CN101597260A - 新的毒蕈碱受体拮抗剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的毒蕈碱受体拮抗剂及其用途，制备新的3－氮杂双环(3，3，1)壬醇的醚类化合物及其光学异构体和季胺盐，以及这些化合物作为药物的用途。本发明化合物对毒蕈碱受体显示出高亲合性，由于它们的药学性质，本发明的化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经退化相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛以及终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症。
Description
技术领域
本发明涉及制备新的3-氮杂双环(3，3，1)壬醇的醚类化合物及其光学异构体和季胺盐，它们的药用组合物，以及这些化合物作为药物的用途。本发明化合物对毒蕈碱受体显示出高亲合性，由于它们的药学性质，本发明的化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与平滑肌收缩相关的疾病或病症，内分泌疾病或病症，与神经退化相关的疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，疼痛以及终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症。
背景技术
毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)属与G蛋白耦联受体。M受体参与呼吸、循环、运动、体温调节和学习记忆等人体多种重要生理功能。研究表明毒蕈碱乙酰胆碱受体与记忆和识别相关是完全确定的，而且开发治疗与记忆相关的疾病的药物的焦点集中在毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂的合成。现已确认有5种M受体亚型(M1-M5)，不同M受体亚型具有不同的药理学性质。如在呼吸道，M2受体的功能与M1和M3受体的功能截然相反。许多重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等的发生及病变过程均与M受体的功能失调密切相关。如选择性M2拮抗剂可以改善脑的认知功能而用于早老性痴呆的治疗；选择性的M1受体拮抗剂更适合于帕金森氏病的治疗；对呼吸道平滑肌内M3/M1受体的选择性拮抗剂则有利于慢性阻塞性肺病治疗。M受体已经成为重要的药物治疗靶标，从M受体拮抗剂中发现帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等的治疗药物已成为新药研究的热点。
研究表明3-氮杂双环(3，3，1)壬醇的衍生物具有较强的毒蕈碱抗胆碱能活性，某些化合物已经证明对一些重大疾病具有显著的治疗作用。
CN1089838A和US6028198公开了一种N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬醇的酯类衍生物作为抗晕动病(晕车、船、机等)药物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公开了这种化合物的制备方法；WO02067933公开了这种化合物治疗帕金森氏病/综合征的用途以及其治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的用途。
但是尚无有关3-氮杂双环(3，3，1)壬醇的醚类化合物及其光学异构体和季胺盐的报道。
按照本发明，这类新结构是具有强烈和持久效力的抑制毒蕈碱样乙酰胆碱受体的作用。这类化合物尤其对毒蕈碱M3受体表现有高度的亲和力。这种亚型的毒蕈碱受体存在于腺体和平滑肌中，在腺体分泌和内脏平滑肌收缩收缩中介导者副交感神经的兴奋作用。M3拮抗剂被认为在治疗以副交感神经紧张、腺分泌过多和平滑肌过度收缩为特征的疾病上是有用的(R.M.Eglen and S.S.Hegde(1997)Drug News Perspect.，10(8)：462-469)。这类疾病的例子包括呼吸系统疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎，支气管过敏，气喘，咳嗽和鼻炎；泌尿系病患，例如尿失禁，尿频，神经原性或非固定性膀胱障碍，膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道系统疾病，例如过敏性综合证，痉挛性结肠炎，螅室炎和消化道溃疡；以及心血管系统疾病，例如迷走神经性窦性心动过缓(Goodman and Gilman《治疗学的药理学基础》，第七章：毒蕈碱受体的促效剂和吉抗剂。第十版，McGraw Hill，New York，2001)。
发明内容
本发明涉及3-氮杂双环(3，3，1)壬醇的醚类化合物(I)及其光学异构体和季胺盐(II)，它们的药用组合物，以及这些化合物作为药物的用途。
其中，R1和R2分别为单环或者多环，碳环或杂环基团以及带支链取代的芳环、芳杂环和脂族基团。R3和R4为具有0-10个碳原子，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团。
“杂环”、“杂环基”或“杂环烷基”、“杂环基”，指具有一个环或多个稠合环、环中具有1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团，在稠合环系统中，假如连接点在杂环上，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基。“取代的杂环”、“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”指用与取代的环烷基中定义的相同的1-3个单、双或三取代基取代的杂环基。
杂环基和杂芳基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、中氮吲、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹嗪、哇啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噻嗪、吩噁嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗琳基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
在下列定义中，除非另行规定，R1、R2、R3和R4是相同或不同的，各自独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环等，各自可选地被任意适合的基团取代，取代基包括但不限于一个或多个选自低级烷基或如下作为烷基取代所述的其它基团的部分。
本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃原子团，具有直链、支链或环环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有所指，称为“低级烷基”)，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10-芳氧基组成的基团。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
此处提到的烷氧基，为典型的低级烷氧基，他们含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，泾链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
此处提到的含有2-7个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末的一个键。
此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末的一个键。
本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、环辛基等。
此处提到的环烷基和脂环基，除了特别规定的之外，典型地含有3-8个、优选地含有3-6个碳原子，含有3-6个碳原子的环烷基和脂族环包括环丙基，环丁基和环戊基和环己基。含有3-7个碳原子的环烷基包括含有3-6个碳原子的那些环烷基和环庚基。
本文所用的术语“芳基”被定义为包括从由1-3个环组成并且含有6-30个碳原子的芳族烃基，例如苯基和萘基，各自可选地被1-5个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C1-6-卤代烷基，其条件是2个或更多取代基可以构成一个附着与芳环的环。
