ES2667698T3 - Compuestos químicos - Google Patents
Compuestos químicos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2667698T3 ES2667698T3 ES15154759.3T ES15154759T ES2667698T3 ES 2667698 T3 ES2667698 T3 ES 2667698T3 ES 15154759 T ES15154759 T ES 15154759T ES 2667698 T3 ES2667698 T3 ES 2667698T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oph
- mhz
- mmol
- nmr
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 105
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 248
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 164
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 110
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 107
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 97
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 87
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 86
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 86
- -1 unsaturated hydrocarbyl radical Chemical class 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 38
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 38
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 38
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 22
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IIIWWCQEMJIECV-RFXRWSEHSA-N [amino(phenoxy)phosphoryl] (2s)-2-(methoxyamino)propanoate Chemical compound CON[C@@H](C)C(=O)OP(N)(=O)OC1=CC=CC=C1 IIIWWCQEMJIECV-RFXRWSEHSA-N 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N fosgemcitabine palabenamide Chemical compound C[C@H](N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(N)=NC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N 0.000 description 14
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 13
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- DSHSXZLLJVYAJH-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCCC1 DSHSXZLLJVYAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- YCWCGQPKVXYDDX-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-imino-phenylmethoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound NP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YCWCGQPKVXYDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CCCC1 OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- ADFASIQRQWKXSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1(N)CCCC1 ADFASIQRQWKXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(ethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN[C@@H](C)C(O)=O DATPFTPVGIHCCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000008298 phosphoramidates Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFPCELYAIIYAIA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(C(N)(C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QFPCELYAIIYAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZZSWWHUAKGPFV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-chlorophenyl)-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(N)C(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LZZSWWHUAKGPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- YREPHXXOTHNLEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)(C)N YREPHXXOTHNLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- DRKYVZZJAKOILZ-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxy-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 DRKYVZZJAKOILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTTMDDMIDAVLMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(N)C(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XTTMDDMIDAVLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIXBRSJMOKQMTK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-4-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C(N)(C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MIXBRSJMOKQMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJNUVHHMTGDELH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-chlorophenyl)-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(N)C(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 SJNUVHHMTGDELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KXORHOBIFCYKPU-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-amino-2-methylbutanoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(C(N)(C)CC)=O KXORHOBIFCYKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N (+)-Ajmaline Natural products O[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H]2[C@@H]3[C@H](O)[C@@]45[C@@H](N(C)c6c4cccc6)[C@@H](N1[C@H]3C5)C2 CJDRUOGAGYHKKD-XMTJACRCSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZJOWTIPPMQBTTA-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 ZJOWTIPPMQBTTA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XKZZNHPZEPVUQK-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O XKZZNHPZEPVUQK-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YWQZUENVQOQEHJ-PIXDULNESA-N (e)-3-[1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\C(O)=O)=C1 YWQZUENVQOQEHJ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 1-[(2S,4S,5R)-2-(2-bromoethenyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(C=CBr)N1C(=O)NC(=O)C=C1 VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 1
- OUMCGVSMAJLFJD-OERIEOFYSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 OUMCGVSMAJLFJD-OERIEOFYSA-N 0.000 description 1
- RXTZSKKCZGCVEJ-OERIEOFYSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 RXTZSKKCZGCVEJ-OERIEOFYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPBESHYZRJICR-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphoryloxy-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 NCPBESHYZRJICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DLXYNZAPNMAEFR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(N)C(CC)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DLXYNZAPNMAEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- CQBICVKXULZHTE-XZCKRAGKSA-N C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1.O=C1NC(=O)C(/C=C/C(=O)OC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1.O=C1NC(=O)C(/C=C/C(=O)OC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CQBICVKXULZHTE-XZCKRAGKSA-N 0.000 description 1
- ZXHPEBXQJFUUKJ-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1=CC=CC=C1)(C(=O)OC2=CC=CC=C2)N Chemical compound CC(CCC1=CC=CC=C1)(C(=O)OC2=CC=CC=C2)N ZXHPEBXQJFUUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HCYLOEGSAOVRIT-YDALLXLXSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HCYLOEGSAOVRIT-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003151 isocoumarinyl group Chemical group C1(=O)OC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- RKTRMSPWWLPPAY-YJCWOPNRSA-N methyl (e)-3-[1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(/C=C/C(=O)OC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 RKTRMSPWWLPPAY-YJCWOPNRSA-N 0.000 description 1
- HMZHEECHJWHZJX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N HMZHEECHJWHZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- SYLNRBRANIHXFF-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-amino-2-methylpentanoate Chemical compound CCCC(C)(N)C(=O)OC1=CC=CC=C1 SYLNRBRANIHXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un compuesto químico que tiene la Fórmula I:**Fórmula** en donde: R se selecciona del grupo alquilo, arilo y aquilarilo; R' y R" son independientemente seleccionados del grupo H, alquilo y alquilarilo, o R' y R" forman juntos una cadena de alquileno para proporcionar, junto con el átomo de C al que están unidos, un sistema cíclico; Q se selecciona del grupo -O- y -CH2-; X es independientemente seleccionado del grupo H, F, Cl, Br, I, OH y metilo (-CH3); Y es F; Ar es una fracción de anillo aromático monocíclico o una fracción de anillo aromático bicíclico fusionado, cualquiera de dichas fracciones de anillo es carbocíclica o heterocíclica y está opcionalmente sustituida; Z se selecciona del grupo H, alquilo y halógeno; y n es 0 o 1, en donde cuando n es 0, Z 'es -NH2 y existe un doble enlace entre la posición 3 y la posición 4, y cuando n es 1, Z' es >=O; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de dicho éster de un compuesto de la Fórmula I.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCIÓN
Compuestos químicos
La presente invención se relaciona con derivados de nucleótidos y su uso en el tratamiento de cáncer.
Los análogos de nucleósidos tales como fluorodesoxiuridina (1), citarabina (2) y gemcitabina (3) están bien probados como agentes contra el cáncer. Funcionan como inhibidores de la síntesis de ADN después de activación a su forma de 5'-fosfato.
Las formas de fosfatos bioactivos libres no representan generalmente fármacos útiles debido a su pobre permeación de membrana. En un esfuerzo para evitar esto se ha informado de una cantidad de enfoques pro-fármaco de fosfat [Rosowsky y otros, J. Med. Chem.: 1982, 25, 171-8; Hong y otros, J. Med. Chem.: 1985, 28, 171-8; Kodarna y otros, Jpn. J. Cancer Res., 1989, 80, 679-85; Hong y otros, 1979, 22, 1428-32; Ji y otros, J. Med. Chem., 1990, 33, 2264-70; Jones y otros, Nucleic Acids Res., 1989, 17, 7195-7201; Hunston y otros, J. Med. Chem., 1984, 27, 440-4; Lorey y otros, Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1307-10; Farquhar y otros, J. Med. Chem., 1983, 26, 1153-8; Shuto y otros, Nucleosides Nucleotides, 1992, 11, 437-46; Le Bec y otros, Tet. Letts., 1991, 32, 6553-6; Phelps y otros, J. Med. Chem., 1980, 23, 1229-32].
Generalmente, los profármacos de fosfato tienen propiedades biológicas y actividades terapéuticas que son similares a, o algo inferiores que, el análogo de nucleósido progenitor.
Se ha llevado a cabo un extenso trabajo en esta área desde una perspectiva antiviral, en gran medida sobre nucleósidos didesoxi, y se ha informado de un enfoque de fosforamidato adoptado ampliamente para el suministro de fosfatos bioactivos de nucleósidos antivirales.
Un ejemplo es el fosforamidato (4) derivado de anti-VIH d4T (5).
Se observó el efecto de variaciones en regiones de éster [McGuigan y otros, AVCC, 1998, 9, 473-9], aminoácido [McGuigan y otros, Antiviral Res, 1997, 35, 195-204; AVCC, 2000, 11, 111-6], y arilo [Siddiqui y otros, J. Med. Chem., 1999, 42, 393-9] del fosforamidato, así como el efecto de la estereoquímica de aminoácidos [McGuigan y otros, AVCC, 1996, 7, 184-8], estereoquímica del fosfato [Allender y otros, Analytica Chim. Acta, 2001, 435, 107-13] y nucleósido [Balzarini y otros, BBRC, 1996, 225, 363-9; McGuigan y otros, BioOrg. Med, Chem. Lett., 1996, 6, 2369-62; McGuigan y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 645-7].
Este trabajo condujo a la descripción óptima del fosforamidato de fenil metoxialaninilo como la pro-fracción estructural prototipo para el suministro intracelular de nucleótidos bioactivos [Balzarini y otros, PNAS, 1996, 93, 7295-9; McGuigan y otros, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-53].
Lackey y otros [Biochem Pharmacol., 2001,61, 179-89] han reportado la aplicación de nuestro método de profármaco de fosforamidato para nucleósidos antivirales para el agente antiherpético bromovinil-2'-desoxiuridina (BVDU) (6). Particularmente, encontraron que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7) tiene una actividad significativa contra el cáncer. Esto está en un contraste marcado con el nucleósido (antiviral) progenitor (6).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
SAR limitado ha sido presentado por este grupo, aunque en sus solicitudes de patente [WO0239952, EP1200455, CA2317505, US6339151, EP116797, AU2451601] reivindican una serle de variaciones generales en la base, y las regiones de fosfato. Sin embargo, basado a nuestra técnica anterior, se podría anticipar que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7) estaría entre las estructuras más óptimas.
Sorprendentemente, se encontró ahora que otros derivados de análogos de nucleósidos de fosforamidato oxiamino ácido son significativamente más potentes en el tratamiento del cáncer que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7).
El documento US2003109697 divulga compuestos, composiciones y métodos para tratar el cáncer, enfermedades infecciosas, un trastorno autoinmune o una afección inflamatoria.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I:
R se selecciona del grupo alquilo, arilo y aquilarilo;
R' y R" son, independientemente, seleccionados del grupo H, alquilo y aquilarilo, oR'y R" juntos forman una cadena de alquileno para proporcionar, junto con el átomo de C al que están unidos, un sistema cíclico;
Q se selecciona del grupo -O- y -CH2-;
X es independientemente seleccionado del grupo H, F, Cl, Br, I, OH y metilo (-CH3);
Yes F;
Ar es una fracción de anillo aromático monocíclic o una fracción de anillo aromático bicíclico condensado, cualquiera de las fracciones de anillo es carbocíclica o heterocíclica y está opcionalmente sustituida;
Z se selecciona del grupo H, alquilo y halógeno; y n es 0 o 1,
en donde
cuando n es 0, Z' es -NH2 y un existe enlace doble entre la posición 3 y posición 4; y cuando n es 1, Z' es =O;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de dicho éster de un compuesto de la Fórmula I.
Por "un derivado farmacéuticamente aceptable" se entiende cualquier sal, éster o sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster o cualquier otro compuesto que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la Fórmula (I).
La referencia en la presente descripción a un grupo alquilo significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo, alquenilo o alquinilo). Cuando es cíclico, el grupo alquileno es preferentemente C3 a Ci2, más preferentemente C5 a C10, más preferentemente C5 a C7. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferentemente C1 a C16, más preferentemente C1 a C6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La referencia en la presente descripción a un grupo arilo significa un grupo aromático que contiene 5 a 14 átomos en el anillo, por ejemplo, fenilo o naftilo. El grupo aromático puede ser un grupo heteroaromático que contiene uno, dos, tres o cuatro, preferentemente un heteroátomo seleccionado independientemente, del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos de dichos grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furaniloytiofenilo. Preferentemente, el grupo arilo comprende fenilo o fenilo sustituido.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando está sustituido, generalmente habrá de uno a tres sustituyentes presentes, preferentemente un sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir átomos de halógeno, lo que significa átomos de F, Cl, Br e I, y grupos halometilo tales como CF3 y CCh; grupos que contienen oxígeno tales como oxo, hidroxi, carboxi, carboxiC-M6alquilo, alcoxi, alcoxi, alcoxi, ariloxi, ariloilo y ariloiloxi; grupos que contienen nitrógeno tales como amino, C1-6alquilamino, diC1-6alquilamino, ciano, azida y nitro; grupos que contienen azufre como tiol, C1- 6alquiltiol, sulfonilo y sulfóxido; grupos heterocíclicos que pueden estar ellos mismos sustituidos; grupos alquilo como se definieron anteriormente, que pueden estar ellos mismos sustituidos; y grupos arilo como se definieron anteriormente, que pueden estar ellos mismos sustituidos, tales como fenilo y fenilo sustituido. Los sustituyentes en dichos grupos heterocíclicos, alquilo y arilo son como se definieron inmediatamente más arriba.
La referencia en la presente descripción a grupos alcoxi y ariloxi significa, respectivamente, alquil-O- (por ejemplo, donde el alquilo es C1 a C16, preferentemente C1 a Ce) y aril-O- (por ejemplo, donde el arilo es una fracción de anillo mono o bifusionado aromático de 5 a 14 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, S y N, preferentemente arilo es fenilo).
La referencia en la presente descripción a grupos alcoilo y ariloilo significa, respectivamente, alquil-CO- (por ejemplo, donde el alquilo es C1 a C16, preferentemente C1 a C6) y aril-CO- (por ejemplo, donde el arilo es una fracción de anillo mono o bifusionado aromático de 5 a 14 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, S y N, preferentemente arilo es fenilo).
La referencia en la presente descripción a alcoiloxi y ariloiloxi significa, respectivamente, alquil-CO-O (por ejemplo, donde el alquilo es C1 a C16, preferentemente C1 a Ce) y aril-CO-O (por ejemplo, donde el arilo es a sistema de anillo aromático mono o bifusionado de 5 a 14 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, S y N, preferentemente arilo es fenilo).
La referencia en la presente descripción a grupos heterocíclicos significa grupos que contienen uno o más, pirrolilo, imidazolilo, piraziolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo, henzopiranilo, cumarinilo, isocoumarinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo y carbolinilo.
El grupo Ar comprende un grupo arilo sustituido o no sustituido, en donde el término “grupo arilo” y la posible sustitución de dicho grupo es como se define en la presente descripción. Preferentemente, Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Particularmente los sustituyentes preferidos son grupos aceptores de electrones tales como halógeno (preferentemente cloro o flúor), trihalometilo (preferentemente trifluorometilo), grupos ciano y nitro. Por ejemplo, Ar puede ser fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, p-trifluorometil-fenilo, p-ciano-fenilo, o p-nitro-fenilo. Cuando Ar es un grupo heteroaromático, preferentemente es piridilo opcionalmente sustituido.
Convenientemente, R es un grupo alquilo C1-16 primario o secundario, un grupo arilo C5-7carbocíclico o un grupo C1- 6alquilC5-narilo. Más adecuadamente, R es un grupo C1-10 alquilo, un grupo fenilo o grupo C1-3 alquilC5-7arilo. Preferentemente R es no sustituido.
Preferentemente, R es metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i- propilo (-C3H7), n- o i- butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5). Más preferentemente, R es bencilo. Particularmente, R es preferentemente bencilo cuando uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es metilo (-CH3), especialmente cuando Ar es fenilo no sustituido, n es 0 y cada uno de X y Y es F.
Convenientemente, R' y R" se selecciona cada uno independientemente del grupo que comprende H, alquilo C1-6 primario, secundario o terciario, C1-3alquilC5-7arilo, o, cuando juntos forman una cadena de alquileno, proporcionan, juntos al átomo de C al que están unidos, un anillo alifático C3-8carbocíclico.
Preferentemente, R' y R" son iguales y son alquilo, más preferentemente son ambos metilo, etilo on- o i- propilo.
Alternativamente, preferentemente, R' y R'' son, independientemente, H, metilo (-CH3), butil (-CH2-CH-(CH3)2), secundario, bencil(-CH2C6H5) o, junto con el átomo de C al cual están unidos, proporcionan un anillo C5-6.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde R' y R'' son ambos metilo, uno de R' y R'' es H y uno de R' y R'' es metilo, yR'y R'', junto con el átomo de C al cual están unidos, proporcionan un anillo de pentilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cuando R y R'' son diferentes, el átomo de C al cual están unidos es quiral. Los presentes compuestos pueden ser estereoisómeros L o D o una mezcla de estereoisómeros. Preferentemente son L.
Se apreciará que la fracción estructural -O-C(O)-CR'R"-NH- corresponde a un a-aminoácido protegido con carboxi. R' y R" por lo tanto pueden corresponder a las cadenas laterales de un aminoácido de origen natural.
Por ejemplo, cuando uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es Me o PhCH2, la fracción estructural corresponde a alanina o fenilalanina, respectivamente.
Preferentemente, la estereoquímica en el centro asimétrico -CR'R' corresponde a un L-aminoácido. Sin embargo, la estereoquímica en el centro asimétrico -CR'R" puede, corresponder a un D-aminoácido. Alternativamente, las mezclas de los compuestos se pueden emplear con centros asimétricos que corresponden a los aminoácidos L y D.
En la presente descripción por "aminoácido de origen natural", nos referimos a Alanina, Arginina, Asparagina, Ácido Aspártico, Cisteína, Cistina, Glicina, Ácido Glutámico, Glutamina, Histidina, Hidroxilisina, Hidroxiprolina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptófano, Tirosina y Valina.
Sin embargo, la presente invención, no se limita a los compuestos que tienen una fracción estructural que corresponde a un aminoácido de origen natural. La presente invención específicamente incluye compuestos que tienen una fracción estructural que corresponde a un aminoácido de origen no natural, tal como, por ejemplo, aquellos donde R'=R"=alquilo; o, donde junto con el átomo de C al cual están unidos, R' y R" proporcionan una fracción cíclica. Preferentemente con respecto al compuesto de la Fórmula I, la fracción estructural ROCOCR'R"NH- corresponde a, o se deriva, de un aminoácido de origen no natural.
Con respecto a los compuestos de la Fórmula I cuando n es 1, la fracción estructural ROCOCR'R"NH- preferentemente no corresponde a, ni se deriva de, alanina, más preferentemente no corresponde a, ni se deriva de, ninguno de alanina o triptófano, incluso más preferentemente no corresponde a, ni se deriva de, ningún aminoácido de origen natural.
Con respecto a los compuestos de la Fórmula I cuando n es 0, la fracción estructural ROCOCR'R"NH- preferentemente no corresponde a, ni se deriva de, alanina, más preferentemente no corresponde a, ni se deriva de, ninguno de alanina o triptófano, incluso más preferentemente no corresponde a, ni se deriva de, ningún aminoácido de origen natural.
Preferentemente Q es O.
Preferentemente, X es independientemente, seleccionado del grupo que comprende F, H y OH.
Cuando n es 0, preferentemente cada uno de X e Y es F.
Cuando Z es H, Q es O, n es 0 y X y Y son cada uno F, la fracción estructural base del compuesto de la Fórmula I corresponde a aquel de gemcitabina, es decir, el compuesto (3) anterior.
Particularmente se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde n es 0 y X y Y son F. Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde n es 0, X e Y son F, Q es O y Z es H, que corresponde a gemcitabina fosforamidada.
Adecuadamente, Ar es una fracción de anillo aromático de 5 a 14 miembros. El uno o dos anillos pueden incluir 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, preferentemente 1, seleccionados, independientemente, de O, S y N.
Preferentemente, Ar es una fracción de anillo aromático carbomonocíclico. Más preferentemente, Ar es una fracción de anillo aromático monocíclico de C6, es decir, es fenilo opcionalmente sustituido.
Uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, pueden estar presentes en Ary se seleccionan del grupo que comprende halógeno, que puede ser -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -NH2; -C^alquilo opcionalmente sustituido; -C1- 3alcoxi opcionalmente sustituido, preferentemente metoxi (-OCH3); -SC^alquilo opcionalmente sustituido; -CN; -COC1- 3alquilo opcionalmente sustituido; y -CO2C1-3alquilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales son uno o más hasta seis, preferentemente tres, miembros seleccionados del grupo que comprende halógeno que puede ser F, Cl, Br e I y NO2. Los sustituyentes preferidos en Ar incluyen F, Cl, CF3, y NO2.
Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición en la fracción del anillo. Cuando la fracción del anillo es C6, es decir, fenilo, se prefiere un único sustituyente en la posición 2 (orto) o 4 (para). Cuando Ar es fenilo, se prefiere un único sustituyente en la posición 4.
Preferentemente, Ar es una fracción de fenilo opcionalmente sustituido. Mas preferentemente, Ar se selecciona del grupo que comprende: Ph-, PCF3C6H4-, PFC6H4-, PNO2C6H4-, pClC6H4- y oClC6H4-.
5
10
15
20
25
30
35
40
Convenientemente, Z se selecciona del grupo que comprende H, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo sustituido, Ci-6 alquenilo, Ci-6 alquenilo sustituido, C1-6 alquinilo, C1-6 alquinilo sustituido y halógeno, donde el halógeno es F, Cl, Br o I. Los sustituyentes que pueden estar presentes en la fracción de alquenilo o alquinilo se seleccionan del grupo que comprende F, Cl, Br, I, y -CO2Me. Uno, dos o tres sustituyentes pueden estar presentes. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener uno o más sitios de insaturación.
Cuando Z es alquenilo o alquinilo sustituido, el sustituyente está preferentemente en el átomo de C terminal.
Preferentemente Z se selecciona del grupo que comprende H, F, C1-6alquilo opcionalmente sustituido particularmente Me (-CH3), C1-6alquenilo opcionalmente sustituido y C1-6alquinilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales son como se mencionaron inmediatamente más arriba.
Sorprendentemente, se encontró que la modificación de la fracción éster en el compuesto (7) muestra un marcado incremento en la potencia con respecto a las líneas de células cancerosas. Un compuesto es el bencil éster (8). Sorprendentemente se encontró que el éster de bencilo (8) es significativamente mucho más potente contra varias líneas de células cancerosas que el éster metílico (7):
El compuesto (8) inhibe el crecimiento de la línea celular de cáncer de colon HT115 en un 50% a 1,4 pM, mientras que (7) requiere una concentración de 244 pM; (8) es así 174 veces más potente. El compuesto (8) es además 8 veces más potente que (7) contra la línea celular de cáncer de próstata PC-3 (19 pM vs. 155 pM).
