BR112017016934B1 - Compostos inibidores do transportador vesicular de monoamina 2 (vmat2), composição farmacêutica compreendendo os mesmos, uso dos mesmos para tratar um transtorno hipercinético, esquizofrenia e transtorno bipolar e método para preparar a dita composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

[9,10-DIMETÓXI-3-(2-METILPROPIL)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11BH-PIRIDO- [2,1-A] ISOQUINOLIN-2-IL]METANOL E COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS RELACIONADOS AO MESMO. São revelados compostos com uma estrutura de fórmula (I), incluindo estereoisômeros e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: onde R1 é conforme definido acima. Esses compostos são inibidores do transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) e são úteis no tratamento, por exemplo, de transtornos hipercinéticos. Também são reveladas composições que contêm esses compostos em combinação a um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, bem como métodos relacionados ao uso em um paciente que delas necessite.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO CAMPO TÉCNICO

[001]Em termos gerais, a presente invenção refere-se ao [9,10- DIMETÓXI-3-(2-METILPROPIL)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido-[2,1- a]isoquinolin-2-Il]metanol e a compostos, composições e métodos relacionados ao mesmo.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA

[002]A desregulação de sistemas dopaminérgicos é parte integrante de vários transtornos do sistema nervoso central (SNC), incluindo transtornos hi- percinéticos do movimento e condições, tais como esquizofrenia e transtorno bipolar. A proteína transportadora transportador vesicular de monoamina-2 (VMAT2) exerce papel fundamental na liberação de dopamina pré-sináptica e regula a absorção de monoaminas do citoplasma à vesícula sináptica para ar-mazenamento e liberação.

[003]A 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]-isoquinolin-2-ona, também conhecida como tetrabenazina (TBZ), é usada como fármaco há décadas. A tetrabenazina é um potente inibidor reversível da absorção de catecolamina pelo transportador vesicular de monoamina-2 (VMAT2) (IC50 = 3,2 nM) (vide, por exemplo, Scherman et al., Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, (1983) 80: 584 a 588) e é atualmente usada no tratamento de vários transtornos hipercinéticos. Efeitos colaterais associados à TBZ incluem seda- ção, depressão, acatisia e parkinsonismo. A inibição do VMAT2 pela TBZ resulta na depleção de monoaminas cerebrais in vivo (vide, por exemplo, Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102: 431 a 436). A TBZ também inibe receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos da dopamina no cérebro de camundongos (vide, por exemplo, Login et al., (1982) Ann. Neurology 12: 257 a 262; Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225: 515 a 521). Essa atividade não tencionada da TBZ pode ser responsável por alguns dos efeitos colaterais observados.

[004]A TBZ, que contém dois centros quirais e é uma mistura racêmica de dois estereoisômeros, é rápida e extensamente metabolizada in vivo à sua forma reduzida, 3-isobutil-9,10-dimetóxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-2-ol, também conhecido como dihidrotetrabenazina (HTBZ). Acredita-se que a HTBZ exista como quatro isômeros individuais: a saber, (±) alfa-HTBZ e (±) beta-HTBZ. Acredita-se que a HTBZ 2R, 3R, 11bR ou (+) alfa seja a configuração absoluta do metabólito ativo (vide, por exemplo, Kilbourn et al., Chirality (1997), 9: 59 a 62). Apesar de seu sucesso no tratamento de transtornos hipercinéticos, a tetrabenazina possui uma biodisponibilidade relativamente baixa e variável. A administração de tetrabenazina a seres humanos é complicada pelo extenso metabolismo de primeira passagem, e pouca ou nenhuma tetrabenzina é observada na urina.

[005]Apesar das vantagens conquistadas nesse campo, persiste a necessidade na técnica por inibidores aprimorados do VMAT2, inclusive por compostos, composições e métodos relacionados aos mesmos. A presente invenção satisfaz essas e outras necessidades, como ficará evidente com referência à revelação a seguir.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006]Em suma, são propostos neste documento o composto [9,10- dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- il]metanol (R1 = H) e análogos ou pró-fármacos relacionados ao mesmo, compostos esses com uma estrutura (I):bem como estereoisômeros e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1 é conforme definido em mais detalhes abaixo.

[007]Em uma concretização, o composto é o [(2R,3S,11bR)-9,10- dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- il]metanol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma concretização, o composto é o sal de cloridrato; a saber, HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol.

[008]Em uma concretização, é proposta uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de estrutura (I) em combinação a um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[009]Em uma concretização, são propostos métodos para tratar doenças, transtornos ou condições que se beneficiam da inibição do transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2), inclusive a família dos transtornos hiper- cinéticos do movimento. Logo, em uma concretização, são propostos métodos para tratar um transtorno hipercinético que compreendem administrar a um pa-ciente que dela necessite uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto de estrutura (I), ou de uma composição farmacêutica que compreenda o mesmo. Em uma concretização mais específica, o transtorno hipercinético é a doença de Huntington, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tiques nervosos.

[010]Esses e outros aspectos da invenção transparecerão com a leitura da descrição detalhada a seguir. Para tanto, várias referências são definidas neste documento, as quais descrevem em mais detalhes certas informações, procedimentos, compostos e/ou composições secundários e cada uma das quais incorpora-se por referência ao presente documento na íntegra.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[011]A Figura 1 ilustra o efeito de um composto representativo (Composto 1-1) sobre a depleção de dopamina conforme medido usando o ensaio da atividade locomotora (LMA).

[012]A Figura 2 ilustra o efeito de um composto representativo (Composto 1-1) no ensaio de atividade antipsicótica da resposta de esquiva condicionada (CAR).

[013]A Figura 3 ilustra a contribuição de vias metabólicas para o metabolismo geral in vitro do Composto 1-1 e R,R,R-DHTBZ usando hepatócitos humanos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[014]A termos não definidos especificamente neste documento devem- se atribuir os significados que os versados na técnica atribuir-lhes-iam à luz da revelação e do contexto. Conforme usados no relatório descritivo, contudo, salvo especificação em contrário, os termos têm os significados indicados.

[015]Na descrição a seguir, são estabelecidos determinados detalhes específicos a fim de propiciar uma compreensão meticulosa de várias concreti- zações. No entanto, os versados na técnica perceberão que os presentes compostos podem ser produzidos e usados sem esses detalhes. Em outras circunstâncias, estruturas bem conhecidas não foram exibidas ou descritas em detalhes para evitar obscurecer desnecessariamente a descrição das concretizações. Salvo quando o contexto ditar o contrário, ao longo de todo o relatório descritivo e das reivindicações que o seguem, a palavra "compreender", bem como suas conjugações, como "compreende" e "compreendendo", será interpretada de maneira aberta e inclusiva, ou seja, como "incluindo, entre outros". Além disso, o termo "compreender" (e termos relacionados, tais como "com-preende" ou "compreendem" ou "conter" ou "incluir") não visa a excluir que, em outras concretizações, por exemplo, em uma concretização de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou algo do gênero, descrita neste documento, possa "ser composta" ou "ser composta essencialmente" pelas características descritas. Os títulos dados neste documento servem meramente a fins de conveniência e não influem necessariamente no âmbito ou significado das concretizações reivindicadas.

[016]Qualquer referência neste relatório a "uma concretização" ou "certa concretização" significa que uma estrutura, característica ou aspecto específico descrito com referência a essa concretização está incluído em ao menos uma concretização. Sendo assim, a ocorrência dos sintagmas "em uma concretização" ou "em certa concretização" em vários trechos ao longo de todo este relatório descritivo não se refere necessariamente à mesma concretização. Ademais, as estruturas, características e aspectos específicos podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais concretizações.

[017]Além disso, conforme usadas neste relatório e nas reivindicações anexas, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem os referentes no plural, a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Sendo assim, uma referência a "um animal que não o ser humano" pode referir-se a um ou mais animais que não o ser humano, ou a vários desses animais, e uma referência a "uma célula" ou "a célula" inclui referências a uma ou mais células e seus equivalentes (por exemplo, várias células) conhecidos pelos versados na técnica, e assim por diante. Quando etapas de um método são descritas ou reivindicadas, e as etapas são descritas como ocorrendo em uma ordem específica, a descrição de uma primeira etapa ocorrendo (ou sendo realizada) "previamente" (isto é, antes) a uma segunda etapa tem o mesmo significado se reescrita para indicar que a segunda etapa ocorre (ou é realizada) "subsequentemente" à primeira. O termo "cerca de", quando referindo-se a um número ou a uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica aludida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, portanto, o número ou faixa numérica pode variar entre 1% e 15% em relação ao número ou faixa numérica mencionado. Vale citar também que o termo "ou" geralmente é usado em seu sentido mais amplo, incluindo "e/ou", salvo quando o contexto ditar claramente o contrário. O termo "ao menos um(a)", por exemplo, quando fazendo referência a ao menos um composto ou a ao menos uma composição, tem o mesmo significado e entendimento que o termo "um(a) ou mais"

