KR102328058B1 - 항정신병 약물 및 ｖｍａｔ２ 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

항정신병 약물 및 ｖｍａｔ２ 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

항정신병 화합물 및 VMAT2 억제제를 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 정신분열증 및 분열정동 장애의 신규한 치료 방법이 제공된다.

Description

항정신병 약물 및 ＶＭＡＴ２ 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 그의 용도 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AN ANTIPSYCHOTIC DRUG AND A VMAT2 INHIBITOR AND USES THEREOF}
본원에서 항정신병 화합물 및 VMAT2 억제제를 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 질환, 주요 우울 장애 및 항정신병 의약으로 통상적으로 치료되는 다른 상태의 치료 방법이 제공된다.
정신분열증은 성인 집단의 대략 1％에 영향을 주며, 이 장애의 자기-관리 및 신체적 건강에 대한 영향을 통해, 뿐만 아니라 자살을 통해 기대 수명을 평균 20 내지 25년 감소시킨다. 현재, 정신분열증의 기저가 되는 병인학적 메커니즘은 빈약하게 이해되어 있다. 정신분열증은 정신병의 특징적인 증상인 해체 및 소위 '음성' 증상 (감정 표현 범위 감소, 말수 감소 및 의지/동기의 결여를 나타냄); 질병의 지속기간; 손상된 기능; 및 다른 장애, 예컨대 자폐증 및 양극성 장애의 배제에 기초하여 임상적으로 진단된다. 임상의에 대해, 정신병 환자가 정신분열증을 갖는 지를 확인하는 것은 임상적 통찰력 및 DSM-IV 또는 ICD-10 진단 매뉴얼에 대한 익숙함을 요구한다 (예를 들어, 문헌 [Corvin, BMC Biol . 2011; 9: 77] 참조).
항정신병 약물 요법은 정신분열증의 치료에 있어서 근간이다. 신경이완제로서도 알려진 이들 항정신병 약물은 일반적으로 정신분열증의 '양성' 증상, 즉 정신병, 사고 장애, 및 해체된 행동의 감소를 유발한다. 항정신병제는 일반적으로 인지에 대한, 및 동기 및 감정의 결여, 사회적 위축, 일상 활동에서의 흥미의 결여, 및 활동을 계획하거나 수행하는 능력의 감소를 포함하는 질환의 '음성' 증상에 대한 보다 적은 영향을 갖는다.
1세대 또는 "정형" 항정신병제는 50년에 걸쳐 정신분열증 및 다른 정신 장애의 치료에 사용되었다. 처음으로 시장화된 항정신병제는 클로르프로마진이었으며; 다른 정형 항정신병제로는 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 및 트리플루오페라진을 들 수 있다. 이들 정형 항정신병제는 모두 그의 일차적 효능을 D2 도파민 수용체 길항작용을 통해 얻으며, 파킨슨증 (떨림, 경직, 운동완만증 및 보행 불안정), 뿐만 아니라 근육긴장이상증, 운동이상증 (예를 들어, 지연 운동이상증), 및 좌불안석증을 비롯한 운동 장애를 유발하는 경향을 갖는다.
2세대 또는 "비정형" 항정신병제가 개발되었으며, 이들 약물은 만성 투여에 의해 TD 및 관련된 운동 장애를 유발할 위험이 보다 낮다. 이들 약물로는 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈을 들 수 있다. 이들 비정형 항정신병제는 모두 그의 일차적 효능을 D2 도파민 수용체 길항작용과, 다른 신경전달물질에 대한 수용체에 대한 추가의 효과를 통해 발휘한다. 이들 비정형 항정신병제는 기대 수명에 영향을 주기에 충분한 대사 부작용과 연관된다. 이들 부작용으로는 체중 증가, 뿐만 아니라 관련된 대사 장애, 예컨대 고중성지방혈증 및 고혈당증을 유도하는 경향을 들 수 있다. 클로자핀은 심각한 정신 질환에 대한 치료로서 가장 유효한 것으로 보이지만, 이는 약물을 사용하기 위한 요건으로서 환자의 백혈구 계수의 빈번한 모니터링을 요구하는 무과립구증의 유의한 발생을 비롯한 추가의 심각한 의학적 부작용을 갖는다.
정신분열증 및 분열정동 장애의 치료 외에, 특정 항정신병 의약은 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 및 자폐증 스펙트럼 장애의 치료로서 승인되었다. 특히 비정형제의 오프-라벨 사용이 만연되어 있으며, 이는 불안증, 주의력-결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 치매, 우울증, 불면증, 강박 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애, 물질 남용, 및 투렛 증후군을 비롯한 다양한 상태의 치료에 사용된다.
항정신병 의약의 투여와 연관된 부작용은 환자의 건강 및 안녕에 상당히 영향을 주기 때문에, 현재의 요법에 대한 대안이 필요하다.
간단한 요약
간략하게, 본 개시내용은 항정신병제 및 VMAT2 억제제의 조합이 치료적 상승작용을 나타내며, 신경정신 장애, 예컨대 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 질환, 주요 우울 장애, 및 항정신병 의약으로 통상적으로 치료되는 다른 상태의 치료에 있어서 항정신병제의 치료 지수를 개선시킨다는 발견에 관한 것이다. 본원에서 현재 항정신병제를 받는 환자에서의 질환의 신규한 치료 방법, 및 신경정신 장애, 예컨대 정신분열증의 치료에 유용한 제약 조성물이 제공된다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 방법은 항정신병제 및 VMAT2 억제제의 조합으로의 투여를 포함한다. 본 개시내용은 하기 실시양태를 제공한다.
한 실시양태에서, (a) 항정신병 약물 및 (b) VMAT2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 대상체에게 투여되는 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적은 것인, 대상체에서의 신경정신 장애의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증이다. 특정 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제는 공동으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제는 동일한 제약 조성물에 제제화된다. 또다른 구체적인 실시양태에서, 항정신병 약물은 제1 제약 조성물에 제제화되고, VMAT2 억제제는 제2 제약 조성물에 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 정형 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진이다. 더 또다른 실시양태에서, 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물이다. 구체적인 실시양태에서, 비정형 항정신병 약물은 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이다. 특정 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적다. 한 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 25％ 적다. 한 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 50％ 적다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)이다. 또다른 구체적인 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 및 그의 전구체이다. 더 또다른 구체적인 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 중수소화된 테트라베나진, 특히 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 또는 그의 전구체이다.
한 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제를 포함하며, 제제가 VMAT2 억제제의 부재 하에서 사용되는 경우의 치료량 미만인 항정신병 약물의 양을 포함하는 것인 신경정신 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 제제가 제공된다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증이다. 특정 실시양태에서, 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물이다. 어떤 특정 실시양태에서, 정형 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진이다. 또다른 특정 실시양태에서, 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 비정형 항정신병 약물은 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이다. 또다른 실시양태에서, 항정신병 약물은 제1 제약 조성물에 제제화되고, VMAT2 억제제는 제2 제약 조성물에 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적다. 더 또다른 구체적인 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 25％ 적다. 더 또다른 구체적인 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 50％ 적다. 한 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)이다. 더 또다른 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체이다. 더 또다른 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 중수소화된 테트라베나진, 특히 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 또는 그의 전구체이다.
또한, 본원에서 또다른 실시양태에서, (a) 항정신병 약물, 및 (b) VMAT2 억제제의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항정신병 약물의 효능의 향상 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 항정신병 약물의 효능의 향상은 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량은 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적다. 구체적인 실시양태에서, 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양은 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 적어도 25％ 적다. 또다른 구체적인 실시양태에서, 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양은 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 적어도 50％ 적다. 한 실시양태에서, 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물이다. 구체적인 실시양태에서, 정형 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진이다. 또다른 실시양태에서, 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 비정형 항정신병 약물은 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이다. 또다른 구체적인 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)이다. 더 또다른 구체적인 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체이다. 또다른 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 중수소화된 테트라베나진, 특히 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 또는 그의 전구체이다.
또다른 실시양태에서, 제제가 신경정신 장애의 치료에 유효하고, 항정신병 약물의 양이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 신경정신 장애의 치료에 단독으로 사용되는 경우의 항정신병 약물의 치료량에 비해 치료량 미만인, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 또다른 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제의 상승작용적 유효량을 포함하는 제약 제제가 제공된다. 제제의 특정 실시양태에서, 항정신병 약물은 정형 항정신병 약물이다. 구체적인 실시양태에서, 정형 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진이다. 다른 특정 실시양태에서, 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 비정형 항정신병 약물은 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)이다. 다른 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체이다. 더 다른 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 중수소화된 테트라베나진, 특히 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 또는 그의 전구체이다. 제제의 다른 특정 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제는 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 동일한 제약 조성물에 제제화된다. 더 다른 특정 실시양태에서, 항정신병 약물은 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1 제약 조성물에 제제화되고, VMAT2 억제제는 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제2 제약 조성물에 제제화된다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애는 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증이다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명에 대한 참고 시 명백할 것이다. 이 목적으로, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 설명하는 다양한 참고문헌이 본원에 제시되며, 각각 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시내용 및 문맥의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그들에게 주어지는 의미로 주어져야 한다. 그러나, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 반대로 특정되지 않는다면, 용어는 지시된 의미를 갖는다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련되어 기재된 특정 특성, 구조 또는 특징이 적어도 한 실시양태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 장소에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 언급하지는 않는다. 또한, 특정 특성, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태 관사 ("a", "an", 및 "the")는 내용이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "비-인간 동물"에 대한 언급은 하나 이상의 비-인간 동물, 또는 복수의 이러한 동물을 지칭할 수 있으며, "세포" 또는 "그 세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 (예를 들어, 복수의 세포) 등에 대한 언급을 포함한다. 방법의 단계가 기재되거나 청구되고, 단계가 특정 순서로 일어나는 것으로 기재되는 경우, 제2 단계에 "앞서" (즉, 전에) 일어나는 (또는 수행되는) 제1 단계의 기재는 다시 쓰여진다면 제2 단계가 제1 단계 "후속으로" 일어나는 (또는 수행되는) 것을 진술하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 수 또는 수치 범위에 대해 언급하는 경우 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계학적인 실험적 오차 내의) 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수치 범위는 진술된 수 또는 수치 범위의 1％ 및 15％로 다양할 수 있다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 그의 의미에 "및/또는"을 포함하여 사용됨을 유념해야 한다. 용어 "적어도 1종"은 예를 들어 적어도 1종의 화합물 또는 적어도 1종의 조성물에 대해 언급하는 경우, 용어 "1종 이상의"와 동일한 의미 및 이해를 갖는다.