El grado de mejora de la potencia para (8) contra (7) se basa sorprendente en la técnica anterior. Por lo tanto, la comparación de los fosforamidatos equivalentes de d4T revela un aumento de la potencia de 4 veces de (10) sobre (9) [McGuigan y otros, AVCC, 1998,9,473-9].
Esto implicaría que el motivo del fosforamidato de bencilo en (10) es aproximadamente 4 veces más eficiente en la administración intracelular de las formas de fosfato bioactivo libre de d4T que el éster metílico (9). Una persona experta en la técnica anticiparía un grado similar de potenciación para el fosforamidato de bencilo de BVDU (8) sobre el éster metílico (7) mientras que observamos una mejora de casi 200 veces para el cáncer de colon como se indicó anteriormente.
Una sorprendente eficacia de las modificaciones en las fracciones de aminoácido y arilo del fosfatoramidato de BVDU también se ha encontrado en los compuestos.
Por lo tanto, el compuesto (11) tiene una modificación simultánea en estas dos regiones, que es el p-trifluorometilfenil bencil [a,a-dimetilglicinil] fosforamidato.
El compuesto 11 muestra alta potencia contra una gama de tipos de células cancerosas y es significativamente y sorprendentemente más potente que (7). Por lo tanto, para el cáncer de mama (11) es 60 veces más activo (1.3 pM contra
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
79 ^iM), y para el cáncer de próstata (11) es 254 veces más potente (0.61 ^M contra 155 ^M). Contra el cáncer de colon, (11) es 35 veces más potente (7 ^M contra 244 ^M). De nuevo, el grado de mejora del análogo (11) contra (7) es sorprendente basado en la técnica anterior. Por lo tanto, comparando (12) [modificación dimetil glicina] y (13) [p-CF3 modificación de fenilo] a (9) no muestra diferencia significativa en la potencia.
Por lo tanto, 50% de dosis efectivas vs VIH-1 para (9), (12) y (13) son: 0.075, 0.29 y 0.01 ^M respectivamente; dentro del error experimental, (12) y (13) son idénticos en potencia a (9). Por lo tanto, una persona experta en la técnica habría predicho que (11) mostraría poca mejora sobre (7) a diferencia de las mejoras de 35 a 254 veces indicadas anteriormente.
Por lo tanto, los compuestos que se incorporan la presente invención y que tienen variaciones en una o más de las regiones éster (R), aminoácido (R', R") y arilo (Ar) de la estructura de fosforamidato en comparación con el fenil metoxialaninil fosforamidato pueden dar lugar a promotores de potencia sorprendentes y sustanciales de los prótidos derivados de BVDU contra una gama de tipos de células cancerígenas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I de acuerdo con la presente invención para su uso en un método de tratamiento, preferentemente en la profilaxis o tratamiento contra el cáncer.
De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula I de la presente invención en combinación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto que tiene la Fórmula I de la presente invención con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención es particularmente aplicable para el tratamiento de un paciente que tiene cáncer de mama, cáncer de colon o cáncer de próstata. Ejemplos de tales cánceres incluyen MDA MB231 de mama, HT115 de colon y PC-3 de próstata.
El compuesto que tiene la Fórmula I o la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede administrar a un paciente, que puede ser humano o animal, mediante cualquier medio adecuado.
Los medicamentos empleados en la presente invención se pueden administrar por ruta oral o parenteral, incluyendo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y tópica (que incluyen bucal y sublingual).
Para la administración oral, los compuestos de la invención generalmente se proporcionarán en forma da comprimidos o cápsulas, como un polvo o gránulos, o como una solución o suspensión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Las formulaciones para administración rectal pueden estar presentes como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadlas para administración vaginal se pueden presentar como pésanos, (ampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen además del ingrediente activo dichos portadores que se conocen en la técnica por ser apropiados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e Intravenoso, los compuestos de la invención generalmente se proporcionarán en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringery cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Los compuestos de la invención también se pueden presentar como formulaciones de liposomas.
Generalmente, una dosis adecuada estará en el intervalo de 0,1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Una dosis inferior preferido es de 0,5 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, una dosis inferior más preferida es de 6 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, una dosis baja aún más preferida es de 10 mg por kilogramo de peso corporal por receptor por día. Una dosis adecuada está preferentemente en el intervalo de 6 a 150 mg por kilogramo de peso corporal por día, y más preferentemente en el rango de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada se presenta preferentemente como dos, tres, cuatro, cinco o seis o más subdosis administradas en intervalos apropiados durante todo el día. Estas subdosis se pueden administrar en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene de 10 a 1500 mg, preferentemente de 20 a 1000 mg, y aún más preferentemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
También se describe, pero no forma parte de la presente invención, un proceso para la preparación de un compuesto que tiene la Fórmula I de acuerdo con la presente invención, el proceso comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula
(III):
con un compuesto de la Fórmula (IV):
O R' o
ii K\ ii
R—o—C----j— N-F^-CJ (IV)
R" H O I
Ar
en donde Ar, n, Q, R, R', R", X, Y, Z' y Z tienen los significados descritos anteriormente con respecto a la Fórmula (I).
Ahora se describirán las modalidades de la presente invención, a modo de ejemplo solamente, con referencia a los siguientes ejemplos, procedimientos experimentales y datos experimentales. Los datos se presentan para una variedad de estructuras contra los tipos de células tumorales que representan una variedad de cánceres comunes en el hombre con una necesidad clínica no satisfecha: mama MDA MB231, colon HT115, PC-3 de próstata. Los datos de estos ensayos se presentan como la Tabla I.
Procedimiento experimental
Para la ausencia de duda, los compuestos a continuación marcados como "Ejemplos ilustrativos" no forman parte de la invención.
Métodos generales
Los siguientes solventes anhidros y reactivos se compraron de Aldrich con tapón seguro; diclorometano (DCM), éter de dietilo (Et2O), tetrahidrofurano THF), N-metilimidazol (NMI), metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano. La trietilamina se secó sobre tamices moleculares de 4 Angstrom.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cromatografía de Capa Delgada
La cromatografía de Capa Delgada (TLC) se realizó sobre placas Kieselgel 60 F254 comercialmente disponibles de Merck y se visualizan los componentes separados mediante el uso de luz ultravioleta (254 nm y 366 nm).
Cromatografía de columna
La cromatografía de columna se realizó con el uso de (Kieselgel 60, 35-70 pm, Fluka) como la fase estacionaria. Las muestras se aplican como una solución concentrada en el mismo eluyente, o se adsorbieron previamente sobre gel de sílice.
Espectroscopia de RMN
1H, 13C y 31P-NMR se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DPX300 con frecuencias operativas de 300MHz, 75MHz and 121MHz respectivamente. 31Los espectros de P-RMN se informan en unidades de 6 relativas al 85% de ácido fosfórico como patrón externo, los cambios positivos son campo abajo. Se utilizan las siguientes abreviaturas en la asignación de señales de RMN: s (simple), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (múltiple), bs (señal amplia), dd (doblete de doblete), dt (doblete de triplete). Las señales de estrella se dividen debido a mezclas estereoisomércas.
Procedimientos estándar
Para propósitos prácticos, se proporcionan procedimientos estándar cuando sea aplicable.
Procedimiento estándar 1: Síntesis de sales de clorhidrato de ésteres de amino.
A una solución en agitación de alcohol anhidro (10 mol eq.) se añadió cloruro de tionilo (2 mol eq.) a 0 °C, y la solución resultante se agitó durante 1 h. Después de calentar a temperatura ambiente, se añadió el aminoácido apropiado (1 mol eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 6-16 h. La eliminación del disolvente y la recristalización en metanol/éter dieron las sales de clorhidrato de aminoéster.
Procedimiento estándar 2: Síntesis de sales de clorhidrato de éster de amino bencilo.
El aminoácido apropiado (1.0 mol eq.), ácido p-tolueno sulfónico (1.0 mol eq.) y alcohol bencílico anhidro (4,1 mol eq.) se calentaron a reflujo en tolueno (10 mol eq.) con trampa Dean-Stark durante 24 h. Al enfriar a temperatura ambiente, se añadió Et2O y la mezcla se dejó en baño de hielo durante 1 h y luego se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se disolvió en DCM y se lavó con K2CO3 10 % y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite. Esto se solubilizó en acetona y se neutralizó con HCl 1M. Et2O se añadió y el sólido se filtró y se lavó con Et2O para dar un sólido blanco.
Procedimiento estándar 3: Síntesis de especies de fosforodiclorurato.
Oxicloruro de fósforo (1.0 mol eq.) y el fenol sustituido apropiado (1.0 mol) se agitaron con dietiléter anhidro (31 mol eq.). A esto se añadió trietilamina anhidra (1.0 mol eq) a -80 °C y se dejó subir a temperatura ambiente durante 16 h. La sal de clorhidrato de trietilamina se separó por filtración, y el filtrado se redujo hasta sequedad para dar el producto bruto como un líquido claro.
Procedimiento estándar 4: Síntesis de especies de fosfoclorurato.
Fosfodiclorurato (1.0 mol eq.) y la sal de clorhidrato de éster de amino apropiada (1.0 mol eq.) se suspendieron en DCM anhidro. Trietilamina anhidra se añadió en forma de gotas a -80 °C y después de 1 h la reacción se deja elevar a temperatura ambiente. La formación de fosfoclorurato se controló por 31P-RMN. Después de 2-5 h el solvente se eliminó a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con éter anhidro (2x20 ml), se filtró, y el filtrado se redujoe hasta la sequedad para dar los productos como aceite crudo. Estos aceites generalmente se usaban sin purificación adicional.
Procedimiento estándar 5: Síntesis de derivados de fosforoamidato.
Se añadió en forma de gotas una solución en agitación de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiluridina (1.0 mol eq.) y el fosfoclorurato apropiado (2.0- 3.0 mol eq) en THF anhidro a -80°C durante 1 min NMI (5.0 mol eq.). Después de 15 min se dejó que la reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2-19 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el aceite amarillo obtenido se disolvió en DCM, se lavó con HCl 0.5 M, y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se redujo hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía rápida (Cloroformo/Metanol 97/3, Diclorometano/Metano 97/3).
Síntesis de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato. C6H14CINO3, PM=179.68.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 1, mediante el uso de ácido 1-amino-1-cidopentanocarboxílico (3.876 g, 30 mmol) con cloruro de tionilo (4.44 mL, 45 mmol) y metanol anhidro (15.5 ml). El producto se aisló como un sólido blanco (4.81 g, rendimiento 89 %).
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 9.1 (3H, bs, NH3+CI-), 3.85 (3H, s, OCH), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano). 13C-NMR (CdC|3; 75 MHz): 5 26.6 (2cH2 ciclopentano), 38.1 (2CH2 ciclopentano), 54.8 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 174.1 (COOMe).
Síntesis de sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato. C8Hi6ClNO2, PM=193.71.
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 1, mediante el uso de ácido 1-amino-1-clclopentanocarboxíllco (5.0 g, 38.6 mmol) con cloruro de tionilo (5.72 mL, 58 mmol) y etanol anhidro (29 ml). El producto se aisló como un sólido blanco (6.98 g, rendimiento 93 %).
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 9.0 (3H, bs, NH3+CI-), 4.3 (2H, q, 3J=8, OCH2CH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=8, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 25.8 (2CH2 ciclopentano), 37.4 (2CH2 ciclopentano), 63.0 (CH3CH2), 66.2 (Cq ciclopentano), 172.1 (COOEt).
Síntesis de sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1-ciclopentanoato. C14H18CINO2, PM=255.78.
L^/Nwn2ina
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 2, mediante el uso de ácido 1-amino-1 -clclopentanocarboxílico (3.682 g, 28.5 mmol) con monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (5.625 g, 29.55 mmol) y alcohol bencílico anhidro (12 ml, 116 mmol), en tolueno (20 ml). El producto se aisló en forma de un sólido blanco (6.441 g, rendimiento 88.5 %) de sal de cIorhidrato.1H-NMR (CDCI3; 300 MHz): 5 9.05 (3H, bs, NH+CI-), 7.4-7.25 (5H, m, Ph), 5.15 (2H, s, CHgPh), 2.3 (4H, m, 4H, ciclopentano), 2.15 (2H, 2H, ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H, ciclopentano).
13C-NMR (CDCI3; 75 mHz): 5 25.9 (2CH2 ciclopentano), 37.3 (2CH2cicIopentano), 66.3 (Cq ciclopentano), 68.3 (CH2Ph), 129.2, 129.0, 128.8 ('o', m, CH?Ph). 135.5 (p, CH?Ph). 172.1 (COOBn).
Síntesis de sal de clorhidrato de metiI-2-amino-2-metiIpropanoato C5H12CINO3, PM=153.61.
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 1, mediante el uso de ácido 2-amino-isobutírico (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.538 g: 96.98 mmol, 7.04 ml) y metanol anhidro (19.6 ml). El producto se aisló como un sólido blanco (6.636 g, rendimiento 89.2 %).
1H-NMR (CDCI3; 300 MHz): 5 8.81 (3H, bs, NH3CI), 3.83 (3H, s, OCH3), 1.74 (6H, s, [CH&C).
13C-NMR (CDCI3; 75 MHz): 5 24.1,24.3 ([CH&C), 57.9 (C[CH2h), 172.4 (COOCH3).
Síntesis de sal de clorhidrato de etiI-2-amino-2-metiIpropanoato. C6H14CINO2, PM=167.63.
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 1, mediante el uso de ácido 2-amino-isobutírico (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.772 g: 98.95 mmol, 7.2 ml) y metanol anhidro (29 ml). El producto se aisló como un sólido blanco (7.159 g, rendimiento 86.3 %).
1H-NMR (CDCI3; 300 MHz): 5 8.93 (3H, bs, NH3CI), 4.3 (211, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.75 (6H, s, [CHsfeC), 1.33 (3H, 1, 3J=7.1 Hz, OCH2CH1).
13C-NMR (CDCI3; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2O), 24.3 ([CH&C), 57.9 (C[CH3]2), 63.1 (OCH2CH3), 171.6 (COOCH2CH3). Síntesis de sal de clorhidrato de benciI-2-amino-2-metiIpropanoato. C11H16CINO2, PM 229.70.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 2, mediante el uso de ácido 2-amino-isobutiríco (1.960 g, 19.00 mmol) con ácido p-tolueno sulfónico monohidratado (3.750g, 19.7 mmol) y alcohol bencílico (8.360 g, 77.30 mmol, 8 mL), en tolueno (20 ml). El producto se aisló como un sólido blanco (2.556 g, rendimiento 87.4 %).
Salde p-toluenosulfonato: 1 *H-NMR (CDCls, 300 MHz): 5 8.40 (3H, bs, NHaCl), 7.79 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'm' p-TSA), 7.34 (5H, m, CH?P^). 7.14 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'o' p-TSA), 5.16 (2H, s, CHaPh), 2.38 (3H, s, CHa p-TSA), 1.57 (6H, s, [CHa^C) 13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 21.8 (CH3, p-TSA), 23.9 ([CH^C), 57.8 (C^h), 68.3 (CH2Ph), 126.55, 128.5, 128.8, 129.0, 129.3 (CH?Ph+p-TSA), 135.4 ('ipso', CH?Ph), 140.8 ('p', p-TSA), 141.9 ('/pso', p-TSA), 171.9 (COOC^Ph).
sal de clorhidrato: 1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 9.10 (3H, bs, NHaCl), 7.41-7.31 (5H, m, CH?Ph), 5.27 (2H, s, CH?Ph), 1.77 ([CHs]2C). 13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 24.2 ([CH^C), 58.0 (C^H^), 68.5 (CH2Ph), 128.62, 129.0, 129.1 ('o', 'm', 'p', CH2Ph), 135.2 ('ipso', CH2Ph), 171.8 (COOCH2Ph).
Síntesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil) -2'-desoxiuridina (E)-5-(2-Carbometoxivinil) -2'-desoxiuridina
Una mezcla de Pd(OAc)2 (0.316 g, 1.41 mmol), PPh3 (0.741 g, 2.82 mmol) y trietilamina (4.9 ml) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó a 70 °C hasta que desarrolló un color rojo intenso. A esto se añadió 5-yodo-2'-desoxiuridina (10 g, 28.24 mmol) y metilacrilato (4.862 g, 56.48 mmol, 5.1 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó hasta reflujo durante 30 min. La reacción se filtró mientras aún estaba caliente y el filtrado se enfrió durante la noche a 4 °C. El precipitado amarillo pálido resultante se filtró, se lavó con DCM y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco (6.2 g, rendimiento 70.7%).
1H-NMR (DMSOd 300 MHz) 5 11.64 (1H, bs, NH-3), 8.42 (1H, s, H-6), 7.37 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinínilo), 6.86 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinínilo), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.27-5.20 (2H, 2bs, OH-3', OH-5'), 4.27 (1H, m, H-3'), 3.81 (1H, m, H-4'), 3.68 (3H, s, CHa), 3.60 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
13C-NMR (DMSOd 75 MHz): 5 40.4 (C-2'), 51.6 (CH3), 66,7 (C-5'), 70.0 (C-3'), 85.2 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.5 (C-5), 1165 (C-5b), 138.5 (C-5a), 144.4 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 167.6 (COO).
(E)-5-(2-Carboxivinil)-2’-desoxiuridina
Se disolvió (E)-5- (2-carbometoxivinil)-2'-desoxiuridina (6.0 g, 19.33 mmol) en 300 ml de NaOH 1 M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y el filtrado se ajustó a pH 2 con HCl 1M. Al enfriar a 4 °C, se formó un precipitado blanco. Se filtró el aceite y se lavó con agua fría (2x20 ml) y acetona (2x20 ml) y se secó para dar un sólido blanco (4.441 g, rendimiento 77.1%).
1H-NMR (DMSOd 300 MHz): 5 12.18 (1H, bs, CO2H), 11.64 (1H, s, NH-3), 8.40 (1H, s, H-6), 7.30 (1H, d, 3J=15.6 Hz, H vinílico), 6.78 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinílico), 6.14 (1H, t, 3J=6.4 Hz, H-1'). 5.38 -5.08 (2H, bs, OH-3', OH-5'), 4.26 (1H, m,
H-3'), 3.80 (1H, m, H-4'), 3.64 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
13C-NMR (DMSOd 75 MHz): 5 40.1 (C-2'), 61.2 (C-5'), 70.1 (C-3'), 85.1 (C-4'), 88,0 (C-1'), 108,7 (C-5), 118,0 (C-5b), 137.9 (C-5a), 143.9 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 168,4 (COOH).
5
10
15
20
25
30
35
40
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
A una solución de (E)-5-(2-carboxivinil)-2-desoxiuridina (5.777 g, 19.37 mmol) en dimetilforamida (29 ml) se añadió K2CO3 (5.890 g, 42.61 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Una solución de N- bromosuccinimida (3.655 g, 20.53 mmol) se añadió en forma de gotas durante 30 min a 20 °C. La suspensión resultante se fltró y el sólido se lavó con DMF. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron hasta la sequedad al vacío y el residuo se disolvió en MeOH. A esto se añadió gel de sílice y la suspensión se evaporó hasta la sequedad y el sólido se aplicó a la parte superior de la columna cromatográfica. La columna se eluyó con cloroformo/metanol 92/8 para dar un sólido blanco (5787 g, 71.9%). La cristalización a partir de agua dio un polvo blanco.
1H-NMR (DMSO-cfo 300 MHz) 5 11.59 (1H, bs, NH-3), 8,08 (1H, s, H-6), 7,25 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.85 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.13 (III, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.29 (1H, bs, OH-3'), 5.13 (1H, bs, OH-5'), 4.24 (H1, m, H-3'), 3.79 (1H, m, H-4'), 3.66 (2H, m, H-5'), 2.51 (1H, m, H-2'), 2.14 (1H, m, H-2').
13C-NMR (DMSOC 75 MHz): 5 40.2 (C-2'), 61.3 (C-5), 70.3 (C-4'), 84.8 (C-3'), 87.8 (C-1'), 108,9 (C-5b), 110.0 (C-5),
130.3 (C-5a), 149.6, 162.1 (C-2, C4).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 1).
C21H25BrNsOgP, PM=574.32.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (300 mg, 0.90 mmol), fenil- (metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (472 mg, 1.7 mmol). NMI (4.5 mmol, 378 pL) en THF (9 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2W Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (356 mg, rendimiento 69 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 4.72, 4.40.
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 9.9 (1H, bs, H-3), 7,64 (1H, 2xs, H-6), 7,44-7.39 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,37-7.15 (5H, m, OPh), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.21 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.57-4.29 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.2-3.96 (3H, H-4', NH, CHala), 3.72 (3H, s, CH3O), 2.49-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.12-2.01 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CH3 ala).