[018]Em uma concretização, propõe-se neste documento o [9,10- dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- il]metanol (R1 = H), bem como análogos ou pró-fármacos do mesmo, compostos esses com uma estrutura (I):ou um estereoisômero ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde: R1 é a) hidrogênio; b) -P(=O)(OR3)2; c) -C(=O)alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; d) -C(=O)heterociclila, onde a heterociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; e) -C(=O)carbociclila, onde a carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; f) -C(=O)N(R3)alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; g) -C(=O)N(R3)carbociclila, onde a carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; h) -C(=O)Oalquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; ou i) alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; e onde cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R10 é independentemente halo, haloalquila, ciano, nitro, trimetilsi- lanila, -OR30, -SR30, -OC(O)-R30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)OR31, -N(R30)C(O)R31, -N(R30)C(=NR31)N(R32)2, -N(R30)S(O)tR31 (onde t é de 1 a 2), -S(O)tOR30 (onde t é de 1 a 2), -S(O)pR30 (onde p é de 0 a 2) ou -S(O)tN(R30)2 (onde t é de 1 a 2), -OP(=O)(OR30)2, ou, quando um único átomo contém dois grupos R10, esses dois grupos R10 podem ser considerados conjuntamente para formar um oxo; cada R20 é independentemente alquila, alquenila, arila, aralquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicloalquila, heteroarila ou hetero- arilalquila, ou, quando um único átomo contém dois grupos R20, esses dois grupos R20 podem ser considerados conjuntamente para formar uma cicloalqui- la, onde cada um dos referidos grupos alquila, alquenila, arila, aralquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicloalquila, heteroarila e hetero- arilalquila é opcionalmente substituído por R10 e/ou R22; cada R22 é independentemente alquila, alquenila, arila, aralquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicloalquila, heteroarila ou hetero- arilalquila, onde cada um dos referidos grupos alquila, alquenila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterocicloalquila, heteroarila e he- teroarilalquila é opcionalmente substituído por R10; e cada R30, R31 e R32 é independentemente hidrogênio ou alquila.

[019]No que diz respeito a estereoisômeros, os compostos de estrutura (I) possuem vários centros quirais (ou assimétricos) que dão origem a enanti- ômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo especificação em contrário, tenciona- se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z (por exemplo, cis ou trans). Outrossim, salvo indicação em contrário, tenciona-se que todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opcionalmente puras, e todas as formas tautoméricas também sejam incluídos. Contempla-se, portanto, que vários estereoisômeros e misturas dos mesmos incluam "enantiômeros", que referem-se a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobrepostas umas das outras. Sendo assim, os compostos podem ocorrer em qualquer forma isomérica, incluindo racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais.

[020]Logo, e em uma concretização mais específica, é proposto neste documento o composto [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (R1 = H), bem como análogos ou pró-fármacos do mesmo, com a estereoquímica observada na estrutura (I):ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1 é conforme definido acima.

[021]Conforme usados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, salvo especificação em contrário, os termos a seguir têm os significados indicados.

[022]"Alquila" refere-se a um radical de uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, contendo de um a doze átomos de carbono, de um a oito átomos de carbono, ou de um a seis átomos de carbono, ou de um a quatro átomos de carbono, e que liga-se ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletil (iso-propila), n-butil, n-pentila, 1,1-dimetiletil (t-butila), 3-metilhexila, 2-metilhexila, e seus semelhantes.

[023]"Alquenila" refere-se a um grupo de radicais de uma cadeia de hi- drocarbonetos linear ou ramificada composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, contendo ao menos uma ligação dupla, contendo de dois a doze átomos de carbono, de preferência de dois a oito átomos de carbono e que liga-se ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e seus seme-lhantes.

[024]"Alquileno" ou "cadeia alquileno" refere-se a uma cadeia de hidro- carbonetos bivalente linear ou ramificada ligando o restante da molécula a um grupo radical, composta exclusivamente por carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e contendo de um a doze átomos de carbono ou de um a quatro átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e seus semelhantes. A cadeia alquileno liga-se ao restante da mo-lécula por uma ligação simples e ao grupo radical também por uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquileno com o restante da molécula e com o grupo radical podem se dar por um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia.

[025]"Carbociclila" refere-se a um radical de um anel aromático ou não aromático estável com 3 a 18 membros que é composto por 3 a 18 átomos de carbono. Salvo menção em contrário, especificamente neste relatório descritivo, o radical carbociclila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tri- cíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou pontea-dos, e pode ser completa ou parcialmente saturado. Radicais carbociclila não aromáticos incluem cicloalquila, ao passo que radicais carbociclila aromáticos incluem arila.

[026]"Cicloalquila" refere-se a um radical de hidrocarbonetos não aromático monocíclico ou policíclico estável composto exclusivamente por átomos de carbono e hidrogênio, que podem incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados, contendo de três a quinze átomos de carbono, de preferência contendo de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ci- clo-octila. Radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo-[2.2.1]heptanila, e seus semelhantes.

[027]"Arila" refere-se a um radical de um sistema anelar de hidrocarbo- netos compreendendo hidrogênio, de 6 a 18 átomos de carbono e ao menos um anel aromático. O radical arila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados. Radicais arila incluem, entre outros, radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, cri- seno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftale- no, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Em uma concretização, arila é fenila ou naftila e, em outra concretização, é fenila.

[028]"Aralquila" refere-se a um radical de fórmula -RbRc, onde Rb é uma cadeia alquileno, conforme definida neste documento, e Rc é um ou mais radicais arila, conforme definidos neste documento, por exemplo, benzila, dife- nilmetila e seu semelhantes.

[029]"Heterociclila" refere-se a um radical de um anel aromático ou não aromático estável com 3 a 18 membros que é composto por dois a doze áto- mos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo composto por nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo menção em contrário, especificamente neste relatório descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema anelar monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser completa ou parcialmente saturado. Exemplos de radicais heterociclila aromáticos são listados abaixo na definição de heteroarilas (isto é, as hetero- arilas sendo um subconjunto das heterociclilas). Exemplos de radicais hetero- ciclila não aromáticos incluem, entre outros, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, de- cahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, pirazolopirimidinila, quinuclidinila, ti- azolidinila, tetrahidrofurila, trioxanila, tritianila, triazinanila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila.

[030]"Heterociclilalquila" refere-se a um radical de fórmula -RbRh, onde Rb é uma cadeia alquileno, conforme definida neste documento, e Rh é um radical heterociclila, conforme definido neste documento, e, se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio.

[031]"Heteroarila" refere-se a um radical de um sistema anelar com 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo composto por nitrogênio, oxigênio e enxofre, e ao menos um anel aromático. Para fins da presente invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema anelar monocícli- co, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas anelares fundidos ou ponteados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, entre outros, azepinila, acri- dinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofurani- la, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodi-oxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, ben- zotienil (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, ben- zoxazolinonila, benzimidazoltionila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, di- benzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazoli- la, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, pteridinonila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, piridinonila, pirazinila, pirimi- dinila, pririmidinonila, piridazinila, pirrolila, pirido[2,3-d]pirimidinonila, quinazoli- nila, quinazolinonila, quinoxalinila, quinoxalinonila, quinolinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, tieno[3,2-d]pirimidin-4-onila, tieno[2,3- d]pirimidin-4-onila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila).

[032]"Heteroarilalquila" refere-se a um radical de fórmula -RbRi, onde Rb é uma cadeia alquileno, conforme definida neste documento, e Ri é um radical heteroarila, conforme definido neste documento.

[033]"Ciano" refere-se ao radical -CN.

[034]"Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.

[035]"Haloalquila" refere-se a um radical alquila, conforme definido neste documento, que é substituído por um ou mais radicais halo, conforme defini- dos neste documento, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometil-2-fluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1-bromometil-2-bromoetila, e seus semelhantes.

[036]"Nitro" refere-se ao radical -NO2.

[037]"Oxo" refere-se ao substituinte =O.

[038]"Trimetilsilanila" refere-se ao radical -Osi(CH3)3.

[039]"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical de fórmula -RbRg, onde Rb é uma cadeia alquileno, conforme definida neste documento, e Rg é um radical cicloalquila, conforme definido neste documento.

[040]"Fundido" refere-se a um sistema anelar descrito neste documento que é fundido a uma estrutura anelar existente nos compostos da invenção. Quando o sistema anelar fundido é uma heterociclila ou uma heteroarila, qualquer carbono na estrutura anelar existente que torne-se parte do sistema anelar fundido pode ser substituído por nitrogênio.

[041]"Pró-fármaco" destina-se a indicar um composto que pode ser convertido, em condições fisiológicas ou por solvólise, em um composto biologicamente ativo, tal como o composto 1-1 descrito neste documento. Sendo assim, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto descrito neste documento que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um paciente que dele necessita, mas é convertido in vivo em um composto ativo, conforme descrito neste documento. Tipicamente, os pró-fármacos são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto-pai descrito neste documento, por exemplo, por hidrólise no sangue O composto pró-fármaco geralmente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo de um mamífero (vide, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. de 7 a 9, 21 a 24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão sobre pró-fármacos é dada em Higuchi, T.,et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais incorpo-ram-se ao presente documento na íntegra por referência.

[042]Em uma concretização, os compostos descritos neste documento atuam como pró-fármaco para o [9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-il]metanol (composto 1-1); ou seja, o composto pode ser convertido, em condições fisiológicas, no composto 1-1. Em outra concretização, os compostos descritos neste documento são por si próprios inibidores do VMAT2 e, portanto, análogos ativos ao composto 11.

