CN116891465A - 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类N‑取代的喹啉酮化合物、其制备方法，及其医药用途。本发明的化合物的结构如式(I)所示，具有优异的油溶解度，并且具有5‑HT2A受体、多巴胺D2/3受体、5‑HT1A受体和5‑HT转运体多靶点作用，有利于调节脑内神经递质平衡，对各类中枢神经系统类疾病具有较好的疗效，且毒副作用小，安全性和耐受性高，综合成药性好，具有良好的临床应用前景。

Description

一类N-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途
本申请要求2022年3月30日提交的申请号为202210333341.5，发明名称为“一类N-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类N-取代的喹啉酮化合物、其制备方法，及其医药用途。
背景技术
伴随着社会的飞速发展，人们的生活节奏和压力日益增加，精神类疾病已经成为一种严重影响人类健康的疾病，给患者及其家庭带来了严重的后果。由于易自杀、缺乏医疗照顾、较高的并发症风险等因素存在，精神类疾病患者平均寿命显著缩短。大量研究表明，精神疾病与中枢多种神经递质及受体功能异常相关，如脑内单胺递质，尤其是多巴胺(DA)系统和5-羟色胺(5-HT)系统与人体正常精神活动密切相关。当DA和5-HT系统功能紊乱时，易导致多种神经精神类疾病的发生，如精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏疾病等。
神经精神类疾病经常会互为共病存在，例如精神分裂症患者常伴有抑郁、焦虑共病，且存在抑郁或焦虑症状的精神分裂症患者转归更差。5-HT转运体是抗抑郁、抗焦虑药的重要靶点，现有的SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制剂)类药物均能选择性地抑制5-HT转运体，提高突触间隙的5-HT浓度，从而发挥药效。临床上抗精神病药常联合SSRIs用于治疗精神分裂症的抑郁、焦虑症状。因此，具有5-HT转运体抑制作用的抗精神病药物理论上可以更好的改善精神分裂症的抑郁、焦虑共病。
因此，具有包括5-HT转运体在内的多靶点作用的药物有利于更好地调节脑内多种受体的平衡，调节DA/5-HT系统，从而更好地治疗中枢神经系统领域的疾病。
专利WO2015131856报道了一类对中枢神经系统疾病(例如精神分裂症等)具有广泛治疗作用的杂环化合物，其通式如下：
上述化合物，特别是实施例85的化合物(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，在本发明中命名为“化合物1-a”)，相对于传统的典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物而言，是一种具有更广泛的治疗范围、引起更少的副作用并且安全性和耐受性优异的抗精神病药物。
然而，这些化合物难溶于油性介质(如芝麻油和苯甲酸苄酯)，导致应用于油注射剂受限。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一类在油性介质(例如芝麻油和苯甲酸苄酯)中具有改进的、甚至优异的溶解度的新型N-取代的喹啉酮化合物及其制备方法、医药用途，同时该化合物的原型或体内代谢物对5-HT2A受体、多巴胺D2受体和5-HT转运体具有拮抗作用，对多巴胺D3受体和5-HT1A受体具有激动作用，具有较好的安全性和耐受性。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一类由通式(I)表示的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
其中：
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、乙基、羟基、氨基或乙酰氨基；
表示单键或双键，当其为双键时，R6和R7之一不存在，且R8和R9之一不存在；优选地，/>表示单键；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5；
Y1各自独立地为C1～C6亚烷基；优选地，Y1为C1～C4亚烷基；更优选地，Y1为亚甲基、亚乙基或亚丙基；
R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C30烷基、被C1～C30烷基取代的氨基、被C2～C30链烯基取代的氨基、被卤代C1～C30烷基取代的氨基、被苯基C1～C30烷基取代的氨基、被羟基C1～C30烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C30烷基、C1～C30烷氧羰基C1～C30烷基、C1～C30烷氧基C1～C30烷基、C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基或C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基；优选地，R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被C2～C16链烯基取代的氨基、被卤代C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C16烷基、C1～C16烷氧羰基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；更优选地，R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被C2～C12链烯基取代的氨基、被卤代C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被C3～C7环烷基取代的氨基、被C3～C7环烷基C1～C4烷基取代的氨基、C3～C7环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R2为C1～C30烷基(例如C1～C30直链烷基、异丙基、叔丁基、1-甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基己基、1-戊基己基等)、卤代C1～C30烷基(例如卤代C1～C16烷基，如卤代C1～C12烷基或卤代C1～C6烷基，进一步地例如3,3,3-三氟丙基)、C2～C30链烯基(例如C2～C20链烯基)、氨基C1～C6烷基(例如NH2-甲基)、被C1～C12烷基取代的氨基(例如癸烷基-NH-、庚烷基-NH-)、被C2～C6链烯基取代的氨基(例如烯丙基-NH-)、被卤代C1～C6烷基取代的氨基(例如3,3,3-三氟丙基-NH-)、被苯基C1～C6烷基取代的氨基(例如苄基-NH-)、被羟基C1～C6烷基取代的氨基(例如羟基乙基-NH-)、被C3～C7环烷基取代的氨基(例如环己基-NH-)、被C3～C7环烷基C1～C6烷基取代的氨基(例如C3～C7环烷基甲基-NH-)、C3～C7环烷基、5-10元杂环基(例如吡啶基、哌啶基、4-四氢吡喃基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基等)、苯基、萘基、苯基C1～C6烷基(例如苄基)、C1～C6烷氧羰基C1～C6烷基(例如叔丁氧羰基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基甲基、丁氧基乙氧基甲基)或C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基乙氧基甲基)；
例如，R2为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、C2～C16链烯基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被C2～C16链烯基取代的氨基、被卤代C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C16烷基、C1～C16烷氧羰基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；比如，R2为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷基；又比如，R2为C1～C16烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代C1～C16烷基、苯基、萘基、苯基C1～C16烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基；最特别地，R2为C1～C16烷基或苯基；
R3为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、苯基、苯基C1～C30烷基或C3～C10环烷基；优选地，R3为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基、苯基C1～C16烷基或C3～C10环烷基；优选地，R3为C1～C16烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基或C3～C7环烷基(例如环己基)；更优选地，R3为C1～C16烷基、卤代C1～C6烷基(例如2,2,2-三氟乙基)、苯基、苯基C1～C6烷基(例如苄基)或C3～7环烷基(例如环己基)；
例如，R3为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基、苯基C1～C16烷基或C3～C10环烷基；比如，R3为C1～C16烷基或卤代C1～C16烷基；又如，R3为C1～C12烷基；
R4为氢、C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、苯基C1～C30烷基或苯基C1～C30烷氧基C1～C30烷基；优选地，R4为氢、C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基C1～C16烷基或苯基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R4为氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基C1～C12烷基或苯基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R4为氢、C1～C6烷基(例如异丙基)、卤代C1～C6烷基(例如2,2,2-三氟乙基)、苯基C1～C6烷基(例如苄基)或苯基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如苄氧甲基)；
优选地，R4为氢、C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基C1～C16烷基或苯基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；
R5为C1～C30烷基、C2～C30链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C30烷基、羟基C1～C30烷基、C3～C10环烷基、C1～C30烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C30烷氧基、C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基、氨基C1～C30烷基、被C1～C30烷基取代的氨基、被羟基C1～C30烷基取代的氨基、被苯基C1～C30烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C30烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C30烷氧基C1～C30烷基、C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基或C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基；优选地，R5为C1～C16烷基、C2～C16链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C16烷基、羟基C1～C16烷基、C3～C10环烷基、C1～C16烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C16烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C16烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R5为C1～C12烷基、C2～C12链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、羟基C1～C12烷基、C3～C10环烷基、C1～C12烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C12烷氧基、C1～C12烷基氧C1～C12烷氧基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C12烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R5为C1～C6烷基(例如为甲基、乙基、丙基等)、C2～C16链烯基(例如癸烯基)、吗啉基、苯基、苯基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如环戊基、环己基)、C1～C6烷氧基(例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)、苯氧基、苯基C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基(例如甲氧基乙氧基)、氨基C1～C6烷基(NH2-甲基)、被C1～C6烷基取代的氨基(例如丙基氨基)、被羟基C1～C6烷基取代的氨基(例如羟乙基-NH-)、被苯基C1～C6烷基取代的氨基(例如苄基-NH-)、C1～C16烷酰氧基C1～C6烷氧基(癸酰基氧基甲基氧基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基)或C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基乙氧基甲基)。
例如，R5为C1～C16烷基、C2～C16链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C16烷基、羟基C1～C16烷基、C3～C10环烷基、C1～C16烷氧基、苯基C1～C16烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；比如，R5为C1～C12烷基、苯基C1～C12
烷基、C1～C12烷氧基、苯基C1～C12烷氧基、C1～C12烷基氧C1～C12烷氧基或C1～C12烷氧基C1～C12烷基；又比如，R5为C1～C6烷基(例如为甲基、乙基、丙基等)、苯基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基(例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、苯基C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。
