相關申請案之交叉參考
本申請案在35 U.S.C. § 119(e)下主張2015年12月17日申請之美國臨時申請案第62/269,076號及2016年11月14日申請之美國臨時申請案第62/421,714號之權益，該等案件之全文以引用方式併入本文中。 以下說明闡述本發明技術之實例性實施例。然而，應認識到該說明並非意欲限制本發明之範圍而是作為實例性實施例之說明來提供。 本文提供治療有需要之人類之炎性病症及癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及治療有效量之Syk抑制劑。本文亦提供包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物、共調配物或單位劑量)、製品及套組。
定義
如本說明書中所用，除非在使用其之上下文中另有指示，否則以下詞語、片語及符號通常意欲具有如下文所述之含義。 在提及詞語「包含(comprise)」及其變化形式(例如，「包含(comprises)」及「包含(comprising))」時應解釋為開放、包含意義，亦即「包括但不限於」。另外，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，在提及「該化合物」時包括複數種該等化合物且在提及「分析」時包括提及一或多種分析及熟習此項技術者已知之其等效物。 在提及「約」時，本文之值或參數包括(且說明)關於該值或參數本身之實施例。因此，術語「約X」包括「X」之說明。在某些實施例中，術語「約」包括所指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括所指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括所指示量± 1%。 整個說明書中所列舉之數值範圍意欲用作個別地提及在包含界定該範圍之值之範圍內之每一單獨值的速記符號，且每一單獨值如同其在本文中個別列舉一般併入本說明書中。 如本文所用術語「醫藥上可接受」係指並非在生物學上或其他方面不合意之材料，例如，該材料可納入投與患者之醫藥組合物中而不會造成任何顯著不合意之生物效應，或以有害方式與含有其之組合物之其他組份中之任一者相互作用。醫藥上可接受之媒劑(例如，載劑、佐劑及/或其他賦形劑)較佳符合毒物學及製造測試及/或包括於由美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug administration)製訂之惰性成份導則(Ingredient Guide)之所需標準。 「醫藥上可接受之鹽」包括(例如)利用無機酸形成之鹽及利用有機酸形成之鹽。鹽之實例可包括鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽及鏈烷酸鹽(例如乙酸鹽、HOOC-(CH
2
)
n
-COOH，其中n為0至4)。另外，若本文所闡述之化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸鹽之溶液獲得游離鹼。相反，若產物係游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習用程序，藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中並用酸處理溶液產生加成鹽、具體而言醫藥上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒的醫藥上可接受之加成鹽之各種合成方法。 術語「共晶體」係指藉由組合化合物(例如本文揭示之彼等)及一或多種共晶體形成物(即，分子、離子或原子)形成之結晶材料。在某些情況中，如與母體形式(即，游離分子、兩性離子等)或母化合物之鹽相比，共晶體可具有改良之性質。經改良性質可為溶解性增加、溶解增加、生物利用度增加、劑量反應增加、吸濕性降低、通常非晶形化合物之結晶型、難以形成鹽或不可能形成鹽之化合物之結晶型、形式多樣性降低、更期望之形態及諸如此類。熟習此項技術者習知製備及表徵共晶體之方法。 術語「多形體」係指結晶化合物之不同晶體結構。不同的多形體可源自晶體堆積之差別(堆積多態性)或同一分子之不同構形異構物之間堆積之差別(構形多態性)。 術語「溶劑合物」係指一或多種溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例可包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。 術語「水合物」係指藉由組合本文所闡述之化合物及水形成之複合物。 術語「前藥」係指包括化學基團之本文所揭示之化合物，其可在活體內轉化及/或可與分子之剩餘部分分裂以提供其活性藥物、醫藥上可接受之鹽或其生物活性代謝物。 術語「外消旋物」係指鏡像異構物之混合物。 術語「立體異構物(stereoisomer或stereoisomers)」係指一或多個立體中心之手性有所不同之化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。若該等化合物具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其可以立體異構形式存在，且因此其可以個別立體異構物形式或以混合物形式產生。除非另外指示，否則該闡述意欲包括個別立體異構物以及混合物。確定立體化學及分離立體異構物之方法為業內所熟知(例如，參見Advanced Organic Chemistry, 第4版, J. March, John Wiley及Sons, New York, 1992之第4章)。 術語「載劑」或「醫藥上可接受之載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑、崩解劑、沈澱抑制劑、表面活性劑、助流劑、黏合劑、潤滑劑及其他賦形劑及媒劑。載劑通常闡述於本文亦及E.W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。載劑之實例可包括(但不限於)單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥基二十八烷基羥基硬脂酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆(poloxamer) 124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化矽、膠體二氧化矽、聚矽氧、聚矽氧黏著劑4102及聚矽氧乳液。然而，應理解選擇用於醫藥組合物之載劑及該組合物中該等載劑之量可端視調配方法(例如，乾法粒化調配、固體分散調配)而變化。 術語「稀釋劑」通常指用於在遞送前稀釋所關注化合物之物質。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑之實例可包括澱粉、糖、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、瓜爾醇(sugar alcohol)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、磷酸氫鈣去水物、甘露醇、微晶纖維素及磷酸三鈣。 術語「崩解劑」通常指在添加至固體製劑後在投與後促進其分解或崩解且允許儘可能有效地釋放活性成份以容許其快速溶解之物質。崩解劑之實例可包括玉蜀黍澱粉、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、微晶纖維素、經改質玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚維酮、預糊化澱粉及海藻酸。 術語「沈澱抑制劑」通常指預防或抑制活性藥劑自超飽和溶液沈澱之物質。沈澱抑制劑之一個實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)。 術語「表面活性劑」通常指降低液體與固體之間之表面張力且可改良活性藥劑之潤濕或改良活性藥劑之溶解性之物質。表面活性劑之實例可包括泊洛沙姆及月桂基硫酸鈉。 術語「助流劑」通常指在錠劑及膠囊調配物中使用以改良錠劑壓縮期間之流動性質並產生抗結塊效應之物質。助流劑之實例可包括膠體二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。 術語「黏合劑」通常指可用於將載劑之活性及惰性組份結合在一起以維持黏結性及離散部分之任一醫藥上可接受之膜。黏合劑之實例可包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、交聚維酮及乙基纖維素。 術語「潤滑劑」通常指添加至粉末摻合物中以防止在製錠劑或囊封過程期間壓緊粉末物質黏著至設備之物質。潤滑劑可有助於自模具排出錠劑且可改良粉末流動。潤滑劑之實例可包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯基富馬酸鈉或滑石；及增溶劑，例如脂肪酸，包括月桂酸、油酸及C
