CN102875467B - 1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 - Google Patents
1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及1，3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3-氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。化学结构式如下：，其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种；G为羟基或乙氧基。
Description
技术领域
本发明涉及1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法，特别是1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷类衍生物和1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷类衍生物及其制备方法。
背景技术
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
专利CN102040558报道了含有3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的化合物1，在治疗中枢神经紧张，内分泌失调等方面都有一定的作用。
文献药物化学研究[Medicinal Chemistry Research：AN：2011]报道了含有3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的化合物2，作为一种抗粘附分子抗体可以减轻炎症反应，在对动物模型小白鼠的测试中具有很好的药代动力学数据，显示了其对细菌感染引发的炎症有很好的治疗作用。该类化合物可以发展为治疗人类由于细菌感染而引发的疾病的候选药物。
文献研究药学生物和化学科学[Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences (2010), 1(3), 99-107] 也报道了一系列含有3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的化合物3，在小鼠电针阵痛模型的测试中表现出良好的止痛作用,该化合物有可能发展成为新的具有止痛作用的药物。
专利CN101597260报道了一系列3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的化合物4，该化合物是一种很有效的花粉过敏的抑制剂，同时该化合物也可以作为药物的辅料，起到连接作用。
文献印度杂环化学杂志[Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2007), 17(2), 125-130] 也报道了一系列含有3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的化合物5，可作为抗组胺药，在治疗哮喘方面也有一定的作用。
专利WO2007079929报道的化合物6，该化合物可作为5-HT受体的抑制剂，可发展成为新的抗抑郁疾病的候选药物。
专利WO9740833报道的化合物7具有良好的抑制HIV蛋白酶的活性，有可能成为潜在的治疗艾滋病的候选药物。
。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法。主要解决目前氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行构效分析的技术问题。改变了现有1-取代-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
技术方案为：一种1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：
式1
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、烷酰基、磺酰基、N,N-二甲基乙酰、五元氮杂环中的一种；G为羟基或乙氧基。
根据本发明，1，3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，优选的化合物是：当G为羟基时，为式I所示的1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物；G为乙氧基时，为式II所示的1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物。
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、烷酰基、磺酰基、N,N-二甲基乙酰、五元氮杂环中的一种；G为羟基或乙氧基。
在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：
I-a：1-甲酸-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-b：1-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
I-c：1-甲酸-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a：1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-1：1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-2：1-乙氧羰基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-3：1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-4：1-乙氧羰基-3-（5-亚甲基-1，3-二甲基-1氢-吡唑）基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-5：1-乙氧羰基-3-对氯苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-6：1-乙氧羰基-3-（间三氟甲基苄基）-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷。
上述提及的化合物结构式如下所示：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。
如式II所示的1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的制备方法，其特征是：式II中的G为乙氧基，1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷，制备步骤：采用2-环己酮甲酸乙酯1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-9-羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷2，化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷3；化合物3在氰基硼氢化钠和醋酸钠作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷4；然后化合物4经催化氢化脱苄基得到化合物1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a；化合物II-a与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-n (n=1~6)，反应式如下：
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种；X为氯、溴、碘或氧的取代磺酸酯等离去基团。