도 1은 항정신병 활성에 대한 지표로서 조건화 회피 반응 (CAR) 모델에서의 탈출의 횟수를 나타낸다. 비히클, 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 단독, R,R,R DHTBZ 단독 (0.15 mg/kg), 및 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 및 R,R,R DHTBZ (0.15 mg/kg)의 조합물을 투여하고, 탈출의 횟수를 측정하였다.
도 2는 래트 모델에서 VMAT2 억제제 R,R,R DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 투여된 경우 항정신병제 리스페리돈의 ED50 (탈출 반응)의 감소를 나타낸다.
도 3은 항정신병 활성에 대한 지표로서 조건화 회피 반응 (CAR) 모델에서의 회피 반응을 나타낸다. 비히클, 올란자핀 단독 (0.6 mg/kg), R,R,R DHTBZ 단독, 및 올란자핀 (0.6 mg/kg) 및 R,R,R DHTBZ (0.15 mg/kg)의 조합물을 투여하고, 탈출의 횟수를 측정하였다.
도 4는 래트 모델에서 VMAT2 억제제 R,R,R DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 투여된 경우 항정신병제 올란자핀의 ED50 (탈출 반응)의 감소를 도시한다.
도 5는 항정신병 활성에 대한 지표로서 조건화 회피 반응 (CAR) 모델에서의 탈출의 횟수를 나타낸다. 비히클, 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 단독, 화합물 5-1 단독 (0.3 mg/kg), 및 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 및 화합물 5-1 (0.3 mg/kg) (Cmpd 5-1)의 조합물을 투여하고, 탈출의 횟수를 측정하였다.
도 6은 래트 모델에서 VMAT2 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 투여된 경우 항정신병제 리스페리돈의 ED50 (탈출 반응)의 감소를 나타낸다.
도 7은 항정신병 활성에 대한 지표로서 조건화 회피 반응 (CAR) 모델에서의 회피 반응을 나타낸다. 비히클, 올란자핀 단독 (0.6 mg/kg), 화합물 5-1 (0.3 mg/kg) (Cmpd 5-1) 단독, 및 올란자핀 (0.6 mg/kg) 및 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)의 조합물을 투여하고, 탈출의 횟수를 측정하였다.
도 8은 래트 모델에서 VMAT2 억제제 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 투여된 경우 항정신병제 올란자핀의 ED50 (탈출 반응)의 감소를 도시한다.
정신분열증 및 항정신병제 (신경이완제로도 지칭됨)로 통상적으로 치료되는 다른 상태의 치료에 있어서의 주요한 결점은 항정신병 요법의 투여로부터 초래되는 지연 운동이상증 (TD)의 발생이다. 정형 항정신병 약물 (1세대 항정신병제로도 지칭됨)은 지연 운동이상증 (TD)을 비롯한 추체외로 부작용의 높은 발생을 갖는다. 2세대 항정신병 약물 (비정형 항정신병제로도 지칭됨)은 TD의 줄어든 유발 가능성을 갖지만, 다른 부작용, 예컨대 체중 증가 및 대사 장애를 갖는다. 정형 대 비정형 항정신병제의 유효성을 비교하는 최근의 연구는, 2세대 비정형 항정신병제의 사용이 정형 항정신병제의 현재의 사용을 크게 초과함에도 불구하고 정신병을 유효하게 치료하는 데 있어서 거의 차이가 없음을 나타낸다.
본원에 개시된 바와 같이, 예상치 않게, VMAT2 억제제를 항정신병 약물과 함께 투여하는 경우, 투여되는 항정신병제의 양이 항정신병제 및 VMAT2 억제제의 상승작용적 조합으로 인해 대상체에게 통상적으로 투여되는 항정신병제의 양으로부터 감소될 수 있다. 이 조합의 투여는 항정신병 약물이 동일한 용량으로 단독으로 투여되는 경우 관찰되는 것보다 더 강한 항정신병 활성을 초래한다. 이 용량의 감소는 특히 정형 항정신병제 투여의 경우, 항정신병 약물과 연관된 지연 운동이상증의 발생의 위험을 감소시킬 수 있다. 비정형 제제를 VMAT2 억제제와 조합함으로써 비정형 항정신병 제제의 투여되는 용량을 감소시키는 것은 이들 제제에서 종종 나타나는 대사 부작용 (예를 들어, 체중 증가)의 발생의 가능성을 줄이거나 감소시키고/거나, 그의 개시에 대한 시간을 줄이거나 감소시키고/거나, 그의 중증도를 줄이거나 감소시킬 수 있다. TD가 발달된 환자에서, 강력한 VMAT2 억제제의 존재와 함께 항정신병 약물 용량의 감소는 따라서 항정신병제 단독의 보다 높은 용량이 투여되는 경우 관찰되는 항정신병 효능과 상응하는 항정신병 효능을 유지하면서 TD의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 방법, 용도, 및 조성물은 폭넓은 범위의 치료적 적용에 걸쳐 유용성을 가질 수 있으며, 대상체 (즉, 환자, 개체)에서의 다양한 신경정신병적 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 상태로는 신경정신병적 상태 (예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 질환, 주요 우울 장애 (MDD), 조울 장애, 정신병적 특성을 갖는 우울증, 망상 장애 및 다른 정신병적 상태, 환각 및 망상의 증상), 및 지연 운동이상증을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 신경정신병적 상태 (예를 들어, 정신분열증 또는 분열정동 장애)의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 정신분열증 또는 분열정동 장애를 비롯한 상기언급된 신경정신병적 상태의 치료에 유용한 제약 조성물이 제공된다. 다른 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 신경정신병적 상태 및 지연 운동이상증의 치료에 유용하다.
항정신병 약물 및 VMAT2 억제제
처음으로 시장화된 항정신병제는 1952년에 클로르프로마진이었다. 이 정형 항정신병제에 이어 예를 들어 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 및 트리플루오페라진을 비롯한 다른 정형 제제의 사용이 이어졌다. 이들 정형 항정신병제는 모두 그의 일차적 효능을 D2 도파민 수용체 길항작용을 통해 얻으며, 파킨슨증 (떨림, 경직, 운동완만증 및 보행 불안정) 뿐만 아니라 근육긴장이상증, 운동이상증, 및 좌불안석증을 비롯한 운동 장애를 유발하는 경향을 갖는다.
대형 코호트 연구에서, 지연 운동이상증 (TD)은 1세대 항정신병제로 만성적으로 치료된 환자의 5명 중 적어도 1명, 및 아마도 3명 중 1명 정도에 영향을 주는 것으로 나타났다. TD의 새로운 개시 (발생)는 치료의 년 당 대략 3％ 내지 5％이며, 이들 비율은 노령 환자에서 5배 정도 증가된다 (예를 들어, 문헌 [Lencz et al., Dialogues Clin Neurosci . 2009 December; 11(4): 405] 참조).
지연 운동이상증은 입, 혀, 안면 근육에 가장 흔히 관련되고, 보다 적은 정도로 몸통 및 사지에 관련되는 불수의적 운동을 특징으로 하는 신경계의 만성 장애이다. TD의 대부분의 경우는 항정신병 약물의 장기 사용에 의해 유발된다. 상태는 수 개월, 수 년, 또는 심지어 영구적으로 지속될 수 있다. 신체적 불편 및 사회적 오명 외에, TD의 존재는 감소된 삶의 질, 증가된 정신병리증상, 및 증가된 사망률과 연관되었다. TD의 병인은 알려져 있지 않지만, 항정신병 약물이 그의 도파민 길항작용을 통해 TD를 유발하는 것으로 가설화되어 있다.
2세대 또는 비정형 항정신병제가 개발되었으며, 이들 약물은 만성적으로 투여되는 경우 TD 및 관련된 운동 장애를 유발할 보다 낮은 위험을 갖는 것으로 믿어진다. 이들 약물에서의 TD의 발생은 정형 신경이완제에서보다 80％ 정도 낮다. 그러나, 비정형 항정신병제는 체중 증가 및 관련된 대사 장애, 예컨대 고중성지방혈증 및 고혈당증을 포함하는 부작용을 유발한다. 비정형 항정신병 약물의 예로는 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈을 들 수 있다. 이들 비정형 항정신병제는 모두 그의 일차적 효능을 D2 도파민 수용체 길항작용과 다른 신경전달물질에 대한 수용체에 대한 추가의 효과를 통해 발휘한다.
표 1은 정형 항정신병제의 예 및 정신분열증을 갖는 중간의 증상을 보이는 성인 남성의 참조 사례에 대한 권고되는 출발, 표적, 및 최대 1일 용량의 범위를 열거한다. 표 2는 비정형 항정신병제의 예 및 정신분열증을 갖는 중간의 증상을 보이는 성인 남성의 참조 사례에 대한 권고되는 출발, 표적, 및 최대 1일 용량의 범위를 열거한다 (예를 들어, 문헌 [Gardner et al., Am . J. Psychiatry 2010: 167:686-693] 참조).
<표 1>
정형 항정신병제의 권고되는 경구 용량 (mg)
Figure 112016085748531-pct00001
<표 2>
비정형 항정신병제의 권고되는 경구 용량 (mg)
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본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위해, 항정신병 약물 (또는 그의 생리학적으로 허용되는 염)은 정형 항정신병 약물 (즉, 1세대 항정신병 약물)일 수 있다. 정형 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진 중 어느 하나일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항정신병 약물 (또는 그의 생리학적으로 허용되는 염)은 비정형 항정신병 약물 (즉, 2세대 항정신병 약물)일 수 있다. 비정형 항정신병 약물은 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈 중 어느 하나일 수 있다.