13C-NMR (DMSO; 75 MHz): 5 22.4 (CHaala), 41.9, 41.8 (C-2'), 51.9 (CHCH3D. 54.3 (CH3O), 67.5 (C-5'), 72.3, 71.9 (C-3'),
87.3, 87.2, 86.9, 86.8 (C-1', C-4'), 110.6 (C-5b), 113.1 (C-5), 121.7 ('o', OPh), 127.0 ('p', OPh), 130.1 (C-5a), 131.5 ('m', OPh), 139.2 (C-6), 150.9 ('/pso', OPh) 151.9 (C-4), 163.2(C-2), 175.7 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU ((150 mg, 0.45 mmol), fenil-(etoxi- L-alaninil)-fosforoclorurato (249 mg, 0.9 mmol), NMI (2.8 mmol, 190 ^L) en THF (4mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (145 mg, rendimiento 55 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): S 4.48, 4.86.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): S 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7,44-7.39 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5b), 7,35-7.10 (5H, m, OPh), 6.78-6.65 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5a), 6.35-6.25 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.62-3.95 (8H, m, H-5', H-3', H-4', CHala, NH, CH3CH2O), 2.492.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.10-2.00 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, 3J=7 Hz, CH3 ala), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH3O). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): S 14.5 (CH3CH2O) 21.2, 21.1 (CH3ala), 40.9,40.7 (C-2'), 50.8, 50.7 (CHala), 62.2, 62.1 (CH3CH2O), 66.5, 66.3 (C-5'), 70.9, 70.6 (C-3'), 86.0, 85.6 (C-1', C-4'), 110.1 (C-5b), 111.8 (C-5), 120.6 ('o', OPh), 125.0 ('p, OPh), 129.0 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 138,2 (C-6), 149.9 (C-4), 150.7 ('ipsó, OPh), 162.3 (C-2), 174.2,174.1 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 2).
C27H29BrN3OgP, PM=649.08,
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil- (benciloxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (249 mg, 0.9 mmol), NMI (2.8 mmol, 190 ^L) en THF (5 ml) durante 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (228 mg, rendimiento 78 %).
31 P-NMR (CDCl3, 121 MHz): S 4.74, 4.44.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): S 10.31 (1H, bs, H-3), 7-63 (1H, 2xs, H-6), 7,45-7.14 (11H. m, OPh+CHpPh, H-5b), 6.75-6.66 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.25 (1H, m, H-1'), 5.18-50.9 (1H, s, CH^Ph), 4.70-4.04 (6H, m, H-3', H-5',H-4', NH, CHala), 2.42 (1H, m, uno de 11-2'), 2.02 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, 3J=7 Hz, CH3ala).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): S 20.7, 20.8 (CH3ala), 40.4 (C-2'), 50.4 (CHala), 66.0 (C-5'), 67.4 (O-hPh), 70.6 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.6, 85.8 (C-1', C-4'), 109.9 (C-5b), 111.5 (C-5b), 120.2 ('o', OPh), 125.4 ('p', OPh), 128,5, 128,6, 129.9 ('m' OPh, Bn, C-5a), 135.1('ipso', CH2Ph) 137.8 (C-6), 149.8 (C-4) 150.2 ('ipso', OPh), 161.8 (C-2), 173.6 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato(CPF 5).
C21H24BrFN3OgP, PM=592.31.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforodorurato (442 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 mL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (177 mg, rendimiento 50 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 5.10, 4.81.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 10.1 (1H, bs, H-3), 7,60 (1H, 2xs, H-6), 7,39-7.32 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,20-6.95 (4H, m, OPh), 6.70-6.60 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.15 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.55-4.29 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.15 (1H, NH), 4.05-3.85 (2H, H-4', CHala), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.49-2.32 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.35 (3H, 2d,3J=6 Hz, CHsala).
13C-NMR (DMSO; 75 MHz): 5 21.2 (CHsala), 40.8 (C-2'), 50.8, 50.6 (CH[CHs]), 53.2 (CH3O), 66.7, 66.3 (C-5'), 71.9, 71.8 (C-3'), 86.1,85.7, 85.8 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 117.0,116.7 ('o', OPh), 122.0 ('m\ OPh), 128,2 (C-5a), 138,2 (C-6), 149,0 ('ipso', OPh) 149.9 (C-4), 158,5 (p, OPh), 163.2(C-2), 175.1 (COOC^).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 6).
C22H26BrFN3OgP, PM=606.33.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (464 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 mL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (240 mg, rendimiento 66 %).
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 5.14, 4.88,
1H-NMR (CDCh, 300 MHz): 5 10.25 (1H, bs, H-3), 7,85 (1H, 2xs, H-6), 7,44-7.39 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,3-7.0 (4H, m, OPh), 6.8-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.25 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.6-4.1 (6H, m, H-5', H-3', CHala, NH, CH3CH2O), 4.02 (1H, m, H-4'), 2.55-2.45 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-2.10 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, 3J=8 Hz, CHala), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-NMR (CDCh, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O) 21.3 (CHala), 40.8,40.7 (C-2'), 50.8, 50.7 (CHala), 62.3 (CH3CH2O), 66.7,
66.3 (C-5'), 71.1, 70.7 (C-3'), 86.1, 85.8, 85.6, 85.4 (C'-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 117.0 ('o', OPh), 122.2 ('m', OPh), 128,9 (C-5a), 138,2 (C-6), 146.4 ( 'ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158,5 ('p', OPh), 162.2, 161.8 (C-2), 174.2 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 7).
C27H28BrFNsO9P1 PM=668.40.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- fluorofenil-(benciloxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (556 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 mL) en THF (5 mL) por 2 h. El
5
10
15
20
25
30
35
40
45
producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (256 mg, rendimiento 64 %).
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 4.74, 4.44.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 7.69 (1H, 2xs, H-6), 7,45-7.39 (1H, 2d, 3J-14 Hz, H-5b), 7,37-7.00 (9H. m, OPh+CH?Ph). 6.75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6,30-6,2 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.2 (1H, 2s, CH^Ph), 4.85-4.00 (6H, m, H-3',H-5',H-4', NH, CHala), 2.47 (1H, m, uno de H-2'), 2,0-2.15 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CHsala).
13C-NMR (CDCls, 75 MHz): 5 21.2, 21.1 (CHsala), 40.7 (C-2'), 50.4 (CHala), 66.7, 66.4 (C-5'), 67.8(CH2Ph), 71.1, 70.7 (C- 3'), 86.0, 85.7, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 117.0 ('o', OPh), 122.0 ('m', OPh), 128,7, 128,6 (Bn, C- 5a), 135,4('ipso', CH2Ph) 138,2 (C-6), 146.5 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158,5 ('p' OPh), 162.2 (C-2), 173.9 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'- [para-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 10).
C2iH24BrN40iiP, PM=619.31.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (483 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (211 mg, rendimiento 57 %).
31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 4.95.
1H-NMR (MeOD; 300 MHz): 5 8,3-8,2 (2H, m, OPh) 7.8-7.75 (1H, 2xs, H-6), 7,35-7.30, 7,55-7.4 (2H, m, OPh), 7.35-7.30 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.80-6.70 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.2 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.5-4.3 (3H, m, H-5',H-3'),
4.2-4.0 (2H, m, H-4', CHala), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.35-2.15 (2H, m, 2 H-2'), 1.35 (3H, 2d, 3J=7Hz, CHsala). 13C-NMR (DMSO, 75 MHz): 5 20.9 (CH3ala), 41,6, 41.5 (C-2'), 52.0, 51.9 (CMCH3]), 53.4 (CH3O), 68,5 (C-5), 72.4, 72.3 (C-3'), 87.7,
87.4, 87.0, 86.9 (C-1', C-4'), 109.8 (C-5b), 112.8 (C-5), 122.6 ('o', OPh), 127.1 ('m', OPh), 130.8 (C-5a), 140.3 (C-6), 146.5 ('ipso', OPh), 151.4 (C-4), 157.2 ('p', OPh), 163.9 (C-2), 175.8,175.5 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil- (etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 9).
C22H26BrN40iiP, PM=633.34.
Este se sintetizó de acuerdo al Procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil- (etoxi-L-alaninil) -fosforoclorurato (504 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en TIIF (5 mL) por 1 h. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con CH2O2/ Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (232 mg, rendimiento: 61 %).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 4.28,
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.25 (1H, bs, II-3), 8,25-8,2 (2H, 2d, 3J=9Hz OPh), 7,7 (1H, 2xs, H-6), 7,5-7.45 (2H, 2d , 3J=9Hz, OPh), 7,4-7.35 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.7-6,65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.3-6.2 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.8
4.1 (7H, m, H-5', H-4' H-3', CHala, NH, CH3CH2O), 2.45-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-2.10 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, 3J=8 Hz, CH3ala), 1.3 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O) 21.1 (CH3ala), 40.6 (C-2'), 50.8, 50.7 (CHala), 62.5 (CH3CH2O), 66.9, 66.8 (C-5'), 71.2, 70.9 (C-3'), 86.3, 85.9, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 121.3 ('o', OPh), 126.1 ('m', OPh),
128,8 (C-5a), 138,4 (C-6), 145.1 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.5 ('p', OPh), 162.3 (C-2), 174.0, 173.9 (COOCH2CH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil- (benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 8).
C27H28BrN40iiP, PM=695.41.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- nitrofenil-(benciloxi-L-alaninil) -fosforoclorurato (597 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (228 mg, rendimiento 55 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 4.74, 4.44.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.4-10.3 (1H, bs, H-3), 8,2-8,1 (2H, m, OPh), 7,69 (1H, 2xs, H-6), 7,4-7.2 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,37-7.00 (7H. m, OPhCHgPh), 6.75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.25-6.15 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.2 (1H, d, CHsPh), 4,87 (1H, m, H-3'), 4.6-4.2 (3H, m, H-5', CHala) 4.2-4.00 (2H, m, H-4', NH,), 2.55-2.45 (1H, m, uno de H-2'),
2.2-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CHsala).
13C-NMR (CDCls, 75 MHz): 5 21.2, 21.1 (CHsala), 40.6 (C-2'), 50.9 (CHala), 67.1,67.0 (C-5'), 68,0 (C^Ph), 71.3, 70.9 (C- 3'), 86.3, 86.0, 85.3, 85.2 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111,9, 111,8 (C-5), 121.3 ('o', OPh), 126.2-126.1 ('m', OPh), 129.1, 128,7, 128,6 (Bn, C-5a), 135.4 ('ipso', CH?Ph). 138,3 (C-6), 145.1 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.6 ('p' OPh), 162.2 (C-2), 173.8,173.7 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)]- fosfato (CPF 15).
C22H24BrF3N3Og, PM=642.31.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg. 0.60 mmol), fenil- (metoxi-L-alaninii)-fosforoclorurato (518.8 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239 pL) en THF (5 ml) durante 4 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (211.1 mg, rendimiento 54.7 %).
31P-NMR (MeOD, 121 MHz): 5 5,23, 5.07.
1H-NMR (MeOD, 300 MHz): 5 7.80 (1H, s, H-6), 7,70 (2H, d, 3J=8,7 Hz, OPh), 7,47-7.42 (2H, m, OPh), 7,37 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.82-6.78 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.30-6.23 (1H, m, H-1'), 4.52-4.29 (3H, m, H-3'+H-5'), 4.17-4.13 (1H, m, H-4'), 4.05-3.91 (1H, m, CHCH3), 3.67 (3H, s, OCH3), 2.35-2.32 (1H, m, uno de H-2'), 2.23-2.16 (1H, m, uno de H-2'), 1.371.34 (3H, d, 3J=7.1 Hz, CHCH3).
13C-NMR (MeOD, 75 MHz): 5 20.6, 20.7, 20.8, 20,9 (CHCH3), 41.5, 41,7 (C-2'), 51.9, 52.0 (CHCH3), 68,2, 68,3 (C-5'),
72.4, 72.5 (C-3'), 87.1, 87.2, 87.4, 87.6 (C-1', C-4'), 109.7 (C-5b), 112.6 (C-5), 122.5, 122.7 ('o', OPh), 125.8 (CF3, J=269 Hz), 128,7 ('m', OPh), 128,8 ('p', J=33 Hz, OPh), 130.9 (C-5a), 140.3 (C-6), 151.4, 151.5 ('ipso', OPh), 155.1, 155.2 (C-4), 164.0 (C-2), 175.6, 175.9, (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 25).
C23H26BrF3N3OgP, PM=656.34
5
10
15
20
25
30
35
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), fenil-(etoxi- L-alaninil)- fosforoclorurato (539.5 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239 pL) en THF (5 ml) durante 20 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (172.6 mg, rendimiento 43.8 %).
31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 4.65, 4.35.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.05 (1H, s, H-3), 7,69-7.64 (3H, m, H-6+OPh), 7,46-7.39 (3H, m, OPh+H-5b), 6.76-6.68 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.34-6,25 (1H, m, H-1'), 4.57-4.35 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.27-4.13 (4H, m, H- 4'+OCH2CHs+OH-3'), 4.12-3.98 (1H, m, CHCH3), 2.53-2.47 (1H, m, uno de H-2'), 2.21-2.12 (1H, m, uno de H-2'), 1.431.40 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCH3), 1.28, 1.27 (3H, 2t, 3J=7.0 Hz, OCH2CH3)
13C-NMR (CDCla, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 21.2, 21.3 (CHCH3), 40.7 (C-2'), 50.8, 50.9 (CHCH3), 62.4 (CH3CH2O), 66.3, 66.7 (C-5'), 70.7, 71.1 (C-3'), 85.3, 85.4, 85.8, 86.1 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 112.0 (C-5), 122.0 ('o', OPh), 124.2 (CF3, J=271 Hz), 127.7, 127.8, 128,7 ('m', ’p’, OPh), 128,8 (C-5a), 138,0 (C6), 149.7 ('ipso', OPh), 153.2 (C-4), 161.9 (C- 2), 174.0, 174.1 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-trifluorometil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 4).
C2sH2sBrF3N3O9P, PM=718.41.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- trifluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (632 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (6 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (308 mg, rendimiento 71%).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 5.31,4.87.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.05 (1H, bs, H-3), 7,7, 7,25 (11H. m, H-5b, H-6 OPh+CH2Ph), 6.75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.2 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5,15 (1H, 2s, CH?Ph), 4.6-4.25 (4H, m, H-5', H-3', CHala) 4.2-4.00 (2H, m, H- 4', NH,), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.2-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CH3ala).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 21.2, 21.1 (CH3ala), 40.7 (C-2'), 50.9, 50.8 (CHala), 67.1, 67.0 (C-5'), 68,0 (O-^Ph), 71.2, 70.9 (C-3'), 86.1,85.8, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9, 111.8 (C-5), 121.1 ('o', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CH3), 127.6 ('m', OPh), 129.1, 128,7, 128,6 (Bn, C-5a), 130.1 ('p',q, J=32Hz, OPh) 135.4 ('/pso', CH2Ph) 138,2 (C-6), 150.2,150.1 (C-4), 153.6 ('ipso' OPh), 162.7 (C-2), 173.9,173.6 (COOBn).
5
10
15
20
25
30
35
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), 4-clorofenil- (metoxi-L-alaninil)-fosforodorurato (374.5 mg, 1.2 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239 ^L) en THF (8 mL) por 5 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con cloroformo/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (139.0 mg, rendimiento 38.0 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 4.81,4.54.
1H-NMR (CDCls, 300 MHz): 5 10.11 (1H, bs, H-3), 7,68 (1H, s, H-6), 7,46-7.40 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7,35-7.20 (4H, m, OPh), 6,76-6,67 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.34-6.24 (1H, m, H-1'), 4.58-4.40 (5H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.36-4.19 (1H, m, H-4'), 4.07-3.99 (1H, m, CHC^), 3.75 (3H, s, OCHs), 2.49-2.48 (1H, m, uno de H-2'), 2.17-2.15 (1H, m, uno de H-2'), 1.42-1.39 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCH).
13C-NMR (CDCh, 75 MHz): S 21.2 (CHCH3), 40.7, 40.8 (C-2'), 50.6, 50.8 (CHCH3), 53.2, 53.3 (OC^), 66.4, 66.7 (C-5'), 70.8, 71.2 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.8, 86.2 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9, 112.0 (C-5), 122.0 ('o', OPh), 128,9 (C-5a), 130.3 ('m', OPh), 131.1 ('p', OPh), 138,2 (C-6), 149.1, 149.2 ( 'ipso', OPh), 149.8 (C-4), 162.1, 162.2 (C-2), 174.5, 174.6 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (£)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 11).
C22H26BrN3OgP, PM=622.79.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (300 mg. 0.90 mmol), 4-clorofenil- (etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (557,7 mg, 1.71 mmol), NMI (221.7 mg, 2.7 mmol, 215 ^L) en THF (10 ml) durante 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (163.4 mg, rendimiento 30.0 %).
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 4.88, 4.65.
1H-MMR (CDCh, 300 MHz): 5 9.51 (1H, bs, H-3), 7,69-7.68 (1H, 2s, H-6), 7,49-7.43 (1H, 2d,3J=13.6 Hz, H-5h), 7,37-7.22 (4H, m, OPh), 6.79-6.71 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.33-6.24 (1H, m, H-1'), 4.62-4.34 (3H, m, H-3'+H-5'), 4.28-3.89 (5H, m, H-4'+OCH2CH3+CHCH3+NH), 2.59-2.45 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-2.14 (1H, m, uno de H-2'), 1.43-1.41 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCH), 1.33-1.28 (3H, 2t, 3J=7.2 Hz, OCH2CH3)
13C-NMR (CDCh, 75 MHz): 5 14.5 (O-hC^O), 21.2, 21.3 (CHO-h), 40.7 (C-2'), 50.7, 50.8 (CHCH3), 62.4 (CH3CH2O), 66.7 (C-5'), 70.8, 71.2 (C-3'), 85.4, 85.8, 86.1 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 112.0 (C-5), 122.0, 122.1 ('o', OPh), 128,9 (C-5a),
130.3 ('m', OPh), 131.1 ('p', OPh), 138,2 (C-6), 149.2 ( 'ipso', OPh), 150.0 (C-4), 162.2 (C-2), 174,1, 174.2 (COOCH2CH3).
5
10
15
20
25
30
35
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (300 mg. 0.90 mmol), 4-clorofenil- (benzoxi-L-alaninil)-fosforodorurato (698.7 mg, 1.80 mmol), NMI (369.5 mg, 4.5 mmol, 358.7 pL) en THF (10 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco ((310.0 mg, rendimiento 50.3 %).
31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 4.81, 4.53,
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 5 10.10 (1H, bs, H-3), 7,65-7.63 (1H, 2s, H-6), 7,69-7.68 (1H, 2s, H-6), 7,46, 7,41 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7,40-7.17 (9H, m, OPh), 6.75-6.66 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.33-6.23 (1H, 2t, 3J=6.0 Hz, H-1'), 5.17 (2H, s, CH^Ph), 4.60-4.23 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.20-3.97 (2H, m, H-4'+ CHCH3), 2.48-2.44 (1H, m, uno de H-2'), 2.152.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.43-1.40 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCH3).
13C-NMR (CDCls, 75 MHz): 5 21.2 (CHCH3), 40.7 (C-2'), 50.8, 50.9 (CHCH3), 66.6 (C-5'), 67.9 (CH2Ph), 70.7, 71.1 (C-3'),
85.4, 85.5, 85.8, 86.1 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9, 112.0 (C-5), 122.0, ('0', OPh), 128,7, 129.0, 129.1, 130.3 ('m', OPh+C-5a), 131.1 ('ipsO, CH?Ph). 135.4 ('p', OPh), 138,2 (C-6), 149.1 ('ipsO, OPh), 150.0 (C-4), 162.1 (C-2), 173.9, 174.0 (COOCH2Ph).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2' -deoxiuridina-5' -[fenil-(metoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 26).
C22H27BrN3OgP, PM 588.34
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), fenil-(metil- 2-amino-2-metilpropanoato)- fosforoclorurato (437.5 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3,0 mmol, 239.1 pL) en THF (5 ml) durante 4 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (117 mg, rendimiento 33.1 %).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 3.36, 3.14
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 9.91 (1H, bs, H-3), 7,73,7.65 (1H, 2s, H-6), 7,50-7.43 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7,41-7.02 (5H, m, OPh), 6.81-6.71 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.34-6.28 (1H, m, H1'), 4.55-4.17 (6H, m, H-5'+H-4'+H-3', NH, OH- 3'), 3.78 (3H, s, CH3O), 2.53-2.39 (1H, m, uno de H-2'), 2.25-1.99 (1H, m, uno de H-2'), 1.60 (6H, s, [CH^C).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.5, 27.4, 27.2 ([CH^C), 40.7, 40.6 (C-2'), 53.5 (CH3O), 57.6 (C[CH3h), 66.5, 66.2 (C-5'), 70.7, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.6, 85.5, 85.9 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.5, 120.6 ('0', OPh), 125.7 ('p', OPh),
128,9 (C-5a), 130,3 ('m', OPh), 138,0, 138,3 (C-6), 149.8 ('ipso', OPh) 150.9, 150.8 (C-4), 162.0, 162.1 (C-2), 176.4, 176.2 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg. 0.60 mmol), fenil-(etil- 2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato (458.0 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239.1 pL) en THF (5 mL) por 5 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (106 mg, rendimiento 29.3%).
31P-NMR (McOD, 121 MHz): 5 3.91, 3.85
1H-NMR (McOD, 300 MHz): 5 7.84, 7,81 (1H, 2s, H-6), 7,44-7.20 (6H, m, OPh+H-5b), 6.88-6.81 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H- 5a), 6.34-6.28 (1H, m, H-1'), 4.50-4.34 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.23-4.15 (3H, m, H-4'+CHsCH2O), 2.38-2.28 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-2.09 (1H, m, uno de H-2'), 1.51 (6H, s, [CH^C), 129 (3H, t, 3J=7 Hz, CH3CH2O)
13C-NMR (MeOD, 75 MHz): 5 14.9 (CH3CH2O) 27.9, 28,3 ([CHa^C), 41.5 (C-2'), 58,51 (C[CHs]2), 63.1 (CH3CH2O), 68,2 (C-5'), 72.6 (C-3'), 87.1, 87.4 (C-1', C-4'), 109.6 (C-5b), 112.7 (C-5b), 122.0, 122.1, 122.2, ('o', OPh), 126.7 ('p', OPh), 131.0, 131.2 (C-5a, 'm' OPh), 140.4 (C-6), 151.4 (ipso', OPh) 152.5 (C-4), 164.0 (C-2), 177.2 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 14).