[043]Os compostos descritos neste documento podem existir em um contínuo de estados sólidos que variam de totalmente amorfos a totalmente cristalinos. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos com uma estrutura de fórmula (I), fórmula II, e subestruturas e compostos específicos dos mesmos, podem existir como polimorfos. Além disso, alguns dos compostos também podem formar solvatos com água ou outros solventes orgânicos. O termo solvato é usado neste documento para descrever um complexo molecular que compreende um composto descrito neste documento e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis. Esses solvatos encontram-se similarmente incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

[044]Como os versados na técnica perceberão, qualquer um dos compostos descritos neste documento pode incorporar isótopos radioativos. Logo, também contempla-se o uso de compostos isotopicamente marcados idênticos aos descritos neste documento nos quais um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados a esses compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, entre outros, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Certos compostos isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles aos quais isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, são incorporados, também são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos ou substratos. Os isótopos hidrogênio tritiado (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente preferidos em razão de sua facilidade de preparo e detectabilidade. A substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério (2H), pode trazer certas vantagens terapêuticas decorrentes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou menos requisitos de dosagem, e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Em termos gerais, compostos isotopicamente marcados podem ser preparados por procedimentos praticados rotineiramente na técnica.

[045]Em uma concretização, o R1 das estruturas (I) e (II) é hidrogênio,

[046]Em uma concretização, o R1 das estruturas (I) e (II) é -C(=O)-R2, onde R2 é alquila, heterociclila ou carbociclila e cada uma das referidas alquila, heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20, conforme definido acima, e o composto possui estrutura (V) ou (VI):

[047]Em uma concretização, o Ri das estruturas (I) e (II) é --C(=O)-O- R2, onde R2 é alquila e a referida alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20, conforme definido acima, e o composto possui estrutura (VI) ou (VII):

[048]Em uma concretização, o R1 das estruturas (I) e (II) é - C(=O)N(R3)R2, onde R2 é alquila, heterociclila ou carbociclila e cada uma das referidas alquila, heterociclila ou carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20, conforme definido acima, e o composto possui estrutura (VIII) ou (IX):

[049]Em uma concretização, o R1 das estruturas (I) e (II) é alquila, onde a referida alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20, conforme definido acima, e o composto possui estrutura (X) ou (XI):

[050]Em uma concretização, o R1 das estruturas (I) e (II) é — P(=O)(OR3)2, e o composto possui a estrutura de fórmula (XII) ou (XIII):

[051]Em certas concretizações de compostos com estruturas de (I) a (XIII) cuja alquila, heterociclila ou carbociclila dessas estruturas é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20, tal substituição opcional significa que o grupo alquila, heterociclila ou carbociclila (i) não é substituído por R10 ou R20 ou (ii) é substituído por um ou ambos R10 e R20. Quando substituído por um ou ambos R10 e R20, esses substituintes podem se fazer presentes singularmente (isto é, um único substituinte R10 ou R20) ou em múltiplos (isto é, mais que um substi- tuinte R10, mais que um substituinte R20, ou uma combinação de um ou mais substituintes R10 e um ou mais substituintes R20). O número total de substituin- tes R10 e/ou R20 pode variar de zero (isto é, quando a alquila, heterociclila ou carbociclila é não substituída) a 10 (isto é, quando a alquila, heterociclila ou carbociclila é substituída). Quando substituída, o número total de substituintes R10 e R20 geralmente varia de 1 a 10, ou de 1 a 8, ou de 1 a 6, ou de 1 a 4, ou de 1 a 2. Nessas concretizações em que a alquila, heterociclila ou carbociclila é substituída por R20, esse substituinte R20 pode ser opcionalmente substituído por R10 e/ou R22, conforme definido acima no contexto de R10 e/ou R20. Além disso, no caso de R22, esse substituinte R22 pode ser opcionalmente substituído por R10, mais uma vez conforme definido no contexto de R10 acima.

[052]Em uma concretização, R1 é -C(=O)alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "A" na Tabela 1.

[053]Em uma concretização, R1 é -C(=O)heterociclila, onde a heteroci- clila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "B" na Tabela 1.

[054]Em uma concretização, R1 é -C(=O)carbociclila, onde a carbocicli- la é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "C" na Tabela 1.

[055]Em uma concretização, R1 é -C(=O)N(R3)alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "D" na Tabela 1.

[056]Em uma concretização, R1 é -C(=O)N(R3)carbociclo, onde o car- bociclo é opcionalmente substituído por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "E" na Tabela 1.

[057]Em uma concretização, R1 é -P(=O)(OR3)2 e grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "F" na Tabela 1.

[058]Em uma concretização, R1 é -C(=O)Oalquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "G" na Tabela 1.

[059]Em uma concretização, R1 é alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20. Grupos "OR1" representativos dessa concretização são rotulados "H" na Tabela 1.

[060]Deve-se ter em mente que alguns dos compostos listados na Tabela 1 podem ser caracterizados em mais de uma classe. Por exemplo, o composto 5-5 é identificado como um composto "D", indicando que R1 é - C(=O)N(R3)alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20 (neste caso, dois grupos R20 são considerados conjuntamente para formar uma ciclopropila). No entanto, o composto 5-5 também pode ser classificado como um composto "E", indicando que R1 é -C(=O)N(R3)carbociclo, onde o carboci- clo é opcionalmente substituído por R10 e/ou R20. Sendo assim, as classifica-ções abaixo não visam a impedir um composto específico de enquadrar-se em várias classes.

[061]Ademais, na Tabela 1 (bem como nas Tabelas de 2 a 8 abaixo), o oxigênio monovalente ("O") indica o ponto de ligação do substituinte "OR1" com a estrutura (I) e não é um componente do grupo R1. Deve-se ter em mente também que, para fins de abreviação, alguns átomos de nitrogênio são representados isentos de seus átomos de hidrogênio acompanhantes, tal como "-N" monovalente em vez de "-NH2" e "-N-" bivalente em vez de "-NH-". Os versados na área reconhecerão e entenderão radialmente o significado dessas designações abreviadas.Tabela 1 Grupos R1 Representativos

[062]Os compostos descritos neste documento podem ser preparados por técnicas de síntese orgânica, incluindo os métodos descritos nos Esque-mas doravante e em mais detalhes nos Exemplos.

[063]O álcool a é condensado com um ácido usando cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e dimetilaminopiridina (DMAP) em cloreto de metileno para obter o éster c. Como alternativa, o éster c pode ser gerado tratando o álcool a com um cloreto de ácido.

[064]O intermediário cloroformato b pode ser gerado tratando o álcool a com fosgênio ou trifosgênio. O tratamento de b com um álcool na presença de uma base, tal como DMAP, gera o produto carbonato c. Como alternativa, o carbonato c pode ser gerado diretamente tratando o álcool a com um pirocar- bonato sob catálise de DMAP.

[065]O carbamato c pode ser gerado tratando o álcool a com um cloreto de carbamoíla em cloreto de metileno na presença de uma base.

[066]O fosfonato c é gerado tratando o álcool a com um clorofosfonato e piridina em cloreto de metileno. O ácido fosfônico c pode ser gerado removendo os grupos benzila do fosfonato com paládio em carbono em atmosfera de hidrogênio. Como alternativa, o ácido fosfônico c pode ser gerado diretamente com POCl3 em água.

[067]O álcool a é condensado com um aminoácido protegido por BOC usando cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) e dime- tilaminopiridina (DMAP) em dimetilformamida e cloreto de metileno, seguido por desproteção da funcionalidade BOC com, por exemplo, uma solução 50/50 de ácido trifluoroacético/cloreto de metileno para obter d. Como alternativa, o álcool a pode ser condensado com um aminoácido protegido por CBZ usando DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida), seguido por desproteção da funcionalidade CBZ por hidrogenação em condições apropriadas.

[068]Os compostos descritos neste documento geralmente podem ser usados como o ácido livre ou base livre. Como alternativa, os compostos podem ser usados na forma de sais de adição de ácido ou base. Sais de adição de ácido dos compostos amino livres podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e podem ser formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Ácidos orgânicos adequados incluem ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanossulfônico, acético, trifluoroacético, oxá- lico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glicônico, láctico, mandélico, cinâmi- co, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico e benzenossulfônico. Ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e nítrico. Sais de adição de base incluem os sais formados com o ânion carboxilato e incluem sais formados com cátions orgânicos e inorgânicos, tais como os escolhidos dentre os metais alcalinos e alcalinoterrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), bem como o íon amô- nio e derivados substituídos do mesmo (por exemplo, dibenzilamônio, benzila- mônio, 2-hidroxietilamônio e seus semelhantes). Sendo assim, tenciona-se que um "sal farmaceuticamente aceitável" abranja toda e qualquer forma de sal aceitável.

[069]Em termos gerais, os compostos usados nas reações descritas neste documento podem ser produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas pelos versados na técnica a partir de substâncias químicas disponíveis para comercialização e/ou de compostos descritos na literatura química. "Substâncias químicas disponíveis para comercialização" podem ser obtidas junto a fontes comerciais padrão incluindo Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, incluindo Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).

