CN102040599A

CN102040599A - 双环(2,2,2)辛烷戊烯酯的药学用途

Info

Publication number: CN102040599A
Application number: CN2009101773646A
Authority: CN
Inventors: 马宏志
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-10-09
Filing date: 2009-10-09
Publication date: 2011-05-04

Abstract

本发明涉及双环(2，2，2)辛烷戊烯酯的药学用途。本发明化合物双环(2，2，2)辛烷戊烯酯可以用于治疗与中枢神经系统，外周神经系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症如泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等，与炎症相关的疾病或病症，终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用。

Description

双环(2，2，2)辛烷戊烯酯的药学用途

技术领域

背景技术

3-双环(2，2，2)辛烷酯类化合物对一些重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等具有显著的治疗作用。许多专利中已描述了作为抗胆碱能的和抗痉挛剂的化合物及其相关结构。

例如，FR 2012964中记述了下述了下式代表的双环(2，2，2)辛烷的衍生物或它的酸加成盐或季铵盐

其中，R³为H，OH或有1-4个碳原子的烷基；R¹为苯基或噻吩基：R²为环已基，环戊基和噻吩基。

在美国专利US 3,843,074中，记述了下式代表的一类产物。

其中，X＝H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，R＝吗林基，硫吗林基，哌啶基，1，4-二噁-8-亚螺[4，5]葵烷基，4-(2，6-二甲基吗林基)，4-氧代哌啶基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌啶基。

本发明在大量实验的基础上，合成了未见报道的双环(2，2，2)辛烷戊烯酯及其季胺盐类化物的光学异构体，以及其药用组合物，并研究了所述化合物用于治疗与中枢神经系统，外周神经系统系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症如泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等，与炎症相关的疾病或病症，终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用。

发明内容

本发明涉及双环(2，2，2)辛烷戊烯酯(I)及其季胺盐的光学异构体，它们的药用组合物，以及这些化合物作为药物的用途。

其中，R¹和R²为一个或多个具有1-10个碳原子的直链的或带支链的脂肪族取代基团；R³为氢原子或具有1-20个碳原子，或者具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族或芳香族基团，X为O或S。除非另行规定，R¹、R²和R³是相同或不同的，各自独立地是羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、杂环。

本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃链基团，具有直链、支链或环环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有所指，称为“低级烷基”)，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C_1-5烷氧基、C_6-10芳氧基组成的基团。

优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。

此处提到的烷氧基，为典型的低级烷氧基，他们含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，烃链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

此处提到的含有2-4个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末的一个键。

此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末的一个键。

本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-20碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、(1-环戊烯基)、环戊烯基、(1-环戊烯基)基、环庚基、环辛基等。

本文所用的术语“芳香族基团”被定义为包括从由1-3个环组成并且含有6-30个碳原子的芳族烃基，例如苯基和萘基，各自可选地被多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C_1-5烷氧基、C_6-10芳氧基、C_1-10烷基、C_1-10烯基、C_1-10炔基、C_1-10卤代烷基，其条件是2个或更多取代基可以构成一个附着与芳环的环。杂环基和杂芳基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、中氮吲、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹嗪、哇啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噻嗪、吩噁嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗琳基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。

本发明中式(I)代表化合物药学上可接受的盐类化合物时，是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时，分别或顺序地与下列药物联合投药：β²-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)拮抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病与β²-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂联合使用是有用的。

本发明包含所述化合物的消旋体、非对映异构体以及其单独的异构体。

本发明通过动物实验和临床观察，提出上述化合物在制备用于治疗与中枢神经系统，外周神经系统的胆碱能系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症如泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等，与炎症相关的疾病或病症，终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用。

化合物或药物组合物在制备用于治疗泌尿或消化道疾病或病症的药物中的用途，包括泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症，其中所述疾病、障碍或病症与平滑肌收缩相关。

化合物或药物组合物在制备用于与炎症相关疾病或病症的药物中的用途，包括炎性皮肤病例如粉刺，炎性肠炎，溃疡性结肠炎和腹泻，急性、慢性或复发性轻度、中度甚至严重疼痛，由偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛、幻肢疼痛，神经病性疼痛，慢性头痛，与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外神经损伤相关的疼痛。

化合物或药物组合物在制备用于与内分泌系统相关疾病或病症的药物中的用途，例如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律不齐，抗胆绞痛等的应用。

化合物或药物组合物用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病，障碍或病症与胆碱能受体和单胺受体的调节有关：其中所述疾病、障碍或病症与中枢神经系统有关：其中所述疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆缺陷和机能障碍，早老性痴呆，假性痴呆，注意力缺陷，注意力涣散多动症，帕金森病，亨延顿氏舞蹈症，精神分裂症，强迫观念与行为障碍，惊恐性障碍，进食障碍例如神经性厌食症，食欲过盛和肥胖，发作性睡眠，伤害性知觉，外周神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，食欲过盛，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，月经前综合征，慢性疲劳综合症等；其中所述疾病、障碍或病症是神经变性障碍，包括短暂缺氧和诱发性神经变性，包括惊厥病症，心绞痛，早产，抽搐，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难；其中所述疾病、障碍或病症包括与终止成瘾物质的使用引起的脱瘾症状相关，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克相关。