C2eH31BrN3OgP, PM=664.44.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (242 mg, 0.73 mmol), fenil-(bencil- 2-amino-2-metilpropanoato)-fosfoclorurato (533.0 mg, 2.0 mmol), NMI (298.0 mg, 3.63 mmol, 289 pL) en THF (5 mL) por 4 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (129.0 mg, rendimiento 26.7%).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 3.39, 3.12.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 9.92 (1H, bs, H-3), 7,67-7.60 (1H, 2s, H-6), 7,48-7.41 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7,40-7.16 (10H. m, OPh+CH2Ph), 6.78-6.67 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.31-6.25 (1H, m, H-1'), 5.18 (1H, s, CH2Ph), 4.50-4.09 (6H, m, H-3'+H-5'+H-4', NH, OH-3'), 2.48-2.25 (1H, m, uno de H-2'), 2.16-1.82 (1H, m, uno de H-2'), 1.60 (6H, s, [CHabC). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz); 5 27.3, 27.4, 28,5 ([CHsbC), 40.6, 40.7 (C-2'), 57.6, 57.6 (C[CHs]2), 66.2, 66.5 (C-5'), 68,1 (CH2Ph), 70.6, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.6, 85.8 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 112.0 (C-5), 120.4, 120.5, 120.6, 125.7, 128,4, 128,5, 128,8, 128,9, 130.3 (OPh, C-5a), 135.7('ipso', CH2Ph) 138,1, 138,3 (C-6), 149.8, 150.8, 150.9 ('ipso' OPh, C-4),
162.1 (C-2), 177.5, 175.7 (COOCH2Ph).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(metoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 45).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-nitrofenil- (metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato (378.8 mg, 1.13 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 ^L) en THF (5 mL) por 3 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97: 3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (145.7 mg, rendimiento 50.9 %).
31P-NMR (MeOD, 121 MHz): 5 3.61,3.56.
1H-NMR (MeOD, 300 MHz): 5 8,30-8,25 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7,79-7.78 (1H, 2s, H-6), 7,49-7.46 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7,37-7.32 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.79-6.72 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.32-6.25 (1H, m, H-1'), 4.48-4.35 (3H, m, H-3'+H-5'), 4,15-4.14 (1H, m, H-4'), 3.71 (3H, s, CH3O), 2.41-2.17 (2H, m, H-2'), 1.51 (6H, s, [CH^C).
3C-NMR (CDCls, 75 MHz): 5 28,0, 28,1, 28,2, 28,3 ([CH^C), 41.4, 41.5 (C-2'), 53.6 (CH3O), 58,7 (C[CHs]2), 68,5 (C-5'), 72.3, 72.4 (C-3'), 86.9, 87.0, 87.4, 87.5 (C-1', C-4'), 109.7 (C-5b), 112.6 (C-5), 122.8, 122.9 ('0', OPh), 127.0 ('m', OPh),
130.9 (C-5a), 140.5 (C-6), 146.5 ('p', OPh), 151.5 (ipsO, OPh), 157.3 (C-4), 164.0 (C-2), 177.5 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (£)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(etoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 46).
C23H2sBrN4OnP, PM=647.3.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-nitrofenil- (etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato (442.1 mg, 1.26 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 |jL) en THF (5 mL) por 4 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (152.9 mg, rendimiento 52.5 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 3.00, 2.96.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 5 10.28 (1H, bs, H-3), 8,25.-8,12 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7,68-7.67 (1H, 2s, H-6), 7,46-7.32 (3H, m, OPh+H-5b), 6.69-6.67 (1H, 2d, 3J=13.5 Hz, H-5a), 6.32-6.26 (1H, m, H-1'), 4.75-4.36 (5H, m, H-3'+H-5'+OH- 3'+NH), 4.25-4.17 (3H, m, OCH2CH3, H-4'), 2.60-2.98 (1H, m, uno de H-2'), 2.31-2.10 (1H, m, uno de H-2'), 1.58 (6H, s, [CH^C), 1,30-1.28 (3H, 2t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 27.1, 27.2, 27.3, 27.4 ([CH^C), 40.6 (C-2'), 57.7 (C[CH3h), 62.7 (CH3CH2O), 67.0 (C-5'), 71.0,71.2 (C-3'), 85.4, 85.9, 86.1 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.2, 121.3 ('0', OPh),
126.2 ('m', OPh), 128,8 (C-5a), 138,4 (C-6), 145.0 ('p', OPh), 150.0 (C-4), 155.7-155.9 ('ipsO, OPh), 162.2 (C-2), 175.0
175.1 (CDOCH2CH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (100 mg, 0.30 mmol), 4-nitrofenil- (bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforodorurato (309.6 mg, 1.07 mmol), NMI (123.7 mg, 1.5 mmol, 120,1 ^L) en THF (5 mL) por 5 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (160.2 mg, rendimiento 50.2 %).
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 2.95, 2.89.
1H-NMR (CDCh, 300 MHz): 5 10.16 (1H, bs, H-3), 8,26-8,24 (2H, 2d, 3J=9.1 Hz, OPh), 7,71-7.69 (1H, 2s, H-6), 7,48-7.37 (8H, m, OPh+CH2Ph, H-5b), 6.75-6.72 (1H, 2d, 3J=13.5 Hz, H-5a), 6.36-6.29 (1H, m, H-1'), 5.24 (2H, s, CH2Ph), 4.81-4.40 (5H, m, H-3'+H-5'+OH-3', NH), 4.22-4.21 (1H, m, H-4'), 2.57-2.36 (1H, m, uno de H-2'), 2.27-2.22 (1H, m, uno de H-2'), 1.64 (6H, s, [CH^C).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 27.4 ([CH^C), 40.6 (C-2'), 57.8 (C[CH3]2), 67.0 (C-5'), 68,2 (CH2Ph), 71.1,71.2 (C-3'), 85.3,
86.2 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.2, 126.2, 128,5, 128,8, 129.0, 129.1 ('o', 'm', 'p', CH2Ph+OPh+C-5a), 135.5 ('ipso', CH?Ph), (C-5a), 138,4 (C-6), 145.0 ('p, OPh), 150.0 (C-4), 155.7 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 175.4-175.5 (COOCH2Ph).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(metoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 42).
C22H26BrClN3O9P, PM=622.79.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-clorofenil- (metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato (440.2 mg, 1.35 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 ^L) en THF (5 mL) por 6 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (146.7 mg, rendimiento 56.5 %).
31P-NMR (McOD, 121 MHz): 5 3.98 (s).
1H-NMR (McOD, 300 MHz): 5), 7,71-7.69 (111, 2s, H-6), 7,31-7.13 (5H, m, OPh+H-5b), 6.73-6.66 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H- 5a), 6.23-6.16 (1H, m, H-1'), 4.39-4.22 (3H, m, H-3'+H-5'), 4.05-4.03 (1H, m, H-4'), 3.61 (3H, s, CH3O), 2.29-2.19 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-2.05 (111, m, uno de H-2'), 1.38 (6H, s, [CH^C).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 28,0, 28,2, 28,3, 28,4 ([CH&C), 41,5, 41.6 (C-2'), 53.5, 53.6 (CH3O), 58,6 (C[CH3]2), 68,2 (C-5'), 72.4, 72.5 (C-3'), 87.1, 87.2, 87.3, 87.4 (C-1', C-4'), 109.7 (C-5b), 112.7 (C-5), 123.7, 123.8 ('o', OPh), 130.9, 131.1 ('m', OPh+C-5a), 131.9 ('p', OPh), 140.4 (C-6), 151.1, 151.2, 151.4 ('ipso', OPh+C-4), 164.0 (C-2), 177.6, 177.7 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(etoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 43).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-clorofenil- (etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforodorurato (413.3 mg, 1.22 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.3 pL) en THF (5 mL) por 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano / metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (74 mg, rendimiento 25.8 %).
31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 3.47, 3.33.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 5 10.03-9.99 (1H, 2bs, H-3), 7,70-7.67 (1H, 2s, H-6), 7,47-7.43 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7,35-7.20 (4H, m, OPh), 6.77-6.68 (1H, 2d, 3J=13.6Hz, H-5a), 6.33-6.27 (1H, m, H-1'), 4.55-4.29 (5H, m, H-3'+11-5'+OH- 3'+NH), 4.22-4.17 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3+H-4'), 2.53-2,42 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-2.08 (1H, m, uno de H-2'), 1.57-1.54 (6H,2s, [CHafeC), 1.31-1.30 (3H, 2t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCls, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 27.2, 27.3, 27.4 ([CH^C), 40.7 (C-2'), 57.6 (C[CH3]2), 62.6 (CH3CH2O),
66.5, 66.6 (C-5'), 70.8,71.1 (C-3'), 85.5, 85.74, 86.0 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 112.0 (C-5), 121.9, 122.0, 122.1 ('o', OPh), 128,9, 130.2 ('m', OPh+ C-5a), 130.9 ('p', OPh), 138,3 (C-6), 149.4 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.1, 162.2 (C-2), 175.7
175.9 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 44).
C28H30BrClN3OgP, PM=698.88.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-clorofenil- (bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato (505.0 mg, 1.25 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.3 pL) en THF (5 mL) por 16 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (134.8 mg, rendimiento 42.9 %).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 3.44, 3.26.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 9.96-9.93 (1H, 2bs, H-3), 7,66-7.65 (1H, 2s, H-6), 7,47-7.41 (1H, 2d, 3J=13.5, H-5b), 7,397.18 (9H), m, OPh+CH?Ph) 6.74-6.69 (1H, 2d, 3J=13.5 Hz, H-5a), 6.31-6.25 (1H, m, H-1'), 5.19 (2H, C^Ph), 4.51-4.29 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.15-4.12 (2H, m, H-4'+OH-3'), 2.48-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.18-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.60-1.59 (6H, 2s, [CH^C).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 27.1, 27.5 ([CH^C), 40.7 (C-2'), 57.7 (C[CH3]2), 66.4, 66.6 (C-5'), 68,2 (CH2Ph), 70.7, 71.I (C-3'), 85.4, 85.5, 85.7, 86.0 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 112.0 (C-5), 121.9, 122.0, 128,4, 128,5, 128,9, 129.1 (0, 'm', 'p', CH2Ph+OPh+C-5a), 131.0 ('ipso',CH2Ph), 135.6 ('p', OPh), 138,1 (C-6), 149.3 ('ipso', OPh), 149.8 (C-4), 162.1 (C-2), 175.6 (COOCH2Ph).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-(trifluorometil)-fenil-(benzoxi-a,a-
dimetilglicinil)]-fosfato (Cpf 48).
C29H3üBrF3N3O9P, PM-732.44.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4- (trifluorometil)-fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforodorurato (529.4.5 mg, 1.22 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 pL) en THF (5 mL) por 4 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (142.1 mg, rendimiento 43.1%). 31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 3.16,3.01.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.06-10.02 (1H, 2bs, H-3), 7,67-7.66 (1H, s, H-6), 7,64-7.60 (2H, 2d, 3J=8,8 Hz, OPh), 7,46-7.32 (8H, m, OPh+ CH?Ph +H-5b), 6.77-6.68 (1H, 2d, 3J=13.6Hz, H-5a), 6.31-6.26 (1H, m, H-1'), 5.18 (2H, s, CH^Ph), 4.61-4.32 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.16-4.15 (2H, m, H-4'+OH-3'), 2.48-2.41 (1H, m, uno de H-2'), 2.23-2.09 (1H, m, uno de H-2'), 1.60-1.58 (6H, 2s, qCHsh)
13C-NMR (CDCla, 75 MHz): 5 27.0, 27.4, 27.5 (C[CH3]2), 40.6 (C-2'), 57.7, 57.8 (C[CH3k), 66.8, 66.5 (C-5'), 68,2 (O-bPh),
70.8, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.7, 86.0 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.8, 120.9, 121.0, 127.6, 127.7, 128,0, 128,5,
128.8, 129.0 ('o', 'm, 'p'.OPh+CH?Ph+C-5a). 124.2 (CH3, J=267 Hz), 135.6 (ipso', CH?Ph). 138,2 (C-6), 149.9 (C-4), 153.3 ('ipso', OPh), 162.1 (C-2), 175.4 (COOCH2Ph).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 16).
C24H29BrN309P, PM=614.38.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (250 mg, 0,75 mmol), fenil- (metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (589 mg, 1.87 mmol), NMI (6.2 mmol, 415 pL) en THF (7 mL) por 3 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (234 mg, rendimiento 51 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 3.87, 3.82.
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 10.35-10.2 (1H, bs, H-3), 7,65 (1H, 2xs, H-6), 7,44-7.39 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5b), 7,37-7.15 (5H, m, OPh), 6.8 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.4-4.2 (4H, m, H-5', H-3', NH), 4.1 (1H, H-4'), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.49-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.35-2.01 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (DMSO; 75 MHz): 5 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.2, 38,6, 38,5 (2CH2 ciclopentano), 40.0 (C-2'), 53.2 (CH3O), 66.4 (Cqciclopentano), 66.6 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.6, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.7120.6 ('o', OPh), 125.7 ('p', OPh), 129.0 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 138,5 (C-6), 149.9 (C-4), 150.9, 150.8 ('ipso', OPh), 162.3(C-2), 176.3, 176.2 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (250 mg, 0.75 mmol), Fenil- (etoxi-a,a-cidoleucinil)-fosforodorurato (642 mg, 1.87 mmol), NMI (6.2 mmol, 415 ^L) en ThF (7 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2WMetanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (258 mg, rendimiento 55%).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 4.23, 4.1.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.3-10.1 (1H, bs, H-3), 7,8-7.75 (1H, 2xs, H-6), 7,51 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,45-7.10 (5H, m, OPh), 6.8 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.22 (1H, 2t, 3J=4 Hz, II1'), 4.55-4.05 (7H, m, H-5', H-3', H-4', NH, CH3CH2O), 2.50-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.35-1.95 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2CH2ciclopentano), 39.2, 38,9 38,8, 38,4 (2CH2 ciclopentano), 40.6 (C-2'), 62.2, 62.1 (CH3CH2O), 66.2 (Cq ciclopentano), 66.6 (C-5'), 70.8 (C-3'), 85.7, 85.5 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b),
111.5 (C-5), 120.7, 120.6 ('o', OPh), 125.6 ('p', OPh), 129.7 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 138,5, 138,3 (C-6), 149.7 (C-4), 150.9, 150.8 ('ipso', OPh), 162.3 (C-2), 176.3 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 18).
CsoHssBrNsOgP, PM-690.48.
Este se sintetizó de acuerdo conel procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.6 mmol), fenil- (benziloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (589 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 ^L) en THF (5 mL) por 10 h. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con CH2WMetanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (127 mg, rendimiento 31 %).
31P-NMR(CDCl3, 121 MHz): 54.11,4.01.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.2 (1H, bs, H-3), 7,8-7.6 (1H, 2xs, H-6), 7,45-7.4 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,40-7.10 (10H. m, OPh+CH2EPh), 6.85 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.20 (1H, m, H-1'), 5.15 (1H, s, CH2Ph), 4.4-4.2 (3H, m, H-3',H-4', NH),
4.1 (2H, m, H-5'), 2.45-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.35-1.95 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 24.4, 24.3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.9, 39-7 38,6, 38,5 (2CH2 ciclopentano), 40.5 (C-2'),
66.2 (Cq ciclopentano), 66.5 (C-5'), 67.8 (O-hPh), 70.8, 70.7 (C-3'), 85.7, 85.6, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8, 118,7 (C-5b), 120.7, 120.5 ('o', OPh) 125.7 ('p, OPh), 130.2, 129.0, 128,8, 128,7, 128,5 ('m'OPh, Bn, C-5a), 135-8('ipso', CH?Ph) 138,4, 138:2 (C-6), 149.8 (C-4), 150.9, 150.8 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 175.7, 175.5 (COOBn).
C24H28BrN4OnP, PM-659.38,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- nitrofenil-(metoxi-a,a-cidoleucinil)- fosforoclorurato (543 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (239 mg, rendimiento 60 %)
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): ó 3.73.
1H-NMR (CDCb; 300 MHz): ó 10.5-10.2 (1H, bs, H-3), 8,35-8,25 (2H, 2d, 3J=6 Hz OPh) 7.8-7.75 (1H, 2xs, H-6), 7,47 (2H ,2d,3J=6 Hz, OPh),7.45-7.35 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 21, 3J=6 Hz, H1'), 4.65-4.4 (3H, m, H-5',H-3'), 4.25-4.20 (1H, m, H-4'), 3.79 (3H, s, CH3O), 2.6-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.3-1.98 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.9-1.76 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): ó 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.2, 39.1 (2CH2 ciclopentano), 40.5 (C-2'), 53.4, 53.3 (CH3O), 66.8 (Cgciclopentano), 67.1 (C-5'), 70.9 (C-3'), 86.1,86.0, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8 (C-5), 121.3,
121.2 ('o', OPh), 126.2 ('m', OPh), 128,9 (C-5a), 138,6 (C-6), 144.9 ('ipso\ OPh) 149.9 (C-4), 155.9, 155.8 ('p')', OPh),
162.3 (C-2), 176.3 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 20).
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (563 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 ^L) en THF (5 mL) por 1 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (240 mg, rendimiento: 59 %).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): ó 3.83, 3.79.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): ó 8,25-8,2 (2H, 2d, 3J=9Hz OPh), 7,66 (1H, s, H-6), 7,4 (2H ,2d, 3J=9Hz, OPh), 7.3 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.85 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.3-6.2 (1H, m, H1'), 4.7-4.45 (4H, m, H-5', H-3', NH), 4.2-4.05 (3H, m, H- 4', CH3CH2O), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.2-1.95 (5H, m, uno de H-2'+4H oyclopentane), 1.95-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=8 Hz, CH3CH2O).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): ó 14.9 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2CH2ciclopentano), 39.1, 39.0, 38,8 (2CH2 ciclopentano), 40.7 (C-2'), 62.4 (CH3CH2O), 66.5 (Cq ciclopentano), 67.0 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.9, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8 (C-5),
121.3 ('o', OPh), 126.2 ('m', OPh), 128,8 (C-5a), 138,5 (C-6), 144.9 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.5 ('p, OPh), 162.3 (C- 2), 175.8, 175.7 (COOCH2CH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- nitrofenil-(benzoxi-a,a-cidoleucinil)-fosforodorurato (656 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 ^L) en THF (5 mL) por 3 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (269 mg, rendimiento 61 %).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): S 3.72.
1H-NMR (CDCh), 300 MHz): S 10.3 (1H, bs, H-3), 8,22-8,12 (2H, 2d, 3J=7 Hz, OPh), 7,65 (1H, 2xs, H-6), 7,45-7.30 (8H, m, H-5b+OPh+CH2Ph), 6.72-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.28 (1H, 2l, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, d, CH^Ph), 4.6-4.35 (4H, m, H-3', H-5', H-4', NH,), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.3-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): S 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.1,38,9, 38,7 (2CH2 ciclopentano), 40.5 (C-2'), 66.9 (Cq ciclopentano), 67.1 (C-5'), 68,0(CH2Ph), 70.9 (C-3'), 85.3, 85.0 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 121.2 ('o', OPh),
126.1 ('m', OPh), 129.0, 128,8 (Bn, C-5a), 135.7 ('ipsó, CH2Ph), 138,5 (C-6), 144.9 (ipsó, OPh), 149.9 (C-4), 155.8 ('p' OPh), 162.3 (C-2), 175.6 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 22).
C24H28BrFN309P, PM-632.37.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (503 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (251 mg, rendimiento 66%).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): S 4.22.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): S 10.3 (1H, bs, H-3), 7,70 (1H, 2xs, H-6), 7,4 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,25-7.15 (2H, m, OPh), 7,1-6.95 (2H, m, OPh), 6.70 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.15 (1H, 2t, 3J=5 Hz, H1'), 4.55-4.05 (5H, m, H-5'+H-3' NH, H-4'), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.55-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.25-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (DMSO; 75 MHz): S 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.3, 39.2, 38,9, 38,5 (2CH2 ciclopentano), 40.6 (C- 2'), 53.3, 53.2 (CH3O), 66.5 (Cq ciclopentano), 66.7 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.7, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9 (C-5), 116.9, 116.6(0, OPh), 122,2, 122.0 ('m',OPh), 128,5 (C-5a), 138,5 (C-6), 146.7 ('ipso', OPh) 149.9 (C-4), 158,5 ('p', OPh), 162.3(C-2), 176.4, 176.3 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
Br
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- fluorofenil-(etoxi-a,a-cidoleucinil)- fosforoclorurato (524 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (274 mg, rendimiento 71%).
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 5.30.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.35 (1H, bs, H-3), 7,7 (1H, 2xs, H-6), 7,44 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,25-7.15 (2H, m, OPh), 7,1-6.95 (2H, m, OPh), 6.7 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.55,4.3 (3H, m, H-5', H-3'), 4.2
4.1 (4H, m, NH, H-4', CH3CH2O), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-1.90 (511, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.3-1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-NMR (CDCls, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 24.6, 24,4, 24.3 (2CH2ciclopentano), 39.3, 39.2, 38,9, 38,6 (2CH2 ciclopentano), 40.6 (C-2'), 62.2 (CH3CH2O), 66.5 (Cq ciclopentano), 66.7 (C-5'), 71.0 (C-3'), 85.8, 85.7, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9 (C-5), 116.9, 116.5 ('o', OPh), 122.2, 122.1 ('m', OPh), 129.0 (C-5a), 138,5 (C-6), 146.8,146.7 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158,5 ('p', OPh), 162.3 (C-2), 175.9, 175.8 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 24).
CsoHssBrNsOgP, PM=708.47.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para- fluorofenil-(benciloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (616 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (283 mg, rendimiento 67%).