在一些实施方案中，所述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药由下述通式(I-1)或(I-2)表示：
其中，R1、R6、R7、R8和R9具有如上述通式(I)中所述的定义。
在一些优选地实施方案中，R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5，优选-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1各自独立地为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被C2～C16链烯基取代的氨基、被卤代C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C16烷基、C1～C16烷氧羰基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被C2～C12链烯基取代的氨基、被卤代C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被C3～C7环烷基取代的氨基、被C3～C7环烷基C1～C4烷基取代的氨基、C3～C7环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R2为C1～C30烷基(例如C1～C30直链烷基、异丙基、叔丁基、1-甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基己基、1-戊基己基等)、卤代C1～C30烷基(例如卤代C1～C16烷基、卤代C1～C12烷基、卤代C1～C6烷基，进一步例如3,3,3-三氟丙基)、C2～C30链烯基(例如C2～C20链烯基)、氨基C1～C6烷基(例如NH2-甲基)、被C1～C12烷基取代的氨基(例如癸烷基-NH-、庚烷基-NH-)、被C2～C6链烯基取代的氨基(例如2-烯丙基-NH-)、被卤代C1～C6烷基取代的氨基(例如3,3,3-三氟丙基-NH-)、被苯基C1～C6烷基取代的氨基(例如苄基-NH-)、被羟基C1～C6烷基取代的氨基(例如羟基乙基-NH-)、被C3～C7环烷基取代的氨基(例如C3～C7环烷基-NH-)、被C3～C7环烷基C1～C6烷基取代的氨基(例如C3～C7环烷基甲基-NH-)、C3～C7环烷基、5-10元杂环基(例如吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基等)、苯基、萘基、苯基C1～C6烷基(例如苄基)、C1～C6烷氧羰基C1～C6烷基(例如叔丁氧羰基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基甲基、丁氧基乙氧基甲基)或C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基乙氧基甲基)；
R3为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基、苯基C1～C16烷基或C3～C10环烷基；优选地，R3为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基或C3～C7环烷基(例如环己基)；更优选地，R3为C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基(例如2,2,2-三氟乙基)、苯基、苯基C1～C6烷基(例如苄基)或C3～7环烷基(例如环己基)；
R4为氢、C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基C1～C16烷基或苯基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R4为氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基C1～C12烷基或苯基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R4为氢、C1～C6烷基(例如异丙基)、卤代C1～C6烷基(例如2,2,2-三氟乙基)、苯基C1～C6烷基(例如苄基)或苯基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如苄氧甲基)；
R5为C1～C16烷基、C2～C16链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C16烷基、羟基C1～C16烷基、C3～C10环烷基、C1～C16烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C16烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C16烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R5为C1～C12烷基、C2～C12链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、羟基C1～C12烷基、C3～C10环烷基、C1～C12烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C12烷氧基、C1～C12烷基氧C1～C12烷氧基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C12烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R5为C1～C6烷基(例如为甲基、乙基、丙基等)、C2～C16链烯基(例如癸烯基)、吗啉基、苯基、苯基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如环戊基、环己基)、C1～C6烷氧基(例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)、苯氧基、苯基C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基(例如甲氧基乙氧基)、氨基C1～C6烷基(NH2-甲基)、被C1～C6烷基取代的氨基(例如丙基氨基)、被羟基C1～C6烷基取代的氨基(例如羟乙基-NH-)、被苯基C1～C6烷基取代的氨基(例如苄基-NH-)、C1～C16烷酰氧基C1～C6烷氧基(癸酰基氧基甲氧基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基)或C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基乙氧基甲基)；
其余基团如前所定义。
在一些优选的实施方案中，R1为-Y1-O-C(＝O)-R2或-Y1-O-C(＝O)-O-R3，优选-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1各自独立地为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、C2～C12链烯基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被C2～C12链烯基取代的氨基、被卤代C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基C1～C4烷基取代的氨基、C3～C6环烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基，优选C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、C3～C6环烷基、苯基、苯基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；
R3为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基或C3～C6环烷基，优选C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基或C3～C6环烷基。
在一些优选的实施方案中，R1为-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C3～C16烷基、卤代C3～C16烷基、C3～C16链烯基、氨基C3～C16烷基、被C3～C16烷基取代的氨基、被C3～C16链烯基取代的氨基、被卤代C3～C16烷基取代的氨基、被苯基C3～C16烷基取代的氨基、被羟基C3～C16烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基C3～C16烷基取代的氨基、C3～C6环烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、苯基、苯基C3～C16烷基、C1～C12烷氧羰基C3～C16烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基，优选C3～C16烷基、卤代C3～C16烷基、C3～C6环烷基、苯基、苯基C3～C16烷基、C1～C12烷氧羰基C3～C16烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基。
在一些优选的实施方案中，R1为-Y1-O-R4；
R4为氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基C1～C12烷基、苯基C1～C12烷氧基C1～C12烷基，优选氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基C1～C12烷基。
在一些优选的实施方案中，R1为-C(＝O)-R5；
R5为C1～C12烷基、C2～C12链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、羟基C1～C12烷基、C3～C6环烷基、C1～C12烷氧基、苯基C1～C12烷氧基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、C3～C6环烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基，优选C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基、C3～C6环烷基、C1～C12烷氧基、苯基C1～C12烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基。
在一些优选的实施方案中，上述通式(I-1)或(I-2)中，
R6、R7、R8、R9各自独立地为氢；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5；
Y1各自独立地为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C16烷基或苯基；
R3为C1～C12烷基；
R4为氢；
R5为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
在一些优选的实施方案中，
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C30烷基。
第二方面，本发明提供了如下N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
(1)7-(2-(4-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(2)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基异丙基碳酸酯；
(3)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十二酸甲酯；
(4)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸异丙酯；
(5)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯；
(6)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酸甲酯；
(7)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)癸酸甲酯；
(8)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)棕榈酸甲酯；
(9)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-喹啉-1(2H)-基)棕榈酸甲酯；
(10)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-喹啉-1(2H)-基)癸酸甲酯；
(11)1-乙酰基-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(12)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯；
(13)1-(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十二酸乙酯；
(14)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基十一烷基碳酸酯；
(15)1-(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)棕榈酸乙酯；
(16)1-(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)异丁酸乙酯；
(17)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)新戊酸甲酯；
(18)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(19)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基碳酸甲酯；
(20)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基碳酸甲酯；
(21)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基碳酸乙酯；
(22)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基碳酸丙酯；
(23)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基碳酸丁酯；
(24)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基碳酸己酯；