本发明中式(II)代表的醚类化合物药学上可接受的盐类化合物时，当R3或R4任一或全部为氢原子，其中所述X-代表药学上可接受的阴离子。其中所述X-代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子。其中X-是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明中式(II)代表的为季铵盐类化合物时，一个当量的阴离子X-与N原子的正电荷相缔合。其中X-是氟化物，氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时，分别或顺序地与下列药物联合投药：β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)吉抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病与β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂联合使用是有用的。
式(I)或(II)化合物在它们的结构中，当R1和R2为不同的取代基时，所取代的碳原子为手性碳原子，该立体中心可以存在R或S构型，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30.所述规则一致。本发明包含所述化合物的消旋体以及其单独的异构体。
式(I)或(II)化合物在它们的结构中，3-氮杂双环(3，3，1)壬醇结构中9-位可以有α和β两中构型。单一的α或β异构体和异构体的混合物都在本发明的范围之内。在所有上述范围内，壬醇结构中9-位优选的处于α构型。
3-氮杂双环(3，3，1)壬醇根据文献合成(Lowe，J.A.；Drozda，S.E.；McLean，S.；Bryce，D.K.；Crawford，R.T.；Snider，R.M.；Longo，K.P.；Nagahisa，A.；Tsuchiya，M.J.Med.Chem.1994，37，2831.)，其中3-氮杂双环(3，3，1)壬酮利用硼氢化钠还原，可以得到α和β构型的混合体，可以柱层析分离得到纯的化合物；利用氧化铂催化氢化可以得到纯的α构型的3-氮杂双环(3，3，1)壬醇。
下列化合物只是来说明本发明的领域，而非限定其范围：
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′R，9α)-1·HCl)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溴酸盐((2′R，9α)-1·HBr)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-1-CH3l)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′R，9α)-1-CH3CH2Br)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-1-CH3CH2Br CH3)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-1-C4H9I)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-环己基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-1-cyclohexyl-I)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-2)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′R，9α)-2·HCl)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溴酸盐((2′R，9α)-2·HBr)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-2-CH3l)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′R，9α)-2-CH3CH2Br)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-2-CH3CH2Br CH3)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-2-C4H9I)
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-环己基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-2-cyclohexyl-I)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-3)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′S，9α)-3·HCl)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溴酸盐((2′S，9α)-3·HBr)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-3-CH3l)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9α)-3-CH3CH2Br)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-3-CH3CH2Br CH3)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-3-C4H9I)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-环己基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-3-cyclohexyl-I)
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-4)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′S，9α)-4·HCl)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溴酸盐((2′S，9α)-4·HBr)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-4-CH3l)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9α)-4-CH3CH2Br)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-4-CH3CH2BrCH3)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-4-C4H9I)
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-环己基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-4-cyclohexyl-I)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-5)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′S，9α)-5·HCl)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溴酸盐((2′S，9α)-5·HBr)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-5-CH3l)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9α)-5-CH3CH2Br)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-5-CH3CH2BrCH3)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-5-C4H9I)