[070]Métodos conhecidos pelos versados na técnica podem ser identificados através de vários livros e bancos de dados de referência. Livros de referência e tratados adequados que detalham a síntese de reagentes úteis no pre- paro de compostos da presente invenção, ou que oferecem referências a artigos que descrevem esse preparo, incluem, por exemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a edição, Academic Press, Nova York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a edição, Wiley-Interscience, Nova York, 1992. Livros de referência e tratados adicionais adequados que detalham a síntese de reagentes úteis no preparo de compostos da presente invenção, ou oferecem referências a artigos que descrevem esse preparo, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; Março, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-574562; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, em 73 volumes.

[071]Reagentes específicos e análogos também podem ser identificados através dos índices de substâncias químicas conhecidas preparadas pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que são disponibilizados na maioria das bibliotecas públicas e das universidades, bem como através de bancos de dados online (a American Chemical Society, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Produtos químicos que são conhecidos mas não disponibilizados para comercialização em catálogos podem ser preparados por empresas de síntese química personalizada, onde muitas das casas fornecedoras de substâncias químicas padrão (por exemplo, as listadas acima) oferecem serviços de síntese personalizada. Uma referência para o preparo e seleção de sais farmacêuticos da presente invenção é P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

[072]Conforme mencionado acima, os compostos descritos neste documento e seus sais podem reduzir o aporte de aminoácidos no sistema nervoso central inibindo a isoforma 2 do transportador humano de monoamina (VMAT2). Em si, esses compostos e seus sais podem ter utilidade em uma ampla variedade de aplicações terapêuticas, e podem ser usados para tratar uma variedade de transtornos causados pela inibição da isoforma 2 do transportador humano de monoamina ou associados a ela. Esses transtornos incluem transtornos hipercinéticos, esquizofrenia e transtorno bipolar.

[073]Em uma concretização, condições que podem ser tratadas por compostos descritos neste documento incluem, entre outras, tratamento de transtornos hipercinéticos, tais como doença de Huntington, discinesia tardia, síndrome de Tourette e tiques nervosos.

[074]Em outra concretização, os compostos descritos neste documento e seus sais podem ser hidrolisados no corpo de um mamífero em compostos que podem inibir a isoforma 2 do transportador humano de monoamina. Em si, esses compostos e seus sais podem ter utilidade adicional na alteração das propriedades in vivo do metabólito em um mamífero, tais como a concentração ou duração de ação máxima.

[075]Os compostos descritos neste documento, tais como o [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (também chamado neste documento de Composto 1-1), podem ser menos propensos a exibir variabilidade farmacoci- nética. Essa menor variabilidade pode ser decorrente da menor interação com a via metabólica relacionada à CYP2D6. Sem a intenção de nos prender à teoria, esses compostos podem ter, portanto, menos potencial para uma interação fármaco-fármaco (DDI) associada a um mecanismo da CYP2D6.

[076]Em outra concretização, são reveladas composições farmacêuticas contendo um ou mais inibidores da reabsorção de monoamina (isto é, inibidores do VMAT2). Para fins de administração, os compostos descritos neste documento podem ser formulados como composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas compreendem um inibidor da reabsorção de monoamina descrito neste documento e um excipiente, veículo e/ou diluente farmaceuti- camente aceitável. O inibidor do VMAT2 se faz presente na composição em uma quantidade eficiente para tratar um transtorno específico - ou seja, em quantidade suficiente para diminuir o aporte de monoaminas no sistema nervoso central e, de preferência, com toxicidade aceitável ao paciente. Concentra ções e dosagens apropriadas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica.

[077]Como os versados na área médica perceberão, os termos "tratar" e "tratamento" referem-se ao controle médico de uma doença, transtorno ou condição de um paciente (vide, por exemplo, Dicionário Médico de Stedman). Os termos "tratamento" e "tratar" abrangem tanto o tratamento preventivo, isto é, profilático, como o terapêutico, isto é, curativo e/ou paliativo. Sendo assim, os termos "tratamento" e "tratar" compreendem o tratamento terapêutico de pacientes que já desenvolveram a condição, em especial na forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser um tratamento sintomático a fim de aliviar os sintomas da indicação específica ou um tratamento causal a fim de reverter ou reverter parcialmente as condições da indicação ou a fim de cessar ou retardar a progressão da doença. Sendo assim, as composições e métodos descritos neste documento podem ser usados, por exemplo, em um tratamento terapêutico ao longo de certo período de tempo, bem como em uma terapia crônica. Além disso, os termos "tratamento" e "tratar" compreendem tratamento profilático, isto é, tratamento de pacientes com risco de desenvolver uma condição mencionada acima, reduzindo assim o risco.

[078]O paciente que necessita das composições e métodos descritos neste documento inclui um paciente que foi diagnosticado pelos versados nas áreas médica e psiquiátrica com um transtorno hipercinético (por exemplo, dis- cinesia tardia). Um paciente a ser tratado pode ser um mamífero, incluindo um ser humano ou um primata não humano. O mamífero pode ser um animal do-méstico, tal como um cão ou gato.

[079]Benefícios terapêuticos e/ou profiláticos incluem, por exemplo, melhor prognóstico clínico, melhores tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou atrasar ou retardar (redu- zir) uma mudança fisiológica ou transtorno indesejado, ou prevenir ou atrasar ou retardar (reduzir) a expansão ou gravidade desse transtorno. A administração profilática de uma composição deste documento pode ter início quando do primeiro tratamento com fármacos bloqueadores do receptor de dopamina, tais como neurolépticos. Conforme discutido neste documento, resultados benéficos ou clínicos desejados no tratamento de um paciente incluem, entre outros, redução, diminuição ou atenuação de sintomas decorrentes da ou associados à doença condição ou transtorno a ser tratado; menor ocorrência de sintomas; melhora na qualidade de vida; estado sem doença prolongado (isto é, redução na probabilidade ou propensão de um paciente apresentar sintomas com base nos quais é feito um diagnóstico da doença); redução na proporção da doença; estado estabilizado (isto é, não piora) da doença; retardo ou redução na progressão da doença; mitigação ou paliação do estado da doença; e remissão (parcial ou total), seja ela detectável ou não; e/ou sobrevivência geral. "Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevivência em comparação à expectativa de sobrevivência caso o paciente não estivesse recebendo tratamento. Pacientes que precisam de tratamento incluem os que já têm a condição ou transtorno, bem como pacientes propensos ou com risco de desenvolver a doença, condição ou transtorno (por exemplo, TD ou outras condições ou transtornos descritos neste documento) e aqueles em que a doença, condição ou transtorno há de ser prevenido (isto é, diminuir a probabilidade de ocorrência da doença, transtorno ou condição). Uma quantidade terapeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos descritos neste documento refere-se à quantidade do composto que oferece benefício terapêutico e/ou profilático estatística ou clinicamente significativo ao paciente tratado.

[080]Métodos para determinar a eficiência de uma terapia para tratar um transtorno hipercinético são praticados rotineiramente na técnica pelos ver- sados nas áreas médica e clínica. À guisa de exemplo, um paciente com um transtorno hipercinético pode ser diagnosticado, monitorado e avaliado pela Escala de Movimentos Involuntários Anormais (AIMS). A AIMS é um exame neurológico estruturado que foi desenvolvido em 1976 e vem sendo usado extensivamente na avaliação de transtornos do movimento. Ele consiste em sete classificações distintas de movimentos regionais involuntários do corpo que recebem uma nota em uma escala de zero a quatro, sendo zero nenhum e quatro a nota mais grave.

[081]A caracterização de qualquer um dos compostos com uma estrutura de fórmula (I), (II), incluindo quaisquer subestruturas e compostos específicos dos mesmos, pode ser determinada usando métodos descritos neste documento e na técnica. Por exemplo, a depleção de dopamina pode ser determinada usando o ensaio da atividade locomotora (LMA). Outro modelo animal in vivo inclui o teste da resposta de esquiva condicionada (CAR), que provou- se um modelo pré-clínico eficiente e confiável para avaliar a atividade antipsi- cótica de compostos.

[082]A presente invenção propõe ainda composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos descritos neste documento (um composto de Fórmula I, Fórmula II e incluindo todas as subestruturas e compostos específicos descritos neste documento) e um excipiente farmaceu- ticamente aceitável para uso em métodos para tratar transtornos e doenças neurológicos, tais como transtornos hipercinéticos.

[083]Veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são familiares aos versados na técnica. No caso de composições formuladas como soluções líquidas, veículos e/ou diluentes aceitáveis incluem solução salina e água estéril, e podem incluir antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e outros aditivos comuns. As composições também podem ser formuladas como pílulas, cápsu- las, grânulos ou comprimidos que contêm, além de um inibidor do VMAT2, di- luentes, agentes dispersantes ou tensoativos, aglutinantes e lubrificantes. Os versados na técnica podem formular ainda o inibidor do VMAT2 de uma maneira apropriada e, de acordo com práticas aceitas, tais como as reveladas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.

[084]As composições farmacêuticas propostas neste documento podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado.

