2 억제제를 투여받고 있지 않는 경우 환자에게 투여될 용량에 상대적인 것이다.
일부 실시양태에서, 조현병의 부수적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체가 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있는 것인, 조현병의 부수적 치료 방법이 본원에 제공된다.
유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부수적 치료를 필요로 하는 환자에서의 조현병의 부수적 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 하나 이상의 증상의 부수적 치료를 필요로 하는 환자에서의 조현병의 하나 이상의 증상의 부수적 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, 조현병의 잔여 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 소포성 모노아민 수송 2 (VMAT2) 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 조현병의 잔여 증상의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 동위원소 변이체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진 토실레이트 염이다. 일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 발베나진의디토실레이트 염이다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 L-발린, (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-일 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염인 동위원소 변이체이다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진 (9,10-디메톡시-3-이소부틸-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 동위원소 변이체이다. 일부 실시양태에서, 테트라베나진은 테트라베나진의 RR, SS, RS, 및 SR 이성질체, 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 테트라베나진은 RR과 SS 이성질체의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 듀테트라베나진이다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 디히드로테트라베나진 (2-히드록시-3-(2-메틸프로필)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-벤조(a)퀴놀리진), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 동위원소 변이체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 디히드로테트라베나진은 디히드로테트라베나진의 RRR, SSS, SSRR, RSS, SSR, RRS, RSR, 및 SRS 이성질체, 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 RRR 이성질체 ((+)-α-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 동위원소 변이체이다.
일부 실시양태에서, 환자는 또한 조현병의 치료를 위한 1종 이상의 항정신병 의약을 투여받고 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 항정신병 의약에 대해 부적절한 반응을 가진다. 일부 실시양태에서, 환자는 1종 이상의 항정신병 의약를 적어도 두 번째 임상적 사용 중에 있다.
일부 실시양태에서, VMAT2 억제제는 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸쳐 VMAT2 억제제의 상향-적정을 포함하는 적정 계획을 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 적정 계획은 약 2주 동안 1일 1회 약 40 mg의 발베나진 유리 염기에 등가인 초기 용량으로 VMAT2 억제제를 투여하되, 단, 환자가 초기 용량을 견디고 환자가 적절한 반응을 가진 적이 없다면, 용량을 증가시키고, 증가된 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 증가된 용량은 1일 1회 약 60 mg의 발베나진 유리 염기에 등가이다.
일부 실시양태에서, 적정 계획은 약 2주 동안 상기 증가된 용량으로 VMAT2 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 초기 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 환자가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다.
일부 실시양태에서, 방법은 최적화된 용량의 VMAT2 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 환자가 적절한 반응을 가진 적이 없는 경우, 방법은 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가로 증가된 용량은 1일 1회 약 80 mg의 발베나진 유리 염기에 등가이다.
일부 실시양태에서, 환자가 추가로 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량이다.
일부 실시양태에서, 환자가 추가로 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 환자가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량이다.
일부 실시양태에서, 방법은 최적화된 용량의 VMAT2 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료의 안전성은 하기 평가: 추체외로 증상 평가 척도 - (ESRS-A) 및 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS) 중 하나 이상에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 치료의 안전성은 PANSS, CGI-S, PSP, EQ-5D-5L (또는 EQ-5D-Y), SAS, 및 SDS 중 하나 이상에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 간단 준수 평가 척도 (BARS 척도)는 연구 치료 및/또는 배경 항정신병제 준수를 모니터링하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 의약 준수 모바일 애플리케이션이 연구 치료 및/또는 배경 항정신병제 준수를 모니터링하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 무정형 형태의 (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디(4-메틸벤젠술포네이트) (화학식 I), 또는 결정질 형태 I, II, III, IV, V, 또는 VI; 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 소포성 모노아민 수송체 이소형 2 (VMAT2)의 치료 억제 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 무정형 형태의 (S)-(2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트 디히드로클로라이드 (화학식 II), 또는 결정질 형태 I, 또는 II; 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 소포성 모노아민 수송체 이소형 2 (VMAT2)의 치료 억제 방법이 본원에 제공된다.
경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체, 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 협측, 설측, 및 설하 투여를 또한 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 트로키제, 로젠지제, 향정, 사셰, 펠렛, 약용 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분(들)에 더하여, 제약 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 및 향미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 정제에 응집성을 부여하여 압축 후 정제가 무손상으로 남아 있도록 보장한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 전젤라틴화 전분 (예를 들어, STARCH 1500); 젤라틴; 당류, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스크로스, 당밀, 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리시 이끼 추출물, 판와르(Panwar) 검, 가티 검, 이사골 겉껍질의 점액질(mucilage of isabgol husk), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄, 분말 트라가칸스, 및 구아 검; 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC 코포레이션(FMC Corp.), 펜실베이니아주 마르쿠스 훅); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 제약 조성물 중에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 및 분말화 설탕을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 경우, 일부 압축 정제에 씹을 때 입안에서 붕해를 허용하는 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 츄어블 정제로서 사용할 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아검, 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로오스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로오스, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 전젤라틴화 전분; 점토; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제제 유형에 따라 다르며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 식별할 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르 산; 소듐 라우릴 술페이트; 활석; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는 경화 식물성 오일; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸라우레이트; 한천; 전분; 석송; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)®200 (더블유. 알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.), 메릴랜드주 볼티모어) 및 CAB-O-SIL® (캐보트 캄파니(Cabot Co.), 매사추세츠주 보스턴); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다. 적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL® (매사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 캄파니), 및 무석면 활석을 포함한다. 착색제는 승인되고 인증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 컬러 레이크 및 그의 혼합물을 포함한다. 컬러 레이크는 수용성 염료가 중금속의 함수 산화물에 흡착되어, 불용성 형태의 염료를 발생시키는 조합이다. 향미제는 과실과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료, 및 기분 미각, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸스, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (트윈® 80), 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸스, 비검, 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 첨가물, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜, 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 활용되는 비수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 면실유를 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.
많은 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제제 내에서도 여러 기능을 제공할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본원에 제공되는 제약 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 츄어블 로젠지, 속용성 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용성 코팅 정제, 당의정, 또는 필름-코팅 정제로 제공될 수 있다. 장용성 코팅 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장내에서 용해 또는 붕해되는 물질로 코팅하여, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 압축 정제이다. 장용 코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당의정은 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이며, 이는 불쾌한 맛이나 냄새를 감추고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있다. 필름- 코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 코팅된 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 층상 정제, 프레스-코팅 또는 건식-코팅 정제를 포함하여 1회 초과의 압축 주기에 의해 제조된 압축 정제이다.
정제 투여 형태는 분말화된, 결정질, 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터, 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함한, 본원에 기재된 1종 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 츄어블 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본원에 제공된 제약 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건조-충전 캡슐 (DFC)로도 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 두 부분으로 이루어져 있으며, 한 부분은 다른 부분 위로 미끄러져, 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 젤라틴 껍질과 같은 부드러운 구형 쉘이며, 이는 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화된다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제가 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하여 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체, 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태에는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, 또는 트리글리세리드의 용액 및 현탁액을 포함한다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용출을 변형시키거나 유지하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하는, 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 수중유 또는 유중수일 수 있는 또 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 소구체 형태로 분산되는 2상 시스템이다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 수성 알콜 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈 (용어 "저급"은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 의미함), 예를 들어, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 1개 이상의 히드록실 기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및, 에탄올을 포함한다. 엘릭시르는 투명하고 달콤한 히드로알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액이며, 방부제를 또한 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정하기 위해, 충분한 수량의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 본원에 제공된 활성 성분(들)을 함유하는 것들, 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는, 디알킬화된 모노- 또는 폴리알킬렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제제는 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산나트륨, 티오디프로피온산 및 그 에스테르, 및 디티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미소구체, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 비발포성 또는 발포성 과립 및 분말로 제공되어, 액체 투여 형태로 재구성될 수 있다. 비발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기 산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다. 착색제 및 향미제는 상기 투여 형태 모두에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍된-방출 형태를 포함한, 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 요망하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 요망하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어 제산제, 양성자 펌프 억제제, 및 H2-수용체 길항제와 공동-제제화될 수 있다.
투여량
조현병 또는 VMAT2 억제와 연관된 다른 병태, 장애 또는 질환의 치료에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일 환자 체중 kg당 약 0.001 내지 100 mg (1일 mg/kg), 1일 약 0.01 내지 약 80 mg/kg, 1일 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 1일 약 0.5 내지 약 25 mg/kg, 또는 1일 약 1 내지 약 20 mg/kg (이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있음)이다. 이 범위 내에서 투여량은 1일 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 또는 0.5 내지 5.0, 1 내지 15, 1 내지 20, 또는 1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.001 내지 100 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 20 내지 100 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 80 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.5 내지 약 80 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.5 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 0.5 내지 약 25 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 1 내지 약 80 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 1 내지 약 75 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 1 내지 약 50 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 1 내지 약 40 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 1 내지 약 25 mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 1 내지 약 20 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 5.0 내지 150 mg이고, 특정 실시양태에서 1일 10 내지 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 80 mg이다. 특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 약 40 mg이다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 치료될 환자에게 투여량의 증상 조정을 위해 1.0 내지 1,000 mg의 활성 성분, 특히 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 75, 약 80, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900, 및 약 1,000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 80 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 60 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 40 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 20 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 및 4회를 포함하여, 1일 1회 내지 4회의 레지멘으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 1회의 레지멘으로 투여된다.
그러나, 임의의 특정한 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며 이용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정한 병태의 중증도, 및 요법을 받는 주최를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 점이 이해될 것이다.
본원에 제공된 화합물은 또한 본원에 제공된 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상, 및 항정신병 의약으로 통상적으로 치료되는 다른 병태의 치료, 예방, 또는 개선에 유용한 다른 작용제와 조합될 수 있거나 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 또한 정형 항정신병성 약물과 조합될 수 있거나 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 정형 항정신병성 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진이다. 특정 실시양태에서, 항정신병성 약물은 비정형 항정신병성 약물이다. 특정 실시양태에서, 비정형 항정신병성 약물은 클로자핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이다.
이러한 다른 작용제, 또는 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본원에 제공된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 활용될 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다.
제2 활성 성분에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량비는 다양할 수 있으며 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 제2 약물, 또는 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물과 조합하여 사용되는 경우, 제2 약물에 대한 미립자의 중량비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다.
본원에 제공된 미립자와 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 앞서 언급한 범위 내에 있을 것이나, 각각의 경우에 유효 용량의 각각의 활성 성분을 사용하여야 한다.
특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 캡슐의 형태로 투여된다.
특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 음식과 함께 또는 음식 없이 투여된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 본원에 제공된 화합물이 유용한 질환 또는 병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 완화하는데 유용한 다른 작용제와 조합될 수 있거나 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 또한 조현병 치료에 유용한 다른 작용제와 조합될 수 있거나 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 다른 작용제, 또는 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본원에 제공된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 미립자가 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에 제공된 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 활용될 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다.
제2 활성 성분에 대한 본원에 제공된 화합물의 중량비는 다양할 수 있으며 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본원에 제공된 화합물이 제2 약물, 또는 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물과 조합하여 사용되는 경우, 제2 약물에 대한 미립자의 중량비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다. 본원에 제공된 미립자와 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 앞서 언급한 범위 내에 있을 것이나, 각각의 경우에 유효 용량의 각각의 활성 성분을 사용하여야 한다.
본 개시내용의 예시적인 실시양태는 하기 실시예에서 제공된다. 하기 실시예는 단지 예시로서 그리고 본 개시내용을 사용하는데 있어서 관련 기술분야의 통상의 기술자를 돕기 위해 제시된다. 실시예는 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도가 아니다
IV. 실시예
실시예 1: 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위한 3상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구
인간 대상체에서 조현병의 부수적 치료를 위한 발베나진의 효능, 안전성 및 내약성은 3상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 임상 연구에 따라 평가될 것이다.
연구 목적: 본 연구의 일차 목적은 항정신병제 치료에 부적절한 반응을 갖는 대상체에서 조현병 증상에 대한 부수적 발베나진 대 위약의 효과를 평가하는 것이다. 이 연구의 이차 목적은 (1) 항정신병제 치료에 부적절한 반응을 갖는 대상체에서 질병 중증도 및 대상체 기능에 대한 부수적 발베나진 대 위약의 효과를 평가하고; (2) 항정신병제 치료에 부적절한 반응을 갖는 대상체에서 부수적 치료로서 발베나진의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 연구 설계는 다음과 같다.
발베나진은 항정신병제 치료에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병을 가진 대상체에서 부수적 치료로서 1일 1회 (QD) 경구 투여될 것이다. 대상체는 후속적으로 평가될 것이다.
조현병은 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼 5차 주요 개정판 (DSM-5)에 의해 정의되며 미니 국제 신경정신의학적 인터뷰 (MINI [버전 7.0.2]; ≥18세 대상체의 경우) 또는 정동 장애 및 조현병에 대한 아동 일정, 현재 및 평생 버전 (K-SADS-PL; 13세 내지 17세 대상체의 경우)에 의해 확인될 것이다. MINI는 임상적으로 관련된 자격을 갖춘 헬쓰케어 전문가 (예를 들어, 정신과 의사, 정신과 간호사, 또는 심리학자)에 의해 실행되고 조현병을 가진 환자를 평가하는 경험이 문서화될 것이다. 평가자는 본 연구에서 MINI를 실행할 수 있도록 교육을 받고 인증을 받아야 한다. MINI는 18세 이상 대상체에서 조현병의 진단을 확인하기 위해 스크리닝시 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원에 의해 실행될 것이다. K-SADS-PL은 13세 내지 17세 (포함) 대상체에서 조현병의 진단을 확인하기 위한 스크리닝시 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원에 의해 실행될 것이다.