(2′S，9α)-9-(2′-环己基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-环己基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-5-cyclohexyl-I)
(2′S，9α)-9-(2′-环戊基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-6)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′S，9α)-9-(2′-环丁基-2′-(2-噻吩基)-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-7)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环丁基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-8)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-9)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′S，9α)-9-(2′-噻吩基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-10)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′S，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-11)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′S，9α)-9-(2′-取代吡啶基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-12)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′R，9α)-9-(2′-取代苯基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-13)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′S，9α)-9-(2′-取代环己基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-14)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐和季胺盐衍生物
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-15)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-16)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环丁基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-16)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-噻吩基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-17)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-18)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-吡啶基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-19)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′R，9α)-9-(2′-噻吩基-2′-吡啶基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-20)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′R，9α)-9-(2′-噻吩基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-21)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
(2′R，9α)-9-(2′-吡啶基-2′-呋喃基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-22)和其消旋体、光学异构体、药学可接受的盐
本发明的上述目的可以通过下列合成路线来实现：
通过R或S-2-R1-2-R2-环氧乙烷与9α或β-N-R3-3-氮杂双环(3，3，1)壬]反应，即得到目标化合物。季胺盐类衍生物由醚类化合物与过量的R4X(X＝F-，Cl-，Br-，I-等等)反应得到。
具体的合成路线如下图所示：
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为在任何意义上对本发明构成限制。
实施例1Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷(Rac-1)的制备
氮气保护下，将0.6g(15mmol)NaH置于干燥的三口烧瓶中，加入10mL无水DMSO，搅拌5min后，滴加含N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬醇(2.0g(14.2mmol)的10mL DMSO溶液，于60℃搅拌反应1h。冷至室温，缓慢滴加α-苯基-α-环己基-1，2-环氧乙烷2.61g(14mmol)的10mL DMSO溶液。在50℃搅拌反应3h，冷却，小心滴加20mL水。乙醚提取，水洗，10％盐酸溶液洗涤醚层，合并水相；40％NaOH碱化盐酸提取液，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后即得9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷无色液体，3.02g，收率67％。1H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，7.44(m，2H)，7.25(m，3H)，5.02(s，1H)，3.71-3.85(m，2H)，2.91-3.05(m，4H)，2.91(s，3H)，2.24(s，1H)，2.08(s，1H)，2.00(m，2H)，1.31-1.75(m，12H)。Ms(M+-1)：342.12。
实施例2Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐(Rac-1·HCl)的制备
将2.0g 9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入2N盐酸溶液5ml，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.8g标题化合物，白色固体，产率81％，熔点：189-191℃。
H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，10.87(s，1H)，7.61(m，2H)，7.25(m，3H)，5.08(s，1H)，3.63-3.80(m，2H)，2.92-3.05(m，4H)，2.82(s，3H)，2.21(s，1H)，2.03(s，1H)，2.01(m，2H)，1.31-1.75(m，12H)。
实施例3Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐(Rac-1-CH3l)的制备
将1.0g 9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷和过量碘甲烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.86g，收率61％，熔点：161-163℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，11.27(s，1H)，7.58(m，2H)，7.37(m，3H)，4.98(s，1H)，3.43-3.70(m，2H)，2.82-3.10(m，4H)，2.88(s，3H)，2.76(s，3H)，2.25(s，1H)，2.06(s，1H)，2.04(m，2H)，1.37-1.81(m，12H)。