根据临床需要可制成不同给药方式和剂型，药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、滴鼻剂或喷雾剂。

下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。

实施例1 2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-1)的合成

在250mL三口烧瓶中，加入2.32g(0.01mol)α-吲哚-α-(1-环戊烯基)-α-羟基乙酸甲酯和1.27g(0.01mol)3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醇，50ml无水正庚烷和0.1g氢化钠(含量80％)。油浴加热搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷。反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入2N盐酸溶液5ml，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，乙醚提取。将醚层干燥，蒸除溶剂得2.4g标题化合物，产率65％，熔点：81-82℃。¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm，CD₃Cl)，7.66(2H，m)，7.44(3H，m)，5.61(1H，s)，4.92(1H，s)，3.95(s，1H)，3.12(m，1H)，2.71(m，4H)，2.01(s，1H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)，1.51(m，1H)，1.34(m，1H)。

实施例2 2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐消旋体(rac-1·HCl)的制备

将2.0g(1)溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入2N盐酸溶液5ml，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.8g标题化合物，白色固体，产率79％，熔点：112-114℃。H-NMR：δ(ppm，CD₃Cl)，10.87(brs，1H)，7.86(2H，m)，7.61(3H，m)，5.72(1H，s)，4.98(1H，s)，3.99(s，1H)，3.18(m，1H)，2.78(m，4H)，2.12(s，1H)，1.98(m，2H)，1.76(m，2H)，1.55(m，1H)，1.42(m，1H)。

实施例3 2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯溴酸盐消旋体(rac-1·HBr)的制备

将2.0g(1)溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入60％溴酸溶液4ml，搅拌析出淡黄色固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.6g标题化合物，淡黄色固体，产率75％，熔点：106-1086℃。H-NMR：δ(ppm，CD₃Cl)，10.51(brs，1H)，7.72(2H，m)，7.51(3H，m)，5.62(1H，s)，4.93(1H，s)，3.91(s，1H)，3.12(m，1H)，2.70(m，4H)，2.11(s，1H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)，1.51(m，1H)，1.36(m，1H)。

实施例4 2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯甲磺酸盐消旋体(rac-1·HSO₂CH₃)的制备

将2.0g(1)溶于5mL乙醚中，醚层冷却，入甲磺酸酸溶液3ml，搅拌析出淡黄色固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.5g标题化合物，淡黄色固体，产率71％，熔点：114-116℃。H-NMR：δ(ppm，CD₃Cl)，10.41(brs，1H)，7.72(2H，m)，7.41(3H，m)，5.32(1H，s)，4.83(1H，s)，3.81(s，1H)，3.16(m，1H)，2.75(m，4H)，2.14(s，1H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.52(m，1H)，1.33(m，1H)。

实施例5 Rac-N-甲基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐(Rac-1-CH₃I)的制备

将1.0g(1)和过量碘甲烷溶于30mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.82g，收率59％，熔点：124-126℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，7.64(2H，m)，7.34(3H，m)，5.65(1H，s)，4.92(1H，s)，3.94(s，1H)，3.15(m，1H)，2.89(s，3H)，2.74(m，4H)，2.11(s，1H)，1.92(m，2H)，1.62(m，2H)，1.54(m，1H)，1.33(m，1H)。

实施例6 Rac-N-乙基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(Rac-1-CH₃CH₂Br)的制备

将1.0g(1)和过量溴乙烷溶于50mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.82g，收率64％，熔点：115-116℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，7.61(2H，m)，7.32(3H，m)，5.63(1H，s)，4.91(1H，s)，3.92(s，1H)，3.11(m，1H)，2.74(m，4H)，2.68(m，2H)，2.13(s，1H)，1.95(m，2H)，1.63(m，2H)，1.51(m，1H)，1.31(m，1H)，0.98(m，3H)。

实施例7 Rac-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(Rac-1-CH₃CHBrCH₃)的制备

将1.0g 9(1)和过量碘代异丙烷溶于50mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.76g，收率52％，熔点：116-119℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，7.72(2H，m)，7.28(3H，m)，5.56(1H，s)，4.89(1H，s)，3.92(s，1H)，3.11(m，1H)，2.84(m，1H)，2.74(m，4H)，2.12(s，1H)，1.91(m，2H)，1.64(m，2H)，1.51(m，1H)，1.52(m，6H)，1.34(m，1H)。