31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 4.27.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz): 5 10.3-9.85 (1H, bs, H-3), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.45-7.35 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.40-7.30 (5H. m, CH?Ph). 7.25-7.15 (2H, m, OPh), 7.05-6.95 (2H, m, OPh), 6.71 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27 (1H, 2t, 3J=6Hz, H- 1'), 5.15 (1H, s, CHsPh), 4.45 (1H, m, H-3'), 4.40-4.30 (2H, m, H-5') 4.20-4.05 (2H, m, H-4', NH), 2.5-2.4 (1H, m, oneof H- 2'), 2.25-1.9 (5H, m, one of H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCla, 75 MHz): 5 24.5, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.7, 39.6, 39.3, 39.2 (2CH2 ciclopentano), 40.5, 40.0 (C-2'), 66.6 (Cqciclopentano), 67.2, 66.7 (C-5'), 67.9 (CH2Ph), 70.8, 70.7 (C-3'), 85.8, 85.7, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 116.9, 116.6 ('o', OPh), 122.2, 122.1 ('m', OPh), 129.0, 128,9, 128,6, 128,5 (Bn, C-5a), 135.8('ipso', CH2Ph) 138,5 (C-6), 146.8, 146.7 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158,5 ('p' OPh), 162.2 (C-2), 175.7, 175.0 (COOBn).
Br
O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- dorofenil-(metoxi-a,a-cidoleucinil)-fosforodorurato (475 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (187 mg, rendimiento 64 %).
31P-NMR (MeOD, 121 MHz):5 4.64.
1H-NMR (MeOD; 300 MHz): 5 7.75 (1H, 2xs, H-6), 7,32 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,32-7.27 (2H, m, OPh), 7,20-711 (2H, m, OPh), 6.72 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27-6.20 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.35 (1H, m, H-3'), 4.30 (2H, m, H-5') 4.1 (2H, m, H-4'), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.32-2.20 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (MeOD; 75 MHz): 5 25.7, 25.6 (2CH2 ciclopentano), 41.7, 41.6, 41.4, 41.3 (2CH2 ciclopentano), 42.7 (C-2'), 54.1,
53.9 (CH3O), 67.8 (Cgciclopentano), 69.1,69.0 (C-5'), 73.8 (C-3'), 88,4, 88,3, 88,2 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8 (C-5),
122.1, 121.9 ('o', OPh), 128,9 (C-5a), 130.6 ('m', OPh), 130.8 ('p', OPh), 138,5 (C-6), 149.5, 149.4 (’ipsó, OPh), 149.9 (C-
4), 162.2(C-2), 175.6 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 33).
C25H3oBrCIN309P, PM=662.85
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (495 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (240 mg, rendimiento 66 %).
31 P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 4.15.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz); 5 10.25-10.1 (1H, bs, H-3), 7,65 (1H, 2xs, H-6), 7,4-7.3 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,25-7.20 (2H, m, OPh), 7,20-7.10 (2H, m, OPh), 6.75 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.20 (1H, m, H1'), 4.35 (3H, m, H-3', H-5'), 4.2-4.0 (4H, m, H-4', NH, CH3CH2O), 2.45-2.25 (1H, m, uno de H-2'), 2.25-1.85 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.75-1.55 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2CH2ciclopentano), 39.3, 39.2, 38,8, 38,6 (2CH2 ciclopentano),
40.5 (C-2'), 62.3 (CH3CH2O), 66.1 (Cq ciclopentano), 66.7 (C-5'), 70.8 (C-3'), 85.8, 85.4 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 122.1, 121.9 ('o', OPh), 129.0 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 130.8 ('p, OPh), 138,5 (C-6), 149.5, 149.4 ('ipsó, OPh),
149.9 (C-4), 162.3 (C-2), 175.9 (COOCH2CH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- dorofenil-(benciloxi-a,a-cidoleucinil)-fosforodorurato (578 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (222 mg, rendimiento 68 %).
31P-NMR (CDCb, 121 MHz), 5 4.11,4.05.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7,45-7.29 (10H, m, H-5b, 2H OPh+CH2Ph), 7,20-7.15 (2H, m, OPh), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.28 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, 2s, CH2Ph), 4.5 (1H, m, H-3'), 4.35 (2H, m, H- 5') 4.1 (H, m, H-4'), 4.00 (1H, m, NH), 2.48-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.3-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8
1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 24.5, 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.3, 38,8, 38,6 (2CH2, ciclopentano), 40.5 (C- 2'), 66.7 (Cq ciclopentano), 67.9 (CH2Ph), 68,4 (C-5'), 70.7 (C-3'), 85.7,85.7, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 122.0, 121.9 ('o', OPh), 129.1, 128,3, 128,2 (Bn, 'm', OPh), 130.2 (C-5a), 135.8 ('/pso', CH?Ph). 136.3 ('p' OPh),
138,2 (C-6), 149.5, 149.3 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.2 (C-2), 175.7, 175.5 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2 ' -deoxiuridina-5 ' -[para-trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 28).
C25H28BrF3N309P, PM=682.38.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (521 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (199 mg, rendimiento 65 %)
31P-NMR(CDCl3, 121 MHz): 5 3.80.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.70 (1H, 2s, H-6), 7,55 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,45-7.32 (4H, m, OPh), 6.72 (1H, 2d,
3J=14 Hz, H-5a), 6.28 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.55 (1H, m, H-3'), 4.45 (2H, m, H-5'), 4.25 (1H, H-4'), 4.15 (1H, NH), 3.71
(3H, 2s, CH3O), 2.6-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.3-1.9 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H
ciclopentano).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.2, 39.1, 38,8, 38,6 (2CH2 ciclopentano), 40.5 (C- 2'), 53.9 (CH3O), 66.3 (Cqciclopentano), 66.8 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.4 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 127.1, 127.0 ('o', OPh), 127.8 ('m', OPh), 128,9 (C-5a), 129.0 ('p', q, J=32Hz, OPh), 138,5 (C-6), 149.9 (C-4), 153.5 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 176.3, 176.2 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- trifluorofenil-(etoxi-a,a-cidoleucinil)-fosforodorurato (540 mg, 1.35 mmol), NMI (4.50 mmol, 300 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (185 mg, rendimiento 59 %).
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 4.30. 1H-NMR (CDCh, 300 MHz): 5 10.35 (1H, bs, H-3), 7,70 (1H, 2xs, H-6), 7,40 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,28-7.14 (2H, m, OPh), 7,05-6.95 (2H, m, OPh), 6.70 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.3 (1H, m, H1'), 4.55
4.3 (3H, m, H-5', H-3'), 4.2-4.1 (3H, m, H-4', CH3CH2O), 2.5-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-1.9 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, C-H3CH2O).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2CH2ciclopentano), 39.3, 39.2, 38,9, 38,5 (2CH2 ciclopentano),
40.6 (C-2'), 62.2 (CH3CH2O), 66.7 (Cq ciclopentano), 67.4, 67.3 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.7 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b),
111.9 (C-5), 116.8, 116.5 ('o', OPh), 122.2, 122.1 ('m', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 129.0 (C-5a), 131.1 ('p', q, J=32Hz, OPh), 138,5 (C-6), 146.8, 146.7 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.3 (C-2), 175.9,175.8 (COOCH2CH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-trifluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]- fosfato (CPF 30).
Csih^BrFsNsOgP, PM=758.47.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- trifluorofenil-(benciloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato (623 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (218 mg, rendimiento 64 %)
31P-NMR(CDCl3, 121 MHz): 5 4.30.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.35 (1H, bs, H-3), 7,65 (1H, 2xs, H-6), 7,55 (2H, m, 2H OPh), 7,45-7.25 (8H. m, 2H OPh+CH2Ph+H-5b), 6.7 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, 2s, CH2Ph), 4.55-4.35 (3H, m, H- 3'+ H-5'), 4.25 (1H, H-4'), 4.10 (1H, NH), 2.55-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.30-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 5 25.5, 24.4, 24,3, 24.2 (2CH2 ciclopentano), 39.2,39.1, 38,7, 38,6 (2CH2 ciclopentano), 40.5,
40.0 (C-2'), 66.4 (Cqciclopentano), 66.8 (C-5'), 68,0 (CH2Ph), 70.9 (C-3'), 86.0, 85.8, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b),
111.9 (C-5), 121.8, 120.8 ('o, m', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3), 128,5, 127.7, 127.5 (Bn, C-5a), 129,2 ('p',q , J=32Hz, OPh), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 138,5 (C-6), 149.9 (C-4), 153.5 ('ipso' OPh), 162.2 (C-2), 175.6,175.5 (COOBn).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil- (metoxi-L-fenilalaninil)-fosforodorurato (477 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 |_iL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco ((169 mg, rendimiento 58 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 4.79, 4.71.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 9.95 (1H, bs, H-3), 7,60-7.55 (1H, 2xs, H-6), 7,48-7.4 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,3-7.1 (10H, m, CH2Ph+ OPh), 6.75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27-6.18 (1H, m, H1'), 4.57-4.29 (6H, m, H-5',H-3',H-4', NH, CHfenilala), 3-70 (3H, 2s, CH3O), 3.01 (2H, m, CH2Ph), 2.35-2.20 (1H, m, uno de H-2'), 2.07-1.95 (1H, m, uno de H-2'). 13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 36.3 (CHfenilalanine), 41.9, 41.8 (C-2'), 53.0 (CH3O), 56.6, 56.1 (CHfenilala), 67.1 (C-5'), 71.3, 70.7 (C-3'), 85.7, 85.6, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.6,120.5 ('o', OPh), 127.8 (p', OPh),
130.1, 129.9, 129.8, 129.1 (CH2Ph, C-5a,'m' OPh), 138,0, 137.9 (C-6), 149.8 (C-4), 150.7,150.6 ('ipso', OPh), 162.1, 162.0 (C-2), 173.5 (COOCH3).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-leucinil)]-fosfato (CPF 35).
C24H31BrN3OgP, PM=616.40.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil- (metoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato (432 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 mL) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (167 mg, rendimiento 60 %).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 5.14, 4.60.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 10.1 (1H, bs, II-3), 7,75 (1H, 2xs, H-6), 7,45 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,4-7.2 (5H, m, OPh), 6.85 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27-6.18 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.5-4.2 (4H, m, H-5', H-3', NH), 4.1 (1H, m, H-4'), 3.95 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 3.70 (3H, 2s, CH3O), 2.40-2.20 (1H, m, uno de H-2'), 2.05-1.95 (1H, m, uno de H-2'), 1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.8-1.5 (2H, m, CHCH2CH(CH)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH)2).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 23.7, 23.1, 22.0, 21.9 (2C, CHCH2CH(CH)2), 24.9, 24.7 (CHCH2CH(CH)2), 40.6 (C-2'), 43.7, 43.6 (CHCH2CH(CH3)2), 53.0 (CH3O), 53.7, 53.6 (CHCH2CH(CH3)2), 66.6, 66.3 (C-5'), 71.1, 70.8 (C-3'), 86.0, 85.7, 85.6, 85.5 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.6, 120.5, 120.4 ('o', OPh), 125.8, 125.7 ('p', OPh), 128,9 (C-5a),
130.2 ('m' OPh), 138,1 (C-6), 149.9 (C-4), 150.8, 150.7 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 175.1, 174.9 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil- (benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato (534 mg, 1.35 mmol), NMI (4,42 mmol, 190 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (199 mg, rendimiento 64 %)
31P-NMR(CDCls, 121 MHz): 5 5.18,4.54. 1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 9.95-9.85 (1H, bs, H-3), 7,55 (1H, 2xs, H-6), 7,38 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,3-7.1 (5H, m, CH2Ph+ OPh), 6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.26-6.14 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'),
5.1 (2H, 2s, CH2Ph) 4.4-3.8 (6H, m, H-5',H-3', NH, H-4', CHC^CH^h), 2.35-2.25 (1H, m, uno de H-2'), 1.95-1.85 (1H, m, uno de H-2'), 1.6-1.4 (3H, m, CHC^C^C^h), 0.8 (6H, m, CHCH2CHCH3J2).
13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.0, 21.9 (2C, CHCH2CH(CH)2), 24.9, 24.7 (CHCH2CH(CH)2), 40.7 (C-2'), 43.9, 43.8 (CHCH2CH(CHs)2), 53.9, 53.7 (CHCH2CH(CHs)2), 66.4, 66.2 (C-5'), 67.8, 67.7 (CH2Ph), 71.1,70.7 (C-3'), 85.9, 85.6, 85.4,85.3 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.6, 120.5 ('o', OPh), 125.8, 125.7 ('p',OPh), 130.2, 129.1, 128,9 (C-5a, CH2Ph, 'm' OPh), 135.4 ('ipso', CHPh), 138,1 (C-6), 149.8 (C-4), 150.2 ('ipsoOPh), 162.1 (C-2), 175.7, 174.6 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(benzoxi-L-leucinil)]-fosfato (CPF 38).
C3oH34BrN4OiiP, PM=737.49.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- nitrofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato (595 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (176 mg, rendimiento 53 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 5.72, 4.35. 1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 10.2 (1H, bs, H-3), 8,1(2H, m, 2H OPh), 7,65 (1H, 2xs, H-6), 7,45-7.2 (8H, m, H-5b, CH3Ph+ 2H OPh), 6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.2 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 5.15 (2H, 2s, CHsPh)4.7-3.9(6H,m, H-5', H-3', NH, H-4', CHC^C^C^h), 2.55-2,4 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.7-1.5 (3H, m, CHC^C^C^h), 0.95-0.8 (6H, m, CHCH3CH(CH)2).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 23.2, 23.1,22.0, 21.9 (2C, CHCH2CH(CH)2), 24.9, 24.8 CHCH2CH(CH3)2), 40.6 (C-2), 43.7,
43.6 (CHCH2CH(CH3)2), 53.9, 53.7 (CHC^C^C^^), 66.9 (C-5'), 67.9 (CH2Ph), 71.2, 70.8 (C-3'), 85.8, 85.3, 85.2 (C-1', C-4'), 110.6 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.3 ('o, OPh), 129.2, 129.1, 128,8, 126.2 (C-5a, CHsPh, 'm' OPh), 135.4, 135.3 ('ipso', CH2Ph), 138,2 (C-6), 145.2, 145.1 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.5 ('p', OPh), 162.1 (C-2), 174.2 (COOBn).
Síntesis del ejemplo ilustrativo: (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-deoxiuridina-5'-[para-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)]-fosfato (CPF 39).
C30H34BrClN3OgP, PM-726.94.
5
10
15
20
25
30
35
40
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para- dorofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforodorurato (581 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 ^L) en THF (5 mL) por 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (221 mg, rendimiento 68 %).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 5.27, 4.76.
1H-MNR (CDCh; 300 MHz): 5 10.25-10.15 (1H, hs, H-3), 7,65 (1H, 2xs, H-6), 7,45 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7,4-7.15 (9H, m, CH2Ph+ OPh), 6.7 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.2 (1H, 21,3J=6 Hz, H1'), 5.15 (2H, 2s, CH2Ph) 4.55-3.9 (6H, m, H- 5', H-3', NH, H-4', CHCH2CH(CHs)2), 2.5-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-2.0 (1H, m, uno de H-2'), 1.7-1.45 (3H, m, CHCH2CH(CHs)2), 0.94-0.82 (6H, m, CHCH2CH(CH)2).
13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 23.1, 23.0, 22.2, 22.0 (2C, CHCH2CH(CH)2), 24.9, 24.7 (CHCH2CH(CH)2), 40.7 (C-2'), 43.9, 43.8 (CHCH2CH(CH3)2), 53.9, 53.7 (CHCH2CH(CH3)2), 66.7, 66.3 (C-5'), 67.8 (CH2Ph), 71.1, 70.7 (C-3'), 85.8, 85.7, 85.4 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9 (C-5), 122.1, 122.0 ('o', OPh), 130.2, 129.1, 129.0 (C-5a, CH2Ph, 'm' OPh), 131.1,
130.9 ('p, OPh), 135.5, 135.4 (ipso', CH2Ph), 138,2 (C-6), 149.2, 149.1 ('ipso', OPh), 149.2, 149.1 (C-4), 162.2 (C-2),
174.2, 174.2 (COOBn).
Síntesis de Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato.
C25H27F2N4O8P, PM=580.47 (CPF 31).
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), fenil- (benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (529 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 ^l) en THF/piridina (4/2 ml) durante 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (46 mg, rendimiento 16 %).
31P-NMR (MeOD, 121 MHz): 5 5.05, 4.94.
1H-NMR (MeOD, 300 MHz): 5 7.6-7.5 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7,4-7.2 (10H. m, OPh+CH?Ph). 6.25 (1H, m, H-1'), 5.95 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.19 (1H, 2s, CHsPh), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.20 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CH3ala).
13C-NMR (MeOD, 75 MHz): 5 20.8, 20.7 (CH3ala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.1 (C-5'), 68,4 (O-^Ph), 71.9, 71.3 (C-3'), 80.6 (C-4'), 85.9 (C-1'), 97.1 (C-5), 121.8, 121.6 ('o', OPh), 123 (C-2'), 126.2 ('p, OPh), 131.8, 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 137.9(7pso', CH2Ph), 142.7, 142.6 (C-6), 152.5, 152.4 (ipso', OPh), 158,2 (C-2), 168,0 (C-4), 175.3, 174.9 (COOBn).
Síntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato.
C25H26CF2N4O8P, PM=614.92 (CPF 40).
5
10
15
20
25
30
35
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de Gemcitabina (131 mg. 0,5 mmol), para- dorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforodorurato (582 mg, 1.5 mmol). NMI (4.42 mmol, 300 pl) en THF/piridina (4/2 ml) durante 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (76 mg, rendimiento 25 %).
31P-NMR (MeOD, 121 MHz): 5 5.08.
1H-MNR (MeOD, 300 MHz): 5 7.65 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7,5-7.2 (9H. m, OPh+CH2Ph), 6.2 (1H, m, H-1'), 5.9 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.12 (1H, 2s, CH^Ph), 4.6-4.1 (3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.45-1.35 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CH3ala).
13C-NMR (MeOD, 75 MHz): 5 20.9, 20.7 (CH3ala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.4, 66.2 (C-5'), 68,5 (O-^Ph), 71.5 (C-3'), 80.7 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.2 (C-5), 123.5 ('o', OPh), 126.9 (C-2'), 131.2, 130.6, 130.3 ('m' OPh, Bn), 131.9 ('p', OPh) 137.5 (ipso', CH?Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.4, 151.0 ('ipso', OPh), 158,2 (C-2), 166.9 (C-4), 175.1, 174.9 (COOBn).
Síntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 41).
C26H28CF2N4O8P, PM=628.95.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 5, mediante el uso de gemcitabina (131 mg. 0.5 mmol), para- clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)-fosforoclorurato (603 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 pl) en THF/piridina (4/3 ml) durante 2 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un sólido espumoso blanco (163 mg, rendimiento 52 %).
31P-NMR (MeOD, 121 MHz): 5 3.56, 3.52.
1H-NMR (MeOD, 300 MHz): 5 7.55 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-6), 7,4-7.15 (9H. m, OPh+CH?Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.85 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.15 (1H, 2s, CH2Ph), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4'), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.50 (6H, m, 3J=6 Hz, 2CH3dimetilgli). 13C-NMR (MeOD, 75 MHz): 5 28,2, 28,0 (CH3 dimetilgli), 58,6 (Cq dimethygly), 66.2, 66.1 (C-5'), 66.7 (O-^Ph), 71.5 (C- 3'), 80.6 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.0 (C-5), 123.9, 123.6 ('o', OPh), 127.3 (C-2'), 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 131.8 ('p', OPh),
137.6 ('ipso', CHPh), 142.8, 142.7 (C-6), 151.2, 151.1 (ipso\ OPh), 158,1 (C-2), 167.9 (C-4), 176.8, 176.7 (COOBn).
Síntesis de Fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H13QNO4P, PM=277.64.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil L-alanina (2 g, 14.3 mmol), fenildiclorofosfato (3.02 g, 2.14 ml, 14.3 mmol), y TEA (2.9 g, 4.0 ml, 28,7 mmol) en DCM (60 ml), para proporcionar 3.91 g (98 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 9.28, 8,97. 1H-MNR (CDCh; 300 MHz): 5 7.39-7.34 (2H, m, 'o' OPh), 7,29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.27-4.09 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, s, OCHs), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala). 13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 20.9 (O-hala), 51.0 (CHala), 53.6 (OCHa), 120.9 ('0'OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh),
150.1 (ipso\ OPh), 173.6(COOCHs).
Síntesis de Fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH15ClNO4P, PM=291.67.
O
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12g, 5.01 mmol, 749 pl), y TEA (1.4 ml, 10.02 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.02 (69 %) de aceite. 31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.49, 9.07.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.39-7.34 (2H, m, ' o ' OPh), 7,29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.50 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 20.9 (O-hala), 51.0 (CHala), 62.6 CH3CH2), 120.9 ('o' OPh), 126.5 ('p', OPh),
130.1 ('m'OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 175.1 (COOCH2CH3).
Síntesis de Fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H17ClNO4P, PM= 353.74.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.0 g, 4.64 mmol), fenil-diclorofosfato [980 mg, 0.69 ml, 4.64 mmol), y TEA (0.94 g, 1290 pl, 9.27 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 6:4) proporcionando 1.61 (98 %) de aceite.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.41, 9.23.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.41-7.21 (10H, m, OPh+CHPh), 5.24 (2H, s, CH2Ph), 4.95-4.88 (1H, bs, NH), 4.36-4.15 (1H, m, CHala), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 20.8 (CH3ala), 51.1 (CHala), 68,0 (O-hPh), 121.0 ('o'OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.3, 129,0, 128,7 ('m'OPh, CH?Ph). 135.5 (ipso\ CH2Ph), 150.2 (ipso\ OPh),
172.9 (COOCH2Ph).