实施例4Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐(Rac-1-CH3CH2Br)的制备
将1.0g 9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷和过量溴乙烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.94g，收率72％，熔点：154-156℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，11.03(s，1H)，7.42(m，2H)，7.21(m，3H)，4.95(s，1H)，3.48-3.80(m，2H)，2.88-3.08(m，4H)，2.82(s，3H)，2.71(s，3H)，2.35(m，2H)，2.21(s，1H)，2.06s，1H)，2.02(m，2H)，1.31-1.88(m，12H)。
实施例5Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐(Rac-1-CH3CHBrCH3)的制备
将1.0g 9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷和过量碘代异丙烷溶于20mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.87g，收率58％，熔点：142-144℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，11.43(s，1H)，7.56(m，2H)，7.28(m，3H)，4.98(s，1H)，3.44-3.83(m，2H)，2.81-3.11(m，4H)，2.80(s，3H)，2.74(m，6H)，2.32(m，2H)，2.27(s，1H)，2.09(s，1H)，2.02(m，2H)，1.35-1.83(m，12H)。
实施例6光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷的合成
反应条件同实施例1。
(1)(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)的制备：由9α-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬醇和R-α-苯基-α-环己基-1，2-环氧乙烷合成所得。无色液体，收率61％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(2)(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-1)的制备：由9α-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬醇和S-α-苯基-α-环己基-1，2-环氧乙烷合成所得。无色液体，收率63％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(3)(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9β)-1)的制备：由9β-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬醇和R-α-苯基-α-环己基-1，2-环氧乙烷合成所得。无色液体，收率54％，
(CH3C ，c＝0.1)。
(4)(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9β)-1)的制备：由9α-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬醇和S-α-苯基-α-环己基-1，2-环氧乙烷合成所得。无色液体，收率51％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
实施例7光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐(1·HCl)的制备
反应条件同实施例2。
(1)(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′R，9α)-1·HCl)：由(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率91％， 
(CH3Cl，c＝0.1)。
(2)(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′S，9α)-1·HCl)：由(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率86％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(3)(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′R，9β)-1·HCl)：由(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9β)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率82％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(4)(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐((2′S，9β)-1·HCl)：由(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率79％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
实施例7光学纯的甲基-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐(1-CH3l)的制备
反应条件同实施例3。
(1)(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9α)-1-CH3l)的制备：由(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率78％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(2)(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9α)-1-CH3l)的制备：由(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率71％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(3)(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′R，9β)-1-CH3l)的制备：由(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9β)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率76％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(4)(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺碘盐((2′S，9β)-1-CH3l)的制备：由(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9β)-1)与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率58％，(CH3Cl，c＝0.1)。
实施例8光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐(1-CH3CH2Br)的制备
反应条件同实施例4。