연구 치료의 지속기간 및 연구 참여: 연구는 4주까지의 스크리닝 기간, 2주간의 맹검 위약 런인 기간, 8주간의 무작위화 이중-맹검 치료 기간, 및 2주간의 워시아웃 기간을 포함한다. 각각의 대상체에 대한 연구 참여의 예상 지속기간은 4주까지의 스크리닝 기간, 2주간의 맹검 위약 런인 기간, 8주간의 무작위화 이중-맹검 치료 기간, 및 2주간의 워시아웃 기간을 포함하여 대략 16주이다.
모든 대상체는 맹검 위약 런인 기간 동안 2주 동안 위약을 받을 것이다. 무작위화 대상체는 3주차부터 무작위화 이중-맹검 치료 기간이 끝날 때까지 연구 치료제 (발베나진 또는 위약)를 QD 받을 것이다. 대상체는 총 10주 동안 연구 치료 (2주간의 위약 및 8주간의 무작위화 연구 치료)를 받을 것이다.
적격 대상체는 맹검 위약 런인 기간 (1일차 내지 2주차 말) 동안 위약을 1일 1회 (QD) 경구로 받을 것이며, 이는 연구 치료에 대한 순응도 및 조현병 증상의 안정성을 평가하는데 사용될 것이다. 위약 런인 기간 (3차 방문)의 종료시, 모든 대상체는 1:1로 무작위화되어 8주간의 무작위화 이중-맹검 치료 기간 (3주차 내지 10주차 말) 동안 발베나진 또는 위약을 QD 경구로 받을 것이다. 2주간의 워시아웃 기간은 연구 치료의 최종 용량 (12주차 말)에 수행될 것이다. 연구 설계의 개략도가 도 1에 도시되어 있다. 연구 기간 및 연구 방문 동안 연구 현장에서 수행될 연구 평가 목록은 평가 일정 (표 5)에 제공된다.
맹검 위약 런인 기간 동안 맹검 현장을 유지하기 위해, 두 가지 버전의 연구 프로토콜이 준비될 것이다:
· 맹검 위약 런인 기간에 대한 세부사항을 제공하는, 비맹검 프로토콜; 및
· 임상 연구 현장에 제출하기 위한 프로토콜의 맹검 버전, 여기서 맹검 위약 런인 기간은 연구 현장 직원 및 대상체에게 차폐되고 무작위화 이중-맹검 치료 기간의 일부로서 포함됨.
스크리닝 기간 (-4주차 내지 -1일차)
4주까지의 스크리닝 기간 동안, 모든 대상체는 연구 적격성에 대해 평가될 것이다. 대상체는 연구-관련 절차를 수행하기 전에 서면 고지에 입각한 동의서 (또는 현지 요건에 따라 미성년자의 경우 동의)를 제공하여야 한다. 고지에 입각한 동의서 (ICF)는 대상체 또는 법적 대리인 (미성년자의 경우 동의)과 함께 검토될 것이다. ICF는 임의의 스크리닝 절차가 시작되기 전에 서명되어야 한다.
ICF에 서명한 후, 대상체가 다수의 임상 연구에 등록하지 않았는지 확인하기 위해 대상체 등록 데이터베이스 확인이 이루어져야 하며; 이 점검은 불필요한 절차를 피하기 위해 스크리닝 방문 (1차 방문)시 가능한 한 빨리 수행되어야 한다. 이 데이터베이스 점검에 대한 고지에 입각한 동의가 ICF에 포함된다.
미니 국제 신경정신의학적 인터뷰 (MINI: ≥18세 대상체의 경우) 또는 정동 장애 및 조현병에 대한 아동 일정, 현재 및 평생 버전 (K-SADS-PL; 13세 내지 17세 대상체의 경우)에 의해 정의된 바와 같이, 고지에 입각한 동의서를 제공하고 조현병의 현재 진단에 충족하는 대상체는 적격성을 결정하기 위해 추가 스크리닝 평가를 겪을 것이다
대상체는 4주까지의 스크리닝 기간 동안 1회 이상의 방문으로 완료될 수 있는 스크리닝 절차를 겪을 것이다. 임상 실험실 검사를 위해 혈액을 수집하기 전에 활력 징후를 수집하여야 한다.
스크리닝 방문시 정보 제공자의 참여가 선호된다. 정보 제공자는 스크리닝 기간 동안 서면 고지에 입각한 동의서를 제공하고 직접 인터뷰에 참여하여야 한다.
배경 항정신병 요법에 대한 준수 여부가 스크리닝 기간 전체에 걸쳐 평가될 것이므로, 스크리닝 방문시 의약 준수 모바일 애플리케이션을 다운로드하여야 한다. 매일 경구용 항정신병제를 사용하는 대상체는 스크리닝 (1차 방문) 시 플랫폼에 등록하여야 하며 스크리닝 기간 (1차 방문) 내지 1일차 (2차 방문) 전체에 걸쳐 매일 그들의 배경 항정신병제에 대한 적절한 준수를 확인하도록 요청받는다. 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 사용하는 대상체는 스크리닝 (1차 방문) 시 플랫폼에 등록하여야 하며 이를 사용하여 연구 치료제 섭취량만 기록할 것이다.
현장은 스크리닝 기간 동안 이용가능한 약국 기록을 수득하도록 요청받을 것이다. 병용 의약 사용에 대한 교육을 제공하여야 한다.
스크리닝 기간 동안, 후원자 또는 피지명인은 현장에서 제공된 스크리닝 방문 (1차 방문)으로부터의 데이터에 기초하여 선택된 연구 진입 기준에 대해 현장-독립적 검토를 수행할 것이다.
대상체는 적어도 1종 (최대 2종)의 항정신병 의약(들)을 복용하여야 하며, 총 1일 용량은 4 mg 내지 8 mg의 리스페리돈 등가물 (표 2 참조)이어야 하며, 이들 항정신병 의약 중 적어도 1종은 승인된 목록에 있어야 하며 대상체의 혈장에서 검출 가능하여야 한다 (표 3 참조).
건강이 양호하고 조사관의 의견으로 연구를 완료할 수 있으며 연구 적격성에 대한 기준을 충족하는 대상체만이 연구에 등록될 것이다.
연구 적격성에 대한 기준을 충족하는 대상체는 연구의 지속기간 동안 그들의 현재 항정신병 의약(들)을 안정한 용량으로 계속 받아야 한다. 안정한 배경 항정신병 의약 용량은 용량의 ≤25% 변화를 갖는 대상체로 정의될 것이다. 스크리닝 기간 (1차 방문)과 1일차 (2차 방문) 사이에 안정한 항정신병제 용량을 유지할 수 없는 대상체는 스크리닝 실패로 간주되어 연구를 계속할 수 없다. 적격 대상체는 연구 평가를 위해 1일차에 연구 현장으로 복귀될 것이다.
스크리닝 실패, 재스크리닝, 및 스크리닝 기간
스크리닝 기간 동안 항정신병 의약 안정성 기준 또는 기타 진입 기준을 충족하지 못하는 대상체는 스크리닝 실패로 간주될 것이다. 후원자 또는 피지명인의 승인을 받아 대상체는 재스크리닝이 한 번 고려될 수 있다.
스크리닝 기간은 특정 불가피한 상황 (예컨대, COVID-19 범유행)의 경우 개별 상황에 대한 논의 후 후원자 또는 피지명인의 승인을 받아 연장될 수 있다.
맹검 위약 런인 (1일차 내지 2주차 말)
스크리닝 후, 적격 대상체는 연구에 등록되고 조사관/현장에 진입하고 대상체에 1일차 (2차 방문)에 맹검 2주간 위약 런인 기간에 적용될 것이다. 맹검 위약 런인 기간은 조현병 징후학의 안정성, 연구 치료 순응도, 및 배경 항정신병 의약(들)의 용량 안정성을 평가하는데 사용될 것이다.
1일차 (2차 방문)는 다음 때까지 수행될 수 없다:
· 항정신병 혈장 검정 결과가 조사관에 의해 검토되었으며 허용되는 것으로 간주하였음;
· 정보 제공자의 동의를 얻었음; 및
· 후원자 또는 피지명인 대상체 적격성을 승인하였음 (선택 기준에 대한 현장-독립적 검토 포함).
적격 대상체는 연구 평가를 위해 1일차 (2차 방문)에 연구 현장으로 복귀할 것이다 (표 5). 대상체가 1일차 (2차 방문)에 연구 치료를 시작하기 전에, 조사관은 대상체가 선택된 연구 진입 기준을 계속해서 충족하는지 확인하여야 한다.
1일차에 채취한 PK 평가를 위한 혈액 샘플은 용량 전에(pre-dose) 채취하여야 한다.
1일차 (2차 방문)에, 맹검 위약 런인 기간 (1일차 내지 2주차 말) 및 무작위화 이중-맹검 치료 기간 (3주차 내지 10주차 말) 전체에 걸쳐 연구 치료제 섭취량을 또한 모니터링하기 위해 의약 준수 모바일 애플리케이션에서의 대상체 상태를 업데이트하여야 하며 10주차 말 (6차 방문)까지 그들의 배경 매일 경구용 항정신병제 사용을 계속해서 일지에 기록하여야 한다.
모든 1일차 (2차 방문) 평가의 완료 후, 계속해서 적격성 기준을 충족하는 대상체는 무작위화 이중-맹검 치료 기간 동안 사용될 연구 치료와 동일해 보이는 위약 캡슐을 받을 것이다. 대상체는 1일차에 그들의 첫 번째 용량을 복용할 것이다. 대상체는 14일 동안 (1일차 내지 2주차 말) 2개의 캡슐을 QD 복용하도록 지시받을 것이다. 대상체는 1일차 내지 2주차 말까지 2개의 맹검 위약 캡슐을 QD 경구로 복용할 것이다. 위약 런인 동안 연구 치료를 견딜 수 없는 대상체는 다음 연구 방문까지 매일 1개의 위약 캡슐로 감량하게 될 것이다. 이는 용량 감소로 간주될 것이며; 연구 동안 (1일차 내지 10주차 말) 1회 용량 감소만 허용된다.
위약 런인 기간의 종료시, 치료 순응도 및 증상 안정성이 효능 분석 세트에 포함되기 위한 적격성을 결정할 것이다.
무작위화 이중-맹검 치료 기간 (3주차 내지 10주차 말)
대략 400명의 대상체를 발베나진 또는 위약 치료 아암에 1:1로 무작위화할 것이다. 대상체는 대화형 웹 응답 시스템 (IWRS)을 통해 무작위화될 것이다.
무작위화는 다음 인자에 의해 계층화될 것이다:
· 지역 (미국 대 미국 이외 지역)
· 연령 (<18세, 18 내지 40세, 및 >40세)
대상체는 2주차 (3차 방문) 말에 1:1로 무작위화되어 8주 동안 발베나진 또는 위약을 QD 받을 것이다. 대상체는 3주차부터 무작위화 이중-맹검 치료 기간 종료 (10주차 [6차 방문] 말)까지 연구 치료제 2개의 캡슐을 계속 경구 복용할 것이다.
이어서, 무작위화 연구 치료제는 8주간의 무작위화 이중-맹검 치료 기간 (3주차 내지 10주차 말) 전체에 걸쳐 맹검 방식으로 경구로 QD 투여될 것이다. 발베나진 치료 아암에 무작위화된 대상체는 무작위화 연구 치료 첫 주 (3주차) 동안 초기 용량 40 mg을 받은 후에, 4주차에 80 mg으로 용량 증가 예정이다 (연구 기간당 최대 연구 치료제 용량에 대해서는 표 1 참조).
위약 런인 동안 용량 감소를 겪었고 후속적으로 3차 방문에서 발베나진에 무작위화되는 대상체는 연구 지속기간을 통해 40 mg의 발베나진을 복용하게 될 것이다. 대상체는 4주차 (4차 방문), 6주차 (5차 방문), 및 10주차 (6차 방문)의 종료시 연구 현장으로 복귀할 것이다.
각각의 방문에서, 대상체는 표 5에 개요가 설명된 바와 같은 평가를 받을 것이다. 이 기간 동안 수행되는 주요 효능 평가는 PANSS, CGI-S, PSP, EQ-5D-5L (또는 EQ-5D-Y), 및 SDS 결과 측정을 포함할 것이다. 이 기간 동안 수행되는 주요 안전성 평가는 활력 징후, ECG, 임상 실험실 검사, 신체 검사, 병용 의약, 및 AE의 평가; 뿐만 아니라 C-SSRS 및 SAS를 사용한 안전성 평가도 포함할 것이다. 또한, 발베나진의 PK 평가를 위해 혈액 샘플을 수득할 것이다.
<표 1>
연구 기간당 최대 연구 치료 용량
Figure pct00008
VBZ=발베나진
대상체의 용량 수준은 연구 기간 동안 (위약 런인 기간 포함) 단지 한 번만 감소될 수 있다. 용량 감소 후에도 연구 치료에 불내성이 남아 있는 대상체는 연구 치료를 중단하고 10주차 말까지 추적될 것이다. 대상체의 용량은 1일차 (2차 방문)와 6주차 말 (5차 방문) 사이에만 감소될 수 있다. 연구 치료의 마지막 4주 동안에는 용량 변화가 허용되지 않을 것이다.
연구 치료제는 1일차부터 오후 또는 저녁에 자기-투여될 것이며; 연구 치료 및 배경 항정신병제 준수는 모바일 기술 시스템으로 모니터링될 것이다. 연구 치료제는 연구 기간 동안 매일 대략 동일한 시간에 투여되어야 한다.
연구 방문은 효능, 안전성, 및 약물 노출 평가를 위한 하루 중 시간을 표준화하기 위해 1일차 방문과 대략 동일한 시간에 이루어져야 한다. 방문은 ±3일의 창을 가질 것이다.