TD의 예방을 위한 유일한 선택안은 항정신병 약물의 사용을 회피하는 것이다. 정신분열증의 치료에서와 같이 항정신병 의약의 사용이 필요한 경우, 가능한 최단 기간 동안 항정신병제의 최소 가능한 용량의 사용이 바람직한 선택안이다. 그러나, 어떠한 선택안도 TD를 발달시키며 항정신병 요법을 계속해서 받아야 하는 많은 정신분열증 환자에 대해 현재 이용가능하지 않다. 이들 TD 환자에 대한 치료는 현재의 항정신병 요법의 변화 또는 제한을 포함한다. 예를 들어, 1세대 약물은 TD를 유발할 보다 낮은 위험을 갖는 2세대 약물로 대체될 수 있다. TD를 유발하는 제제의 보다 낮은 용량으로 전환하는 것은 또한 증상의 경감에 도움이 될 수 있다. 그러나, 약물의 변화 또는 1세대 항정신병제의 용량의 저하는 대상체의 기저가 되는 정신분열증을 악화시키지 않고 이루어져야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, VMAT2 억제제와 조합으로 항정신병 약물을 투여하는 것은 상승작용적 효과를 가지므로, 약물이 단독으로 투여되는 경우보다 동일하거나 유사한 효능을 관찰하기 위해 보다 적은 항정신병 약물이 투여되어야 할 필요가 있다. VMAT2 억제제 (및 그의 생리학적으로 허용되는 염)는 소포성 모노아민 수송체 이소형 2 (VMAT2)를 억제함으로써 중추 신경계에서 모노아민의 공급을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 VMAT2 억제제 및 모노아민 고갈제의 예로는 예를 들어 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온, TBZ)을 들 수 있다. TBZ는 헌팅톤병과 연관된 무도병의 치료에 대해 승인되어 있다. TD 및 다양한 과다 운동 장애의 치료를 위한 테트라베나진의 용도가 또한 기재되었다. 테트라베나진은 투여 시 디히드로테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올, DHTBZ)으로 용이하게 대사되며, DHTBZ의 R,R,R 입체이성질체가 가장 활성인 대사물인 것으로 믿어진다. 특정 실시양태에서, 신경정신 장애의 치료를 위한 본원에 기재된 방법은 항정신병 약물 및 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (본원에서 R,R,R-DHTBZ로도 지칭됨) 또는 그의 전구체를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 VMAT2 억제제로는 TBZ 유사체 및 대사물, 레세르핀, 로벨린 및 유사체, 및 미국 특허 제8,039,627호; 제8,357,697호; 및 제8,524,733호에 기재된 화합물을 들 수 있다. 한 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 (미국 특허 제8,039,627호 참조)이다. 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ)이다. 더 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 (본원에서 화합물 5-1로도 지칭됨), 또는 그의 전구체 (예를 들어, 화합물 5-1의 프로드러그)이다. 더 또다른 실시양태에서, VMAT2 억제제는 테트라베나진 또는 중수소화된 테트라베나진이다. 중수소화된 테트라베나진으로는 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)을 들 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, VMAT2 억제제 중 어느 하나는 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 및/또는 희석제와 조합되어 제약 조성물을 형성할 수 있다.
VMAT2 억제제의 활성의 특징화는 관련 기술분야 및 본원에 기재된 시험관내 방법 및 동물 모델을 사용하여 용이하게 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Teng, et al., J. Neurochem . 71, 258-65, 1998]; [Near, (1986), Near, (1986), Mol . Pharmacol. 30: 252-57] 참조). 바람직한 치료 효과를 갖는 항정신병 약물의 능력은 생체내 동물 모델, 예컨대 본원에 기재된 것들을 사용하여 측정될 수 있으며, 이 모델은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하다. 조건화 회피 반응 (CAR) 시험은 화합물의 항정신병 활성을 평가하기 위한 유효하고 신뢰성 있는 전임상 모델인 것으로 나타났다. 다수의 연구는 정형 및 비정형 항정신병 약물이 CAR을 선택적으로 억제하며, 따라서 이를 항정신병 화합물에 대해 스크리닝하고 이를 특징화하기 위한 이상적인 검정으로 만든다는 것을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [Wadenberg et al., Biobehav . Rev . 1999, 23:851-62] 참조).
관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 검정 및 기술이 적절한 음성 대조군 (예를 들어, 비히클 단독, 희석제 단독 등) 및 적절한 양성 대조군을 사용하여 수행됨을 용이하게 이해하고 있다. 특정 시험관내 검정을 위한 조건으로는 온도, 완충제 (염, 양이온, 배지를 포함함), 및 다른 성분을 들 수 있으며, 이는 시험 제제 및 검정에 사용되는 시약의 통합성을 유지하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하고/거나 용이하게 측정될 수 있다. 동물 모델에서의 항정신병 약물의 유효성의 측정은 전형적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것인 하나 이상의 통계학적 분석을 사용하여 수행된다. 예로서, 2원 분산 분석 (ANOVA), 피셔 (Fisher)의 정확도 검정, 및/또는 본페로니 검정 (Bonferroni Test)과 같은 통계학적 분석을 사용하여 동물 군 사이의 차이의 통계학적 유의성을 측정할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 그의 모든 다형체, 프로드러그, 이성질체 (광학, 기하 및 호변을 포함함), 염, 용매화물 및 동위원소를 포함한다. 입체이성질체에 관하여, 항정신병제 및 VMAT2 억제제는 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 그의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태가 포함된다. 구체적으로 지시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이러한 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 경우 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 그의 라세미체 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 상기 형태의 혼합물, 뿐만 아니라 그의 제약학적으로 허용되는 염을 비롯한 그의 염, 및 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 비롯한 그의 용매화물, 예컨대 예를 들어 수화물을 포함할 것이다.
본원에 사용된 제약학적으로 (또는 생리학적으로) 허용되는 염은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 개질된 기재된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기질 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 이러한 염으로는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디술포네이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드록시말레에이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수브아세테이트, 숙시네이트, 술파미드, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔술포네이트, 트리에트아이오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 들 수 있다. 추가의 제약학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온으로 형성될 수 있다 (또한, 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm . Sci ., (1977), 66, 1-19] 참조).
또한, 프로드러그는 본원에 기재된 화합물에 관하여 또한 포함된다. 프로드러그는 이러한 프로드러그가 환자에게 투여되는 경우 생체내에서 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 프로드러그는 일반적으로 개질이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 관능기를 개질함으로써 제조된다. 프로드러그로는 예를 들어 히드록시, 아민, 또는 산 기가 대상체에게 투여되는 경우 절단되어 히드록시, 아민 또는 산 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 들 수 있다. 따라서, 프로드러그의 대표적인 예로는 화합물의 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 들 수 있다 (이에 제한되지는 않음). 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우, 에스테르, 예컨데 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등이 채용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 완전히 비정질 내지 완전히 결정질의 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 또한, 화합물의 결정질 형태의 일부는 다형체로서 존재할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 또한 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 용어 용매화물은 본원에서 화합물 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 특정 실시양태에서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 갖지만 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 제약학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물이다. 예로는 수소에 대해 2H (중수소) 및 3H (삼중수소), 탄소에 대해 11C, 13C 및 14C, 염소에 대해 36Cl, 플루오린에 대해 18F, 아이오드에 대해 123I 및 125I, 질소에 대해 13N 및 15N, 및 황에 대해 35S를 들 수 있다. 예로는 또한 1H에 대해 중수소의 치환을 들 수 있으며, 여기서, 중수소(들)는 분자에 선택적으로 첨가되어 약물의 대사를 변경시켜 일부 향상된 특성, 예컨대 증가된 반감기를 초래한다.
치료 방법 및 제약 제제 및 조성물
본원에서 비-제한적 예로서 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 및 자폐증, 조울 장애, 정신병적 특성을 갖는 우울증, 망상 장애 및 다른 정신병적 상태, 및 환각 및 망상의 증상을 비롯한 항정신병제로 현재 치료되는 임의의 장애의 치료 방법이 제공된다. 본원에서 1세대 (즉, 정형) 또는 2세대 (즉, 비정형) 항정신병 약물 (예를 들어, 화합물)을 VMAT2 억제제와 조합으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한, 이들 장애의 치료 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체가 운동 장애 (예를 들어, 지연 운동이상증)가 발달되었거나, 운동 장애의 적어도 하나의 증상을 갖는 경우, VMAT2 억제제를 항정신병제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는 방법은 운동 장애 (예를 들어, 지연 운동이상증)의 치료에 유용하다. VMAT2 억제제는 상태 또는 장애, 예컨대 운동 장애를 예방하거나 (즉, 그의 발생의 가능성을 감소시키거나), 그의 진행을 감속시키거나, 지연시키거나, 치료할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 놀랍게도 및 예상치 않게, 항정신병 약물이 VMAT2 억제제와 조합으로 신경정신 장애 (예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 및 자폐증, 조울 장애, 정신병적 특성을 갖는 우울증, 망상 장애 및 다른 정신병적 상태, 및 환각 및 망상의 증상)의 치료를 위해 투여되는 경우, 이들 방법에 사용되는 항정신병제의 용량은 이들 장애를 유효하게 치료하기 위한 약물 단독의 종전에 기재된 용량 범위보다 낮다 (즉, 그보다 감소, 저감, 미만). 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제와 조합되는 경우 투여되는 항정신병 약물의 용량은 단독으로 투여되는 경우 (즉, VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우) 정신 장애를 유효하게 치료하지 않을 것이다. 즉, VMAT2 억제제 및 항정신병 약물의 조합은 장애의 치료에 상승작용적으로 작용한다. VMAT2 억제제와 조합으로 사용되는 경우, 항정신병 약물은 단독으로 투여되는 경우 신경정신 장애의 치료에 효능을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않을 용량으로 사용될 수 있으며, 즉, 항정신병 약물의 용량은 치료량 미만이다. 즉, VMAT2 억제제를 항정신병 약물의 치료이하 용량과 조합함으로써, 항정신병 약물의 효능이 향상된다. 예로서, 신경정신 장애 또는 그의 증상의 치료는 이들이 장애의 증상 중에 있는 경우 불안 및 초조의 보다 큰 완화를 제공할 수 있다.
항정신병 약물의 용량을 감소시키는 것은 항정신병 약물의 하나 이상의 부작용의 강도를 감소시키거나, 이를 예방하는 (즉, 발생의 가능성 또는 위험을 감소시키는) 유익한 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 예컨대 정형 항정신병 약물이 장애의 치료에 사용되는 경우, 지연 운동이상증 및 다른 지연 운동 장애의 발생의 가능성이 감소될 수 있거나; 운동 장애의 중증도 또는 강도가 감소되거나 줄어들 수 있거나; 운동 장애 (또는 그의 증상)의 발생의 빈도가 감소될 (즉, 저감될, 줄어들) 수 있다. 또다른 실시양태에서, 예컨대 비정형 약물이 VMAT2 억제제와 조합으로 신경정신 장애 또는 그의 증상의 치료에 사용되는 경우, 대사 장애, 예컨대 체중 증가, 글루코스 불내성의 발생의 가능성 또는 중증도, 및 죽상경화 심혈관 질환의 위험이 감소될 수 있다. 다른 실시양태에서, VMAT 억제제와 조합된 항정신병제 (비정형 또는 정형 항정신병제 중 어느 하나)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 감소될 수 있는 부작용으로는 진정, 입안 건조, 성기능이상, 및 심장 부정맥 중 하나 이상을 들 수 있다.