如式I所示的1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]辛烷衍生物的制备方法，其特征是：式1中G为羟基时，1,3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷，制备步骤：II-a与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-n (n=1~2)，化合物II-a-n (n=1~2)经过氢氧化锂水解得到化合物1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物I-a - c,反应式如下：
其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种。
本发明的有益效果：我们在3-氮杂双环[3,3,1]壬烷化合物的1位引入羰基类官能团，不仅改进了模板的极性，同时我们以1-乙氧羰基化合物为基础，通过3位烷基化或酰化反应进一步引入新的基团，在大大增加底物分子的多样性的同时，本发明化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有微弱的抑制作用，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：1-乙氧羰基-3-苄基-9-羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷
操作步骤：
在一个500毫升的三口烧瓶中加入环己酮-2-羧酸乙酯1（8克，0.058摩尔）,N,N-二乙氧甲基-苄胺（25克，0.116摩尔）和无水乙腈（300毫升），零摄氏度下滴加三氯苯基硅烷（11.75克，0.116摩尔），混合物在氮气保护下室温搅拌16小时。反应液在零摄氏度下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到10克1-乙氧羰基-3-苄基-9-羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷2，直接用于下一步反应，收率71%。
HNMR (CDCl3) d: 7.28-7.36（m，5H），4.18-4.20（m，2H），3.52（s，2H），3.12-3.18（m，2H），2.97-3.00（m,1H），2.61-2.64（m，2H），2.51-2.57（m，1H），2.21-2.26（m，3H），1.63-1.64（m，2H），1.29（t，J = 7.2 Hz,3H）。
实施例2：1-乙氧羰基-3-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在一个500毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-9-羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷2（10克，0.033摩尔）和无水甲醇（200毫升），零摄氏度下滴加对甲苯磺酰肼（30克，0.16摩尔），在氮气保护下室温搅拌36小时。反应液在40摄氏度到50摄氏度温度下直接浓缩，用石油醚与乙酸乙酯的洗脱液体系过柱纯化，得到4克1-乙氧羰基-3-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷3，直接用于下一步反应，收率27%。
HNMR (CDCl3) d: 7.74-7.77（m，2H），7.26-7.35（m，8H），4.08-4.16（m，2H），3.48（s，2H），2.75-2.95（m，5H），2.43（s，3H），2.23-2.37（m，2H），1.89-1.98（m，2H），1.69-1.70（m，1H），1.51-1.58（m，1H），1.48（t，J = 7.2 Hz,3H）。
实施例3：1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在500毫升的三口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷3（5克，0.01摩尔）、甲醇（100毫升）和四氢呋喃（100毫升），零摄氏度下加入氰基硼氢化钠（1.34克，0.021摩尔），用1N的稀盐酸来调节反应体系的PH值在4左右，在氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液用水淬灭稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取,有机相浓缩溶解于乙醇（100毫升），加入一水合乙酸钠（20克，0.20摩尔）。在氮气保护下，80摄氏度搅拌反应2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯（3×100毫升）萃取，有机相浓缩，用石油醚与乙酸乙酯的洗脱液体系过柱纯化，得到1.8克1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷4，收率22%。
HNMR (CDCl3) d: 7.21-7.39（m，5H），4.47-4.11（m，2H），3.44-3.47（m，2H），3.09（d，J = 7.2 Hz，1H），2.80-2.91（m，2H），2.13（d，J = 7.2 Hz，1H），2.11-2.12（s，1H），1.92-1.93（m，2H），1.58-1.72（m，6H），1.22（t，J = 7.8 Hz,3H）。
实施例4：1-甲酸-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷4（0.1克，0.33毫摩尔）和甲醇（5毫升），零摄氏度下滴加氢氧化锂水溶液（1毫升，1摩尔每升），此反应混合液在氮气保护下50摄氏度搅拌16小时。反应液用4毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔每升的稀盐酸调节pH到3，粗产品经高效液相制备分离得到0.08克1-甲酸-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷I-a，收率93%。
HNMR (CD3OD) d: 7.48-7.58（m，5H），4.39（s，2H），3.22-3.61（m，4H），2.32（s，1H），1.80-1.94（m，8H）。
实施例5：1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷4（1.8克，6.27毫摩尔），钯碳（360毫克，质量百分比20%）和甲醇（50毫升），在三个大气压的氢气环境中于室温搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩得到1.1克1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a，收率89%。
HNMR (CDCl3) d: 4.07-4.21（m，2H），3.23（d，J = 12.4 Hz，1H），2.94-3.00（m，3H），2.29-2.31（m，1H），2.01-2.03（m，1H），1.80-1.98（m，3H），1.66-1.75（m，4H），1.53（t，J = 4.8 Hz,3H）。
实施例6：1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a（100毫克，0.52毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺（5毫升），零摄氏度下加入氢化钠（24毫克，0.60毫摩尔，60%）搅拌反应0.1小时，滴加碘甲烷（85毫克，0.60毫摩尔），在氮气保护下室温搅拌2小时。将反应液浓缩，粗产品经高效液相制备分离得到90毫克1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-1，收率89%。