8
/C
10
脂肪酸。 「治療(treating及treatment)」疾病包括以下：(1)預防或降低發生疾病之風險，亦即，使得疾病之臨床症狀在可暴露於或易患該疾病但尚未經歷或展現該疾病之症狀之個體中不發生，(2)抑制疾病，亦即，阻止或降低疾病或其臨床症狀之發生,及(3)減輕疾病，亦即，引起疾病或其臨床症狀之消退。 「個體(subjects及subject)」係指人類、家畜(例如，狗及貓)、農場動物(例如，牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗及猴)及諸如此類。 本文所闡述之方法可應用至活體內或離體細胞群體。「活體內」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在此背景下，本文所闡述之方法可在個體中治療性使用。「離體」意指在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物試樣(包括自個體獲得之流體或組織試樣)。該等試樣可藉由業內熟知之方法獲得。實例性生物流體試樣包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此背景下，本文所闡述之化合物及組合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本文所闡述之化合物及組合物可離體用於針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定投與本發明化合物之最佳時間表及/或投藥。自該用途收集之資訊可用於試驗目的或在診療所中用於設置活體內治療之方案。本文所闡述之化合物及組合物可適用之其他離體使用如下文所闡述或將為熟習此項技術者明瞭。所選化合物可進一步描述為檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。該等性質可使用熟習此項技術者普遍已知之方法來檢查。 術語「有效量」、「醫藥上有效之量」及「治療有效量」係指可有效誘發期望之生物或醫學反應之量，包括在投與個體時用於治療疾病時足以實現該疾病治療之化合物之量。有效量將端視化合物、疾病及其嚴重性及欲治療個體之年齡、重量等而變化。有效量可包括一定範圍之量。醫藥上有效量包括在與其他藥劑組合時有效之藥劑之量。 熟習此項技術者瞭解，本文所揭示之化合物可使用各種公認之命名系統及符號來命名或鑑別。例如，本文所揭示之化合物可利用通用名、系統或非系統名稱來命名或鑑別。化學業界公認之命名系統及符號包括(例如) Chemical Abstract Service (CAS)、ChemBioDraw Ultra及International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)。 不在兩個字母或符號之間之破折號(「-」)用於指示取代基之附接點。例如，-C(O)NH
2
係經由碳原子附接。在化學基團前面或末端之破折號係為方便起見；化學基團可利用或不利用一或多個破折號來繪示而不喪失其普通含義。在線末端繪製之波形線(「
」)指示基團之指定附接點。除非在化學上或結構上需要，否則沒有方向性或立體化學藉由化學基團書寫或命名之順序來指示或暗示。 本文亦提供本文所詳述化合物之經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有藉由本文所給各式繪示之結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)
2
H (氘, D)、
3
H (氚)、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
18
F、
31
P、
32
P、
35
S、
36
Cl及
125
I。本發明提供各種經同位素標記之本發明化合物，例如納入諸如
3
H、
13
C及
14
C等放射性同位素之彼等。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT) (包括藥物或受質組織分佈分析))或用於個體(例如，人類)之放射性治療中。視情況，本發明亦提供經同位素標記之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、醫藥上可接受之共晶體、立體異構物、互變異構物或多形體。 在一些實施例中，本文所揭示之化合物可以變化，使得附接至碳原子之1至n個氫被氘置換，其中n係分子中之氫數量。該等化合物在投與哺乳動物時可展現增加之代謝抗性且因此可用於延長化合物之半衰期。例如參見Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。該等化合物可藉由業內熟知之方式，例如藉由使用其中一或多個氫被氘置換之起始材料來合成。 本發明之氘標記或取代之治療性化合物在關於吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)上可具有改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。具有較重同位素(例如氘)之取代可因代謝穩定性提高而提供某些治療優點，例如延長活體內半衰期、降低劑量之需要量及/或改良治療指數。標記
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F之化合物可用於PET或SPECT研究。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由下文所闡述之方案中或在實例及製備中所揭示之程序，改用容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應瞭解在此上下文中，氘視為本文所提供化合物中之取代基。 此等較重同位素(具體而言氘)之濃度可藉由同位素富集係數來定義。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任一原子即意指代表該原子之任一穩定同位素。除非另有說明，否則當位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為意指其天然豐度同位素組成之氫。因此，在本發明之化合物中，具體指定為氘(D)之任一原子意欲代表氘。
化合物 非格替尼
非格替尼亦稱為GLPG0634，其亦闡述於美國專利第8,563,545號中且具有以下結構：
。 非格替尼之溶劑合物及多形體闡述於國際申請公開案第WO 2015/117981號中。非格替尼之代謝物闡述於美國專利第9,284,311號中。可用於本文所揭示方法及組合物中之非格替尼之一種特定醫藥上可接受之鹽係非格替尼之馬來酸鹽。
Syk 抑制劑
在一些實施例中，Syk抑制劑係恩托樂替尼，其具有以下結構：
， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體。恩托樂替尼之化學名稱係6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體可根據美國專利第號8,748,607號及第8,450,321號及美國專利申請公開案第2015/0038505號中所闡述之程序來製備。 在一些實施例中，Syk抑制劑係式I化合物：
， 或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物， 其中： R
1
係：
或
其中
指示與式(I)化合物之剩餘部分之附接點， R
2
係H或2-羥基乙氧基， R
3
係H或甲基，且 R
4
係H或甲基。 在一個實施例中，R
2
、R
3
及R
4
中之每一者係H，且R
1
係如上文所定義。 在一個實施例中，R
2
係H，R
3
係甲基，且R
4
係H，且R
1
係如上文所定義。 在一個實施例中，R
2
係H，R
3
係H，且R
4
係甲基，且R
1
係如上文所定義。 在一個實施例中，R
2
係2-羥基乙氧基，R
3
係甲基，且R
4
係H，且R
1
係如上文所定義。 在一個實施例中，R
2
係2-羥基乙氧基，R
3
係甲基，且R
4
係H，且R
1
係如上文所定義。 在一個實施例中，R
2
係2-羥基乙氧基，R
3
係H，且R
4
係甲基，且R
1