[085]Em outra concretização, propõe-se neste documento um método para tratar transtornos do sistema nervoso central ou periférico. Esses métodos incluem administrar um composto descrito neste documento a um animal de sangue quente (por exemplo, um ser humano) em quantidade suficiente para tratar a condição. Nesse contexto, "tratar" inclui a administração profilática. Esses métodos incluem a administração sistêmica de um inibidor do VMAT2 descrito neste documento, de preferência na forma de uma composição farmacêutica conforme discutida acima. Conforme usado neste documento, a administração sistêmica inclui métodos de administração oral e parenteral. Em caso de administração oral, composições farmacêuticas adequadas incluem pós, grâ-nulos, pílulas, comprimidos e cápsulas, bem como líquidos, xaropes, suspensões e emulsões. Essas composições também podem incluir aromatizantes, conservantes, agentes suspensores, espessantes e emulsificantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em caso de administração parental, os compostos descritos neste documento podem ser preparados em soluções de injeção aquosas, que podem conter, além do inibidor do VMAT2, tampões, an- tioxidantes, bacteriostatos e outros aditivos comumente usados nessas soluções. EXEMPLOS Método Analítico - Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (UPLC- MS) Plataforma: Agilent 1260 série UPLC: equipada com um amostrador automático, um detector UV (220 nM e 254 nM), termostato de coluna, um detector MS (eletropulverização); Coluna: Waters XBridge BEH C18 XP, 2,5 mícrons, 3 x 50 mm; Fase móvel: A=água, 0,025% de TFA; B=acetonitrila, 0,025% de TFA; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min Gradiente: 10% de B/90% de A a 90% de B/10% de A ao longo de 1,5 min, manter então 0,3 min, retornar às condições iniciais por 0,5min; tempo de operação total de 2,5 min;

[086]Para fins de abreviação, alguns átomos de nitrogênio e/ou oxigênio são representados nos Exemplos a seguir isentos de seus átomos de hidrogênio acompanhantes, tal como "-N" monovalente em vez de "-NH2" e "-N-" bivalente em vez de "-NH-". Os versados na área reconhecerão e entenderão radialmente o significado dessas designações abreviadas. EXEMPLO 1 Síntese do sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1 -alisoquinolin-2-illmetanolEtapa 1A:(3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1isoquinolina-2-carbonitrila (1a)

[087]A um frasco de fundo redondo gargalo 3 de 3 L, adicionaram-se DMSO (1,1 L) e TOSMIC (104 g, 532,5 mmol, 1,3 eq). A essa mistura, adicionou-se KO-t-Bu (119,5 g, 1,065 mol) de uma só vez a temperatura ambiente (22° C). Um processo exotérmico foi observado e a temperatura da mistura aumentou para 39° C. Em seguida, adicionou-se lentamente uma suspensão de tetrabenzina (130 g, 410 mmol) em DMSO (500 mL) à mistura de reação ao longo de 25 min (um leve processo exotérmico foi observado). Adicionou-se EtOH (10,5 mL) a essa mistura e agitou-se a mistura a temperatura ambiente por 3 h. A análise LC-MS da mistura revelou a presença da razão ~4:1 de 1a para o material inicial. A mistura foi despejada em água fria (9 L). Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (4 L). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 L). As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura (2 L), secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi dissolvido em acetona (200 ml) e carregado em uma coluna de sílica (2 Kg de sílica-gel, preenchida com hexanos). A coluna foi eluída primeiramente com hexanos (2,5 L) e, depois, por 5% a 20% de acetona em hexanos. As frações contendo 1a e outras impurezas foram combinadas e concentradas para obter um óleo laranja (72 g), que foi dissolvido em acetona (100 ml) e carregado em uma coluna de sílica (1 Kg de sílica-gel, preenchida com hexanos). A coluna foi eluída primeiramente com hexanos (1L) e, depois, por 5% de acetona em hexanos (2 L), 10% de acetona em hexanos (2 L), 15% de acetona em hexanos (2 L) e 20% de acetona em hexanos (2 L). As frações contendo >90% de pureza foram combinadas e concentradas para obter (3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolina-2-carbonitrila 1a na forma de um sólido laranja (61 g, m/z 329,2 [MH+]). As frações contendo uma mistura de 1a e material inicial foram recolhidas e concentradas para obter 48 g de material, que foi dissolvido em DMSO (50 ml) e adicionado a uma mistura de TOSMIC (25 g) e KO-t-Bu (28,7 g) em DMSO (250 ml) conforme ilustrado acima. O resíduo foi dissolvido em acetona (10 ml) e carregado em uma coluna de sílica (600 g de sílica-gel, preenchida com hexanos). A coluna foi eluída primeiramente com hexanos (800 ml) e, depois, por 5% a 20% de acetona em hexanos. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para obter o sólido laranja 1a (33 g).Etapa 1 B:Ácido(3S, 11 bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pindo[2,1-a]isoquinolina-2-carboxílico (1b)

[088]Um reator com pressão de 1 galão foi carregado com uma suspensão de 1a (94 g, 286 mmol) em metanol (940 ml) e NaOH (343 g, 8,6 mol) em água (940 ml). Essa mistura foi agitada a 120° C (temperatura interna) por 67 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e transferida a um frasco de fundo redondo. A mistura foi concentrada em um rotavapor a ~1 L. Em seguida, a mistura teve seu pH ajustado para 7 usando 6 N de HCl aquoso sob refrigeração. A mistura foi extraída com DCM (2 x 3 L e 1 x 2 L). As substân- cias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas para obter um resíduo escuro (88 g). O resíduo escuro foi colocado em acetonitrila (500 ml) e agitado por 30 min. A mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com acetonitrila (50 ml). O sólido foi seco a vácuo por 2 h para obter um sólido marrom claro (42 g, 49%). O sólido foi combinado ao filtrado e concentrado em um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (150 ml) e carregado em uma coluna de sílica preenchida com DCM. A coluna foi eluída com 0% a 25% de metanol em DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para obter ácido (3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolina-2-carboxílico 1b na forma de um sólido marrom pálido (71 g, 71% de rendimento, 92% de pureza, m/z 348,2 [MH+]).Etapa 1 C:(2R,3S,11 bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (1-1)

[089]Um frasco de fundo redondo de 3 L foi carregado com 1b (73,5 g, 211,5 mmol) e THF (1,48 L). Essa mistura foi agitada e resfriada a 10° C (temperatura interna). A essa mistura, adicionou-se 1 M de LAH em THF (423 ml, 423 mmol) lentamente ao longo de 20 min, mantendo a temperatura abaixo de 20° C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 55 °C e agitada por 30 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, então, a 10° C. Adicionou-se EtOAc (30 ml) lentamente para resfriar repentinamente o LAH não reagido, seguido por etanol (30 ml). Em seguida, adicionou-se água (150 ml) a essa mistura. A mistura foi então concentrada para remover a maioria dos solventes orgânicos. Em seguida, a mistura foi diluída com água (700 mL) e DCM (1 L). A suspensão foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea. A massa filtrada foi lavada com DCM (2 x 500 ml). Os filtrados combinados foram colocados em um funil separador e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (1 L). As substâncias orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas para obter um resíduo escuro. O resíduo foi cromatografado em coluna de sílica usando 0% a 10% de metanol em DCM como eluente. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para obter um resíduo laranja espumoso. A esse resíduo, adicionaram-se hexanos (100 ml) e ele foi concentrado a pressão reduzida a 45° C por 2 h para obter [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol 1-1 na forma de um sólido marrom pálido (51 g, 72%, 95% de pureza por HPLC por 220 nm, m/z 334,2 [MH+]). Esse material pode ser adicionalmente purificado por cromatografia em sílica-gel usando de 0% a 10% de metanol em DCM ou acetato de etila como eluente.Etapa 1D:Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (1-1 HCl)

[090]Um frasco de fundo redondo de 2 L foi carregado com 1-1 (43 g, 129 mmol) e éter dietílico (860 mL). Essa mistura foi agitada e resfriada a 15° C (temperatura interna). A essa mistura, adicionaram-se 2 M de HCl em éter dietílico (97 ml, 193 mmol) lentamente ao longo de 15 min. Um precipitado branco se formou. O banho de resfriamento foi removido e a mistura aquecida à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada por 45 min. A mistura foi filtrada e o sólido filtrado lavado com éter dietílico (100 ml), com MTBE (100 ml) e, então, com hexanos (100 ml). O produto foi então seco em uma estufa a vácuo a 40°C por 18 h. Sal de HCL de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3- (2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol 11 HCl foi isolado na forma de um sólido esbranquiçado (44,7 g, 94% de rendimento, m/z 334,2 [MH+]).EXEMPLO 2 3-carbamoilpropanoato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilaEtapa 2A:

[091]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (20,0 mg, 0,054 mmol) e ácido 3-carbamoilpropanoico (7,6 g, 0,065 mmol) foram dissolvidos em DCM (0,7 mL), seguido por N,N-dimetilpiridin-4-amina (7,9 mg, 0,065 mmol), N,N'-diciclo-hexilmetanodiimina (13,0 mg, 0,065 mmol) e trimetilamina (0,037 mL, 0,27 mmol), e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi diluída com 0,3 mL de MeOH e purificada por HPLC, produzindo assim 3-carbamoilpropanoato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila 2-1 (m/z 433,1 [MH+]).