(25)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基庚基碳酸酯；
/>
(26)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基辛基碳酸酯；
(27)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基壬基碳酸酯；
(28)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基癸基碳酸酯；
(29)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基十二烷基碳酸酯；
(30)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基十四烷基碳酸酯；
(31)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基十六烷基碳酸酯；
(32)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基苯基碳酸酯；
(33)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基苯基碳酸酯；
(34)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基苄基碳酸酯；
(35)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基(2,2,2-三氟乙基)碳酸酯；
(36)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基环己基碳酸酯；
(37)(4-氟-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(38)(4-氟-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)十二烷酸甲酯；
(39)(4-氯-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(40)(4-氨基-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(41)(4-乙酰氨基-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(42)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(43)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4,4-二甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十二烷酸甲酯；
(44)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(45)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-甲基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(46)(3-乙基-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(47)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3-羟基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
/>
(48)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-羟基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)己酸甲酯；
(49)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-羟基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)十二烷酸甲酯；
(50)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基-4-氘)己酸甲酯；
(51)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基-4-氘)十二烷酸甲酯；
(52)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(异丙氧基甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(53)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(异丙氧基甲基)喹啉-2(1H)-酮；
(54)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(55)1-((苄氧基)甲基)-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(56)1-((苄氧基)甲氧基)甲基)-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(57)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸甲酯；
(58)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁酸甲酯；
(59)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酸甲酯；
(60)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)庚酸甲酯；
(61)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)辛酸甲酯；
(62)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)壬酸甲酯；
(63)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十一酸甲酯；
(64)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十三酸甲酯；
(65)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十四酸甲酯；
(66)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十五酸甲酯；
(67)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十七烷酸甲酯；
(68)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)硬脂酸甲酯；
(69)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二十烷酸甲酯；
(70)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基烯丙基氨基甲酸酯；
(71)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基癸基氨基甲酸酯；
(72)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十一烯酸甲酯；
(73)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)油酸甲酯；
(74)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二十二烷酸甲酯；
(75)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二十四烷酸甲酯；
(76)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二十七烷酸甲酯；
(77)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)油酸甲酯；
(78)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基环丁烷羧酸酯；
(79)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基环戊烷羧酸酯；
(80)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)环己烷羧酸甲酯；
(81)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基哌啶-1-甲酸酯；
/>
(82)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)环庚烷羧酸甲酯；
(83)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基环己基氨基甲酸酯；
(84)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸酯；
(85)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基(环己基甲基)氨基甲酸酯；
(86)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)呋喃-2-甲酸甲酯；
(87)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)呋喃-3-甲酸甲酯；
/>
(88)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)呋喃-2-甲酸甲酯；
(89)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)噻吩-2-甲酸甲酯；
(90)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯；
(91)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶甲酸甲酯；
(92)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)烟酸甲酯；
(93)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基嘧啶-5-羧酸酯；
(94)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基喹啉-6-甲酸酯；
(95)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯；
(96)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基乙酸甲酯；
(97)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)4,4,4-三氟丁酸甲酯；
(98)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基苄基氨基甲酸酯；
/>
(99)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基(2-羟乙基)氨基甲酸酯；
(100)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基庚基氨基甲酸酯；
(101)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸甲酯；
(102)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙酸甲酯；
(103)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-(2-丁氧基乙氧基)乙酸甲酯；
(104)((7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)丙二酸叔丁酯；
/>
(105)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基丁酸甲酯；
(106)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-甲基戊酸甲酯；
(107)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基戊酸甲酯；
(108)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)2,2-二甲基己酸甲酯；
(109)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基己酸甲酯；
(110)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-甲基庚酸甲酯；
/>
(111)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)新戊酸甲酯；
(112)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-戊基庚酸甲酯；
(113)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-2-戊基庚酸甲酯；
(114)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甘氨酸甲酯；
(115)1-苯甲酰基-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(116)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(2-苯基乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(117)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-苯基羧酸酯；
(118)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄酯；
(119)1-(环戊烷羰基)-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(120)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(2-羟基乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(121)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-甘氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(122)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；