係如上文所定義。 在一個實施例中，式(I)化合物選自表1。
表 1 ：
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物闡述於美國專利第9,290,050號中。 本文所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽、酯、立體異構物、互變異構物、前藥、溶劑合物及氘化形式可用於本文所揭示之方法及組合物中。
治療方法及用途
非格替尼及Syk抑制劑可用於組合療法中。因此，本發明提供治療有需要之人類之發炎病症或癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及治療有效量之Syk抑制劑。 在一些實施例中，包含投與非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之組合之方法提供協同。在一些實施例中，組合使用之非格替尼、Syk抑制劑或二者之量或劑量不超過每一藥劑個別地(例如作為單一療法)使用之量。在某些實施例中，組合使用之非格替尼、Syk抑制劑或二者之量或劑量低於每一藥劑個別地(例如作為單一療法)使用之量或劑量(例如，低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其他實施例中，使得治療發炎病症之組合使用之非格替尼、Syk抑制劑或二者之量或劑量低於每一藥劑個別地(例如作為單一療法)使用之量或劑量(例如，低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。 在一些實施例中，本發明提供治療有需要之人類之發炎病症之方法，其包含向人類投與：(i)治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii)治療有效量之Syk抑制劑，其中Syk抑制劑係恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。 在一個實施例中，Syk抑制劑係恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體。在另一實施例中，Syk抑制劑係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。在又一實施例中，Syk抑制劑係選自表1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。 在一些實施例中，發炎病症係全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、類風濕性關節炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、哮喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸躁激病、慢性阻塞性肺病、修格連氏症候群或移植物抗宿主病。在一個實施例中，發炎病症係類風濕性關節炎。在另一實施例中，發炎病症係全身性紅斑狼瘡。在另一實施例中，發炎病症係克隆氏病。在又一實施例中，發炎病症係潰瘍性結腸炎。 在一些實施例中，提供用於治療有需要之人類之選自以下之發炎病症之方法：類風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病、多發性硬化、發炎腸病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、修格連氏症候群及移植物抗宿主病，其包含向人類投與：(i)治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii)治療有效量之Syk抑制劑，其中Syk抑制劑係恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。 在一個實施例中，本發明提供治療有需要之人類之移植物抗宿主病之方法，該方法包含向人類投與：(i)治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii)治療有效量之恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體。 在另一實施例中，本發明提供治療有需要之人類之類風濕性關節炎之方法，該方法包含向人類投與：(i)治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii)治療有效量之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。 在另一實施例中，本發明提供治療有需要之人類之全身性紅斑狼瘡之方法，該方法包含向人類投與：(i)治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii)治療有效量之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。 在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以靜脈內、肌內、非經腸、經鼻或經口方式投與。在一些實施例中，如本文所揭示之Syk抑制劑係以靜脈內、肌內、非經腸、經鼻或經口方式投與。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係在如本文所揭示之Syk抑制劑之前、在其之後或與其同時投與。 在一些實施例中，本發明提供治療有需要之人類之發炎病症之方法，其包含向人類投與以下各項之共調配物：非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及Syk抑制劑。在一個實施例中，共調配物中之Syk抑制劑係恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體。在另一實施例中，共調配物中之Syk抑制劑係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。在又一實施例中，共調配物中之Syk抑制劑係選自表1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。在再一實施例中，共調配物中之Syk抑制劑係式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物。在另一實施例中，共調配物另外包括醫藥上可接受之載劑。在額外實施例中，共調配物係以靜脈內、肌內、非經腸、經鼻或經口方式投與。 在一些實施例中，本發明提供組合物之用途，其用於製造用以治療發炎病症之醫藥，其中該組合物包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii) Syk抑制劑。 在一些實施例中，本發明提供組合物之用途，其用於製造用以治療潰瘍性結腸炎、克隆氏病或類風濕性關節炎之醫藥，其中該組合物包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；及(ii) Syk抑制劑。
發炎病症
在一些實施例中，本文所揭示之方法及組合物(或共調配物)用於治療發炎病症。發炎病症尤其係發炎腸病(IBD) (包括克隆氏病、潰瘍性結腸炎(UC)及未定型結腸炎)、膠原性結腸炎、類風濕性關節炎、敗血病、敗血症、牛皮癬、重症肌無力、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少紫斑症、修格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化、肌肉營養不良症、全身性紅斑狼瘡、過敏、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特徵在於胰島素產生受損及葡萄糖耐受不良之代謝失調(例如，胰島素依賴性糖尿病(IDDM，亦稱為1型糖尿病)及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM，亦稱為2型糖尿病))。 在一些實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療通常與JAK之異常活性相關或歸因於其之病症(例如與JAK1及/或JAK2之異常活性相關之病症)。因此，在某些實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療哺乳動物(包括人類)之發炎病況、自體免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形及與IL6之分泌過多相關之疾病。 