워시아웃 기간/추적조사 기간 (11주차 내지 12주차 말)
연구 치료의 마지막 용량 후 (10주차 말), 대상체는 2주간의 워시아웃 기간을 갖고 상기 2주 말 (12주차 말; 7차 방문)에 최종 추적조사 방문에 참석할 것이다. 대상체는 안전성 추적조사 방문 (12주차 [7차 방문] 말)을 위해 연구 치료의 그들의 마지막 용량 후 14일에 연구 현장으로 복귀할 것이다. 이 방문에서 수행된 주요 안전성 평가는 활력 징후 및 AE; 뿐만 아니라 C-SSRS의 평가도 포함한다.
스크리닝 (기준선/스크리닝 버전) 및 연구 전체에 걸쳐 기준선 및 방문 (마지막 방문 이후 버전)에 사용하도록 설계된 C-SSRS 설문지 버전이 있다. C-SSRS의 모든 버전은 자살 관념화 및 자살 거동과 관련된 일련의 스크리닝 질문을 포함한다. 하나 이상의 스크리닝 질문에 대한 대상체의 응답이 "예"이면 자살 관념화 및/또는 거동의 빈도와 강도를 평가하는 추가 질문을 유도할 것이다. 스크리닝 (C-SSRS를 기준으로) 전 1년 이내에 또는 1일차에 유형 4 (구체적 계획 없이, 행동할 일부 의도가 있는 적극적인 자살 관념화) 또는 유형 5 (구체적 계획 및 의도가 있는 적극적인 자살 관념화)의 자살 거동 또는 자살 관념화를 가진 대상체는 제외된다.
연구 치료 기간 (1일차 내지 10주차 말)
배경 매일 경구 항정신병 의약에 대한 준수는 연구 치료 전체에 걸쳐 (1일차 [2차 방문]부터 10주차 [6차 방문] 말까지) 평가될 것이다. 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 사용하는 대상체는 의약 준수 모바일 애플리케이션을 사용하여 연구 치료제 섭취량만 기록할 것이다. 대상체는 모바일 애플리케이션을 통해 매일 배경 의약 설문지를 받을 것이다.
연구 치료제 (발베나진 또는 위약)에 대한 준수는 맹검 위약 런인 (1일차 내지 2주차 말) 및 무작위화 이중-맹검 치료 기간 (3주차 내지 10주차 말) 전체에 걸쳐 의약 준수 모바일 애플리케이션으로 모니터링될 것이다.
PANSS 평가를 위해서는 정보 제공자 인터뷰를 필요로 할 것이다; 정보 제공자는 현장 방문에 참석하거나 가상 방문을 통해 의견을 제공할 수 있다.
대상체가 2차 방문 내지 6차 방문의 4시간 이내에 임의의 제한된 병용 의약 (표 7 참조)을 복용한 경우, 현장은 평가 일정에 정의된 창 내에서 이들 연구 방문 평가를 연기하거나 일정을 변경하여야 한다 (표 5 참조). PANSS는 조사관 또는 기타 자격을 갖춘 현장 직원이 실행하고 채점할 것이다. 대상체는 PANSS 완료를 위한 의견을 제공할 수 있고 대상체와 ≥2시간/주를 보내고 조사관이 신뢰할 수 있다고 간주하는 성인 정보 제공자를 가져야 하며; 추가 세부사항에 대해서는 포함 기준 #11을 참조한다. PANSS를 실행하는데 소요되는 총 시간은 대략 45분이다.
PANSS 평가는 연구 전체에 걸쳐 오디오 및 비디오로 녹화될 것이다. 스크리닝 방문시 및 후원자의 재량에 따른 기타 방문에서 수행된 평가는 평가의 적절성을 보장하기 위해 제3자에 의해 검토될 것이다. PANSS 평가의 허용가능성 및 피드백의 확인은 1일차 (2차 방문) 전에 연구 담당자가 검토하여야 한다.
리스페리돈 등가물 용량
표 2는 연구 동안 치료제로 복용될 수 있는 현재 시판 항정신병 의약 (모든 참여 국가에 대해)의 대략적인 용량 등가성을 요약한다. 항정신병 의약(들)의 총 용량은 4 mg 내지 8 mg의 리스페리돈 등가물이어야 한다. 표 2의 정보는 공개된 문헌, 처방 지침 문서, 및 제품 라벨링으로부터 유래된다; 이는 참조된 의약 간의 대략적인 용량 등가로 간주되어야 한다. 예를 들어, 문헌 [Gardner DM, Murphy AL, O'Donnell H, Centorrino F, Baldessarini RJ. International consensus study of antipsychotic dosing. American Journal of Psychiatry. 2010;167(6):686-93; Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Furukawa T, Cipriani A, et al. Dose equivalents for second-generation antipsychotic drugs: the classical mean dose method. Schizophrenia bulletin. 2015;41(6):1397-402]; 및 [Rothe PH, Heres S, Leucht S. Dose equivalents for second generation long-acting injectable antipsychotics: The minimum effective dose method. Schizophrenia research. 2017]을 참조한다.
13세 내지 17세 대상체의 경우, 후원자 또는 피지명인과의 협의 후 더 낮은 리스페리돈 등가물 용량이 허용될 수 있다.
배경 항정신병 의약의 용량은 대상체가 등록된 국가의 제품 라벨링에 열거된 용량 범위를 초과해서는 안 된다. 대상체는 표 3에 열거된 적어도 1종의 항정신병 의약을 복용하여야 한다.
<표 2>
리스페리돈 등가물 용량
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
배경 항정신병 의약
표 3은 본 연구를 위해 대상체 혈장에서 검출될 수 있는 승인되고 허용된 배경 항정신병 의약을 요약한다.
<표 3>
승인된 배경 항정신병 의약
Figure pct00012
Figure pct00013
a 이들 의약은 QT 간격을 증가시킬 수 있으며 후원자 또는 피지명인에 의해 승인된 경우 허용될 수 있다. 기준선 QTcF는 남성의 경우 ≤450 msec 또는 여성의 경우 ≤470 msec이어야 한다.
연구 집단
항정신병 의약에 대한 부적절한 반응을 가졌던 조현병 진단을 가진 13세 이상의 계획된 총 대략 400명의 대상체가 등록되어 최소 300명의 무작위화 대상체를 효능 분석 세트에 1:1 할당 비 (발베나진 대 위약)로 산출할 것이다.
인간 대상체는 잠재적인 등록을 위해 스크리닝되고, 자격이 있는 경우, 연구에 등록될 것이다. 연구에 대한 포함 기준 및 제외 기준을 하기에 제시하였다. 대상체는 연구에 참여하기 위해 모든 포함 및 제외 기준을 충족하여야 한다.
포함 기준
대상체는 다음 포함 기준을 모두 충족하여야 한다:
1. 기관 감사 위원회 (IRB)/독립 윤리 위원회(IEC) 및 현지 법률 및 규칙에 따라서 성인 대상체에 대한 서면 고지에 입각한 동의서 또는 대상체로부터의 서면 및 목격 소아 동의 및 대상체의 법적 보호자로부터 서면 고지에 입각한 동의서 완료.
2. 고지에 입각한 동의서 (또는 소아 대상체의 경우 동의)에 서명할 당시에, 대상체는 적어도 50 kg 체중의 ≥13세이어야 한다.
3. ≥18세 (포함) 대상체에 대한 DSM-5의 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2에 정의된 바와 같은 조현병에 대한 의학적으로 확인된 진단; 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL.
4. 조현병의 최초 진단은 스크리닝 전 ≥1년이어야 한다.
5. 대상체는 약국 기록 및, 가능한 경우, 추가 기록/문서에 의해 확인된 바와 같이, 4 mg 내지 8 mg의 리스페리돈 등가물 (표 2에 개요가 설명됨)의 총 1일 용량으로 배경 항정신병 요법을 받고 있다 (클로자핀 제외) (예를 들어, 의료/처방 기록 및/또는 치료 의사로부터의 소견서). 특정 증상, 예컨대 불면증 또는 불안을 치료하는데 사용되는 경우 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료는 허용되지만, 난치성 양성 정신병 증상에 사용하는 경우에는 허용되지 않는다.
· 총 합한 항정신병제 용량은 리스페리돈 등가물의 4 mg 내지 8 mg 1일 용량으로 유지되어야 한다.
· 13세 내지 17세 대상체에서, 등록 전 후원자 또는 피지명인과 승인을 위해 협의한 후 더 낮은 리스페리돈 등가물 용량이 허용될 수 있다.
6. 대상체의 항정신병 의약 중 적어도 1종에 대한 혈장 수준은 이용가능한 검정에 의해 검출 가능하여야 한다 (표 3).
7. 대상체는 스크리닝과 1일차 사이에, (약국 기록 (및 가능한 경우 의료 기록)에 의해 확인된 바와 같이) 스크리닝 전 ≥3주 동안 처방 용량에서 임상적으로 유의한 변화 없이 (용량 증가 없음, 내약성을 위한 용량 ≤25% 감소), 그리고 10주차까지 연구 참여 전체에 걸쳐 예상되는 용량 조정 없이, 조현병 치료를 위한 안정한 레지멘 항정신병 의약으로 치료를 받는다.
· 대상체가 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 복용하는 경우, 스크리닝 전 8주 이내에, 스크리닝 기간 동안, 또는 연구 참여 전체에 걸쳐 용량 변화가 예상되지 않는다.
8. 스크리닝 및 1일차 (2차 방문)에서 하기 기준을 모두 충족하여야 한다:
· 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS) 총 점수 ≥70
· 다음 중 적어도 1개에 대한 ≥4의 PANSS 점수:
-P1 (망상)
-P3 (환각)
-P6 (의심증)
-G9 (비정상적인 사고 내용)
· 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수 ≥ 4
· 스크리닝과 1일차 사이에 안정한 배경 항정신병 의약 용량 (리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화)
· 스크리닝과 1일차 사이의 안정한 PANSS 총 점수 (≤15% 변화)
9. 대상체는 스크리닝 전 ≥3주에 안정한 종합적 증상을 나타내는 외래 환자이다 (예를 들어, 조현병으로 인한 입원이 없고, 조현병 증상의 악화로 인한 정신의학과 치료 수준의 증가가 없음).
10. 대상체의 진단, 배경 항정신병 요법, 및 증상의 중증도는 1일차 연구 치료의 첫 번째 용량 전에 후원자 또는 피지명인에 의해 확인되어야 한다.
11. 대상체는 하기 요건을 충족하는 성인 정보 제공자 (예를 들어, 가족 구성원, 사회복지사, 사례별 사회복지사, 주거시설 직원, 또는 간호사)를 가져야 한다:
· 대상체와 함께 ≥2시간/주 보냄
· PANSS를 포함하여 연구 평가 척도를 완료하는 임상의에게 의견을 제공할 수 있음
· 서면 동의서를 제공할 수 있고 제공할 의지가 있다. 정보 제공자 동의는 대상체의 서면 고지에 입각한 동의서 (또는 미성년자의 경우 동의)와 별개이며 대상체가 연구에 적합한 것으로 간주되기 전에 서명하여야 함
· 스크리닝 기간 동안 연구 현장에서 최소 1회 대면 또는 화상 인터뷰에 참여할 수 있고 상응하는 현장 방문에 참석하거나 전화 인터뷰에 참여하여 지속적인 의견을 제공할 수 있음
· 조사관은 신뢰할 수 있는 것으로 간주함
12. 스크리닝시 18.0 내지 40.5 kg/m2 (포함)의 체질량 지수 (BMI) (BMI는 대상체의 키 (미터)의 제곱으로 나눈 대상체의 체중 (kg)으로 정의됨).
13. 가임기 여성 대상체는 스크리닝시 혈청 β-인간 융모성 생식선 자극호르몬 (β hCG) 임신 검사에서 음성이어야 하고, 1일차 소변 임신 검사에서 음성이어야 한다.
14. 가임기 여성 대상체는 스크리닝부터 연구 약물의 마지막 용량 또는 최종 연구 방문 후 30일 중 어느 쪽이든 더 긴 기간까지 지속적으로 피임법을 사용하는데 동의하여야 한다. 가임 능력이 없는 여성은 다음 중 하나를 충족하여야 한다:
· 폐경후, 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의되고 폐경 후 범위와 일치하는 상승된 난포-자극 호르몬 (FSH) 증가에 의해 확인된 경우
· 영구 불임 시술, 예컨대 자궁절제술, 양측 난관절제술, 또는 양측 난소절제술
허용되는 피임 방법은 다음과 같다.
· 자궁내 장치 (IUD) 또는 자궁내 호르몬-방출 시스템 (IUS)
· 스크리닝 전 적어도 3개월에 경구, 질내, 또는 경피일 수 있는, 배란 억제와 연관된 조합 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법
· 스크리닝 적어도 3개월 전에 경구, 주사, 또는 이식될 수 있는, 배란 억제와 연관된 프로게스토겐-단독 호르몬 피임법.
· 양측 난관 라이게이션
· 성교로부터의 완전한 금욕 (주기적인 금욕은 허용되지 않음)
· 스크리닝 전 적어도 3개월에 정관수술을 받았고 의학적으로 성공적인 시술이 확인된 성 파트너(들)
15. 남성 대상체는 스크리닝부터 연구 치료의 마지막 용량 후 30일까지 지속적으로 피임을 사용하는데 동의하여야 한다. 남성 대상체에게 허용되는 피임 방법은 다음과 같다:
· 살정제 함유 콘돔 (크림, 스프레이, 폼, 젤, 좌제, 또는 중합체 필름)
· 의학적으로 성공적인 시술로 확인된 스크리닝 전 적어도 3개월에 정관절제술
· 성교로부터의 완전한 금욕 (주기적인 금욕은 허용되지 않음)
16. 모든 연구 절차 및 제한을 기꺼이 준수하며; 조사관의 의견에서, 대상체는 모든 연구 절차와 제한 사항을 이해하고 이에 준수할 수 있다. 이 기준은 1일차 연구 치료의 첫 번째 용량 전에 재확인되어야 한다.