(1)(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′R，9α)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率54％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(2)(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9α)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9α)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率63％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(3)(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′R，9β)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9β)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率45％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(4)(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9β)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′S，9β)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率48％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
实施例9光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐(1-CH3CHBrCH3)的制备
反应条件同实施例5。
(1)(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′R，9α)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率43％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(2)(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9α)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′S，9α)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9α)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率41％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(3)(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′R，9β)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9β)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率48％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
(4)(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-N-异丙基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷季胺溴盐((2′S，9β)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′S，9β)-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷((2′R，9β)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率49％，
(CH3Cl，c＝0.1)。
实施例10Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷(Rac-16)的制备
Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷(Rac-1)溶于无水苯中，向此溶液中加入1.2倍摩尔量的2，2，2-三氯乙氧甲酰氯于苯的溶液，再加入无水碳酸钾，于85℃油浴中搅拌加热5小时，冷却后滤去固体，将滤液减压蒸干。用乙醚溶解残留物，依次用稀氨水和水洗涤，以无水碳酸钾干燥后，减压蒸去溶剂，得微黄色透明粘胶状物式Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-(2，2，2-三氯乙氧基甲酰基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷化合物，收率90％。质谱(FAB)m/z(％)517(M+-1)。
将Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-(2，2，2-三氯乙氧基甲酰基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溶于乙酸乙酯中，加入90％的乙酸溶液，搅拌下分多次加入锌粉，保持温度50℃；加完锌粉后，于40℃水浴中搅拌加热2小时。再补入90％乙酸溶液和锌粉。于50℃水浴中搅拌加热12小时。硅胶薄层检测，反应基本完全。滤去固体，用乙醇洗涤。合并滤液，减压蒸干，加入乙醚，用5％氢氧化钠溶液碱化，使游离碱溶于乙醚。分出醚层，用水洗至中性，以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得微黄色固体，用甲醇重结晶，得无色结晶Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷，收率71％，熔点115-117℃。元素分析C22H31NO3，1H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，7.70(m，2H)，7.31(m，3H)，4.63(s，1H)，3.86(s，1H)，2.96-3.19(m，5H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(s，1H)，1.32-1.69(m，16H)。
光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷[(2′R，9α)-16，(2′R，9β)-16，(2′S，9α)-16，(2′S，9β)-16]的合成与消旋体合成方法一样，分别由光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷(1)为原料。
实施例11Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-R3-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷及其医学可接受的盐的制备
将Rac-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯溶于无水乙醇中与无水乙醚的混合溶液，加入R3X和无水碳酸钾，室温搅拌3小时后，追加部分R3X，继续搅拌12小时，过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚溶解残留物，水洗干燥，回收溶剂得到无色粘稠液体Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-R3-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷。
Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-R3-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐的合成，将Rac-9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-R3-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷溶于乙醚，加入2N盐酸溶液使之成盐，冰浴静置3小时，得到盐酸盐。其它的氟酸、溴酸，碘酸、三氟磺酸盐等的合成与此过程类似。