Síntesis de p-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C1qH12CIN2O6P, PM=322.64.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil L-alanina (0.70 g, 5.01 mmol), p-nitrofenildidorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.60 g (99 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 9.13, 9.03.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8,1 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 7,3 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.1 (1H, m, CHala), 3.75 (3H, s, OCHs), 1.5-1.45 (3H, m, CHsala). 13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 20.8, 20.7 (CHsala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.2,
53.2 (OCH3), 121.8, 121.6 ('o'OPh), 126.5 ('m', OPh), 145.7 (ipso\ OPh), 154.7, 154.6 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Síntesis de p-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH14ClN2O6P, PM=336.67.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10.02 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.64 g (98 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.06, 8,81.
1H-MNR (CDCh; 300 MHz): 5 8,1 (2H, m, OPh), 7,4 (2H, m, OPh), 4.9-4.7 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55-1.45 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (C^C^), 21.1, 20.9 (C^ala), 51.2, 51.0 (CHala), 62.6_CHCH2), 121.7, 121.3 ('o' OPh), 126.2, 126.0 ('m', OPh), 145.7 (ipso\ OPh), 154.5 ('p', OPh), 173.4, 173.3 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H16ClN2O6P, PM= 398.04.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml. 1.4 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.85 g (93 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.15, 9.06.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8,15 (2H, m, OPh), 7,45 (2H, m, OPh),7.35-7.25 (5H, m, CHPh), 5.2 (2H, 2s, CHsPh), 5.00 (1H, bs, NH), 4.2 (1H, m, CHala), 1.64 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 20.8 (C^ala), 51.1 (CHala), 68,0 (O-hPh), 121.4 ('o' OPh), 126.1 ('m'OPh), 130.3, 129.0 (CH?Ph). 145.7 ('ipso\ CH2Ph), 150.2 ('ipso’, OPh), 154.6 ('p', OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Síntesis de p-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C1qH12CIFNO4P, PM=295.63.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil L-alanina (0.70 g, 5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.11 (75 %) de aceite.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 9.98, 9.96.
1H-MNR (CDCI3; 300 MHz): 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, 2s, OCH3), 1.55 (3H, m, CHsala).
13C-NMR (CDCI3; 75 MHz): 5 20.8 (CHsala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.3 (OCH3), 117.1, 117.0 ('0' OPh), 122.6, 122.5 ('m', OPh), 146.0 (ipso', OPh), 159.1, 159.0 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Síntesis de p-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C11H14CIFNO4P, PM=309.66.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10.02 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.07 g (69 %) de aceite.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 10.04, 9.95.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H , m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55 (3H, m, C^ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 21.1, 21.0 (CH3ala), 51.2, 51.1 (CHala), 62.6_CH3CH2), 117.3 ('0' OPh),
122.2, 122.0 ('m', OPh), 145.9, 145.8 (ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 173.6, 173.5 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H16ClFNO4P, PM= 371.73.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-fluorofenil-dicloro fosfato (1.210 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 1.4 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 7:3) proporcionando 1.599 (86 %) de aceite.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 9.15, 9.06.
1H-MNR (CDCh; 300 MHz): 5 7.35-7.25 (5H, m, CHiPh), 7,1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H ,m , OPh), 5.2 (2H, 2s, CHsPh), 5.00 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.55 (3H, m, CHsala).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 20.8 (CH3ala), 51.1, 51.0 (CHala), 68,1 (O-hPh), 117.0, 116.9 ('o' OPh), 122.6 ('m'OPh),
130.3, 129.0 (CH?Ph). 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 146.0(7pso', OPh), 158,9 ('p', OPh), 173.1 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH12ClF3NO4P, PM=345.64.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil L-alanina (1.0 g. 7.16 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-Fosfodiclorurato (1.998 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1916 ^l) en DCM (30 ml), para proporcionar 2.202 g (89.0 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 9.36, 9.22.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H-NMR (CDCla; 300 MHz): 5 7.66 (2H, d, 3J=8,1 Hz, OPh), 7,44-7.33 (2H, m, OPh), 5.10 (1H, bs, NH), 3.81-3.78 (3H, 2s, CHsO), 3.77-3.68 (1H, m, CH3CH), 1.56-1.52 (3H, m, CHCH).
13C-NMR (CDCla; 75 MHz): 5 20.6, 20.7 (CH3CH), 50.9, 51.1 (CHCH3), 53.2 (CH3O), 121.4 ('0', OPh), 124.1 (CFs, J=270 Hz), 128,0 ('m', OPh), 128,6 ('p', J=34 Hz), 152.4, 152.6 ('ipso', OPh), 173.4, 173.5 (COOCH3).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C12H14CIF3NO4, PM=359.67.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil L-alanina (1.0 g, 6.50 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (1.813 g, 6.50 mmol), y TEA (1.316 g, 13.00 mmol, 1740 ^L) en DCM (30 ml), para proporcionar 2.150 g (92.2 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.33, 9.28.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.70 (2H, d, 3J=8,2 Hz, OPh), 7,46-7.39 (2H, m, OPh), 4.78 (1H, bs, NH), 4.33-4.17 (3H, m, CH3CH2O+ CHCH3), 1.59-1.55 (1H, m, CHCHs), 1.56-1.52 (3H, m, CH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 20.8, 20.9 (CH3CH), 50.3, 50.9 (CHCH3), 62.3, 62.5 (CH3CH2O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CFs, J=270 Hz), 127.7 ( ’mOPh), 128,7 ('p', J=33 Hz), 152.4 ( ipsoOPh), 172.9 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C17H16ClF3NO4P, PM= 421.73.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de bencil L-alanina éster clorhidrato (1.08 g, 5.01 mmol), para-trifluorofenil-dicloro fosfato (1.490 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 1.4 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 6:4} proporcionando 1.80 (85 %) de aceite. 31P-NMR(CDCh, 121 MHz): 5 9.11, 8.84.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.65 (2H, m, OPh), 7,4-7.2 (7H, m, CH2Ph+ 2H OPh), 5.25 (2H, 2s, CHsPh), 4.75-4.55 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.60-1.55 (3H, 2d, 3J=7Hz, CHsala).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 20.9 (C^ala), 51.3, 51.0 (CHala), 68,2, 68,1 (O-hPh), 121.4, 120.9 ('o', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ( 'm', OPh), 129.1, 128,8, 127.8 (Bn), 130.0 ('p',q, J=32Hz, OPh), 135.4 ( ipso', CH2Ph), 153.0 ('ipso',
OPh), 172.8 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C1qH12CI2NO4P, PM=312.09.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil L-alanina (1.0 g. 7.16 mmol), 4-clorofenilfosforodiclorurato (1.757 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1995 ^l) en DCM (30 ml), para proporcionar 1.621 g (72.5 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.36, 9.07.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.48-4.36 (1H, bs, NH), 4.22-4.04 (1H, m, CHCH3), 3.76-3.74 (3H, 2s, CHsO), 1.49-1.46 (3H, m, CHCHs.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
13C-NMR (CDCla; 75 MHz): 5 21.0 (CH3CH), 50.8, 51.1 (CHCH3), 53.4 (CH3O), 121.9, 122.1, 122.3, 122.4('o', OPh), 130.6,
130.4, 130.2 ( 'm’, OPh), 132.0 ('p', OPh), 148,6 ( 'ipso’, OPh), 173.5 (COOCH3).
Síntesis de 4-dorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforodorurato.
C11H14CI2NO4P, PM=326.11.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de L-alanina etil éster clorhidrato (1.000 g, 6.50 mmol), 4-dorofenilfosforodidomro (1.595 g, 6.50 mmol), y TEA (1.315 g, 13.00 mmol, 1810 ^l) en DCM (20 ml) para proporcionar 1.794 mg (rendimiento 84.7 %) del producto.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 9.54, 9.25.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 7.44-7.21 (4H, m, OPh), 4.59 (1H, bs, NH), 4.33-4.13 (3H, m, OCH2CH3+ CHCH3), 1.571.56 (3H, m, CH3CH), 1.43-1.21 (3H, m, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.5, 14.6 (OCH2CH3), 21.0, 21.5 (CH3CH), 50.9, 51.2 (CHCH3), 62.4, 62.5 (OCH2CH3),
122.04, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.4 ( 'm’, OPh), 131.9 ('p', OPh), 148,5, 148,6 ( 'ipso’, OPh), 173.0,173.1 (COOCH2CH3).
Síntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C16H16Cl2NO4P, PM=388.18.
Este se sintetizó de acuerdo con si procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil L-alanina (1.000 g, 4.63 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (1.136 g, 4.63 mmol), y TEA (937.0 mg, 9.26 mmol, 1290 ^l) en DCM (40 ml), para proporcionar 1534 mg (rendimiento 86.5 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 9.43, 9.16.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.42-7.08 (9H, m, OPh+ CH2Ph), 5.19 (2H, s, C^Ph), 4.61-4.54 (1H, bs, NH), 4.26-4.10 (1H, m, CHCH3), 1.42-1.38 (3H, m, CH3CH). 13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 20.9, 21.0 (CH3CH), 51.0, 51.2 (CHCH3), 68,1,
68,2 (OCH2Ph), 122,3, 122.4 ('o', OPh), 128,8, 129.1, 130.4 ('o', m', 'p', CH?Ph+OPh), 131.9 ( 'ipso', CH?Ph), 135.3 ('p',
OPh), 148,5 ( 'ipso’, OPh), 172.7,172.8 (COOCH2Ph).
Síntesis de fenil-(metíl-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH15ClNO4P, PM=291.67.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil de 2- aminoisobutirato (583.5 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 ^l), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 ^l) en DCM (20 ml), para proporcionar 1.041 g (95.2 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 6.99 (s).
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.41-7.17 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 3.80 (3H, s, OCH), 1.71-1.69 (6H, 2s, [CH&C). 13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 27.3, 27.2, 27.0 ([CH^C), 53.6 (OCH3), 58,8 (C[CH3]2), 120.0, 121.1 ( 'oOPh), 126.2 ('p', OPh), 130.3 ( 'm’, OPh) 145.7 ('p', OPh), 150.2, 150.3 ( 'ipso’, OPh), 175.6, 175.7 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
C12H17CINO4P, PM=305.69.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil de 2- aminoisobutirato (628.6 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 ^l), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 ^L) en DCM (20 ml), para proporcionar 1.018 g (88.8 %) del producto crudo utilizado sin purificación adicional. 31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 7.02 (s)
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 7.23-7.37 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.24 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.70, 1.68 (6H, 2s, [CHs]2C), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 27.3, 26.9 ([CH^C), 58,7 (OCH^), 62.7 (OCH2CH3), 121.1, 121.0 ('0', OPh), 127.6 ('p', OPh), 130.7 ('m', OPh), 150.4 ('ipso', OPh), 175.2, 175.1 (COOCH2CH3).
Síntesis de fenil-(bendl-2-amlno-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C17H1gClNO4P, PM= 367.76.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil de 2- aminoisobutirato (861.4 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 ^l), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 ^l) en DCM (30 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éter de petróleo 6:4) proporcionando 580 mg (42.2 %) de aceite.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 6.79 (s) 1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 7.45-7.27 (10H, m, OPh+CH7Ph. 5.28 (2H, s, ChhPh), 4.81, 4.78 (1H, 2bs, NH), 1.78, 1.75 (6H, 2s, [CH]C).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.3, 26.9 ([CH3]C), 53.9 (C^h), 60.9 (O-hPh), 121.0, 126.3, 128,6, 129.0, 129.1, 130.3, 135.5 (OPh, CH2Ph), 135.5 ( 'ipso', CH2Ph), 150.3, 150.2 ( 'ipso', OPh), 175.0, 175.2 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-nitrofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14ClN2O6P, PM=336.67.
O
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil de 2- aminoisobutirato (290.0 mg, 1.89 mmol). 4-nitrofenilfosfodicloruro (483.3 mg, 1.89 mmol), y TEA (382.5 mg, 3.78 mmol
526.9 ^L) en DCM (15 ml), para proporcionar 486 mg (rendimiento 76.4 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 6.61 (s)
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8,25 (2H, d , 3J=9.0 Hz, OPh), 7,43 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.91-4.87 (1H, 2bs, NH), 3.79 (3H, s, OCH3), 1.69-1.66 (6H, 2s, [CHshC). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.0, 27.1, 27.3 ([CH^C), 53.8 (OCH3), 59.2 (C[CH3]2), 121.7, 121.8 ( 0 ' OPh), 126.2 ( ’m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.8, 154.7 ( 'ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH3).
Síntesis de 4-nitrofenil-(etiI-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil de 2- aminoisobutirato (270.0 mg, 1.61 mmol), 4-nitrofenNfosfodidomro (412.3 mg, 1.61 mmol), y TEA (325.8 mg, 3.22 mmol,
448.8 ^l) en DCM (15 ml), para proporcionar 500 mg (rendimiento 88.5 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 6.64 (s)
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 8,35 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7,53 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.99-4.96 (1H, 2bs, NH), 4.34 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.79-1.76 (6H, 2s, [CH^C), 1.40 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH^C), 59.1, 59.2 (£[^2), 62.9, 63.0 (OCH2CH3), 121.7,
121.8 ('o'OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH2CH3).
Síntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C17H1sClN2O6P, PM=412.76.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil de 2- aminoisobutirato (578 mg, 2.52 mmol), 4-nitrofenilfosfodicloruro (645 mg, 2.52 mmol), y TEA (510 mg, 5.04 mmol, 702.5 ^l) en DCM (20 ml). para proporcionar 936 mg (rendimiento 90.0 %) del producto crudo usado sin purificación adicional. 31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 6.56 (s)
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8.29 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.47 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.40-7.37 (5H, m, CH2Ph), 5.27 (2H, s, CH2Ph), 5.04-5.01 (1H, 2bs, NH), 1.77-1.74 (6H, 2s, [CH^C).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH^C), 59.2 (£[^2), 68.5 (OO-hPh), 121.6, 121.7, 126.2, 128.6, 129.1, ('o', 'm', 'p', CH?Ph+ OPh), 135.7 ( 'ipso', CH2Ph), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ( 'ipso', OPh), 175.8, 175.9 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14ChNO4P, PM=326.11
O
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de metil de 2- aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol), y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol,
507.3 ^l) en DCM (20 ml), para proporcionar 554 mg (rendimiento 91.1 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 7.05 (s)
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7,28-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CHfcC). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH^C), 53.7 (OC^), 58,9 (C[CH3]2), 122.5 ( 'o', OPh), 129.7 ( 'm', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 (ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Síntesis de 4-clorofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato}-fosforoclorurato.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de etil de 2- aminoisobutirato (293.4 mg, 1.75 mmol), 4-clorofenilfosfodidoruro (430.0 mg, 1,75 mmol), y TEA (354.2 mg, 3.50 mmol,
488.0 ^l) en DCM (15 ml), para proporcionar 571.7 mg (rendimiento 96.1 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 7.09 (s)
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 7,26 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 4.88-4.84 (1H, 2bs, NH), 4.29 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH^C^), 1.74-1.70 (6H, 2s, [CHa]C), 1.35 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH^C), 58,9 (C^h), 62.8 (OC^C^), 122.5 ('o', OPh),
130.4 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh), 148,7, 148,8 ('ipso', OPh), 175.1, 175.3 (COOCH2CH3).
Síntesis de 4-ciorofenil-(bencil-2-amino-2-metiipropanoato)-fosforoclorurato.
C17H1sCl2NO4P, PM=402.21.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil de 2- aminoisobutirato (402.0 mg, 1.75 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro [430 mg, 1.75 mmol), y TEA [354.2 mg, 3.50 mmol,
488,0 ^l) en DCM (15 ml), para proporcionar 657.9 mg (rendimiento 93.5 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 7.00 (s)
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.39-7.12 (9H, m, CH2Ph+ OPh), 5.18 (2H, s, CH^Ph), 4.75-4.72 (1H, 2bs, NH), 1.68-1.65 (6H, 2s, [CHs]2C).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH^C), 59.0 (C^h), 68,4 (OCH2Ph), 122.5, 128,6, 129.1, 130.7 ('o', 'm', 'p', CH?Ph+ OPh), 131.8 ( p', CH2Ph), 135.4 ( p', OPh), 148,6, 148,7 ( 'ipso, OPh), 174.9, 175.1 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C1sH1sClFsNO4P, PM=435.76.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil de 2- aminoisobutirato (341.0 mg, 1.49 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (414.3 mg, 1.49 mmol), y TEA (300.5 mg, 2.97 mmol, 413.9 ^l) en DCM (15 ml), para proporcionar 623.9 mg (96.4 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 6.74 (s)
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.66 (2H, d, 3J=8,8 Hz, OPh), 7,42-7.30 (7H, m, OPh+CH?Ph). 5.25 (2H, s, CH^Ph), 4.954.91 (1H, 2bs, NH), 1.75-1.72 (6H, 2s, [CH&C). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 26.9, 27.0, 27.3 ([CH^C), 59.1 (C^h),
68.4 (CH2Ph), 121.1, 121.4, 127.7, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9 ( 'o', 'm', 'p', OPh+CH?Ph), 124.2 (CF3, J=265 Hz), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 152.6, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.0 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.749 ml, 5.01 mmol) y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.266 g (81 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 7.90.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.4-7.2 (5H, m, OPh), 4.3 (1H, bs, NH), 3.75 (3H, 2s, OCH), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 53.3, 53.2 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 121.1, 121.0 ( 'o' OPh), 126.3 ( p OPh), 130.3, 130.2 ( 'm', OPh), 150.2 ( 'ipso', OPh), 174.8 (COOCH3).
Síntesis de Fenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H1gClNO4P, PM=331.73.
O
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de etil-1-amino-1 -ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 5.01 mmol, 749 ^l), y TEA (1.4 ml, 10.02 mmol) en DCM (40 ml). El crudo se purificó mediante cromatografía rápida (acetato de etilo/éterde petróleo 7:3) proporcionando 1.457 g (89 %) de aceite.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 8.04, 7.97.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.4-7.1 (5H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3). 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 24.5 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 62.0_CH3CH2),
68.3 (Cqciclopentano), 120.9 ( O ' OPh), 126.3 ( p OPh), 130.3 ( 'm', OPh), 150.3-150.2 ( 'ipso', OPh), 174.9-174.8 (COOCH2CH3).
Síntesis de Fenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H21ClNO4P, PM=393.80.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.984 g, 3.84 mmol) fenildiclorofosfato (0.577 ml, 3.84 mmol) y TEA (1.08 ml. 7.69 mmol) en DCM (30 ml), para proporcionar 1.485 g (98 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 7.85.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.3-7.0 (10H, m, OPh+CHPh), 5.2 (2H, s, CH2Ph), 4.95-4.65 (1H, bs, NH), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.4, 24,3 (2CH2 ciclopent), 38,8, 38,7, 38,5 (2CH2 ciclopent), 67.3 (Cgciclopentano), 68,0 (O-hPh), 121.0 ('o' OPh), 126.4 (p\ OPh), 130.1, 129.0, 128,8 ( 'm'OPh, CH?Ph), 135.4 (ipso', CH2Ph), 150.1 ('ipso', OPh), 173.4 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol). para-fluorofenildiclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10mmol) en DCM (40 ml) para proporcionar 1.65 g (99 %) del producto crudo usado sin purificación adicional. 31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 8.61.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, 2s, OCHs), 2.252.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38,7, 38,6, 38,5 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O), 66.3-66.2 (Cq ciclopentano), 117.1-116.8 ( 'o' OPh), 122.6-122.5 ( 'm', OPh), 146.1-145.9 ( 'ipso', OPh), 159.0 ( p ', OPh), 175.3-175.2 (COOCH3).
Síntesis de p-fluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H1sClFNO4P, PM=349.72.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 ml, 10.02 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.64 g (94 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 8.70.
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 514.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 62.3_CH3.CH2),
68.3 (Cqciclopentano). 117.4, 117.0 ('o' OPh), 122.7, 122.6 ('m', OPh), 146.1, 146.0 ('ipso', OPh), 159.0 (p\ OPh), 174.9
(COOCH2CH3).
Síntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-a,a -cicloleucinil-fosforoclorurato.
C19H2qCIFNO4P, PM= 411.79.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (1.281 g, 5.01 mmol), para-fluorofenil-diclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.85g (90 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCI3, 121 MHz): 5 7.85.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.65-7.4 (5H, m, CHPh), 7,3-7.2 (2H, m, OPh), 7,1-7.0 (2H, m, OPh), 5.2 (2H, s, CH2Ph),
4.6 (1H, bs, NH), 2.2-2.1 (4h, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.5 (2CH2 ciclopentano), 38,9, 38,8, 38,6, 38,5 (2CH2 ciclopentano), 68,1 (Cqciclopentano),
68,4 (CH2Ph), 117.0, 116.8 ( 'o' OPh), 122.6, 122.5 ( 'mOPh) 129.1, 129.0, 128,8, 128,7 (CH2Ph), 135.7 ( 'ipso', CH2Ph), 146.1, 145.9 ('ipso', OPh), 159.0 (p, OPh), 174.6 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato (1.632 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.601 g (90 %) del producto crudo usado sin purificación adicional. 31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 8.02.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8.2 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.32 (2H, 2d, J =8 Hz OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 3.71 (3H, s, OCH3), 2.25-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.7, 38.6 (2CH2ciclopent), 53.3 (CH3O), 68.6 (Cq ciclopentano),
121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.0 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8, 154.7 ('p', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
Síntesis de p-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H1sClN2O6P, PM=376.73.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10.02 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.669 g (90 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 7.95.