HNMR (CD3OD) d: 4.14-4.20（m，2H），3.76（d，J = 12.8 Hz，1H），3.58（d，J = 12.8 Hz，1H），3.25-3.29（m，2H），3.25-3.29（m，1H），2.90（s，3H），2.30（s，2H），1.82-1.90（m，6H），1.24（t，J = 10.4 Hz,3H）。
实施例7：1-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-1（90毫克，0.42毫摩尔）和甲醇（2毫升），零摄氏度下加入氢氧化锂（60毫克，1.3毫摩尔），在氮气保护下50摄氏度搅拌反应12小时。反应液用4毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔每升的稀盐酸调节pH到4，粗产品经高效液相制备分离得到75毫克1-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷I-b，收率95%。
HNMR (CD3OD) d: 3.76（d，J = 13.2 Hz，1H），3.58（d，J = 13.2 Hz，1H），3.30-3.40（m，1H），3.25-3.29（m，1H），3.12（s，3H），2.29（s，1H），1.83-1.98（m，8H）。
实施例8：1-乙氧羰基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a(50毫克,0.26毫摩尔)，乙酰氯（40毫克,0.5毫摩尔），三乙胺（0.1毫升）溶解在二氯甲烷（4毫升）中，此混合液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，溶解于水(10毫升),用乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经高效液相制备分离得到45毫克1-乙氧羰基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-2，收率75%。
HNMR (CDCl3) d: 4.12-4.15（m，2H），3.93（d，J = 8.4 Hz，1H），3.40（d，J = 8.4 Hz，1H），3.34（s，1H），2.83-2.89（m，2H），2.11（s，3H），1.72-1.88（m，8H），1.25（d，J = 3.2 Hz，3H）。
实施例9：1-甲酸-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
在一个50毫升的单口烧瓶中加入1-乙氧羰基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-2（50毫克，0.25毫摩尔）和甲醇（2毫升），零摄氏度下加入氢氧化锂（40毫克，1.0毫摩尔），在氮气保护下50摄氏度搅拌反应12小时。反应液用4毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔每升的稀盐酸调节pH到4，粗产品经高效液相制备分离得到40毫克1-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷I-c，收率91%。
HNMR (MeOD) d: 4.70（d，J = 13.2 Hz，1H），4.58（d，J = 13.2 Hz，1H），3.89-3.92（m，1H），3.30-3.31（m，1H），2.11（s，3H），1.59-1.92（m，9H）。
实施例10：1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a(50毫克,0.26毫摩尔)，甲烷磺酰氯（30毫克,0.26毫摩尔），三乙胺（0.1毫升）溶解在二氯甲烷（4毫升）中，此混合液在室温下搅拌反应2小时。浓缩反应液，溶解于水(10毫升),乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经高效液相制备分离得到45毫克1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-2，收率69%。
HNMR (MeOD) d:4.15（t，J = 7.2 Hz,2H），3.90（d，J = 8.4 Hz，1H），3.71（d，J = 8.4 Hz，1H），2.96-2.99（m，2H），2.78（s，3H），2.42-2.46（m，1H），2.10（s，1H），1.57-1.86（m，7H），1.23（t，J = 7.2 Hz，3H）。
实施例11：1-乙氧羰基-3-（5-亚甲基-1，3-二甲基-1氢-吡唑）基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a(50毫克,0.26毫摩尔)，5-溴甲基-1，3-二甲基-1氢-吡唑（50毫克,0.30毫摩尔），溶解在N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）中，零摄氏度下加入氢化钠（24毫克，0.60毫摩尔，60%）。此混合液在室温下搅拌反应2小时。反应液用5毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到4，乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经高效液相制备分离得到50毫克：1-乙氧羰基-3-（5-亚甲基-1，3-二甲基-1氢-吡唑）基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-4，收率65%。
HNMR (MeOD) d:6.41（s，1H），4.41（s,2H），4.14-4.18（m，2H），3.88（s,3H），3.00-3.31（m，4H），2.35（s，1H），2.25（s，3H），1.77-1.91（m，8H），1.23（t，J = 7.2 Hz，3H）。
实施例12：1-乙氧羰基-3-对氯苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a(50毫克,0.26毫摩尔)，对氯苄溴（61毫克,0.30毫摩尔），溶解在N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）中，零摄氏度下加入氢化钠（24毫克，0.60毫摩尔，60%）。此混合液在室温下搅拌反应2小时。反应液用5毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到4，乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经高效液相制备分离得到52毫克：1-乙氧羰基-3-对氯苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-5，收率60%。
HNMR (MeOD) d:7.51-7.55（m，4H），4.38（s,2H），4.12-4.17（m，2H），3.22-3.61（m,4H），2.34（s，1H），1.80-1.93（m，8H），1.23（t，J = 7.2 Hz，3H）。
实施例13：1-乙氧羰基-3-（间三氟甲基苄基）-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a(50毫克,0.26毫摩尔)，间三氟甲基苄溴（71毫克,0.30毫摩尔），溶解在N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）中，零摄氏度下加入氢化钠（24毫克，0.60毫摩尔，60%）。此混合液在室温下搅拌反应2小时。反应液用5毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到4，乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经高效液相制备分离得到60毫克：1-乙氧羰基-3-（间三氟甲基苄基）-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-6，收率67%。