[092]A Tabela 2 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento descrito neste exemplo.Tabela 2 EXEMPLO 3 Ácido 5-{[(2R,3S,11 bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-il]metóxi}-3,3-dimetil-5-oxopentanoicoEtapa 3A:

[093]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (9,2 mg, 0,025 mmol), 4,4-dimetiloxano-2,6-diona (3,6 mg, 0,025 mmol), N,N-dimetilpiridin-4- amina (1,0 mg, 0,008 mmol) e etilbis(propan-2-il)amina (0,018 mL, 0,10 mmol) foram combinados em 0,7 mL de DCM e aquecidos a 50° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com 0,4 mL de acetonitrila e purificada por HPLC, produzindo assim ácido 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metóxi}-3,3- dimetil-5-oxopentanoico 3-1 (m/z 476,1 [MH+]).

[094]A Tabela 3 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento des- crito neste exemplo.Tabela 3 EXEMPLO 4 Síntese do piperidina-4-carboxilato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilaEtapa 4A:

[095]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (9,2 mg, 0,025 mmol), ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]piperidina-4-carboxílico (7,8 mg, 0,034 mmol), N,N'-diciclo-hexilmetanodiimina (6,2 mg, 0,03 mmol), N,N-dimetilpiridin- 4-amina (3,0 mg, 0,025 mmol) e etilbis(propan-2-il)amina (0,02 mL, 0,1 mmol) foram combinados em DCM (1 mL), e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi filtrada, concentrada e redissolvida em DCM (1 mL). Em seguida, adicionou-se TFA (0,050 mL), e a reação foi agitada por uma hora. A reação foi concentrada e redissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC para obter piperidina-4-carboxilato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila 4-1(m/z 445,2 [MH+]).

[096]A Tabela 4 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento des- crito neste exemplo.Tabela 4 EXEMPLO 5 Ácido 3-[({[(2R,3S,11 bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-il]metóxi}carbonil)amino]propanoicoEtapa 5A:

[097]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (300 mg, 0,81 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenila (246 mg, 1,22 mmol) foram dissolvidos em DCM e resfriados a 0° C. Etilbis(propan-2-il)amina (0,54 mL, 3,25 mmol) foi então adicionada, a mistura aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Em seguida, a mistura de reação bruta foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0% a 100% de EtOAc em hexanos) para obter 4-nitrofenil carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila 5a (360 mg, 0,722 mmol) na forma de uma espuma amarela pálida com 89% de rendimento (m/z 499,2 [MH+]).Etapa 5B:

[098]4-nitrofenil carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila (12 mg, 0,025 mmol), ácido 3-aminopropanoico (3,0 mg, 0,030 mmol) e etil- bis(propan-2-il)amina (0,017 mL, 0,10 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,5mL) e aquecidos a 50° C de um dia para o outro. Em seguida, a reação bruta foi diluída com MeOH (0,5 mL) e purificada por HPLC, produzindo assim ácido 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- il]metóxi}carbonil)amino]propanoico 5-1 (m/z 449,1 [MH+]).

[099]A Tabela 5 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento descrito neste exemplo. Tabela 5 EXEMPLO 6 Piperazina-1-carboxilato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pindo[2,1-a]isoquinolin-2-il]metilaEtapa 6A:

[0100]4-nitrofenil carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2- metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila 5a (12 mg, 0,025 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,0 mg, 0,030 mmol) e etilbis(propan-2-il)amina (0,017 mL, 0,10 mmol) foram dissolvidos em DCM (0.5 mL) e permitidos agitar de um dia para o outro. Em seguida, adicionou-se TFA (0,050 mL) e agitou-se por 4 horas. Depois disso, as reações brutas foram diluídas com MeOH (0,5 mL) e purificadas por HPLC, produzindo assim pipe- razina-1-carboxilato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila 6-1 (m/z 446,2 [MH+]).

[0101]A Tabela 6 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento descrito neste exemplo. Tabela 6 EXEMPLO 7 Dietil fosfato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-il]metilaEtapa 7A:

[0102]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (100 mg, 0,27 mmol) e clorofosfonato de dietila (140 mg, 0,81 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) e, então, adicionou-se etilbis(propan-2-il)amina (0,18 mL, 1,1 mmol) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi diluída com DCM (10 mL), lavada com NH4Cl saturado (5 mL) e ,então, NaHCO3 saturado (5 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (0% a 5% MeOH em DCM) para obter dietil fosfato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila 7-1 (69,0 mg, 0,15 mmol) com um rendimento de 56%. Em seguida, o sal de HCL foi produzido usando 1 N de HCl em éter (0,16 mL, 0,16 mmol) (m/z 470,8 [MH+]).EXEMPLO 8 Propan-2-il carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-il]metilaEtapa 8A:

[0103]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (150 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em piridina (12 mL) e resfriado a -50° C. Em seguida, adi- cionou-se cloroformato de propan-2-ila (1 M) (8,1 mL, 8,1 mmol) gota a gota. A reação foi agitada a 0° C por três horas. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com NH4Cl saturado (20 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatogra- fia em coluna (0% a 5% de MeOH em DCM) para obter propan-2-il carbonato de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metila (100 mg, 0,24 mmol) com um rendimento de 59% (m/z 420,3 [MH+]).EXEMPLO 9 (2R,3S, 11 bR)-9,10-dimetóxi-2-(metoximetil)-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7H,11 bH-pirido[2,1 –alisoquinolinaEtapa 9A:

[0104]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (15 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em DMF anídrica (0,5 mL), adicionou-se NaH (32 mg, 0,82 mmol) e aqueceu-se a mistura a 80° C. A mistura foi resfriada a 0° C, adicionou-se MeI (0,003 mL, 0,041 mmol) e agitou-se por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (0,5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL). A mistura de reação bruta foi concentrada, redissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC (m/z 348,1 [MH+]), produzindo assim (2R,3S,11bR)-9,10- dimetóxi-2-(metoximetil)-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1- a]isoquinolina 9-1.

[0105]A Tabela 7 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento descrito neste exemplo.Tabela 7 EXEMPLO 10 4-(2-{[(2R,3S, 11 bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1 H,2H,3H,4H,6H,7 H,11 bH-pirido[2,1 -a]isoquinolin-2-il]metóxi}-2-oxoetil)piperidina-1 -carboxilato de benzilaEtapa 10A:

[0106]Sal de HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (250 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL), adicionaram-se ácido 2-{1- [(benzilóxi)carbonil]piperidin-4-il}acético (244 mg, 0,88 mmol), DCC (181 mg, 0,88 mmol), DMAP (83 mg, 0,68 mmol) e TEA (0,38 mL, 2,7 mmol), agitou-se a reação de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi diluída com DCM (10 mL) e extraída de NH4Cl saturado (7 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (0% a 5% de MeOH em DCM) para obter 4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metóxi}-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de benzila 10a (270 mg, 0,46 mmol) com um rendimento de 67%.Etapa 10B:

[0107]4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metóxi}-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato de benzila 10a (220 mg, 0,37 mmol) foi dissol-vido em DCM (10 mL) e aquecido a 60° C. Em seguida, adicionou-se Et3SiH (0,29 mL, 1,86 mmol), seguido por InBr3 (394 mg, 1,11 mmol), e a reação foi agitada a 60° C por uma hora. A mistura de reação foi concentrada e redissol- vida em DMF (5 mL), filtrada e purificada por HPLC para obter 4-(2- {[(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH- pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metóxi}etil)piperidina 10-1 (m/z 445,5 [MH+]).

[0108]A Tabela 8 abaixo traz a razão de íons m/z observada (obs.) dos demais compostos que foram produzidos de acordo com o procedimento des- crito neste exemplo.Tabela 8 EXEMPLO 9 Redução na Atividade Locomotora Induzida pelo Inibidor do Vmat2

[0109]O efeito do 1-1 HCl sobre a depleção de dopamina foi medido usando o ensaio da atividade locomotora (LMA). Após um tempo de pré- tratamento de 60 minutos, ratos Sprague-Dawley machos (200 a 250 g) são colocados em uma gaiola limpa circundada por detectores de fotocélulas (San Diego Instruments). A atividade locomotora dos ratos é detectada por quebras nos feixes de fotocélulas, e a atividade é definida pelo número de quebras de feixe em 30 minutos. Os dados foram avaliados por análise de variância unidi- recional (ANOVA; SigmaStat versão 3.0.1, SPSS, Chicago, IL), seguida pelo teste post-hoc Student Newman Keuls para significância. Os resultados desse ensaio são ilustrados na Figura 1.EXEMPLO 10 Ensaio de Atividade Antipsicótica da Resposta de Esquiva Condicionada

[0110]O teste da resposta de esquiva condicionada (CAR) provou-se um modelo pré-clínico eficiente e confiável para avaliar a atividade antipsicótica de compostos. No paradigma da CAR, um rato é treinado em uma caixa vai-e- vem com dois compartimentos para responder a um estímulo condicionado (sonoro) por reforço negativo. Se o animal falha em deslocar-se ao outro compartimento quando da exposição a um estímulo sonoro, um choque leve nas patas é aplicado no lado onde o rato se encontra. O rato aprende a evitar o choque leve nas patas deslocando-se ao outro compartimento quando do início do sinal sonoro, o que chamamos de resposta de esquiva condicionada. A passagem para o outro compartimento durante a administração do choque é chamada de resposta de fuga. Se um rato falha em deslocar-se para o outro compartimento mesmo quando da administração do choque nas patas, considera-se que ele teve uma falha de fuga. Vários estudos demonstram que fár- macos antipsicóticos típicos e atípicos suprimem seletivamente a CAR, fazendo dela um ensaio ideal para triar possíveis compostos antipsicóticos (vide, por exemplo, Wadenberg et al., Biobehav. Rev. (1999) 23: 851 a 862).

