CN102675389A - 5-碘-4-硫-2'-脱氧尿苷及衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷类化合物及衍生物，并公开了它的合成方法，以5-碘-2′-脱氧尿苷为主要原料在一定条件下，经用乙酸酐处理，得到3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷，再与五硫化二磷作用下反应，然后加充入氨气到饱和的甲醇溶液中于室温搅拌脱保护，可得5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法。本发明化合物及其衍生物紫外光谱在345nm处有最大吸收、对UVA光敏感性较强。因此本发明化合物属碱基含硫核苷类新型化合物，可选择性地作用于癌细胞，具有潜在的药用价值。而且本发明的合成方法具有反应条件简单、原料易得、成本低、产品收率高、纯度高、效率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫外光谱在345nm处有最大吸收、对UVA光敏感性较强的化合物及其衍生物，本发明还涉及上述物质的合成方法。
背景技术
世界卫生组织(WHO)官员在美国亚特兰大市召开的2008年国际肿瘤学年会上提出警告，到2010年癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。而从前令人畏惧的心血管病(中风与心肌梗死)将退居第2位。2010年8月18日-21日，由国际抗癌联盟举办的第21届世界抗癌大会首次在中国召开。卫生部部长陈竺在开幕式发言中说，癌症已成为中国城市和农村居民的第一位死因。我国癌症发生率正处于快速上升期，每年癌症发病人数约260万，死亡180万人。癌症发生率正快速上升成居民第一死因。
众所周知，目前治疗恶性肿瘤的方法主要有放疗、化疗、手术治疗、光动力疗法等。其中光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是目前临床采用的癌症治疗方法之一，它主要是基于“光敏药物”对肿瘤细胞和对正常组织细胞具有不同的亲和性，利用光敏剂选择性地实现在肿瘤组织内的光生化反应，达到杀死肿瘤细胞的目的。它需要一种光敏试剂在一定波长的光下激活，使用的光的波长一般在可见光范围(630-760nm)，通过光纤将光传送到肿瘤部位。由于目前用的光敏试剂不能专一性聚集在细胞核，所以PDT不能选择性破坏DNA，另一方面PDT不具有选择性地分离癌细胞的特征。
为此，经发明人研究发现4-硫-5-碘-脱氧尿嘧啶(S4-IdU)紫外光谱在345nm处有最大吸收，对UVA光更敏感(如附图1所示图谱)。
它可以选择性作用于癌细胞，对细胞的协同作用依赖胸苷激酶(TK)，并且它可以调控癌细胞和肿瘤细胞等的增生。因此，2′-脱氧-5-碘代-4-硫尿苷类新型衍生物会选择性地作用于癌细胞，而现有技术下光学治疗中使用的光敏试剂不聚集在细胞核，不能选择性作用于癌细胞。
发明内容
本发明旨在提供一种紫外光谱在345nm处有最大吸收、对UVA光敏感性较强的化合物及其衍生物，本发明还涉及上述物质的合成方法。本发明涉及的化合物及其衍生物具有潜在的药用价值。同时，本发明5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷类化合物的合成方法及其药物用途，能减少原料用量和反应毒性，达到降低成本、提高产品收率的目的。
为了达到上述目的，本发明提供的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷衍生物，通式如下：
其中，R1代表H，或一个O保护基团，或一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯，或一个一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯的O原子仅仅与一个含三价磷的原子结合；再或者上述磷原子被硫任意取代；
R2代表OR2a；
R2a表示H或者一个O保护基团；
R3代表H或OH；
所述O保护基团包括烷酰基或芳酰基或三取代芳甲基，再或者硅烷基。
其中，具体说，所述O保护基团为三烷基硅烷或酰基；具体为三甲基硅烷，或苯甲酰基，或者三苯甲基或者二甲氧基。
本发明化合物衍生物，包括盐和溶剂；其中，盐包括：硫酸盐，或盐酸盐，或溴酸盐，或碘酸盐，或磷酸盐，或磺氨基，或有机金属磺氨基，或羧酸盐，或马来酸，或苹果酸，或琥珀酸，或酒石酸，或肉桂酸，或抗坏血酸的酸式盐；或者包括由碱形成的盐。溶剂主要为水。
本发明5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，包括下述步骤：