实施例8光学纯的2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯的合成

反应条件同实施例1。

(1)(2′R，3R)-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3R)-1)的制备：由3R-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-吲哚-α-(1-环戊烯基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率54％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2)(2′R，3S)-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)的制备：由3S-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-吲哚-α-(1-环戊烯基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率48％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

(3)(2′R，3R)-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)的制备：由3R-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-吲哚-α-(1-环戊烯基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率51％，(CHCl₃，c＝1.0)。

(4)(2′S，3S)-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3S)-1)的制备：由3S-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-吲哚-α-(1-环戊烯基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率55％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

实施例9光学纯的2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐(1·HCl)的制备

反应条件同实施例2。

(2′R，3R)-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐((2′R，3R)-1·HCl)：由(2′R，3R)-1与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率90％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′R，3S)-1·HCl：

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3R)-1·HCl：

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3S)-1·HCl：

(CHCl₃，c＝1.0)。

实施例10光学纯的N-甲基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐(1-CH₃I)的制备

反应条件同实施例3。

(2′R，3R)-N-甲基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺碘盐((2′R，3R)-1-CH₃I)的制备：由2′R，3R)-1与过量碘甲烷合成所得。黄色固体，收率78％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′R，3S)-1-CH₃I：

(CHCl₃，c＝1.0)。。

(2′S，3R)-1-CH₃I：(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3S)-1-CH₃I：

(CHCl₃，c＝1.0)。

实施例11光学纯的N-乙基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(1-CH₃CH₂Br)的制备

反应条件同实施例4。

(2′R，3R)-N-乙基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH₃CH₂Br)的制备：由(2′R，3R)-1与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率47％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′R，3S)-1-CH₃CH₂Br：

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3R)-1-CH₃CH₂Br：(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3S)-1-CH₃CH₂Br：

(CHCl₃，c＝1.0)。

实施例12光学纯的N-异丙基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐(1-CH₃CHBrCH₃)的制备

反应条件同实施例5。

(2′R，3R)-N-异丙基-2′-吲哚-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH₃CHBrCH₃)的制备：由(2′R，3R)-1与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率52％，

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′R，3S)-1-CH₃CHBrCH₃)：

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3R)-1-CH₃CHBrCH₃)：

(CHCl₃，c＝1.0)。

(2′S，3S)-1-CH₃CHBrCH₃)：

(CHCl₃，c＝1.0)。

实施例11 2′-喹啉-2′-(1-环戊烯基)基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-2)的合成

反应条件同实施例1。

2′-喹啉-2′-(1-环戊烯基)基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-2)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-喹啉-α-(1-环戊烯基)基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：82-84℃。收率52％。

化合物2的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。

实施例13 2′-咪唑基-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-3)的合成

反应条件同实施例1。2′-咪唑基-2′-(1-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-3)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-咪唑-α-(1-环戊烯基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，，熔点：78-79℃。收率48％。

化合物3的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。

实施例14 2′-吲哚基-2′-(4-甲基-(1-环戊烯基))-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-4)的合成

反应条件同实施例1。

2′-吲哚基-2′-(4-甲基-(1-环戊烯基))-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-4)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-(吲哚基-α-(4-甲基-(1-环戊烯基))-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：102-106℃。收率48％。

化合物4的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。

实施例15 2′-蒽基-2′-环戊烯基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-5)的合成

反应条件同实施例1。

2′-蒽基-2′-环戊烯基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-5)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-蒽基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：72-74℃。收率51％。

化合物5的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。

实施例16 2′-嘧啶基-2′-(4-羟基-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-6)的合成

反应条件同实施例1。2′-嘧啶基-2′-(4-羟基-环戊烯基)-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯(rac-6)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-嘧啶基-α-(1-羟基-环戊基)-α-羟基乙酸甲酯合成所得。白色固体，熔点：78-80℃。收率44％。

化合物6的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。

实施例17：体外药物理学测试的实验方案

(一)人毒蕈碱受体亲合性

(1)细胞培养

在Ham′s F12培养基中培养表达人重组M1、M2、M3、M4和M5受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，培养液有100IU/ml青霉素、100ug/ml链霉素、400ug/ml遗传霉素和5％胎牛血清。将细胞培养物供养在37℃和5％CO2的湿化培养箱内。

(2)膜制备

取表达M1、M2、M3、M4和M5青蕈碱受体的人融合CHO细胞，重新悬浮在没有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞悬液在1500xg下离心3分钟(4℃)。在15mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中匀化细胞液，缓冲液中含有2mM MgCl2、0.3Mm EDTA和1Mm EGTA。连续两次在40000xg下离心25分钟(4℃)，将最终的析出固体重新悬浮在7.5mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中，缓冲液中含有12.5mM MgCl₂、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖，蛋白质浓度为2至6mg/ml，储存在液氮中。