因此，在一個實施例中，提供用於治療易患或患有發炎病況之哺乳動物之方法及組合物。在具體實施例中，發炎病況選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如氣喘)及發炎腸病。 在另一實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療自體免疫疾病，例如COPD、氣喘、全身性紅斑狼瘡及I型糖尿病。 在又一實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療移植排斥，例如器官移植排斥。 在其他實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療涉及軟骨更新損傷之疾病。 在其他實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療先天軟骨畸形。 在各個實施例中，本文所揭示之方法及組合物用於治療與IL6分泌過多相關之疾病，具體而言卡斯爾曼病(Castleman’s disease)或腎小球環間膜性增殖性腎小球性腎炎。 在一些實施例中，可治療之疾病或病況選自由以下組成之群：全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、古德巴斯德症候群(Goodpasture's syndrome)、腎小球性腎炎、出血、肺出血、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎、單關節關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、脊椎炎、貝賽特氏疾病(Behçet disease)、自體免疫甲狀腺炎、雷諾氏症候群(Reynaud’s syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、修格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、組織移植物排斥、移植器官之超急性排斥、同種異體移植排斥、移植物抗宿主病、涉及白血球滲出之疾病、由白血球惡液質及轉移引起之疾病狀態、顆粒球轉輸相關性症候群、細胞介素誘導之毒性、硬皮病、血管炎、哮喘、牛皮癬、發炎腸病(例如慢性發炎腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、壞死性小腸結腸炎)、腸易激症候群、皮肌炎、艾迪森氏病(Addison’sdisease)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’sdisease)、糖尿病、I型糖尿病、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、革蘭氏陽性敗血症、及中毒性休克症候群、因敗血病繼發之多發性器官損傷症候群、創傷、血容積過少性休克、過敏性結膜炎、春季結膜炎及甲狀腺相關性眼病變、嗜酸性球性肉芽腫、濕疹、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群、過敏性鼻炎、鼻炎、乾草熱、支氣管哮喘、矽粉沉著病、肺類肉瘤病、胸膜炎、肺泡炎、肺氣腫、肺炎、細菌性肺炎、支氣管擴張症及肺氧毒性、心肌、腦或四肢之再灌注損傷、熱損傷、囊性纖維化、瘢痕瘤形成或瘢痕組織形成、由感染引起之發熱及肌痛，及由輕度創傷引起之腦或脊髓損傷、涉及白血球滲出之疾病、急性過敏、延遲型過敏、蕁麻疹、食物過敏、皮膚曬傷、發炎骨盆疾病、尿道炎、眼色素層炎、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、酒精性肝炎、胃炎、腸炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、真性紅細胞增多症、原發性血小板過多症及多囊性腎病。 在一些實施例中，疾病係自體免疫疾病。在一些實施例中，自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性瀰漫性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、修格連氏症候群、牛皮癬、自體免疫溶血性貧血、哮喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、腸躁激病或慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，疾病係過度性或破壞性免疫反應，例如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)或全身性紅斑狼瘡。
類風濕性關節炎
類風濕性關節炎(RA)係影響約1%之世界成年人口之慢性發炎及退化性關節疾病，且在婦女中具有更高之發病率。儘管RA可在任一年齡發生，但其通常在40歲與60歲之間開始。具體而言，老年患者由於慢性疾病、與衰老相關的生理變化以及使用多種醫藥之傾向處於來自藥物間相互作用(DDI)之不良事件的高風險。一般老年人常規使用兩種至六種處方醫藥及一種至三種非處方醫藥。DDI背後之最常見機制係指與細胞色素P450酶(CYP450)相互作用，且該等酶之抑制最常引起威脅生命之相互作用。除該等代謝酶以外，近年來已非常瞭解藥物運輸蛋白在DDI中所起到之作用、藥物之安全性及有效性。運輸蛋白抑制性藥物(例如非格替尼)可改變運輸蛋白功能活性及/或蛋白質表現，因此引起運輸蛋白特異性相互作用。
發炎腸病
如本文所用發炎腸病(IBD)係闡述胃腸道之發炎病症(其最常見形式係潰瘍性結腸炎及克隆氏病)之統稱。可利用本發明所揭示之化合物、組合物及方法治療之IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微鏡性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴球性結腸炎)、非典型結腸炎、假膜性結腸炎、暴發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、未定型結腸炎、貝賽特氏病、胃十二指腸CD、空腸迴腸炎、迴腸炎、迴結腸炎、克隆氏(肉芽腫性)結腸炎、刺激性腸症候群、黏膜炎、輻射誘導之腸炎、短腸症候群、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、結腸袋炎、直腸炎及慢性腹瀉。 IBD之治療(treating或treatment)包括：(1)預防或降低發生IBD之風險，亦即，使得IBD之臨床症狀不會在可能暴露於或易患疾病但尚未經歷或展現IBD之症狀之個體中發生，(2)抑制疾病，亦即，阻止或降低IBD或其臨床症狀之發生及(3)減輕IBD，亦即，使IBD或其臨床症狀消退。IBD之症狀係指檢測到之症狀，包括(但不限於)腹痛、腹瀉、直腸出血、重量損失、發熱、食欲下降及其他更嚴重的併發症(例如去水、貧血及營養失調)。使多種該等症狀經受定量分析(例如，重量損失、發熱、貧血等)。一些症狀易於自血液測試(例如，貧血)或檢測血液(例如，直腸出血)存在之測試確定。減少症狀(例如IBD之症狀)係指可檢測症狀之定性或定量減少，包括(但不限於)對疾病恢復速率之可檢測影響(例如，增重速率)。診斷通常藉助黏膜之內視鏡觀察及內視鏡生檢標本之病理檢查來確定。 IBD之病程有所不同且通常與疾病緩解及疾病惡化之間歇期有關。已闡述表徵IBD之疾病活動性及嚴重性以及患有IBD之個體對治療之響應的各種方法。根據本發明所揭示方法之治療通常可應用於患有任一位準或程度之疾病活動性之IBD之個體。 本發明所揭示之治療方法亦可在疾病病程之任一點應用。在某些實施例中，本文所揭示之方法在緩解時間段期間(即，不活躍疾病)應用至患有IBD之個體。在該等實施例中，本發明方法提供延長緩解之時間段(例如，延長不活躍疾病之時段)或預防、減少或延遲活躍疾病之發作的益處。在其他實施例中，本文所揭示之方法可在活躍疾病時段期間應用至患有IBD之個體。該等方法提供減少活躍疾病時段之持續時間、減少或改善IBD之一或多種症狀或治療IBD的益處。 確定IBD治療在臨床實踐中之效能之量測已經闡述且包括(例如)以下：症狀控制；瘺管閉合；需要皮質類固醇療法之程度；及生活品質之改良。可使用發炎腸病問卷(IBDQ)評價健康相關生活品質(HRQL)，該問卷廣泛用於臨床實踐中以評價患有IBD之個體之生活品質。藉由本發明方法特別提供了上述反應準則中之任一者之改良。 如上文所指示，潰瘍性結腸炎(UC)係兩種主要IBD之一，其特徵在於結腸之彌漫性黏膜發炎及相關潰瘍。UC之慢性病程包括間歇疾病惡化，隨後緩解時段。