의학 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 및 "치료"는 대상체 (즉, 환자)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다 (예를 들어, 스테드만 의학 사전 (Stedman's Medical Dictionary) 참조). 용어 "치료" 및 "치료하는"은 방지적, 즉 예방적, 또는 치료적, 즉 치유적 및/또는 완화적 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 명백한 형태로 상태가 이미 발달된 환자의 치료적 치료를 포함한다. 치료적 치료는 특정 징후의 증상을 완화시키기 위한 대증 치료, 또는 징후의 상태를 반전 또는 부분적으로 반전시키거나 질환의 진행을 중지 또는 감속시키기 위한 원인적 치료일 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 예를 들어 시간에 걸친 뿐만 아니라 만성 요법을 위한 치료적 치료로서 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기 언급된 상태를 발달시킬 위험이 있는 환자의 치료, 따라서 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법을 필요로 하는 대상체는 의학 및 정신의학 분야의 통상의 기술자에 의해 신경정신 장애 (예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증)로 진단된 대상체를 포함한다. 치료되어야 할 대상체 (또는 환자)는 인간 또는 비-인간 영장류를 비롯한 포유동물일 수 있다. 포유동물은 가축, 예컨대 고양이 또는 개일 수 있다.
치료적 및/또는 예방적 유익은 예를 들어, 목적이 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 감속 또는 지연시키는 (줄이는) 것, 또는 이러한 장애의 확대 또는 중증도를 예방하거나 감속 또는 지연시키는 (줄이는) 것인 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 수단 둘다인 개선된 임상적 결과를 포함한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 대상체의 치료로부터의 유익한 또는 바람직한 임상적 결과로는 치료되어야 할 질환, 상태, 또는 장애로부터 초래되거나 이와 연관된 증상의 감소, 줄임, 또는 경감; 증상의 감소된 발생; 개선된 삶의 질; 보다 긴 질환이 없는 상태 (즉, 질환의 진단이 이루어지는 것에 기초하여 대상체가 증상을 나타낼 가능성 또는 경향의 감소); 질환의 정도의 약화; 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 진행의 지연 또는 감속; 질환 상태의 개선 또는 완화; 및 검출가능하든 검출가능하지 않든 차도 (부분적이든 전체적이든); 및/또는 전체적 생존을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않은 경우 예상되는 생존에 비교할 경우 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 상태 또는 장애를 갖는 것들 뿐만 아니라 질환, 상태, 또는 장애 (예를 들어, 정신분열증 또는 분열정동 장애, TD, 또는 본원에 기재된 다른 상태 또는 장애)를 발달시키기 쉽거나 그럴 위험이 있는 대상체, 및 질환, 상태, 또는 장애가 예방되어야 할 (즉, 질환, 장애, 또는 상태의 발생의 가능성을 감소시킬) 것들을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 일반적으로 (i) 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나, 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 치료, 예컨대 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제의 양을 지칭한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 최적 용량은 대상체의 신체 질량, 체중, 또는 혈액 부피에 의존할 수 있다. 일반적으로, 1일 당 적용가능한 VMAT2 억제제인 화합물의 용량 범위는 통상적으로 1일 당 5.0 내지 150 mg이며, 특정 실시양태에서 1일 당 10 내지 100 mg이다. 항정신병제를 또한 포함하는 조성물 또는 제제에 포함되는 VMAT2 억제제의 용량은 운동 장애, 예컨대 TD를 치료하는 데 충분하다 (즉, 용량은 운동 장애의 치료, 예방 (즉, 그의 발생의 가능성의 감소), 그의 진행의 감속, 지연을 위한 치료학적 유효 용량임).
각각의 항정신병제 및 VMAT2 억제제는 신경정신 장애의 치료에 적절한 시간 및 빈도로 투여되며, VMAT2 억제제는 운동 장애의 치료 또는 예방에 적절한 시간 및 빈도로 적절한 방식으로 투여된다. VMAT2 억제제는 1일 1, 2, 또는 3회 투여될 수 있다. 항정신병 약물은 VMAT2 억제제와 독립적으로 또는 함께 1일 1, 2, 또는 3회 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항정신병제는 매주, 2주마다 (1개월 당 대략 2회), 3주마다, 4주마다 (1개월 당 대략 1회), 6주마다, 또는 8주마다 투여된다.
성인 남성 정신분열증 대상체에 대해 단독으로 (즉, VMAT2 억제제의 부재 하에서) 투여되는 경우 1일 당 적용가능한 정형 및 비정형 항정신병제의 경구 용량 범위는 표 1 및 2에서, 제품 삽입물에서, 또는 관련 기술분야에서 발견될 수 있다. 이들 권고되는 용량은 때때로 상이한 환자 집단에 대해, 예컨대 여성, 노인, 소아 및 청소년에 대해, 및 정신분열증 이외의 질환의 치료에 대해 증가되거나 감소된다. 의학/정신의학 기술분야의 통상의 기술자는 따라서 대상체에게 치료적 유익을 제공하는 정형 항정신병제 또는 비정형 항정신병제의 용량이 성별, 건강 상태, 연령, 다른 의학적 또는 정신의학적 상태 또는 질환의 존재, 투여 경로, 및 투여되는 약물의 제제, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 인자에 따라, 표 1 및 표 2에 나타낸 양에 비해 조정될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 대상체에게 투여되는 항정신병 약물의 용량은 항정신병 약물이 VMAT2 억제제와 조합으로 투여되는 경우, 표 1 및 표 2에 지시된 및 관련 기술분야에 기재된 바와 같은 양에 비해 유의하게 감소될 수 있다. 약물이 VMAT2 억제제와 조합으로 투여되는 경우 항정신병 치료적 유익을 갖는 데 요구되는 항정신병 약물의 용량의 감소 (즉, 항정신병 약물의 치료이하 용량)는 특정 대상체 (예를 들어, 성별, 건강 상태, 연령, 다른 의학적 또는 정신의학적 상태 또는 질환의 존재, 투여 경로, 및 투여되는 약물의 제제, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 인자)에 대해 적절하게 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제와 조합으로 사용되는 항정신병 약물의 용량은 단독으로 사용되는 경우보다 적어도 약 10％ 적거나, 적어도 약 20％ 적거나, 적어도 약 25％ 적거나, 적어도 약 30％ 적거나, 적어도 약 35％ 적거나, 적어도 약 40％ 적거나, 적어도 약 45％ 적거나, 적어도 약 50％ 적거나, 적어도 약 55％ 적거나, 적어도 약 60％ 적거나, 적어도 약 65％ 적거나, 적어도 약 70％ 적거나, 적어도 약 75％ 적거나, 적어도 약 80％ 적거나, 적어도 약 85％ 적거나, 적어도 약 90％ 적을 수 있다. 다른 특정 실시양태에서, VMAT2 억제제와 조합으로 사용되는 항정신병 약물의 용량은 항정신병 약물이 단독으로 사용되는 경우보다 10 내지 90％ 적거나, 10 내지 20％ 적거나, 10 내지 25％ 적거나, 20 내지 30％ 적거나, 25％ 내지 30％ 적거나, 25％ 내지 40％ 적거나, 25％ 내지 50％ 적거나, 25％ 내지 60％ 적거나, 25％ 내지 75％ 적거나, 25％ 내지 80％ 적거나, 30 내지 40％ 적거나, 30 내지 60％ 적거나, 40 내지 50％ 적거나, 40 내지 60％ 적거나, 50 내지 60％ 적거나, 50 내지 75％ 적거나, 60 내지 70％ 적거나, 60 내지 75％ 적거나, 70％ 내지 80％ 적거나, 80 내지 90％ 적을 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 정형 (즉, 1세대) 항정신병 약물의 예로는 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 및 트리플루오페라진을 들 수 있다. 비정형 (즉, 2세대) 항정신병 약물의 예로는 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈을 들 수 있다.
유효한 요법을 제공하며 독성을 최소화하는 데 충분한 최소 용량이 통상적으로 바람직하다. 대상체는 일반적으로 임상적 평가 및 정신의학적 평가에 의해 및 치료 또는 예방되는 상태에 적합한 검정을 사용함으로써 치료적 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 여기서, 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것이고, 본원에 기재되어 있다. 대상체에게 투여되는 화합물의 수준은 생물학적 유체에서, 예를 들어, 혈액, 혈액 분획 (예를 들어, 혈청)에서, 및/또는 뇨, 및/또는 대상체로부터의 다른 생물학적 샘플에서 화합물의 수준을 측정함으로써 모니터링될 수 있다. 화합물을 검출하기 위해 관련 기술분야에서 실시되는 임의의 방법을 사용하여 치료적 처방의 과정 동안 화합물의 수준을 측정할 수 있다.
정신분열증 또는 분열정동 장애 또는 관련된 질환 또는 장애, TD, 또는 본원에 기재된 다른 상태 또는 장애의 치료를 위한 본원에 기재된 항정신병제 및 VMAT2 억제제를 포함하는 조성물의 용량은 대상체의 상태, 즉, 질환의 단계, 질환에 의해 유발되는 증상의 중증도, 일반적 건강 상태, 뿐만 아니라 연령, 성별, 및 체중, 및 의학 및 정신의학 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 인자에 의존할 수 있다. 유사하게, 각각의 화합물의 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 및 본원에 기재된 바와 같은 파라미터에 따라 결정될 수 있다.
적어도 1종의 항정신병 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물 및 본원에 기재된 적어도 1종의 VMAT2 억제제 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 각각의 화합물의 유효량을 유효하게 전달하는 몇몇 경로 중 어느 하나에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로로는 예를 들어, 경구, 비경구, 장내, 직장, 비내, 협측, 설하, 근육내, 및 경피를 들 수 있다. 이들 투여 경로 및 기타에 의해 투여되는 조성물은 본원에 보다 상세하게 기재되어 있다. 동일한 조성물에 제제화되지 않는 경우 항정신병제 및 VMAT2 억제제는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, VMAT2 억제제 (또는 그의 생리학적으로 또는 제약학적으로 허용되는 염) 및 항정신병 약물 (또는 그의 생리학적으로 또는 제약학적으로 허용되는 염)은 함께 제제화되어 단일 조성물을 형성한다. 다른 실시양태에서, 본원에 언급된 제약 제제는 항정신병 약물을 포함하는 제약 조성물 및 VMAT2 억제제를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 이는 본원에서 편의상 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물로 지칭될 수 있다. 제제의 제약 조성물은 각각 대상체에게 바람직한 치료적 효과(들)를 제공하기 위해 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 주목된 바와 같이, "제1 제약 조성물" 및 "제2 제약 조성물"에 대한 언급은 단지 편의를 위한 것이며, 투여의 순서를 기재하는 것으로 의도되지 않는다.
각각의 제약 제제 및 제약 조성물은 적어도 1종의 생리학적으로 (또는 제약학적으로) 허용되는 또는 적합한 부형제를 더 포함할 수 있다. 제약 조성물에 사용하기 위한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 생리학적으로 또는 제약학적으로 적합한 부형제 또는 담체 (즉, 활성 성분(들)의 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질)가 본원에 기재된 조성물 및 제제에 채용될 수 있다. 예시적인 부형제로는 각각의 화합물의 안정성 및 통합성을 유지하는 희석제 및 담체를 들 수 있다.