제외 기준
대상체는 하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우 연구에서 제외될 것이다:
1. 임신 또는 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 계획이 있는 경우. 이 기준은 1일차 연구 치료의 첫 번째 용량 전에 재확인되어야 한다.
2. 발베나진 제제의 임의의 성분에 대해 공지된 과민증.
3. 조사관에 의해 평가된 바와 같은 동반이환 파킨슨증 (약물-유도 또는 기타)을 갖거나 스크리닝시 >6의 변형된 심슨 앵거스 척도 (SAS; #10, 정좌불능증 배제)에 대한 점수에 의해 문서화된 바와 같이 최소 수준 초과의 추체외로 징후/증상을 나타낸다.
4. 하기 기준 중 하나로 정의된 바와 같은, 치료 저항성 조현병의 이력을 가짐:
· 치료 저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 또는
· 대상체가 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않은 다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험 이력 (의약을 견디지 못한다는 것이 반응 실패가 되는 것은 아님)
5. MINI 버전 7.0.2에 기초하여 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 또는 강박 장애의 평생 진단. 조현정동 장애에 대한 과거 이전의 평생 진단을 받은 대상체는 후원자 또는 피지명인의 승인을 받아 연구에 등록할 수 있되, 단, 대상체의 전반적인 이력과 현재 임상 증상 및 이력은 조현정동 장애가 아닌 조현병과 가장 일치한다는 점을 조사관이 증명할 수 있어야 한다.
6. 최근 (스크리닝 전 지난 6개월 이내) 발생한 공황 장애, 주요 우울증 에피소드, 또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 현재 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태. 이 기준은 1일차 연구 치료의 첫 번째 용량 전에 재확인되어야 한다.
7. 스크리닝시 및 1일차에 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거.
8. 스크리닝 전 3주 이내에 비약리학적 심리사회적 치료적 치료 (예를 들어, 주간 병원 치료, 인지-거동 요법)의 개시 또는 변화 또는 연구 기간 전체에 걸쳐 변화가 예상된다.
9. 조사관이 자살 또는 자신, 타인 또는 재산에 대한 부상의 위험이 임박한 것으로 간주하거나, 대상체가 스크리닝 전 1년 이내에 자살을 시도한 적이 있다 (1차 방문). 1일차에 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS; 마지막 방문 이후)의 항목 번호 4 또는 5에서 긍정적 답변을 갖는 대상체는 제외된다.
10. MINI에 기초한 스크리닝 전 6개월 이내에 중등도 또는 중증 약물 사용 장애 (니코틴 또는 카페인 의존성 제외)의 진단.
11. 암페타민; 바르비투레이트; 코카인; 마리화나; 메타돈; 메탐페타민; 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민 (MDMA); 펜시클리딘; 또는 비처방된 벤조디아제핀 또는 오피에이트를 포함하여 허용되지 않는 물질에 대해 양성 알콜 검사 또는 소변 약물 검사.
· 주: 스크리닝시 마리화나 양성 반응을 보인 대상체는 연구에 참여할 자격이 있을 수 있되, 단, 조사관의 임상 평가는 대상체가 정기적으로 마리화나를 사용하지 않는 것으로 나타났고, 상담 후, 대상체가 연구의 지속기간 동안 마리화나를 사용하지 않기로 동의한 경우이다. 이러한 상황 하에, 1일차 방문시 국소 소변 딥스틱 약물 스크리닝을 수행하여야 하며 상기 방문시 임의의 다른 연구 절차를 수행하기 전에 음성임을 확인하여야 함
12. 조사관의 판단으로 스크리닝 전 60일 (경미한 의학적 병태의 경우 스크리닝 전 30일) 이내에 임상적으로 유의한 불안정한 의학적 병태 또는 스크리닝 방문시 조사관이 임상적으로 유의하다고 간주하는 정상 범위를 벗어난 임의의 실험실적 값을 갖는다.
13. 긴 QT 증후군이나 심장 부정맥의 임의의 공지된 이력을 갖는다.
14. 프리데리시아(Fridericia) 공식 (QTcF)을 사용하여 >450 msec (남성 대상체) 또는 >470 msec (여성 대상체)의 심박수에 대해 보정된 삼중 평균 심전도 (ECG) QT 간격을 갖거나 스크리닝 기간 동안 임상적으로 유의한 심장 이상의 존재.
15. 중증 간 장애 이력 또는 하기 실험실 검사 중 임의의 것의 만성적 상승:
· 혈청 크레아티닌 >1.5 × 정상 상한치 (ULN)
· 아스파르트산 아미노전이효소 (AST) ≥2.5 × ULN
· 알라닌 아미노전이효소 (ALT) ≥2.5 × ULN
· 감마-글루타밀 전이효소 (GGT) ≥3.0 × ULN
· 총 빌리루빈 >1.5 mg/dL. 길버트 증후군 진단이 문서화된 대상체는 빌리루빈 기준을 충족할 필요가 없다.
16. 스크리닝시 하기 실험실적 이상 중 임의의 것:
· 헤모글로빈 <10g/dL
· 백혈구 (WBC) 수 <3.0 × 103/mm3
· 혈소판 수 <100,000/mm3
· 절대 호중구 수 <1.0 × 103/mm3
17. 국소적 피부암 또는 절제된 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고, 스크리닝 전 3년 이내에 진단되었거나 완화되지 않은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양을 갖는다.
18. 신경이완제 악성 증후군의 임의의 공지된 이력을 가짐.
19. 현재 금지된 의약 중 임의의 것을 복용하고 있다. 과거에 이들 의약을 투여받은 대상체는 스크리닝 방문 전 적어도 30일 동안 약물을 중단하여야 한다.
20. 전에 본 연구에 참여한 적이 있거나; 이전 30일 이내 또는 스크리닝 전 반감기 <5 중 어느 쪽이든 더 긴 기간 내에 임상 시험의 맥락에서 임의의 활성 임상시험용 약물을 사용한 적이 있거나; 스크리닝 전 12개월 이내에 2개 초과의 임상 연구에 참여한 적이 있거나; 현재 대상체 데이터베이스 쿼리별로 또 다른 임상 시험에 참여하고 있거나; 또는 본 프로토콜에 따라 제외되는 정신의학적 병태에 대한 임상 연구에 참여하였다. 이 기준은 1일차 연구 치료의 첫 번째 용량 전에 재확인되어야 한다.
21. 임의의 VMAT2 억제제 (즉, 발베나진, 레세르핀, 테트라베나진, 듀테트라반진)의 이전 (스크리닝 6개월 이내) 또는 병용 사용; 또는 VMAT2 억제제에 대한 불내성의 이력.
22. 대상체를 본 연구에 참여하기에 부적합하게 만드는 임의의 이유 (예를 들어, 대상체가 노숙자이거나, 치료 또는 의료 절차를 준수하는데 어려움이 있는 것으로 알려져 있거나, 부정확한 의료 정보를 제공하는 것으로 알려져 있거나, 임상 시험에 부적절하게 참여를 시도하는 것으로 알려져 있음).
임상시험용 제품, 투여랑, 및 투여 방식
발베나진 (발베나진 토실레이트, NBI-98854)은 뉴로크린 바이오사이언시즈, 인크.(Neurocrine Biosciences, Inc.) (NBI)에 의해 개발된 선택적 경구 활성 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제이다. 발베나진은 상품명 인그레자®로, 지연발생 운동이상증 (TD)을 가진 성인 치료용으로 2017년 4월에 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 승인되었다.
발베나진은 약리학상 관련된 농도에서 시토크롬 P450 (CYP) 효소 억제 또는 유도를 거의 또는 전혀 유발하지 않는 것으로 보인다. 발베나진은 P-당단백질의 중등도 억제제이나, 단지 위장관에서 달성할 수 있는 농도에서의 상기 억제제이며 다른 약물 수송체의 패널의 억제제는 아니다. 발베나진은 가수분해에 의해 NBI-98782 ([+]-α-디히드로테트라베나진)로 대사된다. NBI-98782는 후속적으로 CYP2D6에 의해 부분적으로 대사된다. 발베나진 및 NBI-98782는 둘 다 VMAT2에 결합하고 이를 억제하는 능력을 가지고 있다. 그러나, NBI-98782는 가장 강력하며, VMAT2 억제의 관찰된 약리학상 활성의 대부분을 담당하는 것으로 여겨진다. 마우스, 래트, 및 개에서 수행된 반복-용량 비임상 독성 연구는 마우스에서 60 mg/kg/일, 래트에서 3 mg/kg/일 그리고 개에서 15 mg/kg/일의 용량에서 유해 효과가 나타나지 않았다. 중추신경계, 호흡기 및 심혈관 안전성 약리학 연구에서 관찰된 유해 효과 수준 (NOAEL)은 발베나진 및 NBI-98782에 대한 전신 노출을 야기하였으며 이는 인간에서 최고 제안된 치료 용량에서 달성된 것들보다 높았다. 발베나진은 10 mg/kg/일 (3 mg/kg/일의 NOAEL)에서 래트의 수태능에 보통의 음성 영향을 미쳤다. 래트 및 토끼의 배아/태아 발달에 대한 NOAEL은 각각 15 mg/kg/일 및 50 mg/kg/일이었다. 래트 또는 토끼에서 최기형성의 증거는 없었다. 발베나진은 유전독성 검정 (시험관내 Ames 및 염색체 이상 검정 및 생체내 래트 소핵 시험)에서 음성이었다. 발베나진 투여는 래트 또는 반접합성 Tg.rasH2 마우스에서 발암성 연구에서 종양을 증가시키지 않았다.
조사관 브로셔 (2021년 4월 10일)에 대한 데이터 컷오프일자로, NBI에 의해 수행된 발베나진에 대한 33개의 임상 연구가 완료되어 최종 데이터가 이용가능해졌다: 건강한 대상체 또는 특수 집단에서 16개의 1상 연구; TD를 가진 대상체에서 7개의 2상 또는 3상 연구, TD를 가진 대상체에서 2개의 4상 연구, 및 투렛 증후군 (TS)을 가진 대상체에서 8개의 1b상, 2상, 또는 2b상 연구 (성인에서 1개, 어린이 및 청소년에서 6개; 및 어린이, 청소년, 및 성인에서 1개). 헌팅턴병 (HD)을 가진 대상체에서 2개의 3상 연구가 진행 중이다.
발베나진 20, 40, 60, 및 80 mg 경구 캡슐이 임상 개발 프로그램에 사용되었으며, 발베나진은 최대 300 mg의 단일 용량 및 최대 100 mg의 다중 용량으로 투여되었다.
TD를 가진 성인의 발베나진 임상 개발 프로그램에서 확인된 가장 흔한 이상 반응 (6주간의 치료 지속기간의 3개의 위약-대조 연구에서 ≥2%의 대상체에서 보고되었으며 위약에 비해 발베나진에서 더 높은 백분율로 보고됨)은 졸음 (10.9%; 졸음, 피로, 진정), 항콜린 효과 (5.4%; 구강 건조, 변비, 주의력 장애, 시야 흐림, 요폐), 및 균형 장애/낙상 (4.1%; 낙상, 보행 장애, 현기증, 균형 장애)을 포함한다. 발베나진 치료군에서 발생률이 >5%이고 위약보다 발생률이 더 높은 TS를 가진 소아 대상체에서의 일반적인 치료-유발 유해 사례 (TEAE)는 두통, 졸음, 진정, 상부 호흡기 감염, 불면증, 피로, 구토, 및 자살 관념화를 포함한다. 2021년 4월 10일 현재로 전체 발베나진 임상 개발 프로그램에서, 발베나진-치료받은 3명 이상의 대상체에서 발생한 치료-유발 심각한 유해 사례 (SAE)는 각각 조현병, 자살 관념화, 만성 폐쇄성 폐질환, 실신, 복통, 우울증, 정신 상태 변화, 및 조현정동 장애였다.
NBI에 의해 수행된 완료되고 진행 중인 발베나진 연구에서 10명의 사망이 보고되었다: 9명은 TD를 가진 성인 대상체에서 발생했고 1명은 HD를 가진 성인 대상체에서 발생하였다. 발베나진을 복용한 대상체에서 8명이 사망했고, 위약을 복용한 대상체에서는 1명이 사망했으며, 1명은 맹검으로 남아 있었다. 모든 사망은 연구 약물과 관련이 없거나 관련 가능성이 없는 것으로 간주되었다.
발베나진은 QT 간격을 연장할 수 있지만, 권장 투약으로 예상되는 농도에서는 QT 연장 정도가 임상적으로 유의하지는 않다. 강한 CYP2D6 또는 CYP3A4 억제제를 복용하는 대상체, 또는 CYP2D6 저조 대사자인 대상체에서, 발베나진 농도가 더 높을 수 있으며 QT 연장은 임상적으로 유의할 수 있다.
심혈관, 실험실, 또는 활력 징후 관련 안전성 신호는 확인되지 않았다. 정상 실험실 범위를 초과하는 혈청 프로락틴의 증가가 주목되었으며; 위약을 받은 대상체에서 평균 변화는 상당히 더 작았다. 발베나진은 자살률을 증가시키지 않는 것으로 보인다
발베나진은 20 mg 및 40 mg 캡슐로 공급된다. 발베나진은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있다. 본 연구에서 발베나진 용량은 40 mg 및 80 mg이며, 지연발생 운동이상증 (TD)을 가진 성인에서 상업적으로 승인된 용량, TD를 가진 성인에서 임상 연구, 헌팅턴병 (HD)에서 진행 중인 연구 및 투렛 증후군 (TS)을 가진 환자에서의 소아과 연구 (6세 내지 18세)에 기초한다. TD를 가진 성인에서 3상 연구에서, 시작 용량은 40 mg이었고, 적정은 최대 80 mg이었다. 제안된 발베나진 용량 (40 mg 및 80 mg QD)은 누적 발베나진 약동학(들) (PK), 안전성, 내약성, 및 효능 데이터에 기초하여 선택되었다.