A.乙酰化 将5-碘-2′-脱氧尿苷[II]与乙酸酐进行反应，得到保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；
B.硫取代氧 再将保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]与五硫化二磷作用下反应并加热回流至原料点消失，分离得到浅黄色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷；
C.脱乙酰化 将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和甲醇溶液，再将化合物3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]加入所述氨的饱和甲醇溶液中，室温反应，TLC检测原料点消失，分离得到黄色油状固体5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]；
其中，通式[II]、[III]、[IV]如下：
优选方式下，5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，包括下述步骤：
A.乙酰化：将1-4mmol的5-碘-2’-脱氧尿苷[II]溶解在10-40ml无水吡啶，加入11-45mmol乙酸酐；在冰浴条件下反应10-30h；反应后除去溶剂获得白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；
B.硫取代氧：将1-4mmol 3’，5’-二氧乙酰基-5-碘-2’-脱氧尿苷[III]溶于10-40ml无水二氧六环中，取1-2g(1-8mmol)五硫化二磷溶于10-30ml无水二氧六环中，混匀；温度设在95-110℃，回流1小时40分，整个体系处于N2保护条件下，用体积比石油醚∶乙酸乙酯为的TLC检测，直到显示反应物消失；最后除去杂质得到黄色针状晶体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]；
C.脱乙酰化：将NH3通入CH3OH中，0-5℃条件下，以0.01-0.1m3/h的流速通1-3小时，制备NH3甲醇饱和溶液；
将3’，5’-二氧乙酰-5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷[IV]溶于饱和的氨气甲醇溶液中，在室温下密闭搅拌4-10h；最后提纯产物得到黄色油状固体产物5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]。
其中，步骤A中去除溶剂的方法为：反应后首先在减压条件下除去溶剂， 然后加二氯甲烷和苯，在减压条件下除去溶剂，再加二氯甲烷在减压条件下除去溶剂；而后粗产品溶于二氯甲烷中，再加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次；而后有机层用过量无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下除去溶剂；最后加入95％的乙醇，然后将混合物置于-20℃冰箱中冷却析出白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；
步骤B中除去杂质的方法为：在减压条件下除去溶剂，并用二氯甲烷洗涤三次；粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂选用体积比3∶2的石油醚、乙酸乙酯；
步骤C中提纯产物的方法为：在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用硅胶层析提纯，洗脱剂为1∶1体积比的石油醚、乙酸乙酯，而后在真空下去除溶剂。
本发明化合物及其衍生物紫外光谱在345nm处有最大吸收、对UVA光敏感性较强。因此本发明化合物属碱基含硫核苷类新型化合物，可选择性地作用于癌细胞，克服现有的光学治疗中使用的光敏试剂不聚集在细胞核，不能选择性作用于癌细胞的问题。不仅在紫外光照射下具有抗癌活性，毒副作用小，而且选择性作用于癌细胞，将是用于紫外光辅助硫核苷抗癌核苷类新型衍生物，具有较高的开发研究和临床价值，具有广泛的应用前景；尤其适用于治疗皮肤癌、艾滋病及相关疾病。
此外，本发明的合成方法具有反应条件简单、原料易得、成本低、产品收率高、纯度高、效率高的特点。尤其本发明采用五硫化二磷进行硫化反应，用量小，价格低。而且本发明提供一种脱护法和重结晶溶剂，从而极大的提高了工业化应用前景。特别是人体中四种核苷之一的胸苷，存在甲基，而碘原子的半径和甲基的半径接近，更适合人体吸收，也因此也更具有人体用药的研究价值。
附图说明
图1是4-硫-5-碘-脱氧尿嘧啶(S4-IdU)对UVA光吸收的图谱。