제약학적으로 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5th Ed., 2006], 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재되어 있다. 예시적인 제약학적으로 허용되는 부형제로는 생리학적 pH의 멸균 염수 및 인산염 완충 염수를 들 수 있다. 보존제, 안정화제, 염료, 완충제 등은 제약 조성물에 제공될 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁화제가 또한 사용될 수 있다.
제약 조성물은 용액의 형태일 수 있다. 용액은 염수 또는 멸균수를 포함할 수 있으며, 임의로 항산화제, 완충제, 정균제, 및 다른 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 이는 고체, 예컨대 분말, 정제, 환제 등의 형태일 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나를 포함하는 조성물은 지속 또는 저속 방출을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 널리 공지된 기술을 사용하여 제조되고, 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해, 또는 바람직한 표적 부위에서의 이식에 의해 투여될 수 있다. 지속-방출 제제는 담체 매트릭스에 분산되고/거나 속도 제어 막에 의해 둘러싸인 저장소 내에 함유된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 제제 내에 사용하기 위한 부형제는 생체적합성이며, 또한 생체분해성일 수 있고; 바람직하게는 제제는 상대적으로 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 지속 방출 제제 내에 함유되는 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출의 속도 및 예상 기간, 및 치료 또는 예방되어야 할 상태의 성질에 의존한다.
경구 제제에 대해, 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물은 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하는 데 적절한 첨가제와, 예를 들어, 분산제 및 표면 활성제와; 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과; 결합제와; 붕괴제와; 윤활제와; 및 바람직할 경우, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 착색제, 및 향미제와 조합으로 사용될 수 있다. 화합물은 완충제와 함께 제제화되어 위 환경 및/또는 장 코팅의 저 pH로부터 화합물의 보호를 제공할 수 있다. 조성물에 포함되는 화합물은 경구 전달을 위해 향미제와 함께 예를 들어, 액체, 고체 또는 반-고체 제제로 및/또는 장용 코팅과 함께 제제화될 수 있다. 경구 제제는 활성 화합물을 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등과 함께 함유할 수 있는 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 유사한 담체 및 희석제는 압축 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
항정신병제는 통상적으로 1일 1회 또는 2회 투여되는 경구 조성물로서 투여된다. 신속 붕괴 협측 정제 및 단일 용량 주사는 또한 시장화되었다. 장시간-작용 의약은 순응성을 개선시키고, 따라서 입원기간 및 재발 속도를 감소시키는 데 있어서 1일 의약에 비해 잠재적인 이점을 갖는다. 일반적으로 2 또는 4주의 지속 효과를 제공하는 근육내 데포 주사는 아리피프라졸, 플루페나진, 할로페리돌, 올란자핀, 팔리페리돈 및 리스페리돈에 대해 이용가능하다. 비-제한적 예로서, 항정신병 약물은 본원에 기재된 방법에 따라 1일 1회 또는 1일 2회 스케줄로 (또는 바람직할 경우 그 이상), 전형적으로 매회 주어지는 단일 환제로 투여될 수 있다. 특정 구체적인 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제는 경구 투여를 위해 동일한 정제 또는 환제에 제제화된다. 다른 실시양태에서, 각각의 VMAT2 억제제 및 항정신병 약물은 상이한 환제 또는 정제 내로 별개로 제제화된다.
또한, 각각의 VMAT2 억제제 및 항정신병 약물의 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 키트가 제공된다. 이러한 키트의 비-제한적 예로는 블리스터 팩을 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, 항정신병제는 장시간-작용 근육내 주사로서 투여될 수 있고, VMAT2 억제제는 별개의 1일 스케줄로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제를 포함하는 제제 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제, 특히 본원에 기재된 신경정신병적 상태 및 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 치료제를 더 포함한다. 신경정신 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애를 갖는 대상체는 질환의 증상을 제어하기 위해 다중 치료 약물로 치료된다. 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제와 조합하기에 적합할 수 있는 추가의 치료제로는 예를 들어, 우울증, 양극성 장애, 또는 다른 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 약물을 들 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 항정신병 약물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 및 VMAT2 억제제, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 임의로 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 및/또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제제가 제공된다.
하기 실시예는 제한을 위해서가 아니라 예시의 목적으로 제공된다.
실시예
실시예 1
리스페리돈, R,R,R-DHTBZ, 및 이들의 조합물에 대한 항정신병 활성의 조건화 회피 반응 검정
조건화 회피 반응 (CAR) 시험은 화합물의 항정신병 활성을 평가하기 위한 유효하고 신뢰성 있는 전임상 모델인 것으로 나타났다. CAR 패러다임에서, 래트를 2개의 챔버 셔틀 박스에서 음성 강화에 의해 조건화 자극 (청각)에 대해 반응하도록 훈련시킨다. 동물이 청각 자극의 제시 시 다른 챔버로 이동하는 데 실패하는 경우, 온건한 발 충격을 래트가 위치한 측에 가한다. 래트는 조건화 회피 반응으로 명명되는, 청각 신호의 개시 시 다른 챔버로 이동함으로써 온건한 발 충격을 회피하는 것을 학습한다. 충격의 투여 동안 다른 챔버로 건너가는 것은 탈출 반응으로 명명된다. 래트가 심지어 발 충격의 투여 시에도 다른 챔버로 이동하는 데 실패하는 경우, 래트는 탈출 실패를 갖는 것으로 간주된다. 다수의 연구는 정형 및 비정형 항정신병 약물이 CAR을 선택적으로 억제하며, 따라서 이를 잠재적인 항정신병 화합물을 스크리닝하는 이상적인 검정이 되게 함을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [Wadenberg et al., Biobehav . Rev . 1999. 23: 851-62] 참조).
래트를 3 내지 4주 동안 매일 훈련시켰다. 훈련 시즌에, 래트를 CAR 양방향 셔틀 박스에 정치시키고, 20회 시험의 훈련 기간을 보장하였다. 시험은 80 dB 백색 소음의 10-초 제시 후 20초 이하로 지속되는 재빠른 0.6 mA 발 충격으로 이루어졌다. 시험간 간격은 20 내지 60초 범위였다. 래트는 조건화 자극이 제시된 경우 하나의 구획에서 다른 것으로 이동함으로써 충격을 회피하는 것을 학습하였다 (조건화 회피 반응). 래트는 20회 시험 중에서 적어도 19회 조건화 자극이 제시된 경우 이것이 충격을 회피하는 경우 충분하게 훈련된 것으로 간주되었다. 이들 범주를 통과하지 않은 래트는 사용하지 않았다.
시험일에, 훈련된 동물을 시험 전 30분 동안 시험실에서 순응시켰다. 그 후, 이들에게 화합물을 투여하고, CAR 양방향 셔틀 박스에 정치시켰다. 시험에서, 20회 시험을 각각의 래트에 대해 수행하였다. 각각의 시험에서, 조건화 자극을 가한 후 (80 dB 백색 소음의 10-초 제시), 발 충격 (20초 이하로 지속되는 재빠른 0.6 mA 발 충격)을 가하였다. 동물이 조건화 자극의 제시 시 다른 챔버로 이동한 경우, 이를 조건화 회피 반응으로서 점수화하였다. 이것이 발 충격의 제시 시 이동한 경우, 이를 탈출로서 점수화하였다. 이것이 발 충격의 제시 시 이동하는 데 실패한 경우, 이를 탈출 실패로서 점수화하였다. 항정신병 효능은 탈출의 횟수의 증가에 의해 증명된다. 데이터를 분산 분석 (ANOVA), 그 후 적절할 경우 본페로니 검정으로 사후 비교함으로써 분석하였다. p < 0.05인 경우, 효과가 유의한 것으로 간주된다. 이상점은 평균 초과 또는 미만의 2개의 표준 편차가 검출되는 것으로 정의되고, 모든 분석으로부터 제거되었다. 결과를 탈출의 횟수에 대해 평균 ± SEM으로 보고한다.
동물: 할란 (Harlan) (미국 인디아나주 인디아나폴리스)으로부터의 수컷 위스타 (Wistar) 래트를 연구에 사용하였다. 수령 시, 래트에게 고유 확인 번호를 할당하고, 미세-격리제 필터 상부를 갖는 폴리카르보네이트 우리에서 우리 당 3마리의 래트로 그룹 수용하였다. 모든 래트를 적당한 건강 및 적합성을 보장하기 위해 연구의 개시 전에 검사하고, 취급하고, 칭량하였다. 래트를 오전 6:00에 불을 켜는 12/12 명/암 사이클에서 유지하였다. 실온은 50％ 부근에서 유지되는 상대 습도를 갖는 20 내지 23℃에서 유지하였다. 먹이 및 물은 연구의 기간 동안 무제한으로 제공하였다. 각각의 시험에 대해, 동물을 시험군을 통해 무작위로 할당하였다. 각각의 처리군은 시험 시에 10마리의 동물을 함유하였다.
시험 화합물: 리스페리돈 (0.03, 0.1, 0.3, 및 1 mg/kg)을 10％ DMSO에 용해시키고, 시험 30분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로 복강내 투여하였다. (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (본원에서 R,R,R-DHTBZ로 지칭됨) (0.15 mg/kg)을 멸균수에 용해시키고, 시험 30분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로 경구 투여하고, 직후 리스페리돈 또는 그의 비히클을 투여하였다. 비히클 대조군은 10％ DMSO (복강내, 30분 예비처리, 1 ml/kg), 직후 멸균수 투여 (경구, 1 ml/kg)를 받았다.