/>
(123)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-N-丙基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；
(124)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(125)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)喹啉-2(1H)-酮；
(126)7-(2-(4-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙基)乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(127)N-苄基-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺；
(128)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(吗啉-4-羰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
/>
(129)1-(环己烷羰基)-7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(130)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(131)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸-2-甲氧基乙酯；
(132)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(十一碳-10-烯酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(133)(癸酰氧基)7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯；
(134)(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)十二酸甲酯；
/>
第三方面，本发明提供了上述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药的制备方法，所述制备方法为方法1-4中的任意一种。
方法1：
式(II)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐进行N-烷基化反应，
其中，R1、R6、R7、R8和R9同上述定义；
X代表离去基团，为卤素、C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，上述C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基和萘磺酰氧基任选地被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的取代基取代；优选地，X为卤素、C1～C4烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，上述C1～C4烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基和萘磺酰氧基任选地被一个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C4烷酰基的取代基取代；更优选地，X为氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。
上述反应是在有或没有溶剂的条件下进行的，优选在有碱或没有碱的溶剂中进行。
所述溶剂包括水；醚类，如：二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚；芳香烃类，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯；醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；酮类，如丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮；酰胺类，如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃类，如：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；酯类，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；其它类，如：二甲基亚砜、乙腈；或上述溶剂的混合物。
所述碱选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。这些碱可以一种单独使用，或者两种或多种联合使用。
优选地，上述反应在碱金属碘化物存下在进行，所述碱金属碘化物作为反应促进剂，包括碘化钾和碘化钠。
优选地，上述反应温度为室温至200℃，优选室温至150℃；反应时间为1～120小时，优选5～80小时。
方法2：
式(IV)所示的化合物或其盐与式(V)所示的化合物或其盐进行偶联反应，
其中，R1、R6、R7、R8和R9同上述定义；
X1为卤素或三氟甲磺酰氧基，优选溴、碘、氯或三氟甲磺酰氧基；
优选地，所述偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行。
所述钯催化剂为醋酸钯(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化钯((Ph3P)2PdCl2)、双(苯甲腈)氯化钯((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)醋酸钯((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(PdCl2(dppe)2)、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(Pd(dppe)2)、双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(PdCl2(dippp))和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)中的一种或多种。
所述碱为双(三甲硅基)氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾、氟化钠、氟化四丁基铵(TBAF)、醋酸钠、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
上述反应的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，包括水；醚类，如：二氧六环、四氢呋喃；芳香烃类，如：甲苯、二甲苯；醇类，如：叔丁醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如：N,N-二甲基甲酰胺；其它类，如：二甲基亚砜、乙腈；或上述溶剂的混合物。
优选地，上述反应在配体存下在进行，所述配体作为反应促进剂，为2,2'-二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)、三叔丁基膦(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(x-phos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐和三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)中的一种或多种。
优选地，上述反应温度为室温至200℃，优选室温至150℃；反应时间为1～30小时，优选5～20小时。
方法3：
式(I-a)表示的化合物或其盐和R1X表示的化合物进行取代反应，
其中，R1、R6、R7、R8和R9同上述定义；
X同所述方法1中的定义；
方法3中的反应条件同所述方法1中的反应条件。
方法4：
式(I-b)表示的化合物或其盐和X-C(＝O)-R2或X-O-C(＝O)-O-R3或X-R4表示的化合物进行取代反应，
其中，R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3或-Y1-O-R4，R6、R7、R8、R9、Y1、R2、R3和R4同上述定义；
X为卤素，优选溴、碘、氯；
方法4中的反应条件同所述方法1中的反应条件。
由各反应式获得的各目标化合物通过以下方法将其从反应混合物中分离和纯化：反应混合物在冷却后经过如过滤、萃取或浓缩等方法分离出粗产物，接着通过常规的如柱层析法、打浆法或重结晶法进行纯化。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药和至少一种药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，其包括如下步骤：将上述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药和药学上可接受的载体混合。
本发明的药物组合物根据治疗目的可以选择多种药物制剂形式，包括但不限于：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、霜剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂和注射剂(例如脂溶性或油溶性注射剂)等。
第六方面，本发明提供了一种上述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、病症或障碍的药物中的应用。
第七方面，本发明提供了一种治疗和/或预防中枢神经系统疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括向人或动物施用有效量的上述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物。
第八方面，本发明提供的上述N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物可用作5-HT1A受体激动剂/5-HT2A受体拮抗剂/D2受体拮抗剂/D3受体激动剂/5-HT转运体抑制剂。
上述中枢神经系统疾病、病症或障碍选自精神分裂症(优选难控制的、难处理的或慢性精神分裂症)、情感紊乱、精神紊乱、情绪紊乱、I型双极情感障碍、II型双极情感障碍、抑郁症(优选内因性、重性或难控制的抑郁症)、情绪恶劣性障碍、循环情感性障碍、恐慌发作、惊恐性障碍、社交恐惧症、强迫性观念与行为病症、冲动性病症、创伤后精神紧张性障碍、焦虑症、急性应激障碍、癔病、神经性厌食症、睡眠障碍、适应性障碍、认知障碍、孤独症、神经性头痛、狂躁症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默症、痴呆症、记忆障碍、多动症、注意力缺乏/亢进类疾病和抽动症等。
发明的效果
为了解决现有技术中化合物在油性介质中溶解度差的问题，发明人进行了各种研究，结果发现通过在喹啉酮的特定位置引入取代基，能够显著提高该类化合物的脂溶性。基于该发现，完成了本发明。本发明的有益效果有：
1)优异的油溶解度
本发明的化合物在油(例如芝麻油和苯甲酸苄酯)中的溶解度是显著优异的，可以应用于油注射剂。与水悬浮液相比，油注射液在以下方面更有优势：传递血药浓度持续性(通过油性基在给药部位控制扩散)、缩短药液的准备时间(不必混合和摇动)、通过过滤确保灭菌(油性基可过滤)、避免给药部位的物理刺激(油性基稳定性)、提高填充注射器(填充油性基的容器)的精确性等。
2)多靶点作用：疗效好、副作用小
本发明的化合物或其体内代谢物具有5-HT2A受体、多巴胺D2/3受体、5-HT1A受体和5-HT转运体多靶点作用，具体而言，对5-HT2A受体、D2受体和5-HT转运体具有拮抗作用，对D3受体和5-HT1A受体具有部分激动作用，且IC50或EC50达到0.1～10nM水平，拮抗/激动作用显著。
该多靶点作用的特性能够调节DA/5-HT系统，有利于调节脑内神经递质平衡，对各类中枢神经系统类疾病具有较好的疗效。同时，该多靶点作用的特性能够减少或避免单一的D2受体拮抗剂或者D2/5-HT2A受体拮抗剂导致的副作用，例如锥体外系不良反应(EPS)、高催乳素血症等副作用。
本发明的化合物具有多靶点作用，相比专利WO2015131856中的化合物成药性更优，可用于各种中枢神经系统疾病的治疗，尤其是抑郁症、重度抑郁症(MDD)、躁郁症、精神分裂症、精神分裂症阴性症状、焦虑症、恐怖症、孤独症、阿尔茨海默(Alzheimer)病、双极情感障碍、认知功能障碍、帕金森症、癔症、强迫症、多动症等疾病。
本发明化合物或其体内代谢物对5-HT转运体具有良好的抑制作用，可以改善精神分裂症或者其他中枢神经系统类疾病的焦虑、抑郁等共病。
本发明化合物或其体内代谢物对5-HT1A受体具有良好的调节作用，可以改善精神分裂症的阴性症状和认知损失，并且不会引起完全激动5-HT1A受体造成的中枢或外周副作用。
3)更好的安全性和耐受性
相比专利WO2015131856中的化合物，本发明的化合物具有更低的hERG抑制作用，预期临床安全性更好。
本发明的化合物在体内可缓慢释放出活性代谢物，血药浓度波动小，从而提高了药物的安全性和耐受性。由于本发明的化合物在血液中可转变为具有多靶点作用的活性代谢物，并且在长期维持具有所需疗效的活性代谢物的血药浓度方面也是优异的，本发明的化合物显示出优异的代谢稳定性和血药浓度持续性，更适合制成长效制剂。
本发明的化合物口服有效，可以做成口服制剂，也可以做成油注射剂，发挥长效作用，具有药效剂量低、毒副作用小等特点，从而提高病人的用药依从性。
4)易结晶、稳定性优异
本发明的化合物容易结晶，操作简单，化学稳定性也是优异的。
5)联合用药效果好
通过和选自(1)情绪稳定剂、(2)血清素再摄取抑制剂、(3)去甲肾上腺素再摄取抑制剂、(4)血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及(5)抗抑郁药中的至少一种临床上使用的药物来联合用药，本发明的化合物可以发挥出例如减少给药量、改善副作用、提高治疗功效等常规治疗无法达到的效果。
总之，本发明化合物与现有抗精神病药物相比，具有优异的油溶解度、多靶点作用、更低的药效剂量、更少的毒副作用、更好的安全性和耐受性等优点，综合成药性好，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为SD大鼠肌肉注射化合物3、5、7后的时间-活性代谢物浓度曲线图。
图2为SD大鼠肌肉注射化合物2、6、8后的时间-活性代谢物浓度曲线图。
具体实施方式
在本发明中各基团的定义如下：
卤素是指氟、氯、溴及碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯；