图2是本发明5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷新型化合物合成的反应路线示意图。
具体实施方式
5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷新型化合物的化学名为：2′-脱氧-5-碘代-4-硫-β-尿苷其化学结构式如下：
R1代表H，一个O保护基团或者一磷酸酯，二磷酸酯，三磷酸酯，一个一磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯的O原子仅仅与一个含三价磷的原子结合，也可以被硫任意取代；
R2代表OR2a
R2a表示H或者一个O保护基团
R3代表H或OH；
特定的O保护基团包括烷酰基和芳酰基(如酰基，特别的是苯甲酰基)，三取代芳甲基基团(二甲氧基三苯甲基)和特别的是硅烷基(三烷基硅烷，如三甲基硅烷)。
人们普遍接受的药用衍生物包括盐和溶剂。盐又可以包括：酸式盐如硫酸盐，盐酸盐，溴酸盐，碘酸盐，磷酸盐，磺氨基，有机金属磺氨基，羧酸盐(如醋酸盐，苯甲酸盐)马来酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，肉桂酸，抗坏血酸等等；碱式盐：由碱形成的盐，如钠盐，钾盐和1-4烷基铵盐。
化合物[I]可以表示互变异构现象。现在的发现可以包括所有的互变异构体形式和混合物。现在的发现中也包含用放射性同位素给分子式为[I]化合物的衍生物进行示踪，这类衍生物是适合生物学研究。
所发现物优先体现如下特征：
(i)R1和R2a都可表示H。它也可叫4-硫-5-碘脱氧尿嘧啶或S4IdU；
(ii)R1表示一，二或三磷酸酯，O-原子处表示一，二或三磷酸酯基团，这个原子仅仅与一个磷原子结合，可以被一个S原子任意取代，R2a表示H。
更可取地是，R1是H，一个O-保护基团或一，二，三磷酸酯中的任何一个。
分子式为[I]的化合物包含那些R2表示OR2a的化合物。
分子式为[I]的化合物是所有的核苷酸，即一，二和三磷酸核苷。在分子式[I]中，而且，分子式为[I]的化合物也可以包括那些R3表示H的化合物。
当使用上述位置时，术语‘核苷’和‘核苷酸’会涉及用嘧啶碱基结合到2’-脱氧核糖的1’位置的化合物。
发明5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷新型化合物[I]合成的反应路线如图2所示，包括下列步骤：
A.乙酰化 将5-碘-2′-脱氧尿苷[II]与乙酸酐进行反应，得到保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]。
B.硫取代氧 再将保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]与五 硫化二磷作用下反应并加热回流至原料点消失，分离得到浅黄色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]。
C.脱乙酰化 将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和甲醇溶液，再将3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]加入氨的饱和的甲醇溶液中，室温反应，TLC检测原料点消失，分离得到黄色油状固体5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]。
实施例1：一种2′-脱氧-5-碘代-4-硫尿苷的合成方法的合成方法，包括下述步骤：
(1)通过乙酰化合成3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]，反应式如下：
在100ml的三劲烧瓶中，加入1.00g(2.82mmol)5-碘-2’-脱氧尿苷[II]，15ml无水吡啶，待其充分溶解后加入3.0ml(32mmol)乙酸酐，在冰浴条件下反应16h，在减压条件下除去溶剂，然后加二氯甲烷和苯各10ml，在减压条件下除去溶剂，再加20ml二氯甲烷在减压条件下除去溶剂。粗产品溶于250ml二氯甲烷中，再加入80ml饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次。有机层用过量无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下除去溶剂。加入1.5ml 95％的乙醇，然后将混合物置于-20℃冰箱中冷却24h，析出白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III](1.13g，2.58mmol)，收率为91％，bp 156-157℃.