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.28 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q,
3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2CH2 ciclopent), 62.4_CH3CH2), 68.5 (Cq ciclopentano). 121.8, 121.1 ( 0 ' OPh), 126.1, 125.9 ( 'm', OPh), 145.6 ( ipso, OPh), 154.8 (p\ OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H2qCIN2O6P, PM= 438.80.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.835 g, 3.25 mmol), para-nitrofenil-diclorofosfato (0.85 g, 3.25 mmol) y TEA (0.91 ml, 6.7 mmol) en DCM (30 ml), para proporcionar 1.215 g (85 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 7.99, 7.90.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, OPh+ CH?Ph). 5.18 (2H, s, CH2Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 68.0 (O-hPh), 68.6 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.7 ( 0' OPh), 126.1, 125.9 ( 'mOPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.6 (CH2Ph), 135.7 ( 'ipso', CH2Ph),
145.6 ('ipso', OPh), 154.8, 154.7 ('p', OPh), 174.5, 174.4 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-dorofenildidorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 ml), para proporcionar 0.852 g (98 %) del producto crudo usado sin purificación adicional. 31P-NMR (CDCl3,121 MHz): 5 9.55, 9.5.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCH), 2.2-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano). 13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2ciclopentano), 38.7 (2CH2 ciclopentano), 53.3 (CH3O), 68,6 (Cq ciclopentano), 122.0 ( 'o'OPh), 130.1 ( 'm', OPh), 133.2 ( pOPh), 149.9 ( 'ipso', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
Síntesis de p-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H1sCl2NO4P, PM=366.18.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de etil-1-amlno-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (0.477 g, 2.5 mmol), para-clorofenildiclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 ml), para proporcionar 0.880 g (97 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 9.85, 9.70.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 4.22 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2CH2 ciclopent), 62.5, 62.4 CH3CH2), 68.1 (Cqciclopentano), 122.2, 122.1 ( 0'OPh), 130.1 ( 'm', OPh), 133.2 (p\ OPh), 149.8 ( 'ipso', OPh), 174.8 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-clorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H20Cl2NO4P, PM= 428.25.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.640 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 ml), para proporcionar 1.041 g (97 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 9.39, 8.95.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 7.4-7.15 (9H, m, OPh + CH?Ph). 5.20 (2H, s, CH2Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (O-^Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.9, 121.8 ('0'OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m'OPh), CHPh), 133.2 ( 'p 'OPh), 135.7 ( 'ipso', CH2Ph),
149.9 ('ipso', OPh), 174.3, 174.2 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 ml), para proporcionar 0.931 g (97 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 8.80, 8.62.
1H-NMR (CDCfe; 300 MHz): 5 7.65 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.35 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 5.02 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCH), 2.25-2.05 (4H, m, 4h ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 22.8 (2CH2 ciclopentano), 37.5, 37.2 (2CH2ciclopentano), 51.5 (CH3O), 68,4 (Cq ciclopentano), 120.0 ('o', OPh), 124.8 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.5 ('p',q, J=32Hz, OPh), 152.8 ('ipso', OPh),
175.2 (COOCH).
Síntesis de p-trifluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C15H18ClFsNO4P, PM=399.73.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (0.477 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 ml), para proporcionar 0.950 g (89 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 8.49.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.45 (2H, m, OPh), 7,2 (2H, m, OPh), 5.12 (1H, bs, NH), 4.05 (2H, m, OC^C^), 2.15-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.65 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 14.3 (CH3CH2), 24.2, 24.1 (2CH2ciclopentano), 38.6, 38.5, 38.4 (2CH2 ciclopentano), 62.0 CH3CH2), 68,4 (Cgciclopentano), 121.5 ('o', OPh), 125.0 (d, J=270Hz, CF3), 127.5 ('m', OPh), 129.9 ('p',q, J=32Hz, OPh),
152.8, 152.7 ( 'ipso', OPh), 174.9, 174.6 (COOCH2CH3).
Síntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C2oH2oClFsNO4P, PM= 461.80.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.700 g, 2.73 mmol), para-trifluorofenil-diclorofosfato (0.75 g, 2.73 mmol), y TEA (0.75 ml, 5.47 mmol) en DCM (25 ml), para proporcionar 1.089 g (86 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.39, 8.95.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.50 (2H, m, OPh), 7.4-7.15 (7H, m, OPh+ CH?Ph). 5.20 (2H, s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH),
2.2-2.0 (4H, m, 4h ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (CH2Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.4, 121.3 ('o', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh) 129.2, 128.8, 127.8 (Bn), 129.8 ('p',q, J=32Hz, OPh), 135.7 ( 'ipso', CH2Ph), 153.5 ( 'ipso', OPh), 174.5, 174.4 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de L-fenilalanina metil éster clorhidrato (1.08 g, 5 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5 mmol) y TEA (1.4ml, 10 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.626 g (92 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 9.1,8.95.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): 5 7.3-7,1 (10H, m, CH2Ph+ OPh), 5.00 (1H, bs, NH), 4.35 (1H, m, CHfenilala), 3.79 (3H, 2s, CH3O), 3.00 (2H, m, CH2Ph)
13C-NMR (CDCls; 75 MHz): 5 36.3 (CH2fenilalanine), 53.0 (CH3O), 56.6, 56.5 (CHfenilala), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.1 (COOC^).
Síntesis de Fenil-(metoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
C13H19ClNO4P, PM=319.72.
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de L-leucina metil éster clorhidrato(0.91 g, 5 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.58 g (99 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.45. 9.35.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.4-7,2 (5H, m, OPh), 4.90 (1H, bs, NH), 3.95 (1H, m, CHC^CH^^), 3.78 (3H, s, OCH3), 1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.8-1.5 (2H, m, CHC^CH^^), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CHCH3J2).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.4, 22.3 (2C, CHCH2CHCH3», 24.9, 24.8 (CHCH2CH(CH3)2), 43.6 (CHCH2CH(CH3)2), 53.2 (CHO), 53.7, 53.6 (CHC^C^C^^), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6 (COOCH3).
Síntesis de Fenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
C1qH23CINO4P, PM= 395.82.
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de L-leucina bencil éster clorhidrato (1.29 g. 5.0 mmol), fenil-diclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5.0 mmol), y TEA (1.4 ml, 10.0 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 1.88 g (95%) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCh, 121 MHz): 5 9.93, 9.57.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.5-7.2 (10H, m, OPh+CHPh), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 4.2-4.1 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.95-1.80 (1H, m, CHC^C^C^^), 1.7 (2H, m, CHC^CH^^^), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH)2). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.4, 22.3 (2C, CHCH2CH(CH)2), 24.9 (CHCH2CH(CH3J2), 43.5 (CHCH2CH(CH3)2), 53.8, 53.3 (CHCH2CH(CH3)2), 67.8, 67.7 (CH2Ph), 120.7 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2, 129,1,
128.8, 128.7 ('m'OPh, CH?Ph). 135.8 (ipso', CH2Ph), 150.2 (ipso', OPh), 174.1 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de éster de bencil L-leucina clorhidrato (1,08 g, 5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 1.4 mmol) en DCM (40 ml), para proporcionar 2.08 g (95 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 9.87, 9.38.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 8.25-8.10 (2H, m , OPh), 7.35-7.25 (7H, m, OPh + CHPh), 5.15 (2H, 2s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 4.15 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.95 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.7 (2H, m, CHC^C^C^^), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
13C-NMR (CDCl3; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.1, 22.0 (2C, CHCH2CH(CH3», 24.8 (CHCH2CH(CH3)2), 43.4, 43.3 (CHCH2CH(CH3)2), 54.2, 53.9 (CHCH2CH(CH3)2), 68.0, 67.9 (CH2Ph), 121.6 ('o'OPh), 126.2, 126.1 ('m'OPh), 129.2, 129.0 (CH?Ph). 135.4, 135.3 ('ipso', CH2Ph), 145.8, 145.7 ('ipso', OPh), 154.7, 154.5 ('p', OPh), 173.0, 172.8 ( COOCH2Ph).
Síntesis de p-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
C19H22Cl2NO4P, PM= 430.26.
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de clorhidrato de éster de bencil L-leucina (0.644 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 ml), para proporcionar 0.968 g (90 %) del producto crudo usado sin purificación adicional.
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 9.71, 9.55.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.4-7.0 (9H, m, OPh + CH?Ph), 5.15 (2H, s, CH?Ph), 4.5 (1H, d, 3J=7Hz, NH), 4.0 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.9-1.8 (1H, m, CHC^C^C^^), 1.7 (2H, m, CHC^CH^^^), 0.85 (6H, m, CHCH2CHCH3». 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 23.4, 23.3, 22.5, 22.4 (2C, CHCH2CHCH3», 25.0 (CHCH2CHCH3», 43.8, 43.7 (CHCH2CH(CH3)2), 54.0, 53.8 (CHC^C^C^^), 68.2 (CH2Ph), 122.5 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m' OPh, CH?Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ( 'ipso', CH2Ph), 149.9, 149.8 ( 'ipso', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH2Ph).
Síntesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14Cl2NO4P, PM=326.11.
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 4, mediante el uso de 2- aminoisobutirato de metil éster clorhidrato (280.0mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol), y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 ^l) en DCM (20 ml), para proporcionar 554 mg (rendimiento 91.1 %) del producto crudo usado sin purificación adicional. 31P-NMR (CDCla, 121 MHz): 5 7.05 (s)
1H-NMR (CDC^ 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.29-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CHafeC). 13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH^C), 53.7 (OC^), 58.9 (C[CH3]2), 122.5 ('o ', OPh), 129.7 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ( 'ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
C6H4CI3O2P, PM=245.43.
Esta se sintetizó de acuerdo con el procedimiento estándar 3, mediante el uso de fósforo-oxicloruro (1533 mg, 10.00 mmol, 932 ^L), 4-cloroferol (1.285 g, 10.00 mmol) y TEA (1.011 g, 10.00 mmol, 1394 ^l) en etiléter (100 ml) para dar un aceite (1.897 g, 77.3 % de rendimiento).
31P-NMR (CDCls, 121 MHz): 5 5.18.
1H-NMR (CDCls; 300 MHz): 5 7.45 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.30 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 122.5 ('0', OPh), 130.6 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 148.5 (ipso', OPh).
Síntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato.
C7H4CF3O3P, PM=278.98.
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 3, mediante el uso de fósforo-oxicloruro (1.570 mg. 10.24 mmol, 954,5 ^l), 4-trifluororietilfenol (1660 g, 10,24 mmol) y TEA (1.036 g, 10.24 mmol. 1427 ^l) en etiléter (100 ml) para dar un aceite (2.521 g, 88.2% de rendimiento).
31P-NMR (CDCb, 121 MHz): 5 4.75.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.77 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh), 7.49 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 121,6 ('0', OPh), 123,6 (CF3, J=271 Hz, OPh), 128,2 ('m', OPh), 129,7 ('p', J=33 Hz), 152,7 ('ipso', OPh).
Síntesis de 4-fluorofenil-fosfodiclorurato.
C6H4Cl2FO2P, PM=228.97.
Cl
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estándar 3, mediante el uso de fósforo-oxicloruro (1.395 mL, 15.00 mmol), 4-clorofenol (1.68 g, 15.00 mmol) y TEA (2.1 mL, 15.00 mmol) en etiléter (140 ml) para dar un aceite (3.96 g, 96 % de rendimiento).
31P-NMR (CDCl3, 121 MHz): 5 5.52.
1H-NMR (CDCh; 300 MHz): 5 7.15 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh), 7.05 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh).
13C-NMR (CDCh; 75 MHz): 5 116.8 ('0', OPh), 122.1 ('m', OPh), 146.7 ('p', OPh), 158.7 (ipso', OPh).
Los datos experimentales se dan en la Tabla I e ilustran la actividad de los compuestos que se incorporan en la presente invención, y de algunos compuestos comparativos, con respecto a la línea celular de cáncer de mama humano MDA MB231, línea celular de cáncer de colon humano HT115 y línea celular de cáncer de próstata humano PC-3. Los compuestos incluyen aquellos cuyas preparaciones se describieron anteriormente y los compuestos preparados por los métodos preparativos que corresponden a los métodos descritos anteriormente.
Los procedimientos experimentales usaron la línea celular de cáncer de colon humano (HT115), línea celular de cáncer de próstata humana (PC-3), línea celular de cáncer de mama humano (MDA MB 231) y célula endotelial de la vena umbilical humana normal (HUVEC). Los compuestos se diluyeron en un intervalo de concentraciones y se añadieron a las células durante 1 a 3 días. La citotoxicidad se determinó mediante el uso de un ensayo MTT al final de cada experimento.
En la Tabla:
ArO se refiere a Ar como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula I;
J se refiere a la fracción de los presentes compuestos representados respectivamente por ROCOCR'R"NH-, como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula I, o con respecto a los Ejemplos 51,52 y 53, HOCOCR'R"NH-,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B se refiere a la fracción base de los presentes compuestos como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula I. BVU significa 2-bromovinil uridina.
5-(C=CC[O]O)MeU significa metil propenoato-2'-deoxiuridina.
GemCyt significa gemcitabina.
Los Ejemplos A, 1 a 95 y G son Ejemplos comparativos.
El Ejemplo A es 5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina.
El Ejemplo 1 es el Ejemplo 1 anterior que corresponde al compuesto (7) anterior.
Ejemplo 67 es propenato-2'-deoxiuridina.
El Ejemplo G es gemcitabina.
TABLA
- Ej
- ArO J B EC50/|jM EC50/JM EC50/JM
- Mama Colon Próstata
- MDA MB231 HT115 PC-3
- A
- - - BVU 125 78.7 120
- 1
- PhO MeAlaNH BVU 79 244.5 155
- 2
- PhO DnAlaNH BVU 34 1.4 19
- 3
- PhO EtAlaNH BVU 56 52 36
- 4
- p-CF3PhO BnAlaNH BVU 31 7.4 9.3
- 5
- p-FPhO MeAlaNH BVU 159 17 58
- 6
- p-FPhO EtAlaNH BVU 46 11 42
- 7
- p-FPhO BnAlaNH BVU 17 3.5 16
- 8
- p-NO2PhO BnAlaNH BVU 28 - 9
- 9
- p-NO2PhO EtAlaNH BVU 177 118.7 365
- 10
- p-NO2PhO MeAlaNH BVU 105 96.7 10.4
- 11
- p-CIPhO EtAlaNH BVU 28.7 14.9 3.4
- 12
- p-CIPhO BnAlaNH BVU 6.2 3.4 2.4
- 13
- p-CIPhO MeAlaNH BVU 61 70.2
- 13
- 14
- PhO Bn(Me2Gly)NH BVU 19 14.5 5.1
- 15
- p-CF3PhO MeAlaNH BVU 47 79.2
- 15
- 16
- PhO Me(cPntGly)NH BVU 79 77
- 16
- 17
- PhO Et(cPntGly)NH BVU 44 81.3 41
- 18
- PhO Bn(cPntGly)NH BVU 78 9.7 33
- 19
- p-NO2PhO Me[cPntGly]NH BVU 56 38.2 88
- 20
- p-NO2PhO Et[cPntGly)NH BVU 13 57.3 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- 21
- p-NO2PhO Bn[cPntGly]NH BVU 8.4 17.2 2.2
- 22
- PFPhO Me[cPntGly]NH BVU 57 59.7 51
- 23
- PFPhO Et[cPntGly]NH BVU 9.9 18.1 2.7
- 24
- PFPhO Bn[cPntGly]NH BVU 9.4 17 3.7
- 25
- p-CF3PhO EtAlaNH BVU 33.8 4.6
- 26
- PhO Me(Me2Gly)NH BVU 41.1 77.9 1.5
- 27
- PhO Et(Me2Gly)NH BVU 217.9 39.7 76.1
- 28
- p-CF3PhO Me(cPntGly)NH BVU 28.8 21.2 -
- 29
- p-CF3PhO Et(cPntGly)NH BVU 45.6 15.1 4.3
- 30
- p-CF3PhO Bn(cPntGly)NH BVU 6.9 6.4 -
- 32
- p-ClPhO Me[cPntGly]NH BVU 2.6 99.3 52.2
- 33
- p-ClPhO Et[cPntGly]NH BVU 12 97.9 83.2
- 34
- p-ClPhO Bn[cPntGly]NH BVU 3.9 8.9 6.3
- 35
- PhO MeLeuNH BVU 18.5 7.7 75.7
- 36
- PhO Me[Phe]NH BVU 19.8 32.1 86.9
- 37
- PhO BnLeuNH BVU 2.8 7 7.16
- 38
- p-NO2PhO BnLeuNH BVU 6.3 10.7 7.2
- 39
- p-ClPhO BnLeuNH BVU 4.3 288.5 193.1
- 42
- p-ClPhO Me(Me2Gly)NH BVU 8.7 183.4 441.6
- 43
- p-ClPhO Et(Me2Gly)NH BVU 5.9 174.3 1.15
- 44
- p-ClPhO Bn(Me2Gly)NH BVU 2.3 4.5 9.12
- 45
- p-NO2PhO Me(Me2Gly)NH BVU 9.4 24.7 222.8
- 46
- p-NO2PhO Et(Me2Gly)NH BVU 2 224 82.4
- 47
- p-NO2PhO Bn(Me2Gly)NH BVU 4.5 16.7 27.2
- 48
- p-CF3PhO Bn(Me2Gly)NH BVU 1.3 7 0.61
- 49
- o-ClPhO BnAlaNH BVU 5.4 16.2 5.4
- 50
- o-ClPhO Bn(Me2Gly)NH BVU 5.7 3.9 6.59
- 51
- - L-AlaNH BVU 295.4
- 52
- - LeuNH BVU 438.1
- 53
- - PhAlaNH BVU 66
- 54
- PhO Bn[PhAla]NH BVU 5.1
- 55
- PhO Me[D-Ala]NH BVU 392.7
- 56
- PhO Bn[D-Ala]NH BVU 20.8
- 57
- p-NO2PhO Bn[D-Ala]NH BVU 20.2
- 58
- p-CF3 Me[Me2Gly]NH BVU 83.6
- 59
- p-CF3 Et[Me2Gly]NH BVU 24.7
- 60
- p-FPhO Et[Me2Gly]NH BVU 86.8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- 61
- p-CF3PhO Bn[L-PhAla]NH BVU 6.3
- 62
- p-CF3PhO Bn[L-Leu]NH BVU 1.9
- 63
- PhO tBu[L-Ala]NH BVU 31.5
- 64
- p-NO2PhO Bn[L-PhAla]NH BVU 16.6
- 65
- p-FPhO Me{Me2Gly)NH BVU
- 66
- p-NO2PhO Me(Me2Gly)NH 5-(C=CC[O]O Me)U 20.7
- 67
- - - 5-(C=CC[O]O Me)U 93.7
- 69
- PhO MeMetNH BVU - - 6.3
- 70
- PhO MeTrpNH BVU - - 16
- 71
- PhO BnMetNH BVU - - 6.3
- 72
- PhO BnlleNH BVU - - 1.6
- 73
- PhO EtlleNH BVU - - 30.6
- 74
- PhO MeGlyNH BVU - - 31
- 75
- PhO BnGlyNH BVU - - 29
- 77
- p-Cl PhO BnGlyNH BVU - - 150
- 78
- p-CF3PhO BnValNH BVU - - 1,6
- 80
- PhO Me2AspNH BVU - - 158
- 81
- PhO Et2GluNH BVU - - 31
- 82
- m-ClPhO BnAlaNH BVU - - 21
- 83
- m-ClPhO BnMe2GlyNH BVU - - 6.3
- 84
- p-FphO BnMe2GlyNH BVU - - 4.5
- 85
- PhO BnValNH BVU - - 31.2
- 86
- p-ClPho BnValNH BVU - - 0.9
- 87
- p-FphO BnValNH BVU - - 1.6
- 88
- PhO BnPhGlyNH BVU - - 0.75
- 89
- p-ClPhO BnPhGlyNH BVU - - 6.5
- 91
- p-CF3PhO BnPhGlyNH BVU - - 0.7
- 94
- PhO i-BuAlaNH BVU - - 51
- 95
- PhO 2-BuAlaNH BVU - - 6.8
- G
- - - GemCyt 2.8 606.1 3.12
- 31
- PhO BnAlaNH GemCyt 42.6 5.7 0.22
- 40
- p-ClPhO BnAlaNH GemCyt 9.2 16.1 15.4
- 41
- p-ClPhO Bn[Me2Gly]NH GemCyt 3.1 317.1 68.8
La gemcitabina (Ejemplo G en la Tabla) y el compuesto CPF31 [Ejemplo 31 en la Tabla: gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L- alaninil)]-fosfato) se compararon en un modelo de ratón con xenoinjertos de cáncer humano (colon HT115 y próstata PC3).
Los ratones se dosificaron diariamente en un intervalo de concentraciones (0.01-10 jM) y el volumen del tumor se evaluó contra el control.
Las estadísticas de Kaplan-Meier se calcularon en relación con la supervivencia libre de incidentes.
En los dibujos adjuntos:
5
10
15
20
25
30
35
La Figura 1 muestra para el xenoinjerto de ratón el volumen del tumor para los datos de próstata en día 13 usando Gemzar™ (gemcitabina disponible por ejemplo de Lilly).
La Figura 2 muestra para el xenoinjerto de ratón el volumen del tumor para los datos de próstata en el día 13 usando CPF31;
La Figura 3 muestra las funciones de supervivencia libres de incidencia contra día para cada uno de CPF31 y gemcitabina; y
La Figura 4 muestra para el xenoinjerto de ratón el volumen del tumor para los datos de colon en el día 24 usando, respectivamente, Gemzar y el compuesto CPF31.
Haciendo referencia a los dibujos, se puede apreciar que el CPF31 es significativamente menos tóxicos que la gemcitabina.
El CPF31 fue significativamente eficaz en la reducción del volumen del tumor de próstata y colon con relación al control a la dosificación diaria de 5 y 10 pM (3 y 6 pg/ml). La gemcitabina no fue eficaz a la concentración más alta no tóxica.
El Gemzar que se aprecia en la Figura 1 es tóxico por encima de 1 pM. Por el contrario, se aprecia que el CPF31 en la Figura 2 tiene una toxicidad sustancialmente menor.