許多患者對諸如抗TNFα靶向治療劑之藥劑反應不足，且繼續罹患疾病相關症狀。患有UC之患者在8至10年的疾病活動後具有顯著升高之結腸癌風險。 克隆氏病(CD)係由復發及緩解發作定義之胃腸道慢性發炎病症，其進展為併發症，例如瘺管形成、膿瘍或狹窄。在40%以上患者中發生腸外表現(例如眼色素層炎、關節炎、皮膚病灶及腎結石)。輕度至中度克隆氏病之治療範例係抗生素，例如環丙沙星(ciprofloxacin)及滅滴靈(flagyl)、5-ASA、布地奈德(budesonide)或全身性皮質類固醇，然而，全身類固醇之長期副作用大大減弱了其效用。患有輕度至中度疾病且關於該等一線療法失敗之患者通常被放置在硫唑嘌呤方案上，在一年內保持緩解。對於關於硫唑嘌呤失敗之患者或患有更嚴重疾病之彼等，TNF-α阻斷劑與諸如英夫利昔單抗(infliximab)等藥劑係最後選擇。與手術切除可治癒之UC相反，對於克隆氏病患者而言，該療法出於以下兩個原因而更加困難：1)疾病在整個GI道中擴散，且在孤立疾病(例如末端迴腸)之情況下，切除通常與切除位點之復發疾病相關，2)由於疾病係穿壁式的，故手術切除使患者發展未來狹窄及/或瘺管之風險。 發炎腸病(IBD)治療劑可藉由預防發炎細胞招募並進入疾病位點，預防細胞在疾病位點活化及/或抑制細胞活化之下游效應來調節疾病。
癌症
本文提供治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及治療有效量之Syk抑制劑。 在一些實施例中，癌症係血液惡性病。在某些實施例中，癌症係白血病。在一個實施例中，白血病係慢性淋巴球性白血病(CLL)。在某些實施例中，癌症係淋巴瘤。在一個實施例中，淋巴瘤係非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。在一個變化形式中，NHL係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)及/或邊緣區淋巴瘤(MZL)。因此，應理解在一個態樣中個體係具有血液惡性病(例如白血病或淋巴瘤)之人類。 在某些實施例中，癌症選自由以下組成之群：急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、華氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia，WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)及邊緣區淋巴瘤(MZL)。 在一些實施例中，癌症係實體腫瘤癌症(或實體癌腫瘤)。在某些實施例中，癌症係實體腫瘤及表現脾酪胺酸激酶(Syk)活性。在其他實施例中，實體腫瘤癌症選自由胰臟、肺、結腸直腸癌、卵巢及肝細胞組成之群。
個體
有需要之人類可為患有發炎病症或易患發炎病症之個體。在一些實施例中，人類具有發生發炎病症之風險(例如，在遺傳上或在其他方面易於發生發炎病症)且其已經或尚未診斷患有發炎病症。如本文所用，「具有風險」之個體係具有發生發炎病症之風險之個體。該個體可能或可能沒患可檢測疾病且在本文所闡述之治療方法之前可能或可能不展現可檢測疾病。具有風險之個體可具有一或多種所謂的風險因素，該等因素係與發炎病症之發生相關之可量測參數，例如本文所闡述。具有該等風險因素中之一或多者之個體發生發炎病症之機率高於沒有該等風險因素之個體。 該等風險因素可包括(例如)年齡、性別、種族、飲食、先前疾病史、前體疾病之存在、遺傳(例如，遺傳性)考慮及環境暴露。在一些實施例中，具有發炎病症之風險之人類包括(例如)其親戚已經歷此疾病之人類及其風險藉由遺傳或生物化學標記物之分析來確定之彼等。患有發炎病症之既往史亦可為(例如)其復發之風險因素。 在一些實施例中，本文提供治療展現與發炎病症相關之一或多種症狀之人類之方法。該人類可處於發炎病症之各個階段(例如，早期階段、晚期階段等)。 在一些實施例中，本文提供治療經歷一或多種用於治療發炎病症標準療法之方法之人類。因此，在一些上述實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之組合可在投與該等標準療法之前、在此期間或在此之後投與。
套組
可製備包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之組合物(包括(例如)調配物、共調配物及單位劑量)，並將其置於適當容器中，並針對所指示病況之治療進行標記。因此，本文亦提供製品，例如包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之單位劑型及Syk抑制劑之單位劑型及含有該等化合物之使用說明書之標記的容器。在一些實施例中，該製品係包含以下之容器：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii) Syk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之單位劑型係錠劑。 在一些實施例中，該製品可為含有本發明中所提供之醫藥組合物之瓶、小瓶、安瓿、一次性拋棄式施加器或諸如此類。該容器可由各種材料(例如玻璃或塑膠)形成，且在一個態樣中其亦含有在容器上或與該容器相關之標記，其指示醫學病況之治療之使用說明。應瞭解活性成份可包裝在能夠改良化學及物理穩定性之任一材料(例如鋁箔袋)中。在一些實施例中，標記上所指示之疾病或醫學病況可包括(例如)發炎病症之治療。 本發明亦涵蓋套組。例如，套組可包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之單位劑型及Syk抑制劑之單位劑型，及含有使用該組合物治療醫學病況(例如發炎病症)之說明書之包裝插頁。 在一些實施例中，套組包含(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii) Syk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之單位劑型係錠劑。套組中之使用說明書可用於治療發炎病症，如本文進一步闡述。 在一些實施例中，本發明提供套組，其包含：(i)包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之醫藥組合物；(ii)包含恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物之醫藥組合物；及(iii) (i)及(ii)用於治療發炎病症或癌症之說明書。 在一個實施例中，本發明提供套組，其包含：(i)包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之醫藥組合物；(ii)包含恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體之醫藥組合物；及(iii) (i)及(ii)用於治療移植物抗宿主病之說明書。 在另一實施例中，本發明提供套組，其包含：(i)包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之醫藥組合物；(ii)包含式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物之醫藥組合物；及(iii) (i)及(ii)用於治療類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡之說明書。
醫藥組合物及投與模式
