ES2589738T3 - Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer - Google Patents

Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto químico que tiene la fórmula I:**Fórmula** en la que: R se selecciona de metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i-propilo (-C3H7), n- o i-butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5); R' y R" se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (-CH2CH(CH3)2, o, R' y R" junto con el átomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo C5-6; Q es -O-; X y Y son ambos F; Ar se selecciona de grupos fenilo no sustituido o fenilo sustituido con halógeno, trihalometilo, ciano o nitro; Z es H; n es 0, Z' es -NH2 y un enlace doble sale entre la posición 3 y posición 4; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de dicho éster de un compuesto sobre la fórmula I.

Description

DESCRIPCION
Fosforamidatos de nucleotidos como agentes contra el cancer
La presente invencion se relaciona con derivados de nucleotidos y su uso en el tratamiento de cancer.
Los analogos de nucleosidos tales como fluorodesoxiuridina (1), citarabina (2) y Gemcitabina (3) estan bien constituidos 5 como agentes contra el cancer. Funcionan como inhibidores de sfntesis de ADN despues de activacion con su forma de 5'-fosfato.
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Las formas de fosfatos bioactivos libres no representan en general, farmacos utiles debido a su pobre permeacion de membrana. En un esfuerzo para evitar esto se ha reportado una serie de metodos de profarmaco de fosfato [Rosowsky 10 et al, J. Med. Chem., 1982, 25, 171-8; Hong et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 171-8; Kodama et al, Jpn. J. Cancer Res., 1989, 80, 679-85; Hong et al, 1979, 22, 1428-32; Ji et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2264-70; Jones et al, Nucleic Acids Res., 1989, 17, 7195-7201; Hunston et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 440-4; Lorey et al, Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1307-10; Farquhar et al, J. Med. Chem., 1983, 26, 1153-8; Shuto et al, Nucleosides Nucleotides, 1992, 11, 437-46; Le Bec et al, Tet. Letts., 1991, 32, 6553-6; Phelps et al, J. Med. Chem., 1980, 23, 1229-32].
15 En general, los profarmacos de fosfato tienen propiedades biologicas y actividades terapeuticas que son similares a, o algo menores que, el analogo de nucleosido progenitor.
Se ha llevado a cabo un extenso trabajo en esta area desde una perspectiva antiviral, en gran medida sobre nucleosidos didesoxi, y han informado de un metodo de fosforamidato que se ha adoptado ampliamente para el suministro de fosfatos bio-activos de nucleosidos antivirales.
20 Un ejemplo es el fosforamidato (4) derivado de anti-VIH d4T (5).
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Se observo el efecto de variaciones en regiones de ester [McGuigan et al, AVCC, 1998, 9, 473-9], aminoacido [McGuigan et al, Antiviral Res, 1997, 35, 195-204.; AVCC, 2000, 11, 111-6], y arilo [Siddiqui et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 393-9] del fosforamidato, asf como el efecto de la estereoqufmica de aminoacidos [McGuigan et al, AVCC, 1996, 7, 25 184-8], estereoqufmica de fosfato [Allender et al, Analytica Chim . Acta, 2001, 435, 107-13] y nucleosido [Balzarini et al,
BBRC, 1996, 225, 363-9; McGuigan et al, Bioorg. Med, Chem. Lett, 1996, 6, 2369-62.; McGuigan et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 645-7].
Este trabajo ha dado lugar a la descripcion optima de fosforamidato de fenil metoxialaninilo como la pro-unidad estructural prototipo para el suministro intracelular de nucleotidos bioactivos [Balzarini et al, PNAS, 1996, 93, 7295-9; 30 McGuigan et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753].
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Lackey et al [Biochem Pharmacol., 2001,61, 179-89] han reportado la aplicacion de nuestro metodo de profarmaco de fosforamidato para nucleosidos antivirales para el agente anti-herpetico bromovinil-2’- desoxiuridina (BVDU) (6). En particular, han encontrado que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7) tiene una actividad significativa contra el cancer. Esto esta en marcado contraste con el nucleosido (antiviral) progenitor (6).
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Limited SAR ha sido presentada por este grupo, aunque en sus solicitudes de patentes [WO0239952, EP1200455, CA2317505, US6339151, EP116797, AU2451601] afirma que una serie de variaciones generales en la base, y las regiones de fosfato. Sin embargo, en base a nuestra tecnica anterior, el fosforamidato fenil metoxialaninilo (7) se anticiparia que sea entre las mas optimas de las estenosis.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que otros