本发明中，Cn-Cm表示含有n-m个碳原子，以下碳数分别为示例表示。
烷基是指直链或支链的饱和烃基，C1～C30烷基指含有1-30个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如C1～C16烷基、C1～C12烷基、C1～C6烷基，例如C1～C30直链烷基、C1～C26直链烷基，实例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、十一烷基、十五烷基、十九烷基、二十三烷基等，例如C1～C30支链烷基、C1～C12支链烷基，实例如异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、异己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基戊基、正己基、1-甲基己基、1-戊基己基等；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或正十六烷基；
C1～C6亚烷基是指含有1-6个碳原子的二价烷基基团，例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-或-(CH2)6-等；
卤代C1～C30烷基是指含有1-30个碳原子的直链或支链的饱和烃基的氢原子被1个或多个相同或不同的卤原子取代，例如卤代C1～C16烷基、卤代C1～C12烷基、卤代C1～C6烷基，实例如三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯氟甲基、氯乙基、溴丙基、2-氯丁基、五氟乙基或-(CH2)15CF3等；
C1～C30烷氧基指含有1-30个碳原子的直链或支链烷氧基，例如C1～C16烷氧基、C1～C12烷氧基、C1～C6烷氧基，实例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基或正己氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或正十六烷氧基；
卤代C1～C30烷氧基是指含有1-30个碳原子的直链或支链烷氧基的氢原子被1个或多个相同或不同的卤原子取代，例如卤代C1～C16烷氧基、卤代C1～C12烷氧基、卤代C1～C6烷氧基，实例如-OCF3、-OCH2CH2Cl、-OCHBrCH2Cl、-OCF2CF3或-O(CH2)15CF3等；
C2～C30链烯基指含有1、2或3个双键和2-16个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，既包括顺式构型也包括反式构型，例如C2～C16链烯基、C2～C12链烯基、C2～C6链烯基，实例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基或2-乙基-1-丙烯基等；
苯基C1～C30烷基是指含有1-30个碳原子的直链或支链的饱和烃基的一个碳原子与苯基的碳原子连接，例如苯基C1～C16烷基、苯基C1～C12烷基、苯基C1～C6烷基，实例如苯甲基、苯乙基或苯丙基等；
苯基C1～C30烷氧基是指含有1-30个碳原子的直链或支链烷氧基的一个碳原子与苯基的碳原子连接，例如苯基C1～C16烷氧基、苯基C1～C12烷氧基、苯基C1～C6烷氧基，实例如苄氧基、-OCH(CH3)Ph、苯乙氧基或苯丙氧基等；
被C1～C30烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1～C30烷基取代，例如-NHMe、-NHEt、-N(Me)Et、-NEt2或-NH(CH2)15CH3等；
被C2～C30链烯基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C2～C30链烯基取代，例如-NHCH＝CH2、-NHCH＝CHCH3、-NHCH＝CHCH2CH3或-NHCH＝CH(CH2)13CH3等；
被卤代C1～C30烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的卤代C1～C30烷基取代，例如-NHCH2CF3、-NHCF2CF3、-N(CH2CF3)2或-NH(CH2)15CF3等；
被苯基C1～C30烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的苯基C1～C30烷基取代，例如-NHCH2Ph、-N(CH2Ph)2或-NH(CH2)15Ph等；
被羟基C1～C30烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的羟基C1～C30烷基取代，例如-NHCH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2或-NH(CH2)16OH等；
被C3～C10环烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C3～C10环烷基取代，例如-NHCH(CH2)2或-NHCH(CH2)4等；
被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C3～C10环烷基C1～C6烷基取代，例如-NHCH2CH(CH2)2、-NHCH2CH2CH(CH2)2或-NHCH2CH(CH2)4等；
C1～C30烷氧羰基C1～C16烷基是指C1～C30烷氧羰基的羰基碳原子与C1～C30烷基连接，如-CH2(CO)OCH2CH3、-CH2CH2(CO)OCH2CH3或-CH2(CO)O(CH2)15CH3等；
C3～C10环烷基是指含有3-10个碳原子的饱和环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等；
C3～C10环烷氧基是指羟基上的氢原子被C3～C10环烷基取代，例如-OCH(CH2)2、-OCH(CH2)3或-OCH(CH2)4等；
C1～C30烷氧基C1～C30烷基是指C1～C30烷氧基、C1～C30烷基通过单键相连，如-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2O(CH2)15CH3等；
C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基是指C1～C30烷氧基、C1～C30烷氧基通过单键相连，如-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH3或-OCH2O(CH2)15CH3等；
苯基C1～C30烷氧基C1～C30烷基是指苯基、C1～C30烷氧基、C1～C30烷基通过单键依次相连，如-CH2OCH2CH2Ph、-CH2CH2OCH2CH2Ph或-CH2O(CH2)16Ph等；
C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基是指C1～C30烷氧基、C1～C30烷氧基、C1～C30烷基通过单键依次相连，如-CH2OCH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3或-CH2OCH2CH2O(CH2)15CH3等；
C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基是指C1～C30烷氧基、C1～C30烷氧基、C1～C30烷氧基、C1～C30烷基通过单键依次相连，如-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3或-CH2OCH2CH2OCH2CH2O(CH2)15CH3等；
羟基C1～C30烷基是指含有1-30个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与羟基连接，如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH或-CH2CH(CH3)CH2OH或-(CH2)15CH2OH等；
氨基C1-C30烷基是指含有1-30个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氨基连接，如-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2或-(CH2)15CH2NH2等；
C6～C12芳基是指包含6-12个环原子但环原子中不含杂原子的单环或多环芳香族环基，例如苯基、萘基；
C6-C12芳基C1～C30烷基是指含有1-30个碳原子的直链或支链的饱和烃基的一个碳原子与C6-C12芳基的碳原子连接，如苯甲基、萘甲基或萘乙基等；
杂环基包括“杂环烷基”和“杂芳基”，指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员的单环或多环基团，其可以是芳香性或非芳香性基团；5-10元杂环基是指包含5-10个环原子的杂环基，例如吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基等。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途有效，例如药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
术语“溶剂化物”是指由溶质(例如本发明的化合物)和溶剂(例如水、乙醇或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，还包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，本发明所选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。术语“水合物”意指溶剂是水的溶剂化物。
术语“立体异构体”或“光学异构体”是指具有至少一个手性元素，例如手性原子或因旋转受限而导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)，并且可以使平面偏振光发生旋转的稳定异构体。本发明的化合物(及其盐、溶剂化物或前药等衍生形式)包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物存在。
术语“几何异构体”或“顺反异构体”是指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1,3-二氯环丁烷和反式-1,3-二氯环丁烷)中的旋转自由度受限而产生的稳定异构体。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示异构体的具体构型，其中术语“E”或“E型”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”或“Z型”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。E型和Z型异构体的确定可以通过分析方法进行，如X射线晶体学、1H-NMR和13C-NMR。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可裂解的基团，并在体内快速转化，以产生母体化合物。通常，以改善化学稳定性、改善个体的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或减少副作用(例如，毒性)为目标来配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性，并且在通常条件下是稳定的，采用本领域已知的方法可以容易地由母体化合物制备前药。
本发明中的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(I-a)化合物是商业上可得到的化合物或者是按照技术上已知的方法制备或按照相似化合物的合成方法制备得到的化合物。
本发明中各反应式中使用的起始化合物可以是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐；有机碱盐，如吡啶盐、三乙胺盐；无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。
此外，本发明中各反应式中使用的起始化合物可以是其溶剂化物形式，如水合物、醇合物等。
本发明通式(I)所示的N-取代的喹啉酮化合物及其立体异构体也可以是其溶剂化物形式，如水合物、醇合物等，并且所述的溶剂化物包括在本发明的范围内。
本发明通式(I)所示的N-取代的喹啉酮化合物及其立体异构体的药学上可接受的盐是指通式(I)所示的N-取代的喹啉酮化合物或其立体异构体用适当的酸处理，把它们转化成具有治疗活性的非毒性的加成盐形式。所述盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、高氯酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐或樟脑磺酸盐等。相反地，也可以用碱处理把盐形式转化成游离碱形式。
上述所用的术语“药学上可接受的盐”也可以是其溶剂化物，并且所述的溶剂化物包括在本发明的范围内。溶剂化物的例子有水合物、醇合物等。
本发明中的“室温”是指10-30℃。
本发明中的缩写和定义如下表：
缩写 定义
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
TLC 薄层层析色谱
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
DMSO 二甲基亚砜
下列实施例和实验例进一步阐明本发明，但并不限制本发明的范围。除特殊说明外，在实施例和实验例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法，所采用的原料、试剂均可通过商业获得。
制备实施例
实施例1 7-(2-(4-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
100ml单口瓶中，加入化合物1-a(4.8g，1eq)、37％甲醛水溶液(15ml)、三乙胺(593mg，0.5eq)和DMF(15ml)，85℃反应3h，TLC监控反应进程。后处理：反应液加入100mlDCM稀释，水洗(100ml*4)，减压浓缩得粗品；粗品中加入乙腈(10ml)，室温打浆，滤过得3.6g湿品；湿品加入DCM(6ml)，于0～10℃下打浆、过滤得2.3g湿品，继续用DCM(4.6ml)于0～10℃下打浆，过滤、干燥，得目标化合物2g(白色固体，HPLC纯度：98％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.66(d,J＝5.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),6.15(t,J＝6.8Hz,1H),5.23(d,J＝6.8Hz,2H),3.10(br,4H),2.78(m,4H),2.69(br,4H),2.62(m,2H),2.51(m,2H)。
ESI-MS(m/z):440.28[M+H]+。
实施例2(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基异丙基碳酸酯的制备