本文提供包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之醫藥組合物及共調配物。在各個實施例中，術語「共調配物」可指包含至少兩種活性成份(例如非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑)之組合物。 在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；(ii)恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物；及(iii)醫藥上可接受之載劑。在各個實施例中，此一醫藥組合物在治療發炎病症或癌症中展現協同。 在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；(ii) 恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體；及(iii)醫藥上可接受之載劑。在各個實施例中，此一醫藥組合物在治療移植物抗宿主病中展現協同。 在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；(ii) 式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物；及(iii)醫藥上可接受之載劑。在各個實施例中，該等醫藥組合物在治療類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡中展現協同。 在一些實施例中，本發明提供共調配物，其包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；(ii)恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物；及(iii)醫藥上可接受之載劑。在各個實施例中，此一共調配物在治療發炎病症或癌症中展現協同。 在一個實施例中，本發明提供共調配物，其包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；(ii) 恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體；及(iii)醫藥上可接受之載劑。在各個實施例中，此一共調配物在治療移植物抗宿主病中展現協同。 在另一實施例中，本發明提供共調配物，其包含：(i)非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；(ii) 式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物；及(iii)醫藥上可接受之載劑。在各個實施例中，此一共調配物在治療類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡中展現協同。 在其他實施例中，本發明提供治療發炎病症之組合療法，其中使用非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及Syk抑制劑之單獨組合物。例如，包含非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之組合物及包含如本文所揭示之Syk抑制劑(例如，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物)之組合物單獨用於組合療法。 本文所揭示之醫藥組合物及/或共調配物可以單一劑量或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之所接受投與模式中之任一者投與，包括經腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、經皮下、經口、經局部、作為吸入劑或經由浸漬或塗佈裝置(例如支架)或插入動脈之圓柱形聚合物。 在一些實施例中，本文所揭示之組合物及/或共調配物可進行經口投與。經口投與可經由(例如)膠囊或腸溶衣錠劑進行。在製備本文所闡述之醫藥組合物及/或共調配物中，活性成份通常藉由賦形劑來稀釋及/或包封在可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此一載體中。在賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式(如上文)，其充當活性成份之媒劑、載劑或介質。因此，本文所揭示之組合物及/或共調配物可呈錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有例如高達10重量%之活性化合物)、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末之形式。 適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠(gum acacia)、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物另外可包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。 在製備固體醫藥組合物及共調配物(例如錠劑)時，可將主要活性成份與醫藥賦形劑混合以形成含有非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及/或如本文所述Syk抑制劑之均質混合物之固體預調配物組合物。在稱該等預調配組合物為均質時，活性成份可均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同等有效之單位劑型。 包含本文所闡述化合物中之至少一者之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式複合，以提供具有延長之作用或保護免受胃之酸性條件影響之優點之劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量組份及外部劑量組份，後者為前者之包膜形式。該兩種組份可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內之崩解並允許內部組份完整地進入十二指腸或延遲釋放。該等腸溶性層或包衣可使用多種材料，該等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。 在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物及共調配物可經調配以便在藉由採用業內已知之程序投與個體之後提供活性成份之快速、持續或延遲釋放。用於經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗覆之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。 本發明方法中所使用之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼劑」)。該等經皮貼劑可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。經皮貼劑用於遞送醫藥劑之構築及使用在業內熟知。該等貼劑可經構築用於連續、脈動或按需遞送醫藥劑。
投藥
在本文所提供方法中非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物及本文所揭示之Syk抑制劑(例如，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物)之投藥方案可端視適應症、投與途徑及病況之嚴重性而變化。例如，端視投與途徑，可根據體重、體表面積或器官大小來計算適宜劑量。最終投藥方案由主治醫師根據良好醫學實踐考慮改變藥物之作用之各種因素(例如，化合物之比活性、疾病狀態之一致性及嚴重性、個體之反應、個體之年齡、狀況、體重、性別及飲食及任一感染之嚴重性)來確定。可慮及之其他因素包括投與時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受/反應。適於涉及任一本文所提及調配物之治療之劑量可由熟練從業人員以常規方式而無需過多實驗、尤其根據所揭示之投藥資訊及分析以及在人類臨床試驗中觀察到之藥物動力學數據來進一步精緻化(refinement)。適當劑量可藉助使用用於測定體液或其他試樣中藥劑之濃度之已確立分析以及劑量反應數據來確定。 因此，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物、恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物之調配物、投與途徑、劑量及投藥頻率可基於本文所揭示之一或多種因素，且可根據個別個體、個體中欲治療病況之性質及通常主治執業醫師之判斷來調整。 在一些實施例中，治療有效量或醫藥有效量係指在投與需要該治療之個體(例如，人類)時足以實現治療之量。在一個實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之治療有效量係足以調節JAK表現且藉此治療罹患適應症之人類或改善或緩和適應症之現有症狀之量。在另一實施例中，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物之治療有效量，係足以調節抗細胞凋亡Syk蛋白之活性且藉此治療罹患適應症之人類或改善或緩和適應症之現有症狀之量。 在一些實施例中，任一本文所揭示化合物之治療有效量均可基於自業內已知之分析(包括(例如)細胞凋亡分析)獲得之數據來測定。 