La Figura 3 muestra que el CPF31 tiene efectos secundarios significativamente inferiores sobre una base comparable: 3 animales muestran toxicidad grave (10 % de pérdida de masa corporal) en GMZ y en CPF31 en el día 10, colectivamente con 4 en GMZ y 1 en CPF31 en el día 11 y 5 en GMZ y 1 en CPF en día 13. Mediante el uso del análisis de Chi cuadrado al combinar los grupos de 5 y 10 pM, la significación es p=0.193, 0.078 y 0.0289 en el día 10, 11 y 13. Está claro que en el día 13, el CPF31 exhibió significativamente menos efectos secundarios y los efectos contra el cáncer siguen excediendo a aquellos de Gemzar.
La Figura 3 muestra la curva de supervivencia Kaplan-Meier, la supervivencia libre de incidencia: basado en la pérdida de acuerdo con la pérdida de peso. Un análisis de proporción Cox muestra que el CPF31 es mucho menos tóxico que el GMZ basado en la pérdida calculada de pérdida de peso (p=0.043).
Se encontró que el CPF31 era activo a 5 pM in vitro, mientras que se encontró que el Gemzar era activo a 600 pM, con respecto a la misma línea celular de colon. La Figura 4 muestra los resultados de las pruebas in vivo a 5 pM. La mayor actividad de CPF31 en la reducción del volumen del tumor se muestra en la Figura 4.
Claims (15)
- 510152025303540455055Reivindicaciones1. Un compuesto químico que tiene la Fórmula I:
imagen1 en donde:R se selecciona del grupo alquilo, arilo y aquilarilo;R' y R" son independientemente seleccionados del grupo H, alquilo y alquilarilo, oR'y R" forman juntos una cadena de alquileno para proporcionar, junto con el átomo de C al que están unidos, un sistema cíclico;Q se selecciona del grupo -O- y -CH2-;X es independientemente seleccionado del grupo H, F, Cl, Br, I, OH y metilo (-CH3);Yes F;Ar es una fracción de anillo aromático monocíclico o una fracción de anillo aromático bicíclico fusionado, cualquiera de dichas fracciones de anillo es carbocíclica o heterocíclica y está opcionalmente sustituida;Z se selecciona del grupo H, alquilo y halógeno; y n es 0 o 1,en donde cuando n es 0, Z 'es -NH2 y existe un doble enlace entre la posición 3 y la posición 4, y cuando n es 1, Z' es =O;o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de dicho éster de un compuesto de la Fórmula I. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R se selecciona del grupo un grupo C^alquilo primario o secundario, un grupo arilo C5-7 carbocíclico o un grupo Ci-6alquilC5-7 arilo; opcionalmente en donde R se selecciona del grupo metil (-CH3), etil (-C2H5) y bencil (-CH2C6H5); opcionalmente adicional en donde R es bencilo.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde Ar es una fracción de anillo aromático monocíclico de C6 opcionalmente sustituido, es decir, es fenilo opcionalmente sustituido; opcionalmente en donde AR se selecciona del grupo -C6H5, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- y oClC6H4-.
- 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R' y R" son independientemente seleccionados del grupo H, C1-6alquilo primario, secundario y terciario, C1-3alquilC5-7 arilo, o, cuando están juntos forman una cadena de alquileno, proporcionan, junto con el átomo de C al que están unidos, un anillo alifático carbocíclico de C3-8.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R' y R" son independientemente seleccionados del grupo H, metilo, bencilo y -CH2CH(CH3)2 o, R' y R" junto con el átomo de C al que están unidos, proporcionan un anillo de C5-6.
- 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde cada R' y R" son metilo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es metilo.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el anillo carbocíclico es un anillo de pentilo.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R' y R" corresponden alas cadenas laterales de un aminoácido de origen natural.
- 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z se selecciona del grupo H, C1-6alquilo, C^alquilo sustituido, C^alquenilo, C1-6alquenilo sustituido, C^alquinilo, y halógeno.
- 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Q es O.
- 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde cuando n es 0, cada uno de X y Y es F.
-
- 13.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un método de tratamiento, preferentemente en la profilaxis o tratamiento del cáncer.
-
- 14. 5
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 15.
- Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0317009 | 2003-07-21 | ||
| GBGB0317009.9A GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2667698T3 true ES2667698T3 (es) | 2018-05-14 |
Family
ID=27772362
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04743483.2T Expired - Lifetime ES2589738T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer |
| ES16155811T Expired - Lifetime ES2708570T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Compuestos químicos |
| ES21180706T Expired - Lifetime ES2928202T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Compuestos químicos |
| ES15154759.3T Expired - Lifetime ES2667698T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Compuestos químicos |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04743483.2T Expired - Lifetime ES2589738T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer |
| ES16155811T Expired - Lifetime ES2708570T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Compuestos químicos |
| ES21180706T Expired - Lifetime ES2928202T3 (es) | 2003-07-21 | 2004-07-20 | Compuestos químicos |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | USRE47589E1 (es) |
| EP (5) | EP2955190B1 (es) |
| JP (1) | JP4923216B2 (es) |
| AU (1) | AU2004261455B2 (es) |
| CA (1) | CA2518115C (es) |
| CY (5) | CY1117960T1 (es) |
| DK (4) | DK2955190T3 (es) |
| ES (4) | ES2589738T3 (es) |
| FI (1) | FIC20230013I1 (es) |
| FR (1) | FR23C1014I2 (es) |
| GB (1) | GB0317009D0 (es) |
| HU (4) | HUE030374T2 (es) |
| MX (1) | MXPA05012606A (es) |
| NO (1) | NO333603B1 (es) |
| NZ (1) | NZ541974A (es) |
| PL (4) | PL3040340T3 (es) |
| PT (4) | PT3904365T (es) |
| SI (2) | SI2955190T1 (es) |
| TR (1) | TR201901246T4 (es) |
| WO (1) | WO2005012327A2 (es) |
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| CA2506129C (en) | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
| WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| SI3109244T1 (sl) * | 2004-09-14 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov |
| JP2008523082A (ja) | 2004-12-09 | 2008-07-03 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド |
| GB0505781D0 (en) * | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| DE102006037786A1 (de) * | 2006-08-11 | 2008-03-20 | Resprotect Gmbh | Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung |
| DK2099461T3 (da) * | 2006-11-13 | 2012-07-02 | Santaris Pharma As | LNA Nukleoside Phosphoramidates |
| GB0623493D0 (en) | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| AU2014233579B2 (en) * | 2007-03-30 | 2016-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| FR2922551B1 (fr) * | 2007-10-17 | 2009-12-25 | Univ Claude Bernard Lyon | Prodrogues phosphoesters de la gemcitabine comme agents anticancereux |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| SG172363A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
| WO2010075517A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| CL2009002207A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| MX2012003126A (es) | 2009-09-21 | 2012-06-19 | Gilead Sciences Inc | Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos. |
| AP3515A (en) | 2010-03-31 | 2016-01-11 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| US20120027752A1 (en) | 2010-07-22 | 2012-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections |
| CN103209987B (zh) | 2010-09-22 | 2017-06-06 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷酸类似物 |
| GB201016855D0 (en) | 2010-10-06 | 2010-11-17 | Nucana Biomed Ltd | Chemical compounds |
| JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
| US9156874B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-10-13 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
| US9095599B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-08-04 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
| RS62721B1 (sr) * | 2011-03-01 | 2022-01-31 | NuCana plc | Farmaceutska formulacija koja sadrži fosforamidatni derivat 5-fluoro-2’-deoksiuridina za upotrebu u lečenju kancera |
| EP2691409B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-02-21 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| UA116087C2 (uk) | 2011-09-16 | 2018-02-12 | Гіліад Фармассет Елелсі | Композиція для лікування вірусу гепатиту c |
| EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| AR088463A1 (es) | 2011-10-21 | 2014-06-11 | Abbvie Inc | Metodos para el tratamiento de hcv |
| ES2527544T1 (es) | 2011-10-21 | 2015-01-26 | Abbvie Inc. | Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| AU2012357940B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-16 | Riboscience Llc | 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
| AU2012357986B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-02 | Riboscience Llc | 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
| AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| AU2013241341B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
| US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
| AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
| WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
| EA027929B1 (ru) | 2012-05-25 | 2017-09-29 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана |
| WO2013187978A1 (en) * | 2012-06-16 | 2013-12-19 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
| PT2883866T (pt) | 2012-08-13 | 2019-04-05 | Fujifilm Corp | Intermediário para a síntese de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tiobeta-d-arabinofuranosilo)citosina, intermediário para a síntese de tionucleósido e métodos para a produção destes intermediários |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| EP2900682A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
| US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
| PT3150616T (pt) * | 2012-11-16 | 2017-06-09 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Mistura de rp/sp gencitabina-[fenil-(benziloxi-l-alaninil)]-fosfato |
| EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| KR20140119012A (ko) | 2013-01-31 | 2014-10-08 | 길리어드 파마셋 엘엘씨 | 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물 |
| US10034893B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-07-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives |
| WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
| EP2970358B1 (en) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
| EP2970357A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| CN105377868A (zh) | 2013-04-12 | 2016-03-02 | 艾其林医药公司 | 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物 |
| EA201592185A1 (ru) | 2013-05-16 | 2016-05-31 | Рибосайенс Ллк | 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные |
| MA46490A1 (fr) | 2013-05-16 | 2021-04-30 | Riboscience Llc | Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués |
| US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
| WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| ES2900570T3 (es) | 2013-08-27 | 2022-03-17 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación de combinación de dos compuestos antivirales |
| WO2015056213A1 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Medivir Ab | Hcv polymerase inhibitors |
| MX2016006919A (es) | 2013-11-27 | 2016-08-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleotidos para el tratamiento de cancer de higado. |
| WO2015125781A1 (ja) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | 富士フイルム株式会社 | チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物 |
| JP6204223B2 (ja) | 2014-02-19 | 2017-09-27 | 富士フイルム株式会社 | チオピラノース化合物等の製造方法 |
| CN103804446A (zh) * | 2014-02-27 | 2014-05-21 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 |
| EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2015198058A1 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Nucana Biomed Limited | Gemcitabine prodrugs |
| ES2655820T3 (es) | 2014-06-25 | 2018-02-21 | NuCana plc | Formulación que comprende un profármaco de gemcitabina |
| ES2830784T3 (es) | 2014-07-22 | 2021-06-04 | NuCana plc | Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato |
| HUE059640T2 (hu) * | 2014-08-25 | 2022-12-28 | Medivir Ab | A rákos megbetegedések kezelésére szolgáló uridin diolaxán analógjai |
| WO2016033164A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
| GB201417644D0 (en) * | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Nucana Biomed Ltd | Method of separating phosphate diastereoisomers |
| TWI687432B (zh) | 2014-10-29 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 絲狀病毒科病毒感染之治療 |
| US20170334941A1 (en) * | 2014-10-31 | 2017-11-23 | Cocrystal Pharma, Inc. | 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| TWI678373B (zh) * | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
| WO2016073756A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside/tide derivatives |
| IL291927A (en) | 2014-11-28 | 2022-06-01 | NuCana plc | Oligonucleotides containing modified nucleosides |
| US9732110B2 (en) | 2014-12-05 | 2017-08-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
| US10683319B2 (en) | 2014-12-15 | 2020-06-16 | Emory University | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus |
| WO2016134058A1 (en) | 2015-02-18 | 2016-08-25 | Abbvie Inc. | Combinations useful to treat hepatitis c virus |
| GEP20247600B (en) | 2015-03-06 | 2024-02-26 | Atea Pharmaceuticals Inc | B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT |
| EP3279207B1 (en) | 2015-04-03 | 2024-01-24 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Novel compound of 4'-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof |
| KR20180021697A (ko) * | 2015-05-14 | 2018-03-05 | 뉴카나 피엘씨 | 암 치료 |
| TWI695841B (zh) * | 2015-06-22 | 2020-06-11 | 瑞典商米迪維艾克提伯拉公司 | 治療癌症之前藥 |
| EP3344642A1 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-11 | AbbVie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
| CN106543252A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体 |
| CN106543220A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
| BR112018005048B8 (pt) | 2015-09-16 | 2021-03-23 | Gilead Sciences Inc | uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae |
| CN106478753A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-08 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种nuc‑1031单一异构体的制备方法和用途 |
| WO2017060661A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Nucana Biomed Limited | Combination therapy |
| WO2017098252A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Nucana Biomed Limited | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 |
| CA3008769A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | NuCana plc | Combination therapy comprising nuc-1031 and cisplatin |
| GB201522771D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Crystalline form of a phosphate derivative |
| RS60211B1 (sr) | 2015-12-23 | 2020-06-30 | NuCana plc | Kombinovana terapija |
| WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| GB201609600D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucuna Biomed Ltd | Cancer treatments |
| WO2017223421A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Emory University | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus |
| US10711029B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-07-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
| AU2017319260B2 (en) | 2016-08-31 | 2020-01-30 | Fujifilm Corporation | Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit |
| EP3512863B1 (en) | 2016-09-07 | 2021-12-08 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
| EP4331677A3 (en) | 2017-03-14 | 2024-05-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating feline coronavirus infections |
| US10836787B2 (en) | 2017-05-01 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
| GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
| CN109134568B (zh) * | 2017-06-15 | 2022-11-22 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途 |
| WO2019014247A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
| US11266674B2 (en) | 2017-09-01 | 2022-03-08 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for tumor treatment or prevention, method, and use thereof |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| AR112702A1 (es) | 2017-09-21 | 2019-11-27 | Riboscience Llc | Derivados de nucleósidos sustituidos con 4-fluoro-2-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn |
| GB201720279D0 (en) | 2017-12-05 | 2018-01-17 | Nucana Biomed Ltd | Anticancer compounds |
| MX2018002611A (es) | 2018-01-29 | 2019-07-30 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral para cancer del tracto biliar y metodo para tratar cancer del tracto biliar. |
| AU2019216531A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-09-24 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| SG11202007381YA (en) * | 2018-02-02 | 2020-08-28 | Maverix Oncology Inc | Novel small molecule drug conjugates of gemcitabine derivatives |
| JP6810763B2 (ja) * | 2019-03-06 | 2021-01-06 | ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー | がん治療 |
| GB201904544D0 (en) | 2019-04-01 | 2019-05-15 | NuCana plc | Anticancer compounds |
| CA3163424A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating sars cov-2 infections |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
| JP7554841B2 (ja) | 2020-03-12 | 2024-09-20 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | １’－シアノヌクレオシドを調製する方法 |
| US11701372B2 (en) | 2020-04-06 | 2023-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs |
| KR20230018473A (ko) | 2020-05-29 | 2023-02-07 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 렘데시비르 치료 방법 |
| CN115996928A (zh) | 2020-06-24 | 2023-04-21 | 吉利德科学公司 | 1’-氰基核苷类似物及其用途 |
| KR20220018954A (ko) * | 2020-08-07 | 2022-02-15 | 주식회사 피노바이오 | 데옥시사이티딘계 항암제 및 실릴 에테르 함유 링커를 포함하는 접합체 및 이의 용도 |
| AU2021331214B2 (en) | 2020-08-27 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
| TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2802005A (en) | 1957-08-06 | S-eluorourace | ||
| US2945038A (en) | 1956-09-26 | 1960-07-12 | Hoffmann La Roche | 5-fluorocytosine and preparation thereof |
| US3201387A (en) | 1963-09-18 | 1965-08-17 | Heidelberger Charles | 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same |
| US4357324A (en) | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| FR2538397A1 (fr) | 1982-12-24 | 1984-06-29 | Charbonnages Ste Chimique | Procede continu de fabrication d'homopolymeres ou de copolymeres de l'ethylene |
| US5914331A (en) | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US6069252A (en) | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9009861D0 (en) | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
| US7462605B2 (en) | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| IL137164A0 (en) | 1998-01-23 | 2001-07-24 | Newbiotics Inc | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
| US6475985B1 (en) | 1998-03-27 | 2002-11-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Nucleosides with antiviral and anticancer activity |
| AU775601B2 (en) * | 1999-07-22 | 2004-08-05 | Celmed Oncology (Usa) Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
| WO2001045690A2 (en) | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Newbiotics, Inc. | Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells |
| AU2002236455A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-27 | Newbiotics, Inc. | Synergistic ecta compositions |
| JP2004534830A (ja) | 2001-06-21 | 2004-11-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｈｃｖにおけるヌクレオシド化合物 |
| GB0129945D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Mrc Technology Ltd | Chemical compounds |
| KR20040094692A (ko) | 2002-02-14 | 2004-11-10 | 파마셋, 리미티드 | 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체 |
| TW200500374A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
| WO2004041203A2 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| AU2004260630B2 (en) * | 2003-02-19 | 2009-12-10 | Masanori Baba | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections |
| WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| PT3150616T (pt) | 2012-11-16 | 2017-06-09 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Mistura de rp/sp gencitabina-[fenil-(benziloxi-l-alaninil)]-fosfato |
| ES2655820T3 (es) | 2014-06-25 | 2018-02-21 | NuCana plc | Formulación que comprende un profármaco de gemcitabina |
| ES2830784T3 (es) | 2014-07-22 | 2021-06-04 | NuCana plc | Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato |
| GB201417644D0 (en) * | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Nucana Biomed Ltd | Method of separating phosphate diastereoisomers |
| KR20180021697A (ko) | 2015-05-14 | 2018-03-05 | 뉴카나 피엘씨 | 암 치료 |
| WO2017060661A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Nucana Biomed Limited | Combination therapy |
| WO2017098252A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Nucana Biomed Limited | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 |
| GB201522764D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Formulations of phosphate derivatives |
-
2003
- 2003-07-21 GB GBGB0317009.9A patent/GB0317009D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-07-20 HU HUE04743483A patent/HUE030374T2/en unknown
- 2004-07-20 ES ES04743483.2T patent/ES2589738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 EP EP15154759.3A patent/EP2955190B1/en not_active Revoked
- 2004-07-20 DK DK15154759.3T patent/DK2955190T3/en active
- 2004-07-20 EP EP21180706.0A patent/EP3904365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 SI SI200432439T patent/SI2955190T1/en unknown
- 2004-07-20 JP JP2006520890A patent/JP4923216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 US US15/279,611 patent/USRE47589E1/en active Active
- 2004-07-20 CA CA2518115A patent/CA2518115C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 DK DK21180706.0T patent/DK3904365T3/da active
- 2004-07-20 EP EP16155811.9A patent/EP3040340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 EP EP04743483.2A patent/EP1646639B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 AU AU2004261455A patent/AU2004261455B2/en not_active Ceased
- 2004-07-20 DK DK04743483.2T patent/DK1646639T3/en active
- 2004-07-20 HU HUE21180706A patent/HUE059970T2/hu unknown
- 2004-07-20 EP EP18201295.5A patent/EP3486251A1/en not_active Withdrawn
- 2004-07-20 PL PL16155811T patent/PL3040340T3/pl unknown
- 2004-07-20 PT PT211807060T patent/PT3904365T/pt unknown
- 2004-07-20 WO PCT/GB2004/003148 patent/WO2005012327A2/en active Application Filing
- 2004-07-20 PL PL15154759T patent/PL2955190T3/pl unknown
- 2004-07-20 ES ES16155811T patent/ES2708570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 NZ NZ541974A patent/NZ541974A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-20 DK DK16155811.9T patent/DK3040340T3/en active
- 2004-07-20 TR TR2019/01246T patent/TR201901246T4/tr unknown
- 2004-07-20 PT PT16155811T patent/PT3040340T/pt unknown
- 2004-07-20 US US10/560,887 patent/US7951787B2/en not_active Ceased
- 2004-07-20 PT PT47434832T patent/PT1646639T/pt unknown
- 2004-07-20 SI SI200432460T patent/SI3040340T1/sl unknown
- 2004-07-20 PT PT151547593T patent/PT2955190T/pt unknown
- 2004-07-20 PL PL21180706.0T patent/PL3904365T3/pl unknown
- 2004-07-20 HU HUE16155811A patent/HUE042282T2/hu unknown
- 2004-07-20 ES ES21180706T patent/ES2928202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 PL PL04743483.2T patent/PL1646639T3/pl unknown
- 2004-07-20 ES ES15154759.3T patent/ES2667698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-20 MX MXPA05012606A patent/MXPA05012606A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-08-26 NO NO20053993A patent/NO333603B1/no not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-09-05 CY CY20161100875T patent/CY1117960T1/el unknown
-
2018
- 2018-05-03 CY CY20181100460T patent/CY1120202T1/el unknown
-
2019
- 2019-01-30 CY CY20191100124T patent/CY1121218T1/el unknown
-
2022
- 2022-10-07 CY CY20221100667T patent/CY1125603T1/el unknown
-
2023
- 2023-02-28 CY CY2023008C patent/CY2023008I1/el unknown
- 2023-02-28 FR FR23C1014C patent/FR23C1014I2/fr active Active
- 2023-02-28 HU HUS2300012C patent/HUS2300012I1/hu unknown
- 2023-03-01 FI FIC20230013C patent/FIC20230013I1/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2667698T3 (es) | Compuestos químicos | |
| JP5864590B2 (ja) | がん治療で使用するためのゲムシタビンのアミド亜リン酸エステル誘導体 | |
| AU2012223012C1 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| ES2242965T3 (es) | Derivados de aril-ester fosforamidato de 2', 3'-didehidronucleosidos. | |
| ES2348741T3 (es) | Derivados de fosforamidato de compuestos nucleosidos para uso en el tratamiento del cancer. | |
| AU781323B2 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| HUT74451A (en) | Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors, systems contg. them and process for preparing them | |
| PT707591E (pt) | Esteres de acido metilfosfonico, processo para a sua preparacao e sua utilizacao | |
| US8114854B2 (en) | Crystalline forms of gemcitabine amide prodrug, compositions and use thereof | |
| Peterson et al. | Synthesis, transport and antiviral activity of Ala–Ser and Val–Ser prodrugs of cidofovir | |
| Meier et al. | Stereoselective synthesis of 3-methyl-cycloSal-nucleotides |