取化合物1-a(400mg，1eq)，溶于DMF(10ml)中，氮气保护，控温20℃左右，加入钠氢(4eq)，室温反应30min；滴加氯甲基碳酸异丙酯(4eq)，反应升温至60～65℃继续反应2h，TLC监控原料少量剩余，终止反应；反应液倒入乙酸乙酯和冰水中(各30ml)，搅拌、静置、分层，有机相依次水洗、饱和食盐水洗涤(各30ml)，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得440mg油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),5.96(s,2H),4.94(m,1H),3.20(br,4H),2.89(m,2H),2.85(m,2H),2.77(br,4H),2.70(m,4H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H)。
ESI-MS(m/z):526.50[M+H]+。
实施例3(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十二酸甲酯的制备
取化合物1-a(500mg，1eq)，溶于DMF(10ml)中，氮气保护，控温20℃左右，加入钠氢(4eq)，室温反应30min；滴加氯甲基月桂酸酯(4eq)，反应升温至60～65℃继续反应2h，TLC监控原料少量剩余，终止反应；反应液倒入乙酸乙酯和冰水中(各30ml)，搅拌、静置、分层，有机相依次水洗、饱和食盐水洗涤(各30ml)，无水硫酸钠干燥、浓缩、柱层析纯化得670mg油状物，加入异丙醚(6.7ml)溶清，冷冻析晶(-40℃)，过滤、干燥，得500mg白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),5.94(s,2H),3.20(br,4H),2.90(m,2H),2.85(m,2H),2.77(br,4H),2.70(m,4H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.64(m,2H),1.35-1.17(m,16H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。
ESI-MS(m/z):622.52[M+H]+。
实施例4 7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸异丙酯的制备
取化合物1-a(400mg，1eq)，溶于DMF(10ml)中，氮气保护，控温20℃左右，加入钠氢(4eq)，室温反应30min；滴加氯甲酸异丙酯(4eq)，反应升温至60～65℃继续反应2h，TLC监控原料少量剩余，终止反应；反应液倒入乙酸乙酯和冰水中(各30ml)，搅拌、静置、分层，有机相依次水洗、饱和食盐水洗涤(各30ml)，无水硫酸钠干燥、浓缩、柱层析纯化，得440mg油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),5.24(m,1H),3.20(br,4H),2.93(m,2H),2.82(m,2H),2.77(br,4H),2.67(m,4H),1.41(d,J＝6.3Hz,6H)。
ESI-MS(m/z):496.25[M+H]+。
实施例5(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯的制备
向25ml反应瓶中加入化合物1-a(200mg，1eq)和DMF(4ml)，氮气保护；控温<30℃，加入60％钠氢(78mg，4eq)，室温搅拌30min；依次加入乙酸氯甲酯(212mg，4eq)和碘化钠(73mg，1eq)，室温反应2～3h。加水(1ml)淬灭，终止反应，加乙酸乙酯稀释(8ml)，水洗三次(8ml*3)，有机相浓缩、柱层析纯化得油状物；加入异丙醚，室温下搅拌析晶，得白色固体115mg，收率49％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),5.93(s,2H),3.21(br,4H),2.93-2.82(m,4H),2.78(br,4H),2.70(m,4H),2.12(s,3H)。
ESI-MS(m/z):482.29[M+H]+。
实施例6(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酸甲酯的制备
向25ml反应瓶中加入化合物1-a(200mg，1eq)和DMF(4ml)，氮气保护；控温<30℃，加入60％钠氢(78mg，4eq)，室温搅拌30min；依次加入正戊酸氯甲酯(294mg，4eq)和碘化钠(73mg，1eq)，室温反应2～3h。加水(1ml)淬灭，终止反应，加乙酸乙酯稀释(8ml)，水洗三次(8ml*3)，有机相浓缩、柱层析纯化得油状物；加入异丙醚，低温搅拌析晶，得白色固体100mg，收率39％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.12(m,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),5.94(s,2H),3.21(br,4H),2.94-2.81(m,4H),2.77(br,4H),2.69(m,4H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),1.63(m,2H),1.35(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
ESI-MS(m/z):524.31[M+H]+。
实施例7(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)十二酸甲酯的制备
步骤一：
化合物3-a的制备可参考专利WO2015131856。向25ml反应瓶中加入原料3-a(250mg，1eq)和DMF(5ml，20V)，氮气保护；控温<30℃，加入60％钠氢(56mg，1.5eq)，室温搅拌30min；依次加入十二烷酸氯甲酯(347mg，1.5eq)和碘化钠(140mg，1eq)，室温反应2～3h。加水(1ml)淬灭，终止反应，反应液加乙酸乙酯稀释(10ml)，水洗三次(10ml*3)，有机相浓缩、柱层析纯化(PE/EA＝30/1-20/1)，得油状物300mg(中间体3-b)，收率67％。
步骤二：
向25ml反应瓶中加入3-c(161mg，1eq)，3-b(300mg，1.2eq)，碳酸氢钠(218mg，5eq)，碘化钠(78mg，1eq)和DMF(3.2ml，20V)，氮气保护，85℃反应2h。反应液中加二氯甲烷稀释(6.4ml)，水洗(6.4ml*4)，浓缩、柱层析纯化(PE/EA＝5/1-2/1)得标题化合物(白色固体200mg，收率62％)。
实施例8(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)癸酸甲酯的制备
参照上述实施例，以化合物1-a和十羧酸氯甲酯为原料制备得到标题化合物(收率52％，白色固体)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.0Hz,1H),5.94(s,2H),3.21(br,4H),2.91(m,2H),2.85(m,2H),2.77(br,4H),2.69(m,4H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.64(m,2H),1.25(br,12H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。
ESI-MS(m/z):594.43[M+H]+。
实施例9(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)棕榈酸甲酯的制备
参照上述实施例，以化合物1-a和十六烷酸氯甲酯为原料制备得到标题化合物(收率38％，白色固体)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.33(m,2H),7.21(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.12(m,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.66(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),5.94(s,2H),3.21(br,4H),2.90(m,2H),2.85(m,2H),2.77(br,4H),2.69(m,4H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.63(m,2H),1.25(br,24H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)。
ESI-MS(m/z):678.51[M+H]+。
实施例10(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二十二烷酸甲酯的制备
取二十二烷酸(1.0g，1.5eq)，加入二氯亚砜(10ml)，加入少量DMF催化，回流3小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，得到二十二烷酰氯。
另取反应瓶，加化合物1(220mg，1.0eq)，加入二氯甲烷(5ml)，三乙胺(150mg，3eq)，然后取新制备的二十二烷酰氯加入到体系中，搅拌反应15分钟。加入水淬灭反应，分液，保留有机相，减压浓缩，经过层析柱纯化得到127mg化合物74，类白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.67(m,1H),7.50(m,1H),7.36(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-6.97(m,2H),6.75(m,1H),5.86(s,2H),3.10(m,4H),2.86-2.60(m,12H),2.32(t,J＝8.0Hz,2H),1.51(m,2H),1.22-1.17(m,36H),0.84(t,t,J＝8.0Hz,3H)。
ESI-MS(m/z):763.41[M+H]+。
实施例11(7-(2-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)二十七烷酸甲酯的制备
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取二十七烷酸(0.3g，1.5eq)，加入二氯亚砜(3ml)，加入少量DMF催化反应，回流2小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，得到二十七烷酰氯。
另取反应瓶，加化合物1(150mg，1.0eq)，加入二氯甲烷(3ml)，三乙胺(100mg，3eq)，然后取新制备的二十七烷酰氯加入到体系中，搅拌反应15分钟。加入水淬灭反应，分液，保留有机相，减压浓缩，经过层析柱纯化得到167mg化合物76，类白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.35-7.32(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.69-6.65(m,1H),5.95(s,2H),3.20(m,4H),2.92-2.70(m,12H),2.36(t,J＝16Hz,2H),1.66-1.61(m,2H),1.28-1.22(m,48H),0.88(t,t,J＝12.0Hz,3H)。
ESI-MS(m/z):833.21[M+H]+。
在下表中显示的化合物，除了使用与最终产物相对应的起始原料和中间体以外，使用与以上实施例中相同的方法，制备出这些化合物。
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实验例
1)5-HT1A受体激动活性测试
使用LANCETM cAMP 384Kit(美国PerkinElmer公司产品)测试了化合物对表达人重组5-HT1A受体HEK293细胞的5-HT1A受体的激动作用。通过测试化合物对HEK293细胞中cAMP生成的抑制作用来评估化合物的5-HT1A 受体激动作用。cAMP浓度测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试浓度为0.0128nM-1000nM，采用8-OH-DPAT作为阳性对照。具体操作如下：
a)用Echo 550将化合物加入assay板(384孔板)中，DMSO终浓度<1％，用Stimulation Buffer(HBSS+5mM HEPES+0.5mM IBMX+0.1％BSA)收集细胞；
b)转10μl准备好的细胞溶液于打好化合物的assay板中；
c)600rpm离心3分钟，室温下孵育1小时；
d)加5μL 4X Eu-cAMP tracer溶液和5μL 4X ULightTM-anti-cAMP溶液，600rpm离心3分钟，室温下孵育1小时；
e)用EnVision读取数据，EC50由Graphpad Prism软件计算得到，结果见表1。
2)D2L 受体拮抗活性测试
使用Ultra cAMP Kit(美国PerkinElmer公司产品)测试了化合物对表达人重组D2L受体CHO细胞的D2L受体的拮抗作用。通过测试化合物拮抗多巴胺对CHO细胞中cAMP生成的抑制作用来评估化合物的D2受体拮抗作用。cAMP浓度测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试起始浓度为1000nM，5倍稀释，采用氨磺必利作为阳性对照，具体操作如下：
a)按照试剂盒说明书配制1×Stimulation Buffer待用；
b)利用DMSO将阳性化合物及待测化合物梯度稀释10个浓度，然后用1×Stimulation Buffer将阳性化合物&DMSO稀释至10×；
c)D2L-CHO细胞胰酶消化处理，离心后去除培养基，将细胞重悬于1×StimulationBuffer中，经细胞计数后接种于384-well板中，接种密度为3000cells/well/5μL；
d)取1μL步骤b)中稀释好的化合物加入至相应实验孔中(化合物为10×，10个浓度，2个重复)，其中PC孔加入1μL 10×首浓度阳性化合物，VC孔加入1μL 10×DMSO buffer(2％)，离心后放置于37℃孵育20min；
e)取4μL 10μM Forskolin&25nM Dopamine溶液加入至D2L受体抑制剂实验孔；离心后置于37℃孵育30min，诱导cAMP产生；
f)用Detection buffer将Eu-cAMP稀释至工作浓度，取5μL/well加入相应实验孔中；
g)用Detection buffer将ULightTM-anti-cAMP稀释至工作浓度，取5μL/well加入相应实验孔中；离心后放置于室温孵育1h；
h)孵育完成后，检测665nm和620nm读值。计算不同浓度下化合物的抑制率，IC50由Graphpad Prism软件计算得到，结果见表1。
3)5-HT2A 受体拮抗活性测试
使用IP-One-Gq kit(Cisbio公司产品)测试了化合物对表达人重组5-HT2A受体CHO细胞的5-HT2A受体的拮抗作用。测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试起始浓度为5000nM，5倍稀释，采用利培酮作为阳性对照。测试方法如下：