任一本文所揭示化合物之治療有效量均可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望之治療終點。如本文所用，「劑量」係指活性成份(例如，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物；或恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體；或如本文所揭示之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物)每次由個體(例如，人類)服用之總量。 在一些實施例中，本文所揭示之化合物可以單位劑型提供。術語「單位劑型」係指適於作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料與適宜醫藥賦形劑之組合(例如錠劑、膠囊、安瓿)。化合物通常以醫藥有效量投與。例如，在一些實施例中，用於經口投與之每一劑量單位均含有約10 mg至約1000 mg本文所揭示之化合物，例如約50 mg至約500 mg，例如約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg或約300 mg。在其他實施例中，對於非經腸投與，每一劑量單位均含有0.1mg至700 mg本文所揭示之化合物。 任一本文所揭示化合物之劑量均可每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日超過四次使用本文所闡述之任一適宜模式(例如，經口投與)來投與。在一些實施例中，任一本文所揭示化合物之劑量係每日一次來投與。在一些實施例中，任一本文所揭示化合物之劑量係每日兩次來投與。 此外，利用本文所揭示化合物之投與或治療可持續多天；例如，對於一個治療週期，治療可持續至少7天、14天或28天。治療週期為人熟知且通常與在週期之間之約1天至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。 在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以介於40 mg與1200 mg之間、介於40 mg與800 mg之間、介於40 mg與600 mg之間或介於40 mg與400 mg之間之劑量投與人類。 在一些實施例中，治療有效量之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以約1 mg至約200 mg、約10 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約50 mg至約175 mg、約20 mg至約160 mg、約20 mg至約150 mg、約10 mg至約100 mg或約75 mg至約100 mg之劑量投與人類。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以介於約50 mg至約200 mg之間之劑量投與人類。 在一些實施例中，可投與有需要之人類之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之個別劑量可包括1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、900 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg或200 mg之劑量。在其他實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物可以約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg之個別劑量投與人類。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以約100 mg之劑量投與人類。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以約200 mg之別劑量投與人類。 本文所揭示之非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之劑量可每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次或更多次來投與。例如，在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之劑量為每日一次、兩次、三次、四次或超過四次約50 mg至約200 mg。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之劑量為每日一次約50 mg至約200 mg。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之劑量為每日一次約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約175 mg或約200 mg。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之劑量為每日一次約100 mg。在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之劑量為每日一次約200 mg。 在某些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係調配為膠囊或錠劑。 在一些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物之治療有效量可為足以因應JAK活性之抑制減少疾病或病況之症狀之量。例如，在某些實施例中，非格替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多形體或代謝物係以引起約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% JAK靶標抑制之劑量投與人類。 在一些實施例中，本文所揭示之Syk抑制劑(例如恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物)係以下列劑量投與人類：約1 mg至約5000 mg、約1 mg至約4000 mg、約1 mg至約3000 mg、約1 mg至約2000 mg、約1 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約750 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約850 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、約950 mg至約1000 mg、約1 mg至約750 mg、約50 mg至約750 mg、約100 mg至約750 mg、約150 mg至約750 mg、約200 mg至約750 mg、約250 mg至約750 mg、約300 mg至約750 mg、約350 mg至約750 mg、約400 mg至約750 mg、約450 mg至約750 mg、約500 mg至約750 mg、約550 mg至約750 mg、約600 mg至約750 mg、約650 mg至約750 mg、約700 mg至約750 mg、約1 mg至約500 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約500 mg、約150 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約250 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約350 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約450 mg至約500 mg、約1 mg至約400 mg、約50 mg至約400 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、約350 mg至約400 mg、約1 mg至約300 mg、約50 mg至約300 mg、約100 mg至約300 mg、約150 mg至約300 mg、約200 mg至約300 mg、約250 mg至約300 mg、約1 mg至約250 mg、約50 mg至約250 mg、約100 mg至約250 mg、約150 mg至約250 mg、約200 mg至約250 