내약성 및 안전성 평가에 기초한, 용량 최적화 계획은 각각의 대상체가 안정한 용량 기간 동안 최적화된 용량을 받을 수 있게 할 것이다.
참조 요법, 용량, 및 투여 방식
임상시험용 약물 발베나진과 외관상 동일한 일치하는 위약 캡슐이 발베나진을 받는 이들과 동일한 일정으로 이중-맹검 방식 (2개의 위약 캡슐)으로 경구 투여될 것이다. 위약은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있다.
연구 치료
연구 치료는 표 4에 요약되어 있다.
<표 4>
연구 치료
Figure pct00014
연구 치료제 투여
연구 치료제는 1일차 (2차 방문)부터 집에서 자기-투여될 것이며; 연구 치료 준수는 모바일 기술 시스템으로 모니터링될 것이다. 연구 치료제는 연구 동안 매일 오후 또는 저녁에 대략 동일한 시간에 투여되어야 한다. 대상체가 주어진 날짜에 연구 치료제를 복용하는 것을 잊었거나 복용할 수 없는 경우, 대상체는 동일한 날에 2회 용량을 복용해서는 안 된다. 대상체는 다음날 정상적인 투여를 재개하여야 한다.
발베나진은 20 mg 및 40 mg 캡슐로 공급된다. 대상체는 음식과 함께 또는 음식 없이 발베나진을 복용할 수 있다.
임상시험용 약물 발베나진과 외관상 동일한 일치하는 위약 캡슐은 발베나진을 투여받는 이들과 동일한 일정으로 이중-맹검 방식 (2개의 위약 캡슐)으로 경구 투여될 것이다.
모든 대상체는 위약 런인 기간 동안 2주 동안 위약을 받을 것이다. 대상체는 2주차 말 (3차 방문)부터 무작위화 이중-맹검 치료 기간 종료 (10주차 말, 6차 방문)까지 무작위화 연구 치료를 QD 받을 것이다. 대상체는 총 10주 동안 연구 치료 (2주간의 위약 및 8주간의 무작위화 연구 치료)를 받을 것이다.
연구 치료 및 항정신병 요법 준수
의약 비준수는 조현병 시험에서 유의한 도전과제이기 때문에, 본 연구는 연구 치료 및 경구 항정신병 의약에 대한 준수를 모니터링하기 위해 연구에서 모든 대상체에 대한 의약 준수 모바일 애플리케이션을 사용할 것이다. 플랫폼은 스마트폰 애플리케이션으로 제공되며 인공 지능을 사용하여 연구 치료제의 섭취량을 확인한다. 내장된 알림 및 통신 시스템은 놓친 용량의 경우 실시간 개입을 가능하게 한다. 적절한 투약 일정을 강화하고 데이터 무결성을 개선하기 위해 연구에서의 모든 대상체에게 플랫폼의 사용이 필요하다.
(i) 연구 치료 준수
연구 치료제 (발베나진 또는 위약)에 대한 준수는 맹검 위약 런인 기간 (1일차 내지 2주차 말) 및 무작위화 이중-맹검 치료 기간 (3주차 내지 10주차 말) 전체에 걸쳐 의약 준수 모바일 애플리케이션을 통해 모니터링될 것이다.
연구 치료 비준수는 방문 간 준수도가 <75%인 대상체를 포함한다 (디지털 준수 기술을 통해 평가된 바와 같은 비준수 포함). 지속적으로 연구 치료 의약을 준수하지 않는 대상체는 의료 모니터와 논의해야 하거나 후원자의 재량에 따라 연구 치료를 중단할 수 있다.
(ii) 항정신병 요법 준수
스크리닝 동안, 환자 또는 간병인 보고서, 혈액 샘플 수집, 및 임상 또는 약국 기록으로부터의 데이터 검토에 기초하여 대상체의 배경 항정신병 의약 준수를 평가할 것이다.
(a) 의약 준수 애플리케이션: 항정신병 의약
의약 준수 모바일 애플리케이션은 또한 본 연구 (스크리닝 [1차 방문]부터 10주차 말 [6차 방문]) 전체에 걸쳐 배경 매일 경구 항정신병 의약에 대한 준수를 모니터링하는데 또한 사용될 것이다. 대상체에게 매일 배경 의약 사용에 관한 설문지에 답하도록 지시하여야 한다.
매일 경구용 항정신병제를 사용하는 대상체는 스크리닝 (1차 방문) 시 플랫폼에 등록하여야 하며 1일차 전에 준수를 보장하기 위해 그들의 배경 항정신병제에 대한 적절한 준수를 확인하기 시작하여야 한다. 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 사용하는 대상체는 스크리닝 (1차 방문) 시 플랫폼에 등록하여야 하고 이를 사용하여 연구 치료제 섭취량을 기록하는데에만 사용할 것이다. 1일차 (2차 방문)에, 모든 대상체는 플랫폼을 사용하기 시작하여 연구 치료제 섭취량을 모니터링하고 그들의 배경 항정신병제 사용을 계속 기록할 것이다.
지속-작용성 주사가능 항정신병제를 사용하는 대상체는 의약 준수 모바일 애플리케이션을 사용하여 연구 치료제 섭취량만을 기록할 것이다.
(b) 약국 기록
배경 항정신병 의약(들)에 대한 최근 준수 (즉, 스크리닝 전 연속 2개월 내지 6개월에)는 이용가능한 약국 기록의 검토에 기초하여 평가될 것이다. 스크리닝 기간 동안, 현장은 지난 2개월 동안의 이용가능한 약국 기록을 수득하여야 하고; 또한, 현장은 >2 내지 ≤6개월 연속 이용가능한 약국 기록을 수득하도록 요청될 것이다 (선택 사항).
(c) 항정신병 의약용 혈액 샘플
항정신병 의약 (표 3 참조)이 검출가능한 수준인지 여부를 평가하기 위한 혈액 샘플을 스크리닝 및 표 5에 표시된 시점(들)에서 수득할 것이다.
<표 5>
평가 일정
Figure pct00015
AE=유해 사례; AIMS=비정상적인 불수의 운동 척도; CDSS=조현병에 대한 캘거리 우울증 척도; CGI=임상 전반적 인상; CGI-S=중증도의 임상 전반적 인상; C-SSRS; 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도; ECG=심전도; EQ-5D-5L=EuroQol 5 디멘션 5 레벨; EQ-5D-Y=EuroQol 5 디멘션 청소년; ET=조기 종료; K-SADS-PL=정동 장애 및 조현병에 대한 아동 일정, 현재 및 평생 버전; MINI=미니 국제 신경정신의학적 인터뷰; PANSS=양성 및 음성 증후군 척도; PK=약동학; PSP=개인적 및 사회적 수행; s=혈청; SDS=시한 기능장애 점수; u=소변
a 연구를 완료한 (또는 조기 종료) 대상체를 위한 최종 연구 방문.
b 임의의 연구 절차를 수행할 수 있기 전에 고지에 입각한 동의서 (또는 미성년자의 경우 현지 요건에 따른 동의)를 수득하여야 한다. 대상체 데이터베이스 고지에 입각한 동의서를 또한 수득할 것이다.
c 스크리닝 (1차 방문) 시 또는 스크리닝 기간 동안 수득하여야 한다. 정보 제공자와의 초기 논의는 구두 고지에 입각한 동의서를 포함할 수 있다.
d 필요한 모든 식별자가 수집되는 즉시 수행되어야 한다.
e 대상체와 정보 제공자 둘 다에게 실행된다.
f 연구 대상체는 저녁에 음식과 함께 또는 음식 없이 연구 치료제를 QD 복용하도록 지시받을 것이다.
g 대상체는 각각 연구 방문시 사용하지 않은 모든 연구 치료제를 반환할 것이다.
h 신체 검사는 신발을 신지 않은 상태에서 체중 측정과 키 측정을 포함할 것이다 (스크리닝시에만).
i 표준 12-리드 ECG는 대상체가 적어도 5분 동안 누워서 휴식을 취한 후 삼중으로 (적어도 1분 간격 그리고 15분 이내) 수행될 것이다. 평가할 ECG 파라미터는 ECG 기계 판독값에 기초하여 심박수, QT, QTcF, PR 간격, 및 QRS 지속기간을 포함한다 (QTcF를 계산해야 할 수도 있음).
j 임신 검사는 가임기 여성 모두에게 필요하다. 스크리닝시 혈청 임신 검사가 수행될 것이다. 후속적인 모든 현장 방문시 소변 임신 검사가 수행될 것이다.
k 임상 실험실 검사는 혈액학, 임상 화학, 및 소변검사를 포함한다. 모든 혈액 샘플은 금식하지 않은 상태 하에 수득될 것이다.
l 조사관의 임상적 판단에 따라 언제든지 반복될 수 있다. 연구 수행 동안 임의의 양성 소변 약물 스크린 또는 알콜 b검사는 대상체의 성향을 결정하기 위해 후원자 또는 피지명인과 논의되어야 한다.
m 1일차의 PK 샘플은 용량 전이어야 한다.
n 18세 이상의 대상체의 경우.
o 13세 내지 17세 미만의 대상체의 경우.
p EQ-5D-5L은 ≥18세 대상체에게 실행되며, EQ-5D-Y는 13세 내지 17세 대상체에게 실행될 것이다.
대상체 제한
이전 및 병용 의약
스크리닝 (1차 방문) 전 30일 이내에 대상체가 복용한 모든 처방 및 일반 의약, 식이 보충제 (비타민 포함), 및 약초 보충제는 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)에 기록될 것이다. 작년에 복용한 기타 향정신성 의약은 eCRF에 기록될 것이다. 이들 의약의 용량에서 임의의 추가 또는 변화는 적응증, 용량, 경로, 및 약물 투여 날짜와 함께 eCRF에 입력될 것이다.
정신의학적 및 의학적 병태를 치료하기 위한 의약: 공존하는 모든 질환 또는 병태는 지배적인 의학적 관행에 따라 치료되어야 한다. 모든 의약은 스크리닝 절차 전 최소 21일 동안 안정한 치료 레지멘 (진행 중인 의약의 용량 및 빈도의 변화 없음 및 의약 중단 없음을 포함)을 따라야 한다. 벤조디아제핀은 스크리닝 전 2주 동안 안정한 용량에 있어야 한다.
금지된 의약: 표 6에 명시된 바와 같이 스크리닝 (1차 방문) 전 30일부터 (달리 명시되지 않는 한) 최종 연구 방문 (또는 조기 종료)까지 하기 의약 부류가 금지된다.
<표 6>
금지된 병용 의약의 부류
Figure pct00016
CYP3A4=시토크롬 P450 3A4; MAOI=모노아민 옥시다제 억제제; VMAT2=소포성 모노아민 수송체 2
시간-제한 의약: 표 7에 요약된 의약 부류는 스크리닝부터 10주차 말까지 제한된다. 시간-제한 의약의 임의의 간헐적(episodic) 용법은 연구 방문 전에 복용된 마지막 용량의 날짜 및 시간을 포함하여, 문서화되어야 한다. 시간-제한 의약의 문서화는 불안이나 초조(agitation), 추체외로 운동 증상, 또는 불면증에 대한 필요한 경우의 치료에 적용된다. 대상체의 처방된 1일 치료 레지멘은 이 요건에서 면제되나; 허용가능한 투여량 범위를 따라야 한다. 표 7에 특정된 바와 같이, 시간-제한 의약의 일시적 사용은 2차 방문 내지 6차 방문, 또는 조기 종료 (ET) 방문시 임의의 일차 또는 주요 이차 효능 평가 시작 전 ≥4시간이어야 한다.
벤조디아제핀은 스크리닝 전 2주 동안 3 mg/일의 로라제팜 이하의 안정한 용량에 있어야 한다. 필요에 따라 벤조디아제핀의 사용이 제한되며; 벤조디아제핀은 대상체의 진료소 방문 전 4시간에 투여해서는 안 된다 (표 7).
제외/허용 의약에 대한 추가 세부 지침은 연구 현장에 제공되는 별도의 참조 문서화에서 제공될 수 있다.
<표 7>
병용 의약의 시간-제한 부류: 스크리닝부터 10주차 말까지 허용가능한 만성 또는 간헐적 사용
Figure pct00017
주: 연구 2차 방문 내지 6차 방문 전의 마지막 용량 날짜를 포함하여, 시간-제한 의약의 임의의 용법을 문서화하여야 한다.
a 시간-제한 의약의 목록은 표 8에 제공되어 있다.
b 후원자 또는 피지명인이 승인하는 경우 QT 간격을 증가시키는 것으로 공지된 의약의 사용이 허용될 수 있다. 기준선 QTcF는 남성의 경우 ≤450 msec 또는 여성의 경우 ≤470 msec이어야 한다.
본 연구에서 시간-제한 병용 의약의 명칭은 표 8에 그러한 의약을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무작위화 이중-맹검 치료 기간 동안 이들 의약 중 일부의 투약 한계는 표 7에 제공된다. 무작위화 이중-맹검 치료 동안 효능 평가 전에 이들 의약 중 일부의 간헐적 사용 (필요에 따라)의 시기 제한이 여기에 기재되어 있다.
< 표 8>
시간-제한 병용 의약의 목록
Figure pct00018
Figure pct00019
연구 치료의 중단
대상체가 연구 치료를 조기에 중단하는 경우, 조사관은 관련 원본 문서 및 eCRF에 중단 이유를 기록할 것이다. 임의의 결과 측정, 특히 일차 및 이차 종점, 뿐만 아니라 안전성 추적조사에 대한 데이터를 수집하는 것이 중요하다. 치료를 중단한 대상체는 계속해서 연구에 참여하고 남은 모든 방문에 참석할 것이다. 연구 참여에 대한 동의서/동의가 철회되지 않는 한, 연구 치료 준수와 상관없이, 치료 중단으로 인해 대상체를 연구로부터 철회해서는 안 된다.