[0111]Ratos Wistar machos foram treinados todos os dias por 3 a 4 semanas. Na sessão de treino, os ratos foram posicionados na caixa de vai-e- vem CAR bidirecional, e um período de treino de 20 provações foi perseguido. Cada provação consistiu na exposição de um ruído branco de 80 dB durante 10 segundos, seguida por um choque nas patas de 0,6 mA espalhado com duração de até 20 segundos. O intervalo entre provações variou de 20 a 60 segundos. O rato aprende a evitar o choque deslocando-se de um compartimento ao outro quando exposto ao estímulo condicionado (uma resposta de esquiva condicionada). Um rato é considerado suficientemente treinado ao evitar o choque quando exposto ao estímulo condicionado em ao menos 19 das 20 provações. Ratos que não satisfizeram esse critério não foram usados.

[0112]No dia do teste, os animais treinados foram aclimatizados na sala de teste por 30 minutos antes do teste. Eles foram então dosados com HCl do composto 1-1 e posicionados na caixa de vai-e-vem CAR bidirecional. No teste, foram realizadas 20 provações em cada rato. Em cada provação, o estímulo condicionado foi aplicado (exposição ruído branco de 80 dB durante 10 segundos), seguido por choque nas patas (um choque nas patas de 0,6 mA espalhado com duração de até 20 segundos). Sempre que o animal se deslocou ao outro compartimento quando da exposição ao estímulo condicionado, pontuou-se uma resposta de esquiva condicionada. Sempre que ele se deslocou quando da exposição ao choque nas patas, uma fuga foi pontuada. Sempre que ele falhou quando da exposição ao choque nas patas, foi pontuada uma falha de fuga. A eficácia antipsicótica é evidente pelo aumento no número de fugas. Os dados foram avaliados por análise de variância (ANOVA), seguida por comparações post-hoc ao Teste de Bonferroni, quando apropriado. Um efeito é considerado significativo se p < 0,05. Valores discrepantes definidos como dois desvios padrão ou abaixo da média foram detectados e removidos de toda a análise. Os resultados são exibidos na Figura 2 e dados por média ± SEM para número de fugas. EXEMPLO 11 Métodos para Determinar a Atividade Inibidora do Vmat2 de um Composto

[0113]Exemplos de técnicas para determinar a capacidade de um composto em inibir o VMAT2 são dados abaixo. O procedimento é adaptado de um procedimento previamente descrito (vide, por exemplo, Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252 a 257; Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258 a 265, 1998). Homogeneizados de plaquetas humanas ou do prosencéfalo de ratos Sprague- Dawley foram preparados por homogeneização e, então, lavados por centrifugação, conforme descrito previamente (vide, por exemplo, Hoare et al., (2003) Peptides 24: 1.881 a 1.897). Em um volume total de 0,2 mL em placas de 96 poços com baixa retenção (Corning #3605), doze concentrações do Composto 1-1 e R,R,R-DHTBZ competiram contra 6 nM de 3H-dihidrotetrabenezina (Ame-rican Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 nM) no homogeneizado do prosencéfalo de ratos (100 μg de proteína de membrana por poço) ou no homogeneizado de plaquetas humanas (50 μg de proteína de membrana por poço) em tampão de ligação ao VMAT2 (solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco, 1 mM de EDTA, pH 7,4). Após incubação a 25 °C por duas horas, o radioligante ligado foi colhido por filtragem rápida em filtros de fibras de vidro GF/B usando um Coletor Unifilter-96 (PerkinElmer). Placas de filtro foram pré-tratadas por 10 minutos com 0,1% de polietilenimina e, após a colheita, as placas de filtro foram lavadas com 800 μl de tampão de ligação ao VMAT2. O radioligante ligado foi quantificado por contagem de cintilações usando um Topcount NXT (Perki- nElmer). Os resultados dos estudos de ligação competitiva são dados abaixo nas Tabelas 9 e 10.

[0114]Os Ki’s humanos para os compostos listados na Tabela 11 foram determinados usando um procedimento levemente modificado explicitado abaixo (vide os dados na coluna sob o título "Ki nM"). Em um volume total de 0,15 mL em placas de 96 poços com baixa retenção (Corning #3605), doze concentrações do Composto 1-1 e R,R,R-DHTBZ competiram contra 10 nM de 3H- dihidrotetrabenezina (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 nM) no homo-geneizado do prosencéfalo de ratos (100 μg de proteína de membrana por poço) ou no homogeneizado de plaquetas humanas (15 μg de proteína de mem- brana por poço) em tampão de ligação ao VMAT2 (solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco, 1 mM de EDTA, pH 7,4). Após incubação a 25 °C por 90 minutos, o radioligante ligado foi colhido por filtragem rápida em filtros de fibras de vidro GF/B usando um Coletor Unifilter-96 (PerkinElmer). Placas de filtro foram pré-tratadas com 0,1% de polietilenimina e permitidas secar de um dia para o outro e, após a colheita, as placas de filtro foram lavadas com 800 μl de tampão de ligação ao VMAT2. O radioligante ligado foi quantificado por con-tagem de cintilações usando um Topcount NXT (PerkinElmer). Na Tabela 11, compostos com Ki menor que 10 nM são identificados por "+++", compostos com Ki de 10 nM a 500 nM são identificados por "++", e compostos com Ki maior que 500 nM são identificados por "+" (NT = não testado).Tabela 11 Dados de Atividade para Compostos Representativos

[0115]Outra técnica que pode ser realizada rotineiramente para determinar a capacidade de um composto em inibir o VMAT2 é explicitada abaixo. O procedimento a seguir é adaptado de um método previamente descrito (vide Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258 a 265, 1998).

[0116]Preparo de vesículas estriadas de ratos: As estriadas murinas de três ratos são combinadas e homogeneizadas em 0,32 M de sacarose. O homogeneizado é, então, centrificado a 2,000 x g por 10 min a 4° C e o sobrena- dante resultante é centrifugado a 10.000 x g por 30 min a 4° C. O pélete resultante contendo a fração sinaptossomal enriquecida (2 mL) é submetido a choque osmótico pela adição de 7 mL de H2O destilada e, subsequentemente, a suspensão é homogeneizada. A osmolaridade é restaurada pela adição de 0,9 mL de 0,25 M de HEPES e 0,9 mL de 1,0 M de tampão de sal de dipotássio de ácido L-(+)-tartárico neutro (pH 7,5), seguido por uma centrifugação de 20 min (20.000 x g a 4° C). O sobrenadante é, então, centrifugado por 60 min (55.000 x g a 4° C) e o sobrenadante resultante é centrifugado por 45 min (100.000 xg a 4° C). O pélete resultante é ressuspenso em 25 mM de HEPES, 100 mM de sal de dipotássio de ácido L-(+)-tartárico, 5 mM de MgCl2, 10 mM de NaCl, 0,05 mM de EGTA, pH 7,5 a uma concentração de proteínas de 1 a 2 mg/mL e armazenado a -80° C por até 3 semanas sem perda apreciável da atividade vin- culante. Imediatamente antes do uso, o pélete é ressuspenso em tampão de ligação (25 mM de HEPES, 100 mM de sal de dipotássio de ácido L-(+)- tartárico, 5 mM de MgCl2, 10 mM de NaCl, 0,05 mM de EGTA, 0,1 mM de EDTA, 1,7 mM de ácido ascórbico, pH 7,4).

[0117]Ligação de [3H]-dihidrotetrabenazina (DHTBZ): Alíquotas da suspensão vesicular (0,16 mL, 15 μg de proteínas/mL) são incubadas com compostos competidores (variando de 10-6 a 10-12 M) e 2 nM de [3H]- dihidrotetrabenazina (HTBZ; atividade específica: 20 Ci/mmol, American Radio- labeled Chemicals, Inc.) por 1 h a temperatura ambiente em um volume total de 0,5 mL. A reação é encerrada com filtragem rápida das amostras em filtros Whatman GF/F usando um coletador de células Brandel. A ligação não específica é determinada usando 20 μM de tetrabenazina (TBZ). Filtros são previamente embebidos por 2 h com polietilenoimina gelada (0,5%). Depois de lavar os filtros três vezes com o tampão gelado, eles são posicionados em ampolas de cintilação com 10 mL de coquetel de cintilação. A radioatividade ligada é determinada por espectrometria de cintilação.EXEMPLO 12 Métodos para Determinar as Vias Metabólicas de um Composto

[0118]Para investigar diferenças no metabolismo do Composto 1-1 e R,R,R-DHTBZ in vitro, ambos os compostos foram incubados com hepatócitos humanos, e as quantidades de metabólitos formadas através das respectivas vias de desmetilação, oxidação e glucuronidação foram determinadas por LC- MS/MS. As respostas do instrumento para todos os metabólitos foram consideradas aproximadamente iguais. Para ambos os compostos, a porcentagem de metabolismo total in vivo devido às respectivas vias (fração metabolizada, fm) foi calculada dividindo a área de pico LC/MS do(s) metabólito(s) formado(s) através de dada via pela soma das áreas de pico de todos os metabólitos monitorados. Os resultados dessa análise indicaram que o R,R,R-DHTBZ foi me- tabolizado principalmente por desmetilação. Acredita-se que essa desmetila- ção seja catalisada pela CYP2D6. Em contrapartida, o Composto 1-1 foi meta- bolizado principalmente por glucuronidação. A Figura 3 ilustra a contribuição de vias metabólicas ao metabolismo total in vitro do Composto 1-1 e R,R,R- DHTBZ usando hepatócitos humanos. EXEMPLO 13 Método para Determinar a Estabilidade de Compostos em Microsso- mos do Fígado de Mamíferos