产物核磁，质谱和红外光谱的检测结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.05(s，3H，-OCH3)，2.09(s，3H，-OCH3)，2.24(m，J＝6.4Hz and J＝7.8Hz，2H，2’-H)，4.18(m，J＝4.0，1H，5’-H)，4.24(m，2H，4’-H)，5.17(m，1H，3’-H)，6.11(dd，J＝6.4Hz and J＝8.0Hz，1H，1’-H)，8.03(s，1H，6-H)，11.74(brs，1H，NH)。
HRMS(ES-TOF)：460.9842[M+Na+]，calcd for C13H15N2O7NaI：460.9822；IRvmax(film)/cm-1 1740.2，1708.7(C＝O)，1689.4，1611.6(amide C＝O)
(2)通过硫取代氧合成3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]应式 如下：
3’，5’-二氧乙酰基-5-碘-2’-脱氧尿苷[III](1.0g，2.28mmol)溶于30ml无水二氧六环中，取0.85g(3.84mmol)五硫化二磷溶于20ml无水二氧六环中，混匀，温度设在106℃，回流1小时40分，整个体系处于N2保护条件下，用TLC(石油醚∶乙酸乙酯，1∶1，v/v)检测，直到显示反应物完全消失。将溶剂在减压条件下除去，并用二氯甲烷洗涤三次。粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(3∶2，v/v)。得到黄色针状晶体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]0.76g，收率为73.7％，mp 147℃-148℃。
产物核磁，质谱和红外光谱的检测结果如下。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.11(s，3H，-OCH3)，2.19(s，3H，-OCH3)，2.59(dd，J＝4.0Hz，J＝8.0Hz and J＝12.0Hz，2H，2’-H)，4.35(m，2H，5’-H)，4.38(m，1H，4’-H)，5.24(d，J＝8.0Hz，1H，3’-H)，6.23(dd，J＝4.0Hz and J＝8.0Hz，1H，1’-H)，8.06(s，1H，6-H)，9.96(brs，1H，NH)。
HRMS(ES-TOF)：476.9594[M+Na+]，calcd for C13H15N2O6NaSI：476.9593；IRvmax(film)/cm-1 1736.4，1711.4(C＝O)，1595.3(C＝S)
(3)通过脱乙酰化合成5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]，反应式如下：
将NH3通入CH3OH中，0℃条件下，以0.08m3/h的流速通1小时，制备NH3甲醇饱和溶液。
3’，5’-二氧乙酰-5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷[IV](0.6g，1.32mmol)溶于饱和的氨 气甲醇溶液(82ml，2mmol)中，在室温下密闭搅拌4.5h。所得产物在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用硅胶层析提纯，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，在真空下去除溶剂得到黄色油状固体产物5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]0.32g，收率为68％
产物核磁(NMR)，质谱，紫外和红外光谱的检测结果如下。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.17(t，J＝4.0Hz，J＝8.0Hz，2H，2’-H)，3.52-3.67(m，2H，5’-H)，3.81-3.85(m，J＝4.0Hz，J＝8.0Hz，1H，4’-H)，4.20-4.26(m，J＝4.0Hz，J＝8.0Hz，1H，3’-H)，5.18-5.27(m，2H，3’-OH and 5’-OH)，6.02(t，J＝4.0Hz，J＝8.0Hz，1H，1’-H)，8.55(s，1H，6-H)，12.99(brs，1H，NH).