연구 치료 중단 이유는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
· 대상체/간병인에 의한 연구 치료 철회
· 사망
· 추적조사 실패
· 후원자에 의한 현장 종료
· 후원자에 의한 연구 종료
· AE
· 임신
· 프로토콜 편차
· 후원자 결정
대상체가 다음 중 어느 하나를 경험하는 경우 조사관은 연구 치료를 중단하여야 한다:
· 임의의 AE의 유형, 빈도, 또는 중증도가 허용되지 않거나/용인되지 않게 되는 경우
· 대상체가 최저 허용 용량을 견딜 수 없는 경우
· 임의의 ECG 추적에서 >500 msec의 QTcF (심장전문의 확인)
· 대상체가 임신한 것으로 확인된 경우
· 부모/간병인 또는 대상체에 의한 연구 치료제 투여에 대한 동의서/동의 철회
연구 정의의 종료
일차 완료: 일차 완료 날짜는 연구가 계획된 바와 같이 결론지워졌는지 또는 조기 종료되었는지 여부에 관계없이, 일차 종점(들)에 사용된 데이터의 최종 수집을 위해 마지막 대상체가 평가되거나 개입을 받은 날짜로 정의된다. 본 연구에 대해 계획된 일차 완료 날짜는 마지막 대상체가 10주차 (6차 방문)에 대한 평가를 완료한 날짜이다. 연구가 조기 종료되는 경우라면, 일차 완료 날짜는 연구에서 마지막 대상체에 대한 마지막 방문 날짜가 될 것이다.
연구 종료: 연구 종료는 전세계적으로 연구에서 마지막 대상체에 대한 평가 일정에 표시된 마지막 예정된 절차 또는 마지막 대상체의 마지막 방문 날짜로 정의된다.
종점
일차 효능 종점: 기준선으로부터 10주차까지의 PANSS 총 점수의 변화.
주요 이차 효능 종점: 기준선으로부터 10주차까지의 CGI-S 점수의 변화.
추가적인 이차 효능 종점: 기준선으로부터 10주차까지의 개인적 및 사회적 수행 척도 (PSP) 점수의 변화.
기타 종점: (1) 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L; 대상체 ≥18세) 또는 EQ-5D 청소년 (EQ-5D-Y; 13세 내지 17세의 대상체)에 대한 VAS 점수의 변화. (2) 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수 (SDS)의 변화.
약동학
혈장 발베나진 및 대사산물 농도 분석을 위한 혈액 샘플을 연구 동안 수집할 것이다.
안전성 평가
연구 전체에 걸쳐 안전성 및 내약성을 모니터링할 것이다. 유해 사례 (AE) 발생, 임상 실험실 검사 (혈액학, 혈청화학, 및 소변검사), 활력 징후 측정 (기립혈압 및 맥박수 포함), 신체 검사 (체중 포함), 12-리드 심전도 (ECG), 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS), 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS), 및 심슨 앵거스 척도 (SAS)의 발생을 통해 안전성을 평가할 것이다.
병용 의약 및 AE는 본원에 기재된 바와 같이 연구 전체에 걸쳐 모니터링될 것이다.
임상적으로 유의하다고 간주되는 임의의 비정상적인 안전성 평가의 경우, 조사관은 이상의 원인이 결정될 때까지 및/또는 값이 기준선 (또는 정상 한계 이내)으로 복귀될 때까지 적절한 추적조사 평가 (예를 들어, 반복 분석)를 수행할 것이거나 조사관은 이상이 임상적으로 유의하지 않다고 간주한다.
조사관에 의해 결정된 바와 같은 임의의 연구 치료-긴급 자살 거동 또는 임상적으로 유의한 자살 관념화에 대해 적절한 정신의학적 평가 및 개입이 제공될 것이다.
활력 징후 측정
활력 징후는 하기: 기립 수축기 및 확장기 혈압, 기립 맥박수, 호흡수, 및 체온에 대해 측정될 것이다. 대상체가 적어도 5분 동안 누워 있고 대략 2분 동안 서 있는 후에 보정된 자동 혈압 커프를 사용하여 혈압을 측정할 것이다.
스크리닝시, 활력 징후 측정은 임의의 예정된 혈액 샘플 수집 전에 수득될 것이다.
병력
스크리닝 방문에서 그리고 필요에 따라 연구 전체에 걸쳐 병력 및 정신의학과 이력을 취할 것이다.
신체 검사 (키 및 체중 포함)
완전한 신체 검사는 일반적인 외모, 피부 및 점막, 머리, 눈, 귀, 코, 인후, 목 (갑상선 포함), 림프절, 흉부/폐, 심혈관, 복부, 사지, 근골격계, 및 신경계의 평가로 이루어질 것이다. 체중이 또한 측정될 것이다. 체중 및 키 (스크리닝시에만 측정)는 대상체가 신발을 신지 않은 상태로 측정될 것이고, 체중은 대상체가 겉옷 (예를 들어, 재킷 또는 코트)을 착용하지 않은 상태로 측정될 것이다.
심전도
표준 12-리드 ECG는 대상체가 적어도 5분 동안 누워서 휴식을 취한 후 삼중으로 (적어도 1분 간격 및 15분 이내) 수행될 것이다. 평가할 ECG 파라미터는 심박수, PR 간격, QRS 지속기간, QT 간격, 및 프리데리시아 보정 (QTcF) (기계 판독 또는 계산됨)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격을 포함한다. 또한, 탈분극 및 재분극, 및 리듬 장애 또는 기타 이상의 발생이 평가될 것이다. 이들 파라미터의 검토에 기초하여, 조사관은 ECG가 정상인지, 임상적으로 유의하지 않은 비정상인지, 또는 임상적으로 유의한 비정상인지를 주목할 것이다. ECG가 임상적으로 유의한 비정상인 경우, 조사관은 AE eCRF에 기록된 이상에 대한 설명을 제공할 것이다.
임상 실험실 평가
모든 임상 실험실 평가는 중앙 실험실에 의해 수행될 것이다. 중앙 실험실은 연구가 개시되기 전에 연구 직원에게 지침 및 소모품을 제공할 것이며 지침은 실험실 매뉴얼에 포함될 것이다. 하기 임상 안전성 실험실 검정이 수행될 것이다:
혈액학: 감별 백혈구 수 (WBC), 적혈구 (RBC) 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 및 혈소판 수를 포함한 전체 혈구 수, 평균 적혈구 헤모글로빈 (MCH), 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC), 평균 적혈구 부피 (MCV), 적혈구 분포 폭 (RDW), 평균 혈소판 부피 (MPV).
임상 화학: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인, 클로라이드, 혈액 요소 질소, 중탄산염, 크레아티닌, 요산, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 락테이트 탈수소효소, AST, ALT, 감마-글루타밀 전이효소, 크레아틴 키나제, 총 빌리루빈, 총 단백질, 총 콜레스테롤, 중성지방, 및 비공복 혈당.
소변검사: 원주체, 결정, 비중, 아질산염, 케톤, 단백질, 유로빌리노겐, 글루코스, 빌리루빈, 백혈구 에스테라제, 잠혈, 및 pH; 침전물의 현미경 검사는 소변 딥스틱 평가 결과가 아질산염, 단백질, 백혈구 에스테라제, 또는 혈액에 대해 양성인 경우에만 수행될 것이다.
하기 추가적인 실험실 검사가 수행될 것이다:
소변 약물 스크린 및 알콜 검사: 소변 약물 스크린 (UDS)은 암페타민, 바르비투레이트, 코카인, 마리화나, 메타돈, 메스암페타민, 3,4-메틸네디옥시메탐페타민 (MDMA), 펜시클리딘, 및 비처방 벤조디아제핀 또는 아편제에 대해 검사할 것이다. UDS는 중앙 실험실의 스크리닝시 수행될 것이다.
알콜 검사는 스크리닝시 및 1일차에 연구 현장에서 수행될 것이다.
프로락틴: 혈청 프로락틴 샘플은 분석을 위해 중앙 실험실로 배송될 것이다. 프로락틴 결과는 데이터베이스 락(lock)까지 조사관, 대상체, CRO, 및 후원자에 대해 맹검으로 유지될 것이다. DMC는 연구 과정 동안 비맹검 프로락틴 데이터를 검토할 수 있다.
임신 검사: 임신 검사는 가임기 여성 대상체에 대해 연구 전체에 걸쳐 수행될 것이다. 혈청 베타-인간 융모성 생식선 자극호르몬 (β-hCG) 임신 검사를 스크리닝시 수행할 것이고, 소변 임신 검사 (중앙 실험실에 의해 제공되는 소변 임신 키트 사용)를 표 5에 표시된 시점에 수행할 것이다.
CYP2D6 상태
CYP2D6 표현형분석은 발베나진의 PK, 안전성, 및 효능에 대한 그의 영향을 이해하기 위해 수행될 것이다. 1일차에 CYP2D6 상태 (즉, 정상, 중간, 저조, 또는 초고속 대사자)의 분석을 위해 등록된 대상체로부터 혈액 샘플이 수집될 것이다. 대략 4 mL의 혈액을 디포슘 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA K2)을 함유하는 튜브에 수집할 것이다. 샘플을 수득한 후에, 이는 완전히 혼합하여야 한다. 바이알은 마개를 닫고 연구 바코드와 대상체 번호로 라벨이 붙여질 것이다. 의료 정보의 수집 및 제출은 전문적인 기밀 유지 표준을 엄격히 준수하여 완수될 것이다. 대상체로부터 수집한 유전자형분석 혈액 샘플은 분석을 위해 중앙 실험실로 배송될 것이다.
약동학적 평가
항정신병 의약용 혈액 샘플
항정신병 의약이 검출가능한 수준인지 여부를 평가하기 위한 혈액 샘플을 스크리닝 및 표 5에 표시된 시점(들)에서 수득할 것이다. 연구에 포함되는 부분으로서, 대상체는 스크리닝시 검출가능한 수준의 배경 항정신병 의약을 가져야 한다. 대상체가 무작위화되면, 대상체의 배경 항정신병 의약에 대한 준수를 평가하기 위해 10주차 말 (6차 방문)에 추가 샘플을 취할 것이다. 이 평가를 위해 수집된 최대 혈액 부피는 4 mL 이하일 것이다.
발베나진 PK를 위한 혈액 샘플
발베나진 및 대사산물의 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플은 평가 일정에 확인된 시점에 수집될 것이다 (표 5 참조).
각각의 샘플에 대해, 대략 2 mL의 혈액을 디포타슘 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA K2)을 함유하는 튜브에 수집할 것이다. 모든 약동학 (PK) 혈액 샘플에 대해 정확한 샘플링 시간 (시간 및 분 단위)을 기록할 것이다. PK 샘플은 연구에서 조기에 철회한 대상체로부터 수집되어야 한다. 혈액 샘플은 실험실 매뉴얼에 특정된 절차에 따라 처리 및 저장될 것이다. 샘플은 저장을 위해 중앙 실험실로 드라이아이스 상에 배송될 것이다. 중앙 실험실은 분석을 위해 샘플을 PK 실험실로 배송할 것이다.
유해 사례
조사관이 관찰했든, 대상체가 보고했든, 실험실 소견으로부터 주목했든, 또는 다른 수단에 의해 확인했든, 모든 AE는 대상체가 ICF에 서명한 시간부터 대상체의 최종 연구 방문 때까지 기록될 것이다.
AE는 연구 치료와 반드시 인과 관계를 갖는 것은 아닌 의약품이 투여된 환자 또는 임상 조사 대상체에서 임의의 바람직하지 않은 의학적 발생이다. 따라서 AE는 의약 제품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이, 의약 제품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후 (예를 들어, 비정상적인 실험실 소견 포함), 증상, 또는 질환이 될 수 있다.
AE는 다음 중 어느 하나를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
· 연구 시작시 존재하는 병태의 본질, 중증도, 또는 빈도의 악화 또는 변화
· 일차 질병으로 인해 예상되는 것 이상의 악화가 있는 대상체
· 병발 질병
· 약물 상호작용
2차 방문 후 언제든지 C-SSRS의 자살 관념화 섹션에 대한 대상체의 반응이 2차 방문 평가보다 나쁜 경우, 이는 AE로 문서화될 것이다. 모든 자살 거동은 AE로 문서화될 것이다.
대상체 또는 그들의 부모/간병인에게 임의의 구체적 증상의 발생에 대해 묻지 않고, 일반적인 방식으로 질문하여야 한다. 조사관은 징후, 증상, 및/또는 기타 임상 정보에 기초하여 상기 사례의 진단을 확립하려고 시도하여야 한다. 이러한 경우에, 진단은 개별 징후/증상이 아닌 AE로 문서화되어야 한다. 질문 및 평가 후, 조사관이 연구 치료와 관련이 있다고 믿든 또는 관련이 없다고 믿든, 모든 AE는 조사관의 일반적인 임상 관행 및 AE eCRF에 따라, 대상체의 의료 기록에 문서화되어야 한다. 각각의 AE는 지속기간, 강도, 빈도, 심각성, 결과, 취해진 기타 조치, 및 연구 치료와의 관계에 대해 평가된다.
다음은 AE로 간주되지 않는다:
· 예기치 않게 진행되거나, 연구 치료제 투여 후 중증도가 증가하지 않는 한, 연구 치료제 투여 전에 지속적으로 지속되는 질환/증상의 존재
· 연구 치료 실패 또는 효능 결여
· 임신
· 어떠한 임상 징후나 증상도 없이 연구 치료 또는 병용 의약의 과다 복용
유해 사례의 강도
유해 사례는 강도에 따라 등급을 매겨야 한다. 표에 정의된 바와 같은, 경증, 중등도, 또는 중증의 강도 범주. 강도 등급에 사용되는 용어 "중증"은 용어 "심각한"과 동의어가 아니라는 점에 유의하여야 한다.