[0119]O composto de teste (1 uM) foi incubado com microssomos hepáticos combinados de ambos os sexos de seres humanos (0,5 mg/mL de proteínas totais) e ratos SD (0,1 mg/mL de proteínas totais) a 37° C na presença de um sistema gerador de NADPH contendo 50 mM, tampão de fosfato de potássio pH 7,4 , 3 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de EDTA, 1 mM de NADP, 5 mM de glicose-6-fosfato, e 1 Unidade/mL de glicose-6-fosfato desidrogenase. Todas as concentrações foram relativas ao volume de incubação final de 250 uL. As incubações foram realizadas a 37° C por 0, 5, 10, 20, 40 e 60 minutos em banho de água e encerradas pela mistura rápida a 300 uL de acetonitrila gelada contendo 0,1% de ácido fórmico. O padrão interno foi adicionado, e as proteínas foram precipitadas e removidas por centrifugação antes da análise LC/MS. Alíquotas das frações de sobrenadante resultantes foram analisadas por monitoramento LC/MS para depleção do composto-pai. Os dados da razão das áreas de pico resultantes vs. tempo foram ajustados para uma regressão não linear usando o XLfit Scientific Curve Fitting Software (IDBS Ltd., Surrey, UK), e a meia-vida foi calculada com base na inclinação. Parâmetros farmaco- cinéticos foram previstos usando o método descrito por Obach et al. (J. Phar- mcol. Exp. Ther. 1997; 283: 46.58). Em suma, os valores para a depuração intrínseca foram calculados com base nos dados de meia-vida in vitro e foram então escalonados para representar a depuração esperada no animal inteiro (humano ou rato). Valores adicionais calculados incluíram razão de extração prevista e biodisponibilidade máxima prevista.

[0120]Com os procedimentos acima, a biodisponibilidade máxima prevista (humanos e ratos) para os compostos listados na Tabela 11 acima foi cal-culada (vide os dados nas colunas sob os títulos "Humano (% da biodisp. máx.)" e "Rato (% da biodisp. máx.)", respectivamente). Na Tabela 11, compostos com uma biodisponibilidade máxima prevista menor que 10% são identificados por "+++", compostos com uma biodisponibilidade máxima prevista de 10% a 50% são identificados por "++", e compostos com uma biodisponibilida- de máxima prevista maior que 50% a 100% são identificados por "+" (NT = não testado).EXEMPLO 14 Método para Determinar a Estabilidade Hidrolítica de Compostos na S9 Intestinal de Mamíferos

[0121]Compostos que demonstraram estabilidade metabólica no ensaio de triagem microssômica do fígado humano, definida por depuração intrínseca escalonada de <20 mL/min/kg (aproximadamente >50% da biodispo- nibilidade prevista), foram selecionados para nova avaliação da estabilidade hidrolítica em um ensaio em S9 intestinal in vitro (SD rato e humano). Os compostos (1 uM) foram incubados com preparados subcelulares de S9 intestinal concentrada (0,5mg/mL de proteínas totais) de ratos SD e seres humanos sem a adição do inibidor da protease fenilmetilsulfonilfluoreto. As incubações foram realizadas em um tampão de fosfato de potássio (50 mM). Todas as concentrações foram relativas ao volume de incubação final de 125 uL. As incubações foram realizadas a 37° C por 0, 5, 10, 20, 40 e 60 minutos em banho de água e encerradas pela mistura rápida a 150 uL de acetonitrila gelada contendo 1% de ácido fórmico. O padrão interno foi adicionado, e as proteínas foram precipitadas e removidas por centrifugação antes da análise LC/MS. Alíquotas das frações de sobrenadante resultantes foram analisadas por monitoramento LC/MS para depleção do composto de teste e formação do composto 1-1. Os resulta- dos foram usados para categorizar os compostos com base em seu potencial em hidrolisar para formar o composto 1-1 no ensaio in vitro.

[0122]Os resultados do estudo são exibidos na Tabela 12. Para tanto, os compostos listados na Tabela 12 foram separados em três classes de compostos com base em sua capacidade de formar o composto 1-1: alta (identifi-cada por "+++"); moderada (identificada por "++"), e baixa (identificada por "+"). Tabela 12 Dados de Atividade para Ensaio da Hidrólise em S9 Intestinal Humana in vitro

[0123]A revelação do pedido de patente provisório dos EUA de no de série 62/113.316, depositado no dia 6 de fevereiro 2015, incorpora-se ao presente documento na íntegra.

[0124]As várias concretizações descritas acima podem ser combinadas para produzir novas concretizações. Todas as patentes dos Estados Unidos, publicações de pedido de patente dos Estados Unidos, pedidos de patente dos Estados Unidos, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e publicações que não e patente citados neste relatório descritivo e/ou listados na Folha de Dados de Pedido incorporam-se ao presente documento por referência na íntegra. Aspectos das concretizações podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos de várias patentes, pedidos e publicações a fim de produzir ainda outras concretizações.

[0125]Estas e outras mudanças podem ser feitas às concretizações à luz da descrição detalhada acima. Em termos gerais, nas reivindicações a seguir, os termos usados não devem ser interpretados de modo a limitar as reivindicações às concretizações específicas reveladas neste relatório descritivo e nas reivindicações, mas, em vez disso, devem ser interpretados de modo a incluir todas as concretizações possíveis junto com o âmbito total de equivalentes aos quais essas reivindicações têm direito. Logo, as reivindicações não são limitadas pela revelação.

Claims (24)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é: a) hidrogênio; b) -P(=O)(OR3)2; c) -C(=O)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; d) -C(=O)heterociclila, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; e) -C(=O)carbociclila, em que a carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; f) -C(=O)N(R3)alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; g) -C(=O)N(R3)carbociclila, em que a carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; h) -C(=O)Oalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; ou i) alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; e em que: cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R10 é independentemente halo, haloalquila, ciano, nitro, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)S(O)tR31 (em que t é de 1 a 2), -S(O)tOR30 (em que t é de 1 a 2), -S(O)pR30 (em que p é de 0 a 2) ou, quando um único átomo contém dois grupos R10, esses dois grupos R10 podem ser considerados em conjunto para formar oxo; cada R20 é independentemente alquila, fenila, benzila, cicloalquila, heteroci- clila ou heteroarila ou, quando um único átomo contém dois grupos R20, esses dois grupos R20 podem ser considerados em conjunto para formar cicloalquila, em que cada um dos referidos grupos alquila, fenila, benzila, cicloalquila, heterociclila e hete- roarila é opcionalmente substituído por R10 e/ou R22; cada R22 é independentemente alquila C1-6 opcionalmente substituída por R10; e cada R30, R31 e R32 é independentemente hidrogênio ou alquila; j) que alquila se refere a um radical de uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono; k) terociclila se refere a um radical de anel aromático ou não aromático de 3 a 11 membros que consiste em um a quatro heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e 1 a 10 átomos de carbono; l) rbociclila se refere a um radical de anel aromático ou não aromático de 3 a 7 membros que consiste em 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquila se refere a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policícli- co não aromático estável tendo três a sete átomos de carbono; e heteroarila se refere a um sistema de anel de 5 a 10 membros compreendendo um a quatro heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, 1 a 9 átomos de carbono e pelo menos um anel aromá-tico.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é HCl de [(2R,3S,11bR)-9,10-dimetóxi-3-(2-metilpropil)- 1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -P(=O)(OR3)2.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -C(=O)alquila, e em que alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre um dos seguintes:

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -C(=O)heterociclila, e em que heterociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre um dos seguintes:

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -C(=O)carbociclila, e em que carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre um dos seguintes:

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é - C(=O)N(R3)alquila, e em que a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é sele-cionado dentre um dos seguintes:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C(=O)N(R3)carbociclo, e em que carbociclo é opcionalmente substituído por R10 e/ou R20.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é sele-cionado dentre um dos seguintes:

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é - C(=O)Oalquila, e em que alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que -R1 é alquila, e em que a alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estereoquímica:

20. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com a um excipien- te e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.

21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um fármaco para tratar um transtorno hiperciné- tico, esquizofrenia e transtorno bipolar em um paciente.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o transtorno hipercinético é doença de Huntington, discinesia tardia, síndrome de Tourette ou tiques nervosos.

23. Método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende misturar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farma- ceuticamente aceitável.

24. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura: para uso na preparação de um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 do composto é: a) -P(=O)(OR3)2; b) -C(=O)alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; c) -C(=O)heterociclila, em que heterociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; d) -C(=O)carbociclila, em que carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; e) -C(=O)N(R3) alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; f) -C(=O)N(R3)carbociclila, em que carbociclila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; g) -C(=O)O alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20; ou h) alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por R10 e/ou R20.