13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δ：189.44，147.60，142.36，88.07，85.44，83.19，69.59，60.44，39.50，
HRMS(ES-TOF).m/z：(M+Na+)392.9382，calcd for C9H11N2O4SNa；found392.9378；UV(in MeOH)：λmax＝345nm，ε＝14.6 x 103；IR vmax(film)/cm-11694.2(amide C＝O)，1590.1(C＝S)
实施例2
化合物的一、二、三磷酸酯制备方法根据已有的文献报道。
制备一磷酸酯的万法可参见J.Org.Chem.，1969，34(6)，1547-1550；
制备二磷酸酯的方法可参见J.Org.Chem.，1987，52(9)，1794-1801；
制备三磷酸酯的方法可参见J.A.Chem.Soc.，1965，87(8)，1785-1788
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.以通式[I]表示的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷及衍生物，其特征在于，通式如下：
其中，R1代表H，或一个O保护基团，或一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯，或一个一磷酸酯，或二磷酸酯，或三磷酸酯的O原子仅仅与一个含三价磷的原子结合；再或者上述磷原子被硫任意取代；
R2代表OR2a；
R2a表示H或者一个O保护基团；
R3代表H或OH；
所述O保护基团包括烷酰基或芳酰基或三取代芳甲基，再或者硅烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及衍生物，其特征在于，所述O保护基团为三烷基硅烷或酰基；具体为三甲基硅烷，或苯甲酰基，或者三苯甲基或者二甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物及衍生物，其特征在于，衍生物包括盐和溶剂；其中，盐包括：硫酸盐，或盐酸盐，或溴酸盐，或碘酸盐，或磷酸盐，或磺氨基，或有机金属磺氨基，或羧酸盐，或马来酸，或苹果酸，或琥珀酸，或酒石酸，或肉桂酸，或抗坏血酸的酸式盐；或者包括由碱形成的盐。
4.一种制备通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
A.乙酰化将5-碘-2′-脱氧尿苷[II]与乙酸酐进行反应，得到保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；
B.硫取代氧再将保护的3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]与五硫化二磷作用下反应并加热回流至原料点消失，分离得到浅黄色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷；
C.脱乙酰化将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和甲醇溶液，再将化合物3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]加入所述氨的饱和甲醇溶液中，室温反应，TLC检测原料点消失，分离得到黄色油状固体5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]；
其中，通式[II]-[IV]如下：
5.根据权利要求4所述制备通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
A.乙酰化：将1-4mmol的5-碘-2’-脱氧尿苷[II]溶解在10-40ml无水吡啶，加入11-45mmol乙酸酐；在冰浴条件下反应10-30h；反应后除去溶剂获得白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；
B.硫取代氧：将1-4mmol 3’，5’-二氧乙酰基-5-碘-2’-脱氧尿苷[III]溶于10-40ml无水二氧六环中，取1-8mmol五硫化二磷溶于10-30ml无水二氧六环中，混匀；温度设在95-110℃，回流1小时40分，整个体系处于N2保护条件下，用体积比石油醚：乙酸乙酯为的TLC检测，直到显示反应物消失；最后除去杂质得到黄色针状晶体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[IV]；
C.脱乙酰化：将NH3通入CH3OH中，0-5℃条件下，以0.01-0.1m3/h的流速通1-3小时，制备NH3甲醇饱和溶液；
将3’，5’-二氧乙酰-5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷[IV]溶于饱和的氨气甲醇溶液中，在室温下密闭搅拌4-10h；最后提纯产物得到黄色油状固体产物5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷[I]。
6.根据权利要求5所述制备通式[I]的5-碘-4-硫-2′-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于，
步骤A中去除溶剂的方法为：反应后首先在减压条件下除去溶剂，然后加二氯甲烷和苯，在减压条件下除去溶剂，再加二氯甲烷在减压条件下除去溶剂；而后粗产品溶于二氯甲烷中，再加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次；而后有机层用过量无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下除去溶剂；最后加入95％的乙醇，然后将混合物置于-20℃冰箱中冷却析出白色固体3′，5′-O-二氧乙酰基-5-碘-2′-脱氧尿苷[III]；
步骤B中除去杂质的方法为：在减压条件下除去溶剂，并用二氯甲烷洗涤三次；粗产品通过硅胶层析分离，洗脱剂选用体积比3∶2的石油醚、乙酸乙酯；
步骤C中提纯产物的方法为：在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用硅胶层析提纯，洗脱剂为1∶1体积比的石油醚、乙酸乙酯，而后在真空下去除溶剂。
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