결과: 단독으로 투여된 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 또는 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)는 비히클에 비해 탈출의 횟수를 증가시키지 않았다. 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 및 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)의 조합물은 단독으로 투여되는 경우 효능을 나타내지 않은 용량에서 비히클에 비해 탈출의 횟수를 유의하게 증가시켰다. 이 발견은 리스페리돈 및 R,R,R-DHTBZ의 조합물이 투여되는 경우 항정신병 활성에 대한 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
추가적으로, R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)를 리스페리돈에 첨가하는 것은 항정신병 효과를 생성하는 데 필요한 리스페리돈의 양을 감소시켰다. 단독으로 투여되는 경우, 리스페리돈의 0.3 mg/kg의 용량이 CAR 패러다임에서 항정신병 효능을 나타내는 데 필요하였다. R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)의 리스페리돈에의 첨가는 리스페리돈의 훨씬 낮은 용량 (0.03 및 0.1 mg/kg)에서 항정신병 활성을 초래하였다. 이 발견은 항정신병 활성에 대한 조합물의 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
도 1은 VMAT2 억제제 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 항정신병제 리스페리돈 (0.1 mg/kg)의 조합물에 대한 조건화 회피 시험에서의 탈출의 통계학적으로 유의한 현저한 증가를 표현하는 그래프를 나타낸다. 조합물에 사용된 것과 동일한 용량으로 단독으로 투여된 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 및 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)는 비히클 결과로부터 변화를 초래하지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
도 2는 래트에서 단독으로 투여된 리스페리돈 (0.03, 0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg)에 비교한 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 투여된 리스페리돈 (0.03, 0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg)에 대한 ED50 값의 이동을 나타낸다. 화합물에 대한 최대 반응의 50％를 생성하는 데 요구되는 화합물의 용량으로서 피팅된 곡선으로부터 계산된 리스페리돈의 ED50 값은 리스페리돈이 단독으로 투여된 경우의 0.14 mg/kg의 값으로부터 리스페리돈이 VMAT2 억제제 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 투여된 경우의 0.024 mg/kg까지 대략 6배 감소되었다. 이 6배 감소는 리스페리돈 용량의 83％ 감소에 상응한다. R,R,R DHTBZ (0.15 mg/kg)는 비히클과 유사하였으며, 단독으로 투여된 경우 항정신병 활성을 나타내지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
실시예 2
올란자핀, R,R,R-DHTBZ, 및 이들의 조합물에 대한 항정신병 활성의 조건화 회피 반응 검정
실시예 1의 프로토콜을 비정형 항정신병제 올란자핀 및 R,R,R-DHTBZ로 수행하였다.
시험 화합물: 올란자핀 (0.3, 0.6, 1 및 3 mg/kg)을 10％ DMSO에 용해시키고, 시험 30분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로 복강내 투여하였다.
R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)를 멸균수에 용해시키고, 시험 30분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로 경구 투여하고, 직후 올란자핀 또는 그의 비히클을 투여하였다. 10％ DMSO (복강내, 30분 예비처리, 1 ml/kg), 직후 멸균수 (경구, 1 ml/kg)를 투여한 것을 비히클 대조군으로서 사용하였다.
결과: 단독으로 투여된 올란자핀 (0.6 mg/kg) 또는 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)는 비히클에 비해 탈출의 횟수를 증가시키지 않았다. 올란자핀 (0.6 mg/kg) 및 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)의 조합물은 단독으로 투여된 경우 효능을 나타내지 않은 용량에서 비히클에 비해 탈출의 횟수를 유의하게 증가시켰다. 이 발견은 조합으로 인한 항정신병 활성에 대한 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
추가적으로, R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)를 올란자핀에 첨가하는 것은 항정신병 효과를 생성하는 데 필요한 올란자핀의 양을 감소시켰다. 단독으로 투여되는 경우, 올란자핀의 1 mg/kg의 용량이 CAR 패러다임에서 항정신병 효능을 나타내는 데 필요하였다. R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)의 올란자핀에의 첨가는 올란자핀 (0.6 mg/kg)의 보다 낮은 용량에서 항정신병 활성을 초래하였다. 이 발견은 조합으로 인한 항정신병 활성에 대한 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
도 3은 VMAT2 억제제 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 항정신병제 올란자핀 (0.6 mg/kg)의 조합물에 대한 조건화 회피 시험에서의 탈출의 통계학적으로 유의한 현저한 증가를 표현하는 그래프를 나타낸다. 조합물에 사용된 것과 동일한 용량으로 단독으로 투여된 올란자핀 (0.6 mg/kg) 및 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)는 비히클 결과로부터 변화를 초래하지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
도 4는 래트에서 단독으로 투여된 올란자핀 (0.3, 0.6, 1.0, 및 3.0 mg/kg)에 비교한 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 투여된 올란자핀 (0.3, 0.6, 1.0, 및 3.0 mg/kg)에 대한 ED50 값의 이동을 나타낸다. 화합물에 대한 최대 반응의 50％를 생성하는 데 요구되는 화합물의 용량으로서 피팅된 곡선으로부터 계산된 올란지핀의 ED50 값은 올란자핀이 단독으로 투여된 경우의 1.2 mg/kg으로부터 올란자핀이 VMAT2 억제제 R,R,R-DHTBZ (0.15 mg/kg)와 조합으로 투여된 경우의 0.51 mg/kg으로 대략 2배 감소하였다. 이 2배 감소는 올란자핀 용량의 50％ 감소에 상응한다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
실시예 3
리스페리돈, 화합물 5-1, 및 이들의 조합물에 대한 항정신병 활성의 조건화 회피 반응 검정
실시예 1의 프로토콜을 비정형 항정신병제 리스페리돈 및 화합물 5-1 (화합물 5-1의 합성에 대한 실시예 5 참조)로 수행하였다.
시험 화합물: 리스페리돈 (0.1, 0.3, 및 1 mg/kg)을 10％ DMSO에 용해시키고, 시험 30분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로 복강내 투여하였다. 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)을 멸균수에 용해시키고, 시험 60분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로, 즉 리스페리돈 또는 그의 비히클의 투여 30분 전에 경구 투여하였다. 비히클 대조군은 멸균수 (경구, 1 ml/kg), 그 후 30분 후에 10％ DMSO (복강내, 30분 예비처리, 1 ml/kg)의 투여를 받았다.
결과: 단독으로 투여된 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 또는 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)은 비히클에 비해 탈출의 횟수를 증가시키지 않았다. 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 및 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)의 조합물은 단독으로 투여된 경우 효능을 나타내지 않은 용량에서 비히클에 비해 탈출의 횟수를 유의하게 증가시켰다. 이 발견은 리스페리돈 및 화합물 5-1의 조합물이 투여되는 경우 항정신병 활성에 대한 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
추가적으로, 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)을 리스페리돈에 첨가하는 것은 항정신병 효과를 생성하는 데 필요한 리스페리돈의 양을 감소시켰다. 단독으로 투여되는 경우, 리스페리돈의 0.3 mg/kg의 용량이 CAR 패러다임에서 항정신병 효능을 나타내는 데 필요하였다. 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)의 리스페리돈에의 첨가는 리스페리돈의 훨씬 낮은 용량 (0.1 mg/kg)에서 항정신병 활성을 초래하였다. 이 발견은 항정신병 활성에 대한 조합물의 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
도 5는 VMAT2 억제제 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 항정신병제 리스페리돈 (0.1 mg/kg)의 조합물에 대한 조건화 회피 시험에서의 탈출의 통계학적으로 유의한 현저한 증가를 표현하는 그래프를 나타낸다. 조합물에 사용된 것과 동일한 용량으로 단독으로 투여된 리스페리돈 (0.1 mg/kg) 및 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)은 비히클 결과로부터 변화를 초래하지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
도 6은 래트에서 단독으로 투여된 리스페리돈 (0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg)에 비교한 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 투여된 리스페리돈 (0.1 mg/kg)의 용량의 이동을 나타낸다. 8회의 탈출을 생성하는 데 요구되는 화합물의 용량으로서 피팅된 선으로부터 계산된 리스페리돈의 용량은 리스페리돈이 단독으로 투여된 경우의 0.26 mg/kg의 값으로부터 리스페리돈이 VMAT2 억제제인 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 투여된 경우의 0.038 mg/kg으로 대략 7배 감소하였다. 이 7배 감소는 리스페리돈 용량의 86％ 감소에 상응한다. 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)은 비히클과 유사하였으며, 단독으로 투여된 경우 항정신병 활성을 나타내지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
실시예 4
올란자핀, 화합물 5-1, 및 이들의 조합물에 대한 항정신병 활성의 조건화 회피 반응 검정
실시예 1 및 2에 기재된 프로토콜을 비정형 항정신병제 올란자핀 및 화합물 5-1 (실시예 5 참조)로 수행하였다.
시험 화합물: 올란자핀 (0.6, 1 및 3 mg/kg)을 10％ DMSO에 용해시키고, 시험 30분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로 복강내 투여하였다. 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)을 멸균수에 용해시키고, 시험 60분 전에 1 ml/kg의 용량 부피로, 즉, 올란자핀 또는 그의 비히클의 투여 30분 전에 경구 투여하였다. 비히클 대조군은 멸균수 (경구, 1 ml/kg), 그 후 30분 후에 10％ DMSO (복강내, 30분 예비처리, 1 ml/kg)의 투여를 받았다.
결과: 단독으로 투여된 올란자핀 (0.6 mg/kg) 또는 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)은 비히클에 비해 탈출의 횟수를 증가시키지 않았다. 올란자핀 (0.6 mg/kg) 및 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)의 조합물은 단독으로 투여된 경우 효능을 나타내지 않은 용량에서 비히클에 비해 탈출의 횟수를 유의하게 증가시켰다. 이 발견은 올란자핀 및 화합물 5-1의 조합물이 투여되는 경우 항정신병 활성에 대한 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
추가적으로, 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)을 올란자핀과 조합하는 것은 항정신병 효과를 생성하는 데 필요한 올란자핀의 양을 감소시켰다. 단독으로 투여되는 경우, 올란자핀의 1 mg/kg의 용량이 CAR 패러다임에서 항정신병 효능을 나타내는 데 필요하였다. 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)의 올란자핀에의 첨가는 올란자핀의 보다 낮은 용량 (0.6 mg/kg)에서 항정신병 활성을 초래하였다. 이 발견은 항정신병 활성에 대한 조합물의 상승작용적 효과를 강하게 암시한다.
도 7은 VMAT2 억제제인 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 항정신병제 올란자핀 (0.6 mg/kg)의 조합물에 대한 조건화 회피 시험에서의 탈출의 통계학적으로 유의한 현저한 증가를 표현하는 그래프를 나타낸다. 조합물에 사용된 것과 동일한 용량으로 단독으로 투여된 올란자핀 (0.6 mg/kg) 및 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)은 비히클 결과로부터 변화를 초래하지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
도 8은 래트에서 단독으로 투여된 올란자핀 (0.6, 1 및 3 mg/kg)에 비교한 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 투여된 올란자핀 (0.6 mg/kg)의 용량의 이동을 나타낸다. 5회의 탈출을 생성하는 데 요구되는 화합물의 용량으로서 피팅된 선으로부터 계산된 올란자핀의 용량은 올란자핀이 단독으로 투여된 경우의 0.93 mg/kg의 값으로부터 올란자핀이 VMAT2 억제제 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)과 조합으로 투여된 경우의 0.18 mg/kg으로 대략 7배 감소하였다. 이 5배 감소는 올란자핀 용량의 80％ 감소에 상응한다. 화합물 5-1 (0.3 mg/kg)은 비히클과 유사하였으며, 단독으로 투여된 경우 항정신병 활성을 나타내지 않았다. 이들 발견은 조합물의 상승작용으로 인한 항정신병 활성을 강하게 암시한다.