a)5-HT2A-CHO细胞经胰酶消化处理，离心后去除培养基，将细胞重悬于F12+10％Dialyzed FBS培养基中，经细胞计数后接种于384-well板中，接种密度为7000cells/well/25μL，离心后置于培养箱中孵育约18-20小时；
b)按照试剂盒说明书配制1×Stimulation Buffer待用；
c)利用DMSO将阳性化合物及待测化合物进行梯度稀释10个浓度，然后用1×Stimulation Buffer将化合物稀释至10×，振荡混匀备用；
d)取出细胞板，倒置离心弃除培养基，然后加入9.1μL 1×Stimulation Buffer至各实验孔；
e)取1.4μL步骤c)中稀释好的10×化合物加入到相应实验孔中(化合物为10×，10个浓度，2个重复)，其中PC孔加入1.4μL 10×首浓度阳性化合物，VC孔加入1.4μL 10×DMSObuffer(1％)，离心后放置于37℃孵育10min；
f)用1×Stimulation Buffer配制160nM Serotonin溶液，取3.5μL加入各实验孔中，离心后放置于37℃孵育60min；
g)用Lysis&Detection Buffer将d2-IP1和Anti-IP1-Cryptate稀释至工作浓度；
h)孵育完成后，加入3μL d2-IP1至所有实验孔中；
i)然后加入3μL Anti-IP1-Cryptate至所有实验孔中，离心后于室温静置1h；
j)孵育完成后，检测665nm和620nm读值。
计算不同浓度下化合物的抑制率，IC50由Graphpad Prism软件计算得到，结果见表1。
表1：
4)5-HT转运体(SERT)抑制活性测试
使用Neurotransmitter transporter uptake assay kit(Molecular devices产品)评估化合物对表达人SERT的HEK-293细胞的转运体抑制作用。测试按照试剂盒说明书中的方法进行，采用西酞普兰作为阳性对照。具体操作如下：
a)将HEK-hSERT细胞以20000个/孔接种到384孔板中，然后转移至培养箱中37℃孵育过夜；
b)次日，用0.1％的BSA溶液将西酞普兰转移至384孔板中，西酞普兰的测试终浓度为2μM、0.5μM、0.125μM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM。待测化合物测试起始浓度为10μM，3×稀释，每个浓度重复2次；
c)从培养箱中取出384孔板，从孔中吸出培养基，并以25μL/孔加入所测试化合物溶液；在37℃下孵育30min；每孔加入25μL荧光染料检测溶液，在37℃下孵育30min；
d)读取Flexstation 3上的荧光值，使用Graphpad Prism软件分析数据，结果见表2。
表2：
测试化合物 5-HT转运体抑制活性(IC50,nM)
化合物1-a 15.0
化合物1 13.0
阳性对照西酞普兰 8.6
5)多巴胺D3受体激动作用
通过使用HTRF检测方法测量化合物对cAMP调节的影响，评估化合物对表达人D3受体的CHO细胞的D3受体激动活性。
实验方案：将细胞悬浮在含有20mM Hepes/NaOH(pH 7.4)、70mM NaCl、5.33mMKCl、1.25mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.41mM MgSO4，0.441mM KH2PO4，0.3mM Na2HPO4，0.1％葡萄糖，0.1％BSA和500μM IBMX的HBSS缓冲液中。然后在以下任一组成存在下以104个细胞/孔的密度分布于微孔板中：HBSS(基础对照)、300nM的多巴胺(刺激对照)或不同浓度的多巴胺(用于EC50测定)或待测化合物。此后，以1.5μM的最终浓度添加腺苷酸环化酶激活剂NKH477。在37℃下培养30分钟后，裂解细胞并添加荧光受体(D2标记的cAMP)和荧光供体(用铕标记的抗cAMP抗体)。在室温下孵育60分钟后，使用微孔板读取器(Envision，PerkinElmer)在em＝337nm和em＝620和665nm测量荧光转移。通过将在em＝665nm处测得的信号除以在em＝620nm处测得的信号(比率)，确定cAMP浓度。使用Graphpad Prism软件分析数据，结果见表3。
表3：
测试化合物 D3受体激动活性(EC50,nM)
化合物1-a NA
化合物1 7.1
阳性对照多巴胺 1.0
NA：无作用
6)hERG钾通道活性测试
hERG钾通道阻滞实验应用全自动膜片钳技术(QPatchHTX,Sophion,Stockholm,Sweden)完成。细胞系为稳定表达hERG钾通道的CHO细胞。化合物最高测试浓度为20μM，3倍稀释(n＝3)。最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％。使用Graphpad Prism软件分析数据，结果见表4。
表4：
测试化合物 hERG抑制(IC50,μM)
化合物1-a 0.92
化合物1 1.81
阳性对照西沙比利 0.03
由以上表1至表4结果可以看出，化合物1-a和化合物1具有类似的D2受体拮抗/5-HT1A受体激动/5-HT2A受体拮抗活性，且对5-HT转运体具有抑制作用，预期能够较好的改善精神分裂症的焦虑、抑郁等共病。相比化合物1-a，化合物1具有多巴胺D3受体激动活性，预期具有更好的神经精神疾病治疗效果，更低的锥体外系副作用。相比化合物1-a，化合物1具有更低的hERG抑制作用，降低与hERG相关的心脏毒性风险，预期临床安全性更好。
7)人肝微粒体实验
镁钾缓冲液的配置：将100mM的钾缓冲液和5mM MgCl2一起预热，形成pH＝7.41的镁钾缓冲液。0.5mM工作液的配置：将10mM化合物储液加入95μL乙腈中。1.5μM含微粒体(0.75mg/mL)的工作液的配置：将上述0.5mM工作液取1.5μL，和20mg/mL的人肝微粒体溶液18.75μL一起加入479.75μL的镁钾缓冲液中。NADPH储液(6mM,5mg/mL)的配置：将NADPH溶于镁钾缓冲液中。在96孔板中依次加入30μL含0.75mg/mL人肝微粒体的1.5μM的工作液于37℃预孵育5min。对于0min的样品，加入含内标的150μL乙腈溶液，然后加入15μL NADPH储液(6mM)启动反应。对于其他时间点的样品，直接加入15μL NADPH储液启动反应(6mM)。各成分的最终含量：化合物(1μM)、人肝微粒体(0.5mg/mL)、NADPH(2mM)。分别在5min、15min、30min和45min时间点加入150μL含内标的冷终止液终止样品反应，600rpm离心10min，6000rmp离心15min，取上清液进行LC-MS/MS分析。
使用Excel软件，以孵育体系中药物的ln剩余率对孵育时间作图，进行线性回归得到斜率k，按以下公式求半衰期T1/2(min)和固有清除率CLint(mL/min/kg)值：
T1/2＝－0.693/k
实验结果见下表5：
表5：
NA：无法计算。
以上数据显示，化合物3、化合物7和化合物8在人肝微粒体中具有良好的代谢稳定性。
8)油溶解度实验
采用高效液相色谱外标法定量分析进行溶解度的测试。
仪器信息：
色谱条件：
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溶液配制：
对照品溶液：称取10mg对照品置20mL容量瓶中，用80％乙腈稀释至刻度，摇匀即得。
供试品溶液：取样品适量溶于苯甲酸苄酯中，形成饱和溶液。置于震荡器中，在25℃、800转/min的条件下震荡2小时。过滤样品，取100μl滤液置10ml容量瓶中，用80％乙腈稀释至刻度，摇匀即得。
溶解度测试结果见表6：
表6：
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由上表可知，本发明实施例化合物相比化合物1-a在油性介质苯甲酸苄酯中具有更优的溶解度，其良好的脂溶性更适合被制成长效制剂。
9)大鼠药代实验
将化合物2、3、5、6、7、8进行了大鼠体内药代动力学实验(非禁食SD雄性大鼠，肌注给药，剂量43.3mmol/kg，n＝3)，溶媒为苯甲酸苄酯，注射部位为后肢大腿肌肉，分别于采血点：day0.25、day2、day4、day6、day8、day15、day22、day29和day36从大鼠颈静脉收集约0.3mL的血样。所采集的血液在冰冷条件下保存，通过离心迅速分离血浆并加入沉淀剂，用LCMS定量检测化合物1(活性代谢物)的浓度。各化合物给药后的时间-活性代谢物浓度曲线图见附图1和图2。
实验结果表明，本发明实施例化合物(除化合物1)肌注给药后在大鼠体内可以缓慢释放出活性代谢物(化合物1)，降低了血药浓度波动，从而提高药物的安全性和耐受性。特别地，化合物3和化合物8给药后活性代谢物的血药浓度波动最小。

Claims (14)

1.一种由通式(I)表示的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
其中：
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氘、卤素、甲基、乙基、羟基、氨基或乙酰氨基；
表示单键或双键；当/>为双键时，R6和R7之一不存在且R8和R9之一不存在；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5；
Y1各自独立地为C1～C6亚烷基；
R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C30烷基、被C1～C30烷基取代的氨基、被C2～C30链烯基取代的氨基、被卤代C1～C30烷基取代的氨基、被苯基C1～C30烷基取代的氨基、被羟基C1～C30烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C30烷基、C1～C30烷氧羰基C1～C30烷基、C1～C30烷氧基C1～C30烷基、C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基或C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基；
R3为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、苯基、苯基C1～C30烷基或C3～C10环烷基；
R4为氢、C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、苯基C1～C30烷基或苯基C1～C30烷氧基C1～C30烷基；
R5为C1～C30烷基、C2～C30链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C30烷基、羟基C1～C30烷基、C3～C10环烷基、C1～C30烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C30烷氧基、C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基、氨基C1～C30烷基、被C1～C30烷基取代的氨基、被羟基C1～C30烷基取代的氨基、被苯基C1～C30烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C30烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C30烷氧基C1～C30烷基、C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基或C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷氧基C1～C30烷基。
2.根据权利要求1所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，通式(I)中，
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5，优选-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1各自独立地为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；和/或，
R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被C2～C16链烯基取代的氨基、被卤代C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C16烷基、C1～C16烷氧羰基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R2为C1～C30烷基、卤代C1～C30烷基、C2～C30链烯基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被C2～C12链烯基取代的氨基、被卤代C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被C3～C7环烷基取代的氨基、被C3～C7环烷基C1～C4烷基取代的氨基、C3～C7环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；优选地，R2为C1～C30烷基(例如C1～C30直链烷基、异丙基、叔丁基、1-甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基己基、1-戊基己基等)、卤代C1～C30烷基(例如卤代C1～C16烷基、卤代C1～C12烷基、卤代C1～C6烷基，进一步例如3,3,3-三氟丙基)、C2～C30链烯基(例如C2～C20链烯基)、氨基C1～C6烷基(例如NH2-甲基)、被C1～C12烷基取代的氨基(例如癸烷基-NH-、庚烷基-NH-)、被C2～C6链烯基取代的氨基(例如2-烯丙基-NH-)、被卤代C1～C6烷基取代的氨基(例如3,3,3-三氟丙基-NH-)、被苯基C1～C6烷基取代的氨基(例如苄基-NH-)、被羟基C1～C6烷基取代的氨基(例如羟基乙基-NH-)、被C3～C7环烷基取代的氨基(例如C3～C7环烷基-NH-)、被C3～C7环烷基C1～C6烷基取代的氨基(例如C3～C7环烷基甲基-NH-)、C3～C7环烷基、5-10元杂环基(例如吡啶基、哌啶基、4-四氢吡喃基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基等)、苯基、萘基、苯基C1～C6烷基(例如苄基)、C1～C6烷氧羰基C1～C6烷基(例如叔丁氧羰基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基甲基、丁氧基乙氧基甲基)或C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基乙氧基甲基)；和/或，
R3为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基、苯基C1～C16烷基或C3～C10环烷基；优选地，R3为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基或C3～C7环烷基(例如环己基)；更优选地，R3为C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基(例如2,2,2-三氟乙基)、苯基、苯基C1～C6烷基(例如苄基)或C3～7环烷基(例如环己基)；和/或，