mg、約1 mg至約225 mg、約25 mg至約225 mg、約50 mg至約225 mg、約75 mg至約225 mg、約100 mg至約225 mg、約125 mg至約225 mg、約150 mg至約225 mg、約175 mg至約225 mg、約200 mg至約225 mg、約1 mg至約200 mg、約25 mg至約200 mg、約50 mg至約200 mg、約75 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約125 mg至約200 mg、約150 mg至約200 mg、約175 mg至約200 mg、約1 mg至約175 mg、約25 mg至約175 mg、約50 mg至約175 mg、約75 mg至約175 mg、約100 mg至約175 mg、約125 mg至約175 mg、約150 mg至約175 mg、約1 mg至約150 mg、約25 mg至約150 mg、約50 mg至約150 mg、約75 mg至約150 mg、約100 mg至約150 mg、約125 mg至約150 mg、約1 mg至約125 mg、約25 mg至約125 mg、約50 mg至約125 mg、約75 mg至約125 mg、約100 mg至約125 mg、約1 mg至約100 mg、約25 mg至約100 mg、約50 mg至約100 mg或約75 mg至約100 mg。 在一些實施例中，本文所揭示之Syk抑制劑(例如恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物)係以下列劑量投與人類：約1 mg、約2 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1200 mg、約1400 mg、約1600 mg、約1800 mg、約2000 mg、約2200 mg、約2400 mg、約2600 mg、約2800 mg、約3000 mg、約3200 mg、約3400 mg、約3600 mg、約3800 mg、約4000 mg、約4200 mg、約4400 mg、約4600 mg、約4800 mg或約5000 mg。 在一些實施例中，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體係以約200 mg之劑量投與人類。在一些實施例中，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體係以約400 mg之劑量投與人類。在一些實施例中，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體係以約800 mg之劑量投與人類。 在一些實施例中，式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物係以約15 mg之劑量投與人類。在一些實施例中，式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物係以約30 mg之劑量投與人類。在一些實施例中，式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物係以約50 mg之劑量投與人類。 如本文所揭示Syk抑制劑之劑量可每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次或更多次來投與。例如，在一些實施例中，約50 mg至800 mg如本文所揭示之Syk抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物係每日一次、兩次、三次或四次投與個體。在一些實施例中，可每日一次、兩次、三次或四次投與有需要之人類之如本文所揭示Syk抑制劑之個別劑量可包括10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、60 mg、75 mg、80、mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg、175 mg、250 mg、350 mg、450 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg及800 mg。 在一個實施例中，每日一次、兩次、三次或四次將約100 mg如本文所揭示之Syk抑制劑投與個體。在另一實施例中，每日一次、兩次、三次或四次將約200 mg如本文所揭示Syk抑制劑之化合物投與個體。在又一實施例中，每日一次、兩次、三次或四次將約300 mg如本文所揭示之Syk抑制劑投與個體。在另一實施例中，每日一次、兩次、三次或四次將約400 mg Syk抑制劑投與個體。 在某些實施例中，如本文所揭示之Syk抑制劑係調配為膠囊或錠劑。在某些實施例中，膠囊或錠劑包含約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg Syk抑制劑。在某些實施例中，膠囊或錠劑包含約50 mg至約500 mg Syk抑制劑。在某些實施例中，膠囊或錠劑包含約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250、約300、約350、約400、約450、約500 mg Syk抑制劑。 在某些實施例中，如本文所揭示之Syk抑制劑(例如，恩托樂替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多形體或式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之共晶體、醫藥上可接受之酯、立體異構物或互變異構物)之治療有效量可為足以降低抗細胞凋亡Syk蛋白之活性之量。例如，在一些實施例中，如本文所揭示之Syk抑制劑係以引起約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% Syk靶標抑制之劑量投與人類。 在一些實施例中，如本文所揭示Syk抑制劑之治療有效量係之劑量對應於用10%血清進行之細胞凋亡分析運行中所使用之1 nmol至200 nmolSyk抑制劑。
實例
執行以下研究來評估非格替尼與Syk抑制劑之組合在經識別關節炎模型(大鼠II型膠原誘導之關節炎模型)中之效能。
方法
將雌性路易斯大鼠(Lewis rat) (Charles River)以3至4隻/籠圈養於具有金屬絲頂部、木屑墊料及懸浮之食物及水瓶之鞋盒式聚碳酸酯籠中。將動物馴化10天，之後利用II型膠原進行免疫。在該研究之實踐階段(live phase)期間，主治獸醫在現場或待命。沒有給予同時服用之醫藥。在馴化及研究期期間，在具有67℉至76℉範圍內之溫度及30%至70%之相對濕度之實驗室環境中圈養動物。自動定時器提供12小時之光及12小時之黑暗。容許動物隨時自由地獲取Harlan Teklad Rodent Chow及新鮮城市自來水。 利用異氟醚將動物(對於關節炎，
n
= 8隻大鼠/組)麻醉，並在第0天在尾基部在2個位點(200 μl/位點)以真皮內/皮下方式(ID/SC)注射400 μl含有2 mg/ml豬II型膠原(Chondrex)之弗氏不完全佐劑(Freund’s Incomplete Adjuvant) (Sigma Aldrich)，且然後在第7天在尾基部在一個位點注射100 μl。動物在研究第13天入選治療組並經隨機化使得每一組具有大約相等之平均踝卡尺量測值。在研究第9天及第13天至第34天對動物進行稱重。在研究第17天開始研究化合物之投藥並繼續17天。在研究第34天對大鼠實施安樂死用於屍體剖檢。 將非格替尼、Syk抑制劑(式((Ib))及非格替尼及式(Ib)之組合在含有Cremophor EL® (20%)、乙醇(10%)及過濾水(70%)之媒劑中經口投與大鼠。基於動物之最近體重量測，以3 mg/kg動物體重投與非格替尼，且以10 mg/kg動物體重投與式(Ib)，二者可單獨且可組合。 在研究第9天(關節炎之第1天)及第13天至第34天進行右踝及左踝直徑之卡尺量測。利用Digitrix II測微計(Fowler & NSK)實施踝卡尺量測。使用一個腳踝進行基線量測，且值舍入至千分之一英吋。藉由與基於一定體重範圍之大鼠之歷史值進行比較，證實量測值為臨床正常的(0.260 in至0.264 in)。然後將基線量測應用於兩個腳踝，且保留動物之該等值，只要腳踝臨床上正常且所有踝骨皆具有良好清晰度且沒有發炎之證據即可。
結果
測試動物之平均每日踝直徑量測值顯示於圖1中。相對於利用媒劑治療，在研究第18天至第34天，非格替尼(3 mg/kg) + 式(Ib)之組合使得踝直徑朝向正常顯著減小。