HNMR (MeOD) d:7.94（s，1H），7.81-7.86（m，2H），7.68-7.72（m，1H），4.48（s,2H），4.14-4.15（m，2H），3.30-3.22（m,4H），2.37（s，1H），1.78-1.79（m，8H），1.23（t，J = 7.2 Hz，3H）。
实施例14：1-乙氧羰基-3-（N,N-二甲基乙酰胺基）-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷的制备
操作步骤：
将1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a(50毫克,0.26毫摩尔)，2-氯-N,N-二甲基乙酰胺（37毫克,0.30毫摩尔），溶解在N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）中，零摄氏度下加入氢化钠（24毫克，0.60毫摩尔，60%）。此混合液在室温下搅拌反应2小时。反应液用5毫升水稀释，零摄氏度下用1摩尔/升的稀盐酸调节pH到4，乙酸乙酯（3×5毫升）萃取,有机相干燥浓缩得粗产品。粗产品经高效液相制备分离得到50毫克：1-乙氧羰基-3-（间三氟甲基苄基）-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a-7，收率71%。
HNMR (MeOD) d:4.14-4.21（m,4H），3.83（d，J = 11.6 Hz，1H），3.66（d，J = 11.6 Hz，1H），3.30-3.45（m，2H），3.03（s，6H），2.34（s，1H），1.94-1.99（m，8H），1.26（t，J = 7.2 Hz，3H）。
为了更好地理解本发明的实质，下面是化合物II-a-7对肿瘤细胞株A549生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
实施例15:化合物II-a-7对人肺癌细胞A549细胞的细胞毒活性
A549细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100 U/毫升青霉素和100 U/毫升的链霉素。细胞以每孔2500个细胞加入到96孔板中，在37摄氏度含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过24小时的孵育后，将新配的化合物II-a-7的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10微摩尔/升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5纳摩尔/升,总共9个浓度。在37摄氏度含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72小时后，加入20 微升单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒（CellTiter 96 Aquenous One Solution Reagent），再继续在37摄氏度培养4小时后，所形成的有色甲（formazan）用生物化学发光测量仪（Spectra Max）在590纳摩尔波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物II-a-7对A549细胞最大抑制率为：2.0%。
实验结论：本实验表明此类化合物对人肺癌细胞A549细胞的生长具有微弱的抑制作用，通过进一步的结构改进和修饰，有潜力发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。用的药物。
Claims (2)
1.一种制备1，3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，该衍生物的结构通式见下式：
其中R1选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种；G为羟基或乙氧基；
其特征是：式1中的G为乙氧基，1，3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，制备步骤：采用2-环己酮甲酸乙酯1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-9-羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷2；化合物2与对甲基苯磺酰肼反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-9-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷3；化合物3在氰基硼氢化钠和醋酸钠作用下生成1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷4；然后化合物4经催化氢化脱苄基得到1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷II-a；化合物II-a与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物II-a-n，n＝1～6，反应式如下：
其中R1选自C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种；X为氯、溴、碘中的一种或氧的取代磺酸酯；
当G为乙氧基时，所述的1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为：
II-a-1：1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-2：1-乙氧羰基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-3：1-乙氧羰基-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-4：1-乙氧羰基-3-(5-亚甲基-1，3-二甲基-1氢-吡唑)基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-5：1-乙氧羰基-3-对氯苄基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；
II-a-6：1-乙氧羰基-3-(间三氟甲基苄基)-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷。
2.一种制备1，3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的方法，该衍生物的结构通式见下式：
其中R1选自H、C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种；G为羟基或乙氧基；
其特征是：式1中G为羟基时，1，3-二取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物为1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，制备步骤：II-a与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷II-a-n，n＝1～2，化合物II-a-n经过氢氧化锂水解得到化合物1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物I-a-c,反应式如下：
其中R1选自C1～C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷酰基、烷磺酰基中的一种，X为氯、溴、碘中的一种或氧的取代磺酸酯；II-a-1为1-乙氧羰基-3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷；II-a-2为1-乙氧羰基-3-乙酰基-3-氮杂双环[3,3,1]壬烷。
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