(3)结合测定

将25至50ug膜蛋白在室温下培育在1ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中，缓冲液中含有2mM MgCl2 0.1nM[3H]-NMS(N-甲基莨菪胺，85Ci/mmol，Apbiotech，UK)和递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度1％)。在1uM阿托品的存在下测量非特异性结合。培育60(m2)或120(m3)分钟后，将样本通过预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少2小时的玻璃纤维滤器(Filtermat A，Wallac，Belgium)进行迅速真空过滤，终止测定，将样本进一步用8mM冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液冲洗。在Betaplate计数器(Wallac)中计捕集在滤器上的放射性。

根据本发明的化合物对m3和/或m2受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3S)-1，(2′R，3S)-5，(2′R，3R)-6，(2′R，3S)-1-CH₃I，(2′R，3R)-2-CH₃CH₂BrCH₃，(2′R，3S)-5-CH₃CH₂Br 和(2′R，3R)-6-CH₃I显示了高亲合性。

根据本发明的化合物对m4受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3R)-4，(2′R，3S)-6，(2′R，3S)-3，2′R，3R)-3-CH₃I，(2′R，3S)-4-CH₃CH₂BrCH₃，(2′R，3R)-4-CH₃CH₂Br和(2′R，3R)-4-CH₃I显示了高亲合性。

(二)、对胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱的解痉作用

(1)本发明化合物可抑制离体豚鼠胃、回肠、结肠、胆囊、膀胱的自主收缩，对抗Ach引起的离体胃、回肠、结肠、胆囊、膀胱痉挛性收缩有明显的解痉作用。其对抗毒蕈碱受体所致膀胱收缩的解痉作用明显强于阿托品。

(2)本发明化合物静脉注射0.01ml/kg，0.02ml/kg，0.05ml/kg，口服给药物0.1ml/kg，0.2ml/kg，0.5ml/kg，均可抑制麻醉家兔Ach所引起的胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱痉挛性收缩，具明显的解痉作用。本发明的临床效果为：对内脏平滑肌运动亢进引起的腹痛、腹泻、胆绞痛、肾绞痛、遗尿、尿失禁及膀胱刺激症均有效；可减轻帕金森症患者强直及震颤症状，并能抑制流涎及出汗过多；可缓解感冒初期症状如鼻塞、流鼻涕等和急慢性鼻炎；麻醉前给药有效；对感染性休克有效；在眼科的扩瞳及调节麻痹方面有效。

(3)本发明在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用包括：A、消化性溃疡的治疗应用；B、缓解胃肠道的张力或运动亢进而适用于激惹性肠综合征、肌乙啶引起的小肠运动亢进及痢疾与直肠刺激症状的治疗应用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道机械性阻塞所造成的唾液吞咽困难的治疗应用。

用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围0.01-5mg/次。

(4)本发明在临床中在眼科疾病中的应用，包括：A、扩瞳，眼底检查及虹膜炎、角膜炎、防止粘连的治疗应用；B、用于验光配镜的调节麻痹应用。

用药剂型可选用滴眼剂或涂眼剂，最优浓度为0.01-2％。

(5)本发明在临床中在呼吸道疾病中的应用，包括：A、缓解感冒和急慢性鼻炎的应用；B、缓解哮喘的应用。

用药剂型可选用滴鼻剂或喷雾剂，最优浓度为0.01-0.5％。

(6)本发明在临床中在中枢神经系统疾病的应用主要包括：用于帕金森病治疗的应用。

用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。

(7)本发明在临床中麻醉的应用主要是指麻醉前用药，用药方式可选用肌肉注射或静脉注射或皮下注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。

(8)本发明在临床中在泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症的应用，用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。

(9)本发明在临床中在抗感染性休克的应用，用药方式可选用肌肉注射或静脉注射或皮下注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。

(10)本发明在临床中在抗胆绞痛方面的治疗及应用，用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。

本领域技术人员可根据上述说明书对组合物和方法进行各种修改和改变。在所附权利要求书范围内的所有这些修改都包括在本发明范围内。

Claims

1.本发明涉及双环(2，2，2)辛烷戊烯酯及其光学异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、药学可接受的盐类化合物，以及其药学可接受的药物组合物。

2.前述权利要求的药物，该化合物为单一异构体、非对映异构体或消旋体。

3.前述任一项权利要求的药物的组合物，它包括与药学上可接受的盐类化合物、载体或稀释剂混合化合物：盐类为氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；载体或稀释剂混合化合物包含β²激动剂、甾体、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂。

4.权利要求1至权利要求3中任一权利要求的化合物或药物组合物可以用于治疗与中枢神经系统，外周神经系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症如泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等，与炎症相关的疾病或病症，终止化学物质滥用引起的脱瘾症状等诸多疾病或病症，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛等的应用。