실시예 5
[(2R,3S,11BR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11BH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올
Figure 112016085748531-pct00003
단계 5A: ( 3S,11bR )-9,10- 디메톡시 -3-(2- 메틸프로필 )-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르보니트릴
3 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (1.1 L) 및 TOSMIC (104 g, 532.5 mmol, 1.3 당량)를 충전하였다. 이 혼합물에 KO-t-Bu (119.5 g, 1.065 mol)를 주위 온도 (22 ℃)에서 즉시 충전하였다. 발열이 관찰되었으며, 혼합물의 온도를 39 ℃로 증가시켰다. 그 후, DMSO (500 mL) 중 테트라베나진 (130 g, 410 mmol)의 현탁액을 25분에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다 (약간의 발열이 관찰됨). EtOH (10.5 mL)를 이 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 LC-MS 분석은 5a 및 출발 물질의 약 4:1 비율의 존재를 밝혔다. 혼합물을 차가운 물 (9 L)에 부었다. 그 후, 혼합물을 EtAOc (4 L)로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (200 ml)에 용해시키고, 실리카 컬럼 (2 Kg 실리카 겔, 헥산으로 팩킹됨) 상으로 적하하였다. 컬럼을 먼저 헥산 (2.5 L), 그 후 헥산 중 5 내지 20％의 아세톤으로 용리시켰다. 5a 및 다른 불순물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 오렌지색 오일 (72 g)을 얻고, 이를 아세톤 (100 ml)에 용해시키고, 실리카 컬럼 (1 Kg 실리카 겔, 헥산으로 팩킹됨) 상으로 적하하였다. 컬럼을 먼저 헥산 (1 L), 그 후 헥산 중 5％의 아세톤 (2L), 헥산 중 10％의 아세톤 (2L), 헥산 중 15％의 아세톤 (2L), 및 헥산 중 20％의 아세톤 (2L)으로 용리시켰다. 90％ 초과의 순도를 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 (3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르보니트릴 5a를 오렌지색 고체 (61 g, m/z 329.2 [MH+])로서 얻었다. 5a 및 출발 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 48 g의 물질을 얻고, 이를 상기 나타낸 바와 같이 DMSO (50 ml)에 용해시키고, DMSO (250 ml) 중 TOSMIC (25 g) 및 KO-t-Bu (28.7 g)의 혼합물에 첨가하였다. 잔류물을 아세톤 (10 ml)에 용해시키고, 실리카 컬럼 (600 g 실리카 겔, 헥산으로 팩킹됨) 상으로 적하하였다. 컬럼을 먼저 헥산 (800 ml), 그 후 헥산 중 5 내지 20％의 아세톤으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 오렌지색 고체 5a (33 g)를 얻었다.
단계 5B: ( 3S,11bR )-9,10- 디메톡시 -3-(2- 메틸프로필 )-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르복실산
1 갤론 압력 반응기를 메탄올 (940 ml) 중 5a (94 g, 286 mmol) 및 물 (940 ml) 중 NaOH (343 g, 8.6 mol)의 현탁액으로 충전하였다. 이 혼합물을 120 ℃ (내부 온도)에서 67시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 혼합물을 로타뱁에서 약 1 L로 농축시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각 하에서 수성 6N HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM (2 x 3 L 및 1 x 2 L)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 어두운 잔류물 (88 g)을 얻었다. 어두운 잔류물을 아세토니트릴 (500 ml)에 흡수시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (50 ml)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 2시간 동안 건조시켜 밝은 갈색 고체 (42 g, 49％)를 얻었다. 이 고체를 여액과 합하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 ml)에 용해시키고, DCM으로 팩킹된 실리카 컬럼 상으로 적하하였다. 컬럼을 DCM 중 0 내지 25％의 메탄올로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 (3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-카르복실산 5b를 담갈색 고체 (71 g, 71％ 수율, 92％ 순도, m/z 348.2 [MH+])로서 얻었다.
단계 5C: [( 2R,3S,11bR )-9,10- 디메톡시 -3-(2- 메틸프로필 )-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올
3L 둥근 바닥 플라스크를 5b (73.5 g, 211.5 mmol) 및 THF (1.48 L)로 충전하였다. 이 혼합물을 교반하고, 10 ℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 이 혼합물에 THF 중 1 M LAH (423 ml, 423 mmol)를 온도를 20　℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로, 그 후 10 ℃로 냉각시켰다. EtOAc (30 ml)를 서서히 첨가하여 미반응된 LAH를 켄칭한 후, 에탄올 (30 ml)을 첨가하였다. 그 후, 물 (150 ml)을 이 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 그 후, 혼합물을 물 (700 ml) 및 DCM (1 L)으로 희석하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과된 케이크를 DCM (2 x 500 ml)으로 세척하였다. 합한 여액을 분별 깔대기에 넣고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1 L)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 어두운 잔류물을 얻었다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중 0 내지 10％의 메탄올을 사용하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 발포성 오렌지색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 헥산 (100 ml)을 첨가하고, 감압 하에서 45 ℃에서 2시간 동안 농축시켜 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 (5-1) (본원에서 화합물 5-1로도 지칭됨)을 담갈색 고체 (51 g, 72％, 220 nm에 의한 95％ HPLC 순도, m/z 334.2 [MH+])로서 얻었다. 이 물질을 용리액으로서 DCM 또는 에틸 아세테이트 중 0 내지 10％의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
단계 5D: [( 2R,3S,11bR )-9,10- 디메톡시 -3-(2- 메틸프로필 )-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 HCl 염
2L 둥근 바닥 플라스크를 5-1 (43 g, 129 mmol) 및 디에틸 에테르 (860 mL)로 충전하였다. 이 혼합물을 교반하고, 15 ℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 이 혼합물에 디에틸 에테르 중 2 M HCl (97 ml, 193 mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 디에틸 에테르 (100 ml), MTBE (100 ml), 그 후 헥산 (100 ml)으로 세척하였다. 그 후, 고체를 진공 오븐에서 40 ℃에서 18시간 동안 건조시켰다. [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 HCl 염 (5-1 HCl)을 회백색 고체 (44.7 g, 94％ 수율, m/z 334.2 [MH+])로서 단리하였다.
실시예 6
화합물의 VMAT2 억제 활성의 측정 방법
VMAT2를 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위한 기술의 예를 하기에 제공한다.
절차는 이전에 기재된 것으로부터 조정한다 (예를 들어, 문헌 [Near, (1986), Mol . Pharmacol. 30: 252-57]; [Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998] 참조). 이전에 기재된 바와 같이 인간 혈소판 또는 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 전뇌로부터의 균질액을 균질화에 의해 제조한 후, 원심분리에 의해 세척하였다 (예를 들어, 문헌 [Hoare et al., (2003) Peptides 24:1881-97] 참조). 저-결합 96-웰 플레이트 (코닝 (Corning) #3605) 중 0.2 mL의 총 부피에서, 12가지 농도의 화합물 5-1 및 R,R,R-DHTBZ를 VMAT2 결합 완충액 (둘베코 (Dulbecco) 인산염 완충 염수, 1 mM EDTA, pH 7.4) 중 래트 전뇌 균질액 (웰 당 100 μg 막 단백질) 또는 인간 혈소판 균질액 (웰 당 50 μg 막 단백질)에 대해 6 nM 3H-디히드로테트라베나진 (아메리칸 라디오라벨드 케미컬즈 (American Radiolabeled Chemicals), Kd 2.6 nM)에 대해 경쟁시켰다. 25 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 결합된 방사성리간드를 유니필터-96 하베스터 (Unifilter-96 Harvester) (퍼킨엘머 (PerkinElmer))를 사용하여 GF/B 유리 섬유 필터 상으로의 급속 여과에 의해 수집하였다. 필터 플레이트를 0.1％ 폴리에틸렌이민으로 10분 동안 예비-처리하고, 수확한 후, 필터 플레이트를 800 μl VMAT2 결합 완충액으로 세척하였다. 결합된 방사성리간드를 톱카운트 (Topcount) NXT (퍼킨엘머)를 사용하여 섬광 계수에 의해 정량화하였다. 경쟁 결합 연구의 결과를 하기 표 3 및 표 4에 나타낸다.
<표 3>
경쟁 결합 연구로부터의 래트 전뇌 VMAT2 친화도
Figure 112016085748531-pct00004
<표 4>
경쟁 결합 연구로부터의 인간 혈소판 VMAT2 친화도
Figure 112016085748531-pct00005
VMAT2를 억제하는 화합물의 능력을 측정하기 위해 통상적으로 수행될 수 있는 또다른 기술을 하기에 제공한다. 하기 절차는 이전에 기재된 방법으로부터 조정한다 (문헌 [Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998] 참조).
래트 선조체 베지클의 제조: 3마리의 래트로부터의 래트 선조체를 풀링하고, 0.32 M 수크로스에서 균질화시킨다. 그 후, 균질액을 2,000 x g으로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리하고, 생성된 상청액을 10,000 x g으로 4 ℃에서 30분 동안 원심분리한다. 풍부화된 시냅토솜 분획을 함유하는 생성된 펠릿 (2 mL)을 증류된 H2O 7 mL의 첨가에 의해 삼투압 충격 처리하고, 이어서 현탁액을 균질화한다. 삼투질농도를 0.25 M HEPES 0.9 mL 및 1.0 M 중성 L-(+)-타르타르산 이칼륨 염 완충액 (pH 7.5) 0.9 mL의 첨가에 의해 복구한 후, 20분 원심분리한다 (20,000 x g, 4 ℃에서). 그 후, 상청액을 60분 동안 원심분리하고 (55,000 x g, 4 ℃에서), 생성된 상청액을 45분 동안 원심분리한다 (100,000 x g, 4　℃에서). 생성된 펠릿을 25 mM HEPES, 100 mM L-(+)-타르타르산 이칼륨 염, 5 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 0.05 mM EGTA (pH 7.5)에 재현탁시켜 단백질 농도를 1 내지 2 mg/mL로 하고, 결합 활성의 감지할 만한 소실 없이 -80 ℃에서 3주 이하 동안 저장한다. 사용 직전에, 최종 펠릿을 결합 완충액 (25 mM HEPES, 100 mM L-(+)-타르타르산 이칼륨 염, 5 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 0.05 mM EGTA, 0.1 mM EDTA, 1.7 mM 아스코르브산, pH 7.4)에 재현탁시킨다.