R4为氢、C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基C1～C16烷基或苯基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R4为氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基C1～C12烷基或苯基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R4为氢、C1～C6烷基(例如异丙基)、卤代C1～C6烷基(例如2,2,2-三氟乙基)、苯基C1～C6烷基(例如苄基)或苯基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如苄氧甲基)；和/或，
R5为C1～C16烷基、C2～C16链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C16烷基、羟基C1～C16烷基、C3～C10环烷基、C1～C16烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C16烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C16烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；优选地，R5为C1～C12烷基、C2～C12链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、羟基C1～C12烷基、C3～C10环烷基、C1～C12烷氧基、苯基氧基、苯基C1～C12烷氧基、C1～C12烷基氧C1～C12烷氧基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C12烷酰氧基C1～C6烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；更优选地，R5为C1～C6烷基(例如为甲基、乙基、丙基等)、C2～C16链烯基(例如癸烯基)、吗啉基、苯基、苯基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如环戊基、环己基)、C1～C6烷氧基(例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)、苯氧基、苯基C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基(例如甲氧基乙氧基)、氨基C1～C6烷基(NH2-甲基)、被C1～C6烷基取代的氨基(例如丙基氨基)、被羟基C1～C6烷基取代的氨基(例如羟乙基-NH-)、被苯基C1～C6烷基取代的氨基(例如苄基-NH-)、C1～C16烷酰氧基C1～C6烷氧基(癸酰基氧基甲氧基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基甲基)、C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基)或C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷氧基C1～C6烷基(例如甲氧基乙氧基乙氧基甲基)。
3.根据权利要求1所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，通式(I)中，
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氘、卤素、甲基、乙基、羟基、氨基或乙酰氨基；
表示单键或双键；当/>为双键时，R6和R7之一不存在且R8和R9之一不存在；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5；
Y1为C1～C6亚烷基；
R2为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、C2～C16链烯基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被C2～C16链烯基取代的氨基、被卤代C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基取代的氨基、被C3～C10环烷基C1～C6烷基取代的氨基、C3～C10环烷基、5-10元杂环基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1～C16烷基、C1～C16烷氧羰基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；
R3为C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基、苯基C1～C16烷基或C3～C10环烷基；
R4为氢、C1～C16烷基、卤代C1～C16烷基、苯基C1～C16烷基或苯基C1～C16烷氧基C1～C16烷基；
R5为C1～C16烷基、C2～C16链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C16烷基、羟基C1～C16烷基、C3～C10环烷基、C1～C16烷氧基、苯基C1～C16烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基、氨基C1～C16烷基、被C1～C16烷基取代的氨基、被羟基C1～C16烷基取代的氨基、被苯基C1～C16烷基取代的氨基、C3～C10环烷氧基、C1～C16烷氧基C1～C16烷基、C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基或C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷氧基C1～C16烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，其由下述通式(I-1)或(I-2)表示：
其中，R1、R6、R7、R8和R9具有如相应权利要求中所述的定义。
5.根据权利要求1-4任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2或-Y1-O-C(＝O)-O-R3，优选-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、C2～C12链烯基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被C2～C12链烯基取代的氨基、被卤代C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基C1～C4烷基取代的氨基、C3～C6环烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基，优选C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、C3～C6环烷基、苯基、苯基C1～C12烷基、C1～C12烷氧羰基C1～C12烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基；
R3为C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基或C3～C6环烷基，优选C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基或C3～C6环烷基。
6.根据权利要求1-4任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C3～C16烷基、卤代C3～C16烷基、C3～C16链烯基、氨基C3～C16烷基、被C3～C16烷基取代的氨基、被C3～C16链烯基取代的氨基、被卤代C3～C16烷基取代的氨基、被苯基C3～C16烷基取代的氨基、被羟基C3～C16烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基取代的氨基、被C3～C6环烷基C3～C16烷基取代的氨基、C3～C6环烷基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、苯基、苯基C3～C16烷基、C1～C12烷氧羰基C3～C16烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基，优选C3～C16烷基、卤代C3～C16烷基、C3～C6环烷基、苯基、苯基C3～C16烷基、C1～C12烷氧羰基C3～C16烷基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C3～C16烷基。
7.根据权利要求1-4任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
R1为-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5；
R4为氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基、苯基C1～C12烷基或苯基C1～C12烷氧基C1～C12烷基，优选氢、C1～C12烷基、卤代C1～C12烷基或苯基C1～C12烷基；
R5为C1～C12烷基、C2～C12链烯基、吗啉基、苯基、苯基C1～C12烷基、羟基C1～C12烷基、C3～C6环烷基、C1～C12烷氧基、苯基C1～C12烷氧基、氨基C1～C12烷基、被C1～C12烷基取代的氨基、被羟基C1～C12烷基取代的氨基、被苯基C1～C12烷基取代的氨基、C3～C6环烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基，优选C1～C12烷基、苯基、苯基C1～C12烷基、C3～C6环烷基、C1～C12烷氧基、苯基C1～C12烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基或C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷氧基C1～C12烷基。
8.根据权利要求1-4任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3、-Y1-O-R4或-C(＝O)-R5；
Y1为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C16烷基或苯基；
R3为C1～C12烷基；
R4为氢；
R5为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基。
9.根据权利要求1-4任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢；
R1为-Y1-O-C(＝O)-R2；
Y1为C1～C4亚烷基，优选-CH2-或-CH(CH3)-；
R2为C1～C30烷基。
10.如下N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：
/>
/>
/>
/>
11.一种制备根据权利要求1-10任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药的方法，其为方法1～4中的任意一种：
方法1：式(II)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐进行反应，
其中，R1、R6、R7、R8和R9如权利要求1-10任一项所定义；
X为卤素、C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，所述C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或萘磺酰氧基任选地被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的基团取代；
所述反应在有溶剂或没有溶剂下进行，优选在有碱或没有碱的溶剂中进行；
反应温度为室温至200℃，反应时间为1～120小时；
方法2：式(IV)所示化合物或其盐与式(V)所示化合物或其盐进行反应，
其中，R1、R6、R7、R8和R9如权利要求1-10任一项所定义；/>
X1为卤素或三氟甲磺酰氧基；
优选地，所述反应在钯催化剂和碱存在下进行；
反应温度为室温至200℃，反应时间为1～30小时；
方法3：式(I-a)所示化合物或其盐与R1X进行反应，
其中，R1、R6、R7、R8和R9如权利要求1-10任一项所定义；
X为卤素、C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，所述C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或萘磺酰氧基任选地被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的基团取代；
所述反应在有溶剂或没有溶剂下进行，优选在有碱或没有碱的溶剂中进行；
反应温度为室温至200℃，反应时间为1～120小时；
方法4：式(I-b)表示的化合物或其盐和X-C(＝O)-R2或X-O-C(＝O)-O-R3或X-R4表示的化合物进行取代反应，
其中，R1为-Y1-O-C(＝O)-R2、-Y1-O-C(＝O)-O-R3或-Y1-O-R4；R6、R7、R8、R9、Y1、R2、R3和R4如权利要求1-10任一项述定义；
X为卤素，优选溴、碘、氯；
所述反应在有溶剂或没有溶剂下进行，优选在有碱或没有碱的溶剂中进行；
反应温度为室温至200℃，反应时间为1～120小时。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药和至少一种药学上可接受的载体。
13.一种制备根据权利要求12所述的药物组合物的方法，其包括如下步骤：将根据权利要求1-10任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药和药学上可接受的载体混合。
14.根据权利要求1-10任一项所述的N-取代的喹啉酮化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求12所述的药物组合物在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病、病症或障碍的药物中的应用；
优选地，所述中枢神经系统疾病、病症或障碍选自精神分裂症、情感紊乱、精神紊乱、情绪紊乱、I型双极情感障碍、II型双极情感障碍、抑郁症、情绪恶劣性障碍、循环情感性障碍、恐慌发作、惊恐性障碍、社交恐惧症、强迫性观念与行为病症、冲动性病症、创伤后精神紧张性障碍、焦虑症、急性应激障碍、癔病、神经性厌食症、睡眠障碍、适应性障碍、认知障碍、孤独症、神经性头痛、狂躁症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默症、痴呆症、记忆障碍、多动症、注意力缺乏/亢进类疾病和抽动症；
更优选地，所述精神分裂症为难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；
更优选地，所述抑郁症为内因性、重性或难控制的抑郁症。
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