<표 9>
유해 사례의 강도
Figure pct00020
AE=유해 사례.
연구 치료제와의 관계
조사관은 표 10에 개요가 설명된 기준을 사용하여 연구 치료제를 사용한 치료에 대한 AE의 관계에 대한 그들의 의견을 문서화할 것이다.
<표 10>
유해 사례와 연구 치료제와의 관계
Figure pct00021
AE=유해 사례.
심각한 유해 사례
모든 심각한 유해 사례 (SAE)는 대상체가 ICF에 서명한 시간부터 최종 연구 방문 때까지 기록될 것이다. 조사관이 대상체가 연구에서 철회하거나 연구를 완료한 후 언제라도 사망을 포함한 임의의 SAE에 대해 알고, 조사관이 상기 사례가 연구 개입 또는 연구 참여와 합리적으로 관련이 있다고 간주하는 경우, 조사관은 즉시 후원자에게 고지하여야 한다.
심각한 유해 사례의 정의
SAE는 하기 결과 중 어느 하나를 발생시키는 임의의 AE이다:
· 사망
· 생명을 위협하는 AE. 생명을 위협한다는 것은 대상체가 조사관 또는 후원자의 관점에서, 발생하는 반응으로 인해 즉각적인 사망 위험이 있음을 의미한다. 이는 상기 사례가 더 심각한 형태로 발생했다면 가정적으로 그 사례가 사망을 유발하였을 수도 있다는 것을 의미하지는 않는다.
· 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장. 선택적 치료를 위한 입원 또는 임상 조사 동안 악화되지 않은 기존 병태는 AE로 간주되지 않는다. 간병인의 휴식을 목적으로 하는 입원 또는 요양원 입원은 AE로 간주되지 않는다. 입원 동안 발생하는 합병증은 AE이며, 합병증으로 인해 입원이 길어지면, 상기 사례는 심각한 것으로 간주된다. 병원 응급실에서의 치료는 입원이 아니다.
· 정상적인 생활 기능을 수행하는 개인의 능력에 대한 지속적이고 유의한 무능력 또는 상당한 혼란
· 선천적 기형/선천적 결함
· 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하거나, 입원을 필요로 하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사례. 이들 사례는, 적절한 의학적 판단에 근거하여, 이들이 대상체의 건강을 위태롭게 할 수 있고 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있는 경우, 심각한 것으로 간주될 수 있다. 조사관이 심각하다고 생각하는 임의의 다른 사례가 또한 이 섹션에 상세히 설명된 보고 요건에 따라 보고되어야 한다. 이러한 의학적 사건의 예는 응급실이나 집에서 집중 치료가 필요한 알레르기성 기관지경련, 혈액 질환, 입원 환자 입원을 초래하지 않는 경련, 또는 약물 의존성 또는 약물 남용의 발생을 포함한다.
통계적 방법
일차 및 이차 목적의 계획된 일차 분석에 대한 간단한 설명이 본원에 제공된다.
통계적 가설
일차 종점에 대한 귀무 가설은 효능 분석 세트에서 분석 기준선부터 10주차까지의 PANSS 총 점수의 변화에 발베나진 그룹과 위약군 사이에 차이가 없다는 것이다. 즉, H0: μ1 = μ2, 여기서 μ1은 10주차 위약군의 PANSS 총 점수의 분석 기준선으로부터의 변화이고, μ2는 10주차 발베나진 치료군의 PANSS 총 점수의 분석 기준선으로부터의 변화이다. 대립 가설은 10주차 PANSS 총 점수의 분석 기준선으로부터의 변화에서 발베나진 그룹이 위약군과 상이하다는 것이다 (즉, H1: μ1 ≠ μ2).
통계적 추정치
일차 추정치는 모든 대상체가 치료를 준수하고 연구에 남아 있는 것처럼 기재된 초기 무작위화 치료 (발베나진 대 위약)의 효과를 추정하기 위해 가상 전략을 사용한다. 인간 사용을 위한 국제 의약품 규제 조화 위원회(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) (ICH) E9 부록에 따라, 4가지 속성은 다음과 같다:
· 집단:
-연구 포함/제외 기준에 정의된 바와 같은 조현병의 진단을 갖고 연구 치료 순응도 (즉, 2차 방문과 3차 방문 사이에 ≥75% 순응도)를 나타내고, 위약 런인 기간 동안 연구 치료 용량 감소가 없고, 맹검 위약 런인 기간 동안 증상 안정성 (즉, 1차 방문과 3차 방문 사이에 PANSS 점수의 ≤15% 변화)을 나타내는 대상체.
· 종점:
-일차: 기준선으로부터 10주차까지의 PANSS 총 점수의 변화.
-주요 이차: 기준선으로부터 10주차까지의 CGI-S 점수의 변화.
· 병발 사례는 비교되는 치료의 일부로 간주된다.
· 요약 조치:
-일차: 발베나진 그룹과 위약군 사이에 10주차 PANSS 총 점수의 기준선으로부터의 변화의 평균 차이.
-주요 이차: 발베나진 그룹과 위약군 사이에 10주차 CGI-S 점수의 기준선으로부터의 변화의 평균 차이.
병발 사례의 발생에 관계없이, 4차 방문, 5차 방문, 및 6차 방문으로부터 이용가능한 모든 평가가 사용될 것이다.
샘플 크기 결정
발베나진 대 위약에 대략 1:1로 무작위화된 대략 300명의 대상체 (효능 분석 세트 중)의 계획된 샘플 크기는 일차 종점에 대한 검정력 계산에 기초한다. 2-샘플 t-검정에 기초하여, 치료군당 150명 대상체의 샘플 크기는 20% 탈락률을 가정하여, 2-측 5% 유의성 수준에서 0.375의 효과 크기에 상응하는 치료 차이를 검출하는 대략 80%의 검정력을 가질 것이다.
효과 크기는 문헌에서 발견된 조현병을 가진 대상체에서 PANSS 총 점수 변화에 대한 분석 결과에 기초한다. PANSS 총 점수에 대한 표준 편차는 ~8 내지 12의 범위이고 10의 표준 편차는 이들 계산에 가정된다. PANSS 총 점수의 기준선으로부터의 변화에서 ~3 내지 4의 치료 차이는 부수적 치료에 대해 임상적으로 유의한 것으로 간주된다.
안정한 PANSS 총 점수 (1차 방문과 3차 방문 사이에 ≤15% 변화)을 갖고 위약 런인 기간 동안 연구 치료에 순응하는 (≥75% 순응도)하며, 위약 런인 기간 동안 연구 치료 용량 감소를 갖지 않았으며, 스크리닝 및 위약 런인 기간 동안 안정한 배경 항정신병제 용량 (<25% 변경)을 유지한 그러한 대상체들만이, 효능 분석 세트에 포함될 것이다. 등록된 대상체의 ~25%가 효능 분석 세트에 자격이 있지 않을 것으로 예상되므로, 연구는 일차 분석에 필요한 300명의 대상체를 산출하기 위해 ~400명의 대상체를 등록할 계획이다.
180명의 대상체 (효능 분석 세트 중)가 8주간의 무작위화 치료 (10주차)를 완료할 기회를 가졌을 경우 비맹검 중간 분석이 실시될 것이다. 이때, 유망 구역 방법론에 기초하여 샘플 크기가 재추정될 것이다. 중간 분석 결과가 유망해 보이는 경우, 샘플 크기를 증가시켜 최종 분석에서 80%의 조건부 검정력을 유지할 수 있다. 분석을 위한 전반적인 총 샘플 크기는 효능 분석 세트 중 최대 440명의 대상체 (대략 587명이 등록)까지 증가시킬 수 있다. 전술한 샘플 크기 및 검정력 추정치는 nQuery® 어드바이저(Advisor) 버전 8로부터 수득하였다.
분석 세트
본 연구에서 사용된 통계 분석 세트는 표 11에 정의되어 있다. 통계 분석 계획 (SAP)에서 추가 분석 세트를 특정할 수 있다.
<표 11>
분석 세트
Figure pct00022
통계 분석
기술 통계 방법을 사용하여 본 연구로부터의 데이터를 요약할 것이다. 기술 통계는 전형적으로 대상체 수 (n), 평균, 표준 편차 (SD) 또는 표준 오차 (SE), 중앙값, 일차 (Q1) 및 삼차 (Q3) 사분위수, 최소값, 최대값, 및 연속 변수에 대한 신뢰 구간을 포함하며; 범주형 변수에 대한 대상체의 수와 백분율을 지칭한다. PANSS 총 점수 관찰 값과 이중-맹검, 무작위화 치료 기간 동안 각각의 방문시 기준선으로부터의 변화에 대한 기술 통계가 치료군별로 제시될 것이다.
CGI-S 점수의 기준선으로부터의 변화의 주요 이차 종점에 대한 기술 통계가 각각의 기준선 이후 방문시 치료군별로 제시될 것이다. 기준선에서 10주차 말까지의 변화에 대한 치료 비교는 일차 종점과 유사하게 분석될 것이다. 주요 이차 종점은 일차 종점이 0.05 유의성 수준에서 통계적으로 유의하다고 간주되는 경우에만 통계적 유의성에 대해 시험될 것이다.
일차 효능 분석에 사용될 분석 세트는 2차 방문과 3차 방문 사이에 연구 치료 순응도 기준을 충족하였고; 1차 방문과 3차 방문 사이에 증상 안정성을 나타냈으며; 항정신병 의약의 용량 변화가 제한적이었고 (1차 방문과 3차 방문 사이에 용량의 <25% 변화); 위약 런인 기간 동안 연구 치료제 용량 감소가 없었고; 적어도 1회의 효능 평가를 가졌던 모든 무작위화 대상체를 포함할 효능 분석 세트 중의 모든 대상체를 포함할 것이다. 연구 치료를 조기 중단한 후 수집된 데이터를 포함하여, 이용가능한 모든 데이터가 일차 분석에 포함될 것이다.
안전성 평가는 연구 치료별로 설명적으로 요약될 것이다. 무작위화되고 적어도 1회 용량의 연구 치료제를 받은 모든 대상체는 안전성 분석에 포함될 것이다.
발베나진 대 위약에 대략 1:1로 무작위화된 대략 300명의 대상체 (효능 분석 세트 중)의 계획된 샘플 크기는 일차 종점에 대한 검정력 계산에 기초한다. 2-샘플 t-검정에 기초하여, 치료군당 150명 대상체의 샘플 크기는 20% 탈락률을 가정하여, 2-측 5% 유의성 수준에서 0.375의 효과 크기에 상응하는 치료 차이를 검출하는 대략 80%의 검정력을 가질 것이다.
효능 분석
모든 효능 분석은 기준선 값으로서 무작위화 치료의 첫 번째 용량 직전 및 위약 런인 기간 후에 수집된 데이터를 사용할 것이다.
일차 및 이차 종점의 일차 분석을 위해 계획된 통계 방법의 요약은 다음과 같다.
(i) 다중 비교를 제어하는 절차
일차 및 주요 이차 종점 사이에서 순차적 테스트가 수행될 것이다.
주요 이차 종점은 일차 종점이 5% 유의성 수준에서 통계적으로 유의하다고 간주되는 경우에만 시험될 것이다.
다른 모든 p-값은 다중성에 대해 조정되지 않을 것이며 명목상 p-값으로 간주되어야 한다.
(ii) 일차 종점
10주차 PANSS 총 점수의 기준선으로부터의 변화의 일차 종점은 4주차, 6주차 및 10주차 말의 점수를 사용하는 선형 혼합-효과 반복 측정 모델을 사용하여 분석될 것이다. 모델은 공변량으로서 기준선 PANSS 총 점수 및 지역 (미국 대 비미국), 연령 (<18세, 18 내지 40세, 및 >40세), 치료군 (발베나진 또는 위약), 방문, 및 고정 효과로서의 치료군별 방문 상호작용을 포함할 것이다. 대상체는 무작위화 효과로서 포함될 것이다. 유의성 검사는 0.05의 양측 유의성 수준을 사용하는 최소-제곱 평균에 기초할 것이다. 일차 비교는 10주차에 치료군 간의 대조가 될 것이다.
효능 분석 세트는 일차 분석에서 사용될 것이다.
(iii) 주요 이차 종점
CGI-S 점수에서 기준선에서 10주차 말까지의 변화에 대한 치료 비교는 이용가능한 기준선 이후 값 (4주차, 6주차 및 10주차)을 사용하여 일차 종점과 유사하게 분석될 것이다.
효능 분석 세트는 일차 분석에 사용될 것이다.
(iv) 추가적인 이차 종점
10주차 PSP 점수에서 분석 기준선으로부터의 변화를 측정하는 연속 이차 종점은 이용가능한 기준선 이후 값 (4주차, 6주차 및 10주차)을 사용하여 일차 종점과 유사하게 분석될 것이다.
효능 분석 세트는 모든 이차 종점에 대한 일차 분석에 사용될 것이다.
안전성 분석
본 연구로부터의 안전성 데이터는 안전성 분석 세트를 사용하여 분석될 것이다. 치료-유발 AE의 대상체 발병률은 AE, SAE, 치명적인 AE, 및 연구 치료 중단을 야기하는 AE에 대한 치료군별로 표로 작성될 것이다. 선택된 실험실 분석물질, 활력 징후, ECG 파라미터, C-SSRS, 및 SAS 등을 포함한, 추가 안전성 데이터에 대해 치료군별 기술 통계가 생성될 것이다.
중간 분석
본 연구에는 본원에 기재된 바와 같이, 본 연구에 하나의 계획된 중간 분석, 뿐만 아니라 연구의 진행 중인 모니터링이 있다.