[3H]-디히드로테트라베나진 (DHTBZ) 결합: 베지클 현탁액의 분취액 (0.16 mL, 15 μg의 단백질/mL)을 경쟁자 화합물 (10-6 내지 10-12 M 범위) 및 2 nM [3H]-디히드로테트라베나진 (HTBZ; 비활성: 20 Ci/mmol, 아메리칸 라디오라벨드 케미컬즈, 인코포레이티드 (American Radiolabeled Chemicals, Inc.))로 실온에서 1시간 동안 0.5 mL의 총 부피로 인큐베이션하였다. 브란델 (Brandel) 세포 수확기를 사용하여 와트만 (Whatman) GF/F 필터 상으로의 샘플의 급속 여과에 의해 반응을 종결시킨다. 비특이적 결합을 20 μM 테트라베나진 (TBZ)을 사용하여 측정한다. 필터를 빙냉 폴리에틸렌이민 (0.5％)으로 2시간 동안 미리 흡인한다. 필터를 빙냉 완충액으로 3회 세척한 후, 이를 10 mL 섬광 칵테일을 갖는 섬광 바이알 내로 정치시킨다. 결합된 방사능을 섬광 분광계에 의해 측정한다.
본원에 기재된 다양한 실시양태를 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 하기 예시적인 실시양태가 본원에 기재된다.
실시양태 1. (a) 항정신병 약물 및 (b) VMAT2 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 대상체에게 투여되는 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적은 것인, 대상체에서의 신경정신 장애의 치료 방법.
실시양태 2. 신경정신 장애가 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증인 실시양태 1의 방법.
실시양태 3. 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제가 공동으로 투여되는 것인 실시양태 1 또는 실시양태 2의 방법.
실시양태 4. 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제가 동일한 제약 조성물에 제제화되는 것인 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법.
실시양태 5. 항정신병 약물이 제1 제약 조성물에 제제화되고, VMAT2 억제제가 제2 제약 조성물에 제제화되는 것인 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 방법.
실시양태 6. 항정신병 약물이 정형 항정신병 약물인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법.
실시양태 7. 정형 항정신병 약물이 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진인 실시양태 6의 방법.
실시양태 8. 항정신병 약물이 비정형 항정신병 약물인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법.
실시양태 9. 비정형 항정신병 약물이 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈인 실시양태 8의 방법.
실시양태 10. 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적은 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 11. 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 25％ 적은 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 12. 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 50％ 적은 것인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 13. VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
실시양태 14. VMAT2 억제제가 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
실시양태 15. VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
실시양태 16. VMAT2 억제제가 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올, 또는 그의 전구체인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
실시양태 17. VMAT2 억제제가 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)인 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
실시양태 18. 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제를 포함하며, 제제가 VMAT2 억제제의 부재 하에서 사용되는 경우의 치료량 미만인 항정신병 약물의 양을 포함하는 것인 신경정신 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
실시양태 19. 신경정신 장애가 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증인 실시양태 18의 제약 제제.
실시양태 20. 항정신병 약물이 정형 항정신병 약물인 실시양태 18 또는 실시양태 19의 제약 제제.
실시양태 21. 정형 항정신병 약물이 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진인 실시양태 20의 제약 제제.
실시양태 22. 항정신병 약물이 비정형 항정신병 약물인 실시양태 18 또는 실시양태 19의 제약 제제.
실시양태 23. 비정형 항정신병 약물이 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈인 실시양태 22의 제약 제제.
실시양태 24. 항정신병 약물이 제1 제약 조성물에 제제화되고, VMAT2 억제제가 제2 제약 조성물에 제제화되는 것인 실시양태 18 내지 23 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 25. 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적은 것인 실시양태 18 내지 24 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 26. 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 25％ 적은 것인 실시양태 18 내지 24 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 27. 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 50％ 적은 것인 실시양태 18 내지 24 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 28. VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)인 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 29. VMAT2 억제제가 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체인 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 30. VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 31. VMAT2 억제제가 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올, 또는 그의 전구체인 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 32. VMAT2 억제제가 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)인 실시양태 18 내지 27 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 33. (a) 항정신병 약물, 및 (b) VMAT2 억제제의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항정신병 약물의 효능의 향상 방법.
실시양태 34. 항정신병 약물의 효능의 향상이 치료학적으로 유효한 항정신병제의 양을 감소시키는 것을 포함하는 것인 실시양태 33의 방법.
실시양태 35. 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양이 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 10 내지 90％ 적은 것인 실시양태 33의 방법.
실시양태 36. 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양이 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 적어도 25％ 적은 것인 실시양태 33의 방법.
실시양태 37. 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양이 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 적어도 50％ 적은 것인 실시양태 33의 방법.
실시양태 38. 항정신병 약물이 정형 항정신병 약물인 실시양태 33 내지 37 중 어느 하나의 방법.
실시양태 39. 정형 항정신병 약물이 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진인 실시양태 38의 방법.
실시양태 40. 항정신병 약물이 비정형 항정신병 약물인 실시양태 33 내지 37 중 어느 하나의 방법.
실시양태 41. 비정형 항정신병 약물이 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈인 실시양태 40의 방법.
실시양태 42. VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)인 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 43. VMAT2 억제제가 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체인 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 44. VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 45. VMAT2 억제제가 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올, 또는 그의 전구체인 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 46. VMAT2 억제제가 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)인 실시양태 33 내지 41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 47. 제제가 신경정신 장애의 치료에 유효하고, 항정신병 약물의 양이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 신경정신 장애의 치료에 단독으로 사용되는 경우의 항정신병 약물의 치료량에 비해 치료량 미만인, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제를 포함하는 제약 제제.
실시양태 48. 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제의 상승작용적 유효량을 포함하는 제약 제제.
실시양태 49. 항정신병 약물이 정형 항정신병 약물인 실시양태 47 또는 실시양태 48의 제약 제제.
실시양태 50. 정형 항정신병 약물이 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 또는 트리플루오페라진인 실시양태 49의 제약 조성물.
실시양태 51. 항정신병 약물이 비정형 항정신병 약물인 실시양태 47 또는 실시양태 48의 제약 제제.
실시양태 52. 비정형 항정신병 약물이 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈인 실시양태 51의 제약 조성물.
실시양태 53. VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온)인 실시양태 47 내지 52 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 54. VMAT2 억제제가 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), 또는 그의 전구체인 실시양태 47 내지 52 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 55. VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르인 실시양태 47 내지 52 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 56. VMAT2 억제제가 [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올, 또는 그의 전구체인 실시양태 47 내지 52 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 57. VMAT2 억제제가 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ)인 실시양태 47 내지 52 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 58. 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제가 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 동일한 제약 조성물에 제제화되는 것인 실시양태 47 내지 57 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 59. 항정신병 약물이 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1 제약 조성물에 제제화되고, VMAT2 억제제가 적어도 1종의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제2 제약 조성물에 제제화되는 것인 실시양태 47 내지 58 중 어느 하나의 제약 제제.
실시양태 60. 신경정신 장애가 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증인 실시양태 47 내지 59 중 어느 하나의 제약 조성물.
본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트 (Application Data Sheet)에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 2014년 2월 7일에 출원된 미국 특허 출원 제61/937,223호는 그 전문이 본원에 포함된다. 실시양태의 측면은 필요할 경우 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채용하여 추가의 실시양태를 제공하도록 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화는 상기 상세화된 설명의 관점에서 실시양태에 이루어질 수 있다. 구체적인 실시양태가 예시의 목적으로 본원에 기재되었지만, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적인 실시양태로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 이러한 청구범위가 표제화된 등가물의 완전한 범위와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (60)

  1. (a) 항정신병 약물 및 (b) VMAT2 억제제를 포함하며, 대상체에게 투여되는 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적은 것인, 대상체에서의 신경정신 장애를 치료하기 위한 제약 조성물로서;
    상기 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이고;
    상기 VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온); (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ); (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르; [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올; 또는 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ); 또는 이들 중 어느 하나의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 신경정신 장애가 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD), 또는 자폐증인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제가 공동으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적은 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 25％ 적은 것이거나; 또는 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 50％ 적은 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  7. (a) 항정신병 약물 및 (b) VMAT2 억제제를 포함하는, 항정신병 약물의 효능을 향상시키기 위한 제약 조성물로서;
    상기 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이고;
    상기 VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온); (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ); (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르; [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올; 또는 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ); 또는 이들 중 어느 하나의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항정신병 약물의 효능의 향상이 치료학적으로 유효한 항정신병제의 양을 감소시키는 것을 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양이 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 10 내지 90％ 적은 것인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양이 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 적어도 25％ 적은 것이거나; 또는 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양이 항정신병 약물이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 치료학적으로 유효한 항정신병 약물의 양보다 적어도 50％ 적은 것인 제약 조성물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  12. 치료학적 유효량의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 운동 장애의 치료가 필요하고 항정신병 약물도 투여받는 대상체에서 운동 장애를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
    상기 항정신병 약물은 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 술피리드, 티오리다진, 트리플루오페라진, 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 운동 장애가 운동 장애의 치료가 필요한 대상체에의 항정신병 약물의 투여와 연관된 것인 제약 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 운동 장애가 지연 운동이상증인 제약 조성물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 대상체가 정신분열증의 치료를 위한 항정신병 약물을 투여받고 있는 대상체인 제약 조성물.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 대상체가 분열정동 장애의 치료를 위한 항정신병 약물을 투여받고 있는 대상체인 제약 조성물.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 1일 당 10 내지 100 mg의 양의 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  18. 제12항 또는 제13항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 경구 투여되는 것인 제약 조성물.
  19. 제12항 또는 제13항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 1일 1회 투여되는 것인 제약 조성물.
  20. 제12항 또는 제13항에 있어서, (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 항정신병 약물과는 독립적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  21. 제12항에 있어서, 운동 장애가 헌팅톤병과 연관된 무도병인 제약 조성물.
  22. (a) 항정신병 약물 및 (b) VMAT2 억제제를 포함하며, 대상체에게 투여되는 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적은 것인, 대상체에서의 신경정신 장애를 치료하기 위한 제약 조성물로서, 여기서 신경정신 장애는 정신분열증, 분열정동 장애, 양극성 장애, 주요 우울 장애 (MDD) 또는 자폐증이며, 항정신병 약물은 아리피프라졸, 아세나핀, 클로자핀, 일로페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 또는 지프라시돈이고, VMAT2 억제제는 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온), (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ), (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르, [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올 또는 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ), 또는 이들 중 어느 하나의 제약학적으로 허용되는 염인, 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 항정신병 약물 및 VMAT2 억제제가 공동으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 10 내지 90％ 적은 것인 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 25％ 적은 것이거나; 또는 항정신병 약물의 치료학적 유효량이 VMAT2 억제제의 부재 하에서 투여되는 경우의 항정신병 약물의 치료학적 유효량보다 적어도 50％ 적은 것인 제약 조성물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VMAT2 억제제가 테트라베나진 (3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온); (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (R,R,R DHTBZ); [(2R,3S,11bR)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일]메탄올; 또는 3-이소부틸-9,10-d6-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온 (d6-TBZ); 또는 이들 중 어느 하나의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
  27. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VMAT2 억제제가 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르산 (2R,3R,11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 에스테르 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
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