光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-R3-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷盐酸盐[(2′R，9α)-16，(2′R，9β)-16，(2′S，9α)-16，(2′S，9β)-16]的合成与消旋体合成方法一样，分别由光学纯的9-(2′-苯基-2′-环己基-2′-羟基-乙氧基)-N-R3-3-氮杂双环(3.3.1)壬烷为原料。
实施例12：体外药物理学测试的实验方案
人毒蕈碱受体亲合性
(1)细胞培养
在Ham’s F12培养基中培养表达人重组m1、m2、m3、m4和m5受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，培养集中补充有100IU/ml青霉素、100ug/ml链霉素、400ug/ml遗传霉素和5％胎牛血清。将细胞培养物供养在37℃和5％CO2的湿化培养箱内。
(2)膜制备
收获表达人m1、m2、m3、m4和m5青蕈碱受体的融合CHO细胞，重新悬浮在没有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞悬液在1500xg下离心3分钟(4℃)。在15mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中匀化细胞小丸，缓冲液中含有2mMMgCl2、0.3Mm EDTA和1Mm EGTA。连续两次在40000xg下离心25分钟(4℃)，将最终的析出固体重新悬浮在7.5mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中，缓冲液中含有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖，蛋白质浓度为2至6mg/ml，储存在液氮中。
(3)结合测定
按照Buckley N.J.，Bonner T.I.，Buckley C.M.，Brann M.R.，Mol.Pharmacol.(1989)，35，469-476.所述方法进行结合测定。
简而言之，将25至50ug膜蛋白在室温下培育在1ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中，缓冲液中含有2mM MgCl20.1nM[3H]-NMS(N-甲基莨菪胺，85Ci/mmol，Apbiotech，UK)和递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度1％)。在1uM阿托品的存在下测量非特异性结合。培育60(m2)或120(m3)分钟后，将样本通过预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少2小时的玻璃纤维滤器(Filtermat A，Wallac，Belgium)进行迅速真空过滤，终止测定，将样本进一步用8mM冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液冲洗。在Betaplate计数器(Wallac)中计捕集在滤器上的放射性。
根据本发明的化合物对m3和/或m2受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，9α)-1，(2′R，9α)-5，(2′R，9α)-7，(2′R，9α)-1-CH3I，(2′R，9α)-2-CH3CH2BrCH3，(2′R，9α)-5-CH3CH2Br和(2′R，9α)-7-CH3I显示了高亲合性。
根据本发明的化合物对m4受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，9α)-15，(2′R，9α)-17，(2′R，9α)-18，(2′R，9α)-16-CH3I，(2′R，9α)-17-CH3CH2BrCH3，(2′R，9α)-20-CH3CH2Br和(2′R，9α)-21-CH3I显示了高亲合性。
本领域技术人员可根据上述说明书对组合物和方法进行各种修改和改变。在所附权利要求书范围内的所有这些修改都包括在本发明范围内。
Claims (10)
1.式(I)和(II)代表的3-氮杂双环(3，3，1)壬醇的醚类衍生物及其光学异构体、药学可接受的盐类化合物、季胺盐类化合物以及其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其药学可接受的药物组合物；其中，R1和R2为单环或者多环，碳环或杂环基团以及带支链的脂族基团(例如苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，咪唑以及其苯并稠合环，取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑以及其苯并稠合环等，环己基，环戊基，环己烯基，环戊烯基，环丙基，环庚基和异丙基，取代的脂肪环基)，R3和R4为氢原子或具有1-10个碳原子，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团；式(II)代表的为药学可接受的盐类化合物和季胺盐类化合物时，其中所述X-代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子，为氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
2.一种药物的组合物，它包括与药学上可接受的载体或稀释剂混合的权利要求1的化合物，其中包含β2激动剂、甾体、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂。
3.前述任一项权利要求的药物及其组合物，其中壬醇的9-位的构型为α或β，R1和R2取代的碳原子的构型为R或S，该化合物为单一异构体或消旋体。
4.权利要求1至权利要求3中任一权利要求的化合物或药物组合物在制备用于治疗呼吸、泌尿或消化道疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病、障碍或病症与平滑肌收缩相关。
5.权利要求1至权利要求3中任一项的化合物或药物组合物用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病，障碍或病症应答胆碱能受体和/或单胺受体的调节。
6.根据权利要求5的用途，其中所述疾病、障碍或病症与中枢神经系统有关：其中所述疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆缺陷和机能障碍，早老性痴呆，注意力缺陷，注意力涣散多动症(ADHD)，帕金森病，亨廷顿氏舞蹈症，精神分裂症，强迫观念与行为障碍(OCD)，惊恐性障碍，进食障碍例如神经性厌食症，食欲过盛和肥胖，发作性睡眠，伤害性知觉，AIDS-痴呆，老年痴呆，外周神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，食欲过盛，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，月经前综合征，晚黄体期综合征，慢性疲劳综合症，缄默症，拔毛发癖和时差感。
7.根据权利要求5的用途，其中所述疾病、障碍或病症与内分泌系统相关，例如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律不齐。
8.根据权利要求5的用途，其中所述疾病、障碍或病症是神经变性障碍，包括短暂缺氧和诱发性神经变性，包括惊厥病症，心绞痛，早产，抽搐，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难。
9.根据权利要求5的用途，其中所述疾病、障碍或病症是炎症疾病，包括炎性皮肤病例如粉刺和酒渣鼻，Chron’s病，炎性肠炎，溃疡性结肠炎和腹泻，急性、慢性或复发性轻度、中度甚至严重疼痛，由偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛、幻肢疼痛，神经病性疼痛，慢性头痛，与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外神经损伤相关的疼痛。
10.根据权利要求5的用途，其中所述疾病、障碍或病症与终止成瘾物质的使用引起的脱瘾症状相关，包括含有烟碱的产物例如烟草、阿片样物质例如海洛因、可卡因和吗啡，苯并二氮杂桌和苯并二氮杂桌样药物以及酒精。
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