비맹검 중간 분석은 무작위화가 완료되기 전과 처음 60% (N=180)의 무작위화 대상체 (효능 분석 세트 중)의 결과가 무작위화 치료의 8주를 완료할 기회를 가졌을 때 (즉, 10주차) 수행될 것이다. 이때, 유망 구역 방법론에 기초하여 샘플 크기가 재추정될 것이다. 중간 분석 결과가 유망해 보이는 경우, 샘플 크기를 증가시켜 최종 분석에서 80%의 조건부 검정력을 유지할 수 있다. 중간 분석은 조건부 검정력 접근법을 사용한 비구속적 (독립 데이터 모니터링 위원회 [DMC]에만 비맹검) 무용성 분석을 포함할 것이다. 또한, 유망 구역 접근법 (Mehta and Pocock (2011))에 기초하여 비맹검 샘플 크기 재추정이 수행될 것이다. 중간 분석 결과에 기초하여, 분석을 위한 전반적인 총 샘플 크기는 효능 분석 세트 중 최대 440명의 무작위화 대상체 (대략 587명이 등록)까지 증가시킬 수 있다. 샘플 크기가 증가하는 경우, 단계 함수가 활용되어 연구 무결성을 유지할 수 있을 것이다. 최종 분석에서, 쿠이-훙-왕(Cui-Hung-Wang) (CHW) 가중 조합 통계를 사용하여 일차 종점이 시험될 것이다. 예를 들어, 문헌 [Cui L, Hung HM, and Wang SJ. Modification of sample size in group sequential clinical trials. Biometrics. 1999 Sep;55(3):853-7]을 참조한다.
실시예 2: 제제/연구 의약
20, 40, 60, 및 80 mg 용량 강도의 발베나진의 조성물이 하기 표에 제공된다.
<표 12>
제제 1: 제제 1: 발베나진 캡슐 20, 40, 60, 및 80 mg (유리 염기 등가물)의 정량적 조성
Figure pct00023
<표 13>
제제 2: 발베나진 캡슐 40 mg (유리 염기 등가물)의 정량적 조성
Figure pct00024
본 개시내용은 상기 실시예를 참조하여 기재되었긴 하지만, 변형 및 변화가 본 개시내용의 정신 및 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 상기에 기재된 다양한 실시양태는 추가 실시양태를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은, 필요한 경우, 또 다른 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 이용하도록 변형될 수 있다.
상기-상세한 설명에 비추어, 실시양태에 이들 및 기타 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 이러한 청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위와 함께 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (112)

  1. 조현병의 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법으로서, 여기서 대상체가 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있는 것인 조현병의 부가적 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 조현병의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 갖는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 조현병의 적어도 하나의 양성, 음성, 및/또는 인지적 징후 또는 증상을 갖는 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 적어도 하나의 징후 또는 증상이 망상, 환각, 와해된 언어, 와해된 거동 또는 주의, 무쾌감증, 긴장증적 거동, 정서적 둔마, 무언어증, 무의욕증, 개념적 와해, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  5. 조현병의 부가적 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 조현병의 부가적 치료 방법으로서, 여기서 대상체가 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 가지며, 추가로 여기서 대상체가 또한 조현병의 치료를 위한 적어도 1종의 공동-치료제를 투여받고 있는 것인 조현병의 부가적 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 대상체가 ≥70의 총 PANSS 점수를 갖는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 대상체가 ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수를 갖는 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안정한 배경 항정신병 의약 용량을 갖는 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안정한 PANSS 총 점수를 갖는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 조현병의 1차 또는 2차 치료 후에 잔여 증상이 있거나 적어도 하나의 잔여 징후 또는 증상을 갖는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 조현병의 단일- 또는 조합 요법 후에 잔여 증상이 있거나 적어도 하나의 잔여 징후 또는 증상을 갖는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단일- 또는 조합 요법이 초기 요법인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 공동-치료제가 적어도 1종의 항정신병제인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항정신병제가 정형 항정신병제인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 정형 항정신병제가 벤페리돌, 클로르프로마진, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 레보메프로마진, 록사핀, 몰린돈, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 술피리드, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 주클로펜틱솔, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 항정신병제가 비정형 항정신병제인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 비정형 항정신병제가 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 퀘티아핀, 팔리페리돈, 아세나핀, 지프라시돈, 수르몬틸, 일로페리돈, 아리피프라졸, 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료를 받고 있는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료가 불면증 또는 불안을 치료하는데 사용되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 치료 용량 미만의 제2 항정신병제를 사용한 병용 치료가 난치성 양성 정신병 증상 이외의 증상을 치료하는데 사용되는 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 항정신병제에 대해 부적절한 반응을 갖는 것인 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 항정신병제의 적어도 두 번째 임상적 사용 중에 있는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 등가물을 투여받고 있는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 대상체가 또한 약 4 mg 내지 약 8 mg의 리스페리돈 및/또는 리스페리돈 등가물의 총 1일 용량을 투여받고 있는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 표 2에 따른 약 4 mg 내지 약 8 mg의 리스페리돈 등가물의 총 1일 용량으로 배경 항정신병 요법을 받고 있는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대상체가 안정한 항정신병제 용량을 갖는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 안정한 항정신병제 용량이 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화로 정의되는 것인 방법.
  28. 제13항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 2종 이하의 항정신병제를 투여받고 있는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 총 합한 항정신병제 용량이 표 2에 따른 리스페리돈 등가물의 약 4 mg 내지 약 8 mg 1일 용량인 방법.
  30. 제13항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항정신병제가 클로자핀 이외의 것인 방법.
  31. 제13항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화 없이 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화가 없다는 것이 용량의 증가가 없는 것 또는 내약성을 위한 용량의 ≤25% 감소인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 용량 조정이 예상되지 않는 것인 방법.
  34. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 투여받고 있는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 지속-작용성 주사가능 항정신병제의 용량 변화가 없는 것인 방법.
  36. 제21항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 부적절한 반응이 하기로부터 선택된 적어도 하나의 기준선 기준을 포함하는 것인 방법:
    ≥70의 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS) 총 점수;
    P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상에 대한 ≥4의 PANSS 점수;
    ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수;
    표 2에 따른 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화의 안정한 배경 항정신병 의약 용량; 및
    ≤15% 변화의 안정한 PANSS 총 점수.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 ≥18세 대상체의 경우 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V)의 정신병적 장애에서 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL에 정의된 바와 같은 조현병의 확인된 진단을 갖는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 1년 동안 조현병의 확인된 초기 진단을 갖는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 50 kg의 체중을 가진 적어도 13세인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 안정한 종합적 증상을 가진 외래환자인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 동반이환 파킨슨증을 갖지 않고/거나 >6의 변형된 심슨 앵거스 척도 (SAS; #10, 정좌불능증 배제)에 대한 점수에 의해 정의된 바와 같은 최소 수준 초과의 추체외로 징후 또는 증상을 나타내지 않는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하기 기준:
    치료-저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 및/또는
    다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험의 이력, 여기서 대상체는 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않음
    중 적어도 하나에 의해 정의된 바와 같은, 치료-저항성 조현병을 갖지 않는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 강박 장애의 평생 진단; 최근 발생한 공황 장애, 우울증 에피소드, 및/또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태(들)를 갖지 않는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거를 갖지 않는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 자살을 시도한 적이 없고/거나 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS) 상의 항목 번호 4 또는 5에 긍정적 답변을 갖지 않는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 최적화된 용량이 투여될 때까지 약 6주 이하의 기간에 걸쳐 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, 1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르의 상향-적정을 포함하는 적정 계획을 통해 투여되는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 적정 계획이 약 2주 동안 1일 1회 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 초기 용량으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하되, 단, 환자가 초기 용량을 견디고 환자가 적절한 반응을 가진 적이 없다면, 용량을 증가시키고 증가된 용량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 증가된 용량이 1일 1회 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 증가된 용량이 1일 1회 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 것인 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 계획이 약 2주 동안 증가된 용량으로 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  51. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 초기 용량인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 대상체가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량인 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 최적화된 용량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제50항에 있어서, 대상체가 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적인 없는 경우, 용량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 추가로 증가된 용량은 1일 1회 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 것인 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 대상체가 추가로 증가된 용량을 견디지 못하는 경우, 최적화된 용량은 증가된 용량인 방법.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 대상체가 추가로 증가된 용량을 견디는 경우 그리고 대상체가 적절한 반응을 가진 적이 있는 경우, 최적화된 용량은 추가로 증가된 용량인 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 최적화된 용량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 오후 또는 저녁에 투여하는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화를 갖는 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료되는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화 없이 항정신병제(들)의 안정한 레지멘으로 치료되는 것인 방법.
  62. 제51항에 있어서, 처방된 용량의 임상적으로 유의한 변화가 없다는 것이 ≥3주 동안 처방된 용량에서 용량의 증가가 없는 것 또는 내약성을 위한 용량의 ≤25% 감소인 방법.
  63. 제52항에 있어서, 용량 조정이 예상되지 않는 것인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 또한 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 8주 이내에 용량 변화 없이 지속-작용성 주사가능 항정신병제를 투여받고 있는 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 조현병의 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V) 진단을 갖는 것인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 ≥18세 대상체의 경우 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-V)의 정신병적 장애에 대한 MINI 버전 7.0.2 또는 13세 내지 17세 대상체의 경우 K-SADS-PL에 정의된 바와 같은 조현병의 확인된 진단을 갖는 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 적어도 1년 동안 조현병의 확인된 초기 진단을 갖는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 양성 및 음성 증상 척도 (PANSS)에서 하기 증상: P1 (망상), P3 (환각), P6 (의심증), 및 G9 (비정상적인 사고 내용)로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 갖는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 ≥70의 총 PANSS 점수를 갖는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 ≤15% 변화를 갖는 안정한 PANSS 총 점수를 갖는 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 ≥4의 중증도의 임상 전반적 인상 (CGI-S) 점수를 갖는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 표 2에 따른 리스페리돈 등가물 총 1일 용량의 ≤25% 변화를 갖는 안정한 배경 항정신병 의약 용량을 갖는 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 ≥3주 동안 안정한 종합적 증상을 가진 외래환자인 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 하기 기준:
    치료-저항성 정신병에 대한 클로자핀 치료 이력; 및/또는
    다수의 적절하고 실패한 항정신병 의약 시험의 이력, 여기서 대상체는 최소한의 개선을 나타내거나 전혀 개선을 나타내지 않음
    중 적어도 하나에 의해 정의된 바와 같은, 치료-저항성 조현병을 갖지 않는 것인 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 조현정동 장애의 진단; 양극성 장애의 평생 진단; 강박 장애의 평생 진단; 최근 발생한 공황 장애, 우울증 에피소드, 및/또는 MINI 버전 7.0.2에 기초하여 임상적 주의를 필요로 하는 기타 동반이환 정신의학적 병태를 갖지 않는 것인 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 조현병에 대한 캘거리 우울증 척도 (CDSS) 점수 >8에 의해 측정된 바와 같은 우울증의 증거를 갖지 않는 것인 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 대상체가 1년 이내에 자살을 시도한 적이 없고/거나 컬럼비아-자살 중증도 평가 척도 (C-SSRS) 상의 항목 번호 4 또는 5에 긍정적 답변을 갖지 않는 것인 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 부가적 치료가 분석 기준선으로부터 10주차까지의 총 PANSS 점수의 변화; 분석 기준선으로부터 10주차까지의 질병의 CGI-S의 변화, 분석 기준선으로부터 10주차까지의 개인적 및 사회적 수행 (PSP) 점수의 변화, 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L; ≥18세의 대상체) 또는 EQ-5D 청소년 (EQ-5D-Y; 13세 내지 17세의 대상체)에 대한 VAS 점수의 변화; 및/또는 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수 (SDS)의 변화를 발생시키는 것인 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 기준선에서 대상체의 점수에 비해, 대상체의 CGI-S 양성 증상의 감소를 발생시키는 것인 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 분석 기준선으로부터 10주차까지의 EuroQol 5 디멘션 5 레벨 (EQ-5D-5L) 점수의 변화 및/또는 분석 기준선으로부터 10주차까지의 시한 기능장애 점수 (SDS)의 변화를 발생시키는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 고체 투여 형태인 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구로 투여되는 것인 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 캡슐의 형태인 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 매일 투여되는 것인 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 또는 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 10 mg 내지 약 90 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 20 mg 내지 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 20 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 40 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  91. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 60 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  92. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 80 mg의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  93. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 40 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  94. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 60 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  95. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 약 80 mg/일의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 유리 염기에 등가인 양인 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르가 유리 염기인 방법.
  97. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르가 염인 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 토실레이트 염인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 토실레이트 염이 구조식 (I)의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염인 방법:
    Figure pct00025
    .
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염이 결정질 형태인 방법.
  101. 제100항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 동위원소 변이체; 또는 제약상 허용되는 염의 결정질 형태가, 243℃의 2% 내의 시차 주사 열량측정 (DSC) 피크 온도를 갖는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 형태 I인 방법.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, DSC 피크 온도가 243℃의 1% 내인 결정질 형태.
  103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, DSC 피크 온도가 243℃의 0.5% 내인 결정질 형태.
  104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 6.3°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
  105. 제100항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 17.9°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
  106. 제100항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 19.7°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
  107. 제100항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에 노출시 안정한 결정질 형태.
  108. 제100항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 길이가 약 70 μM의 D90 입자 크기를 갖는 결정질 형태.
  109. 제100항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 길이가 약 10 μM의 D10 입자 크기를 갖는 결정질 형태.
  110. 제100항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 97 중량% 이상의 순도를 갖는 결정질 형태.
  111. 제100항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 98 중량% 이상의 순도를 갖는 결정질 형태.
  112. 제100항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2, l-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 토실레이트 염의 97 중량% 이상의 순도를 가지며; 6.3°±0.2°, 17.9°±0.2°, 및 19.7°±0.2°의 2-세타 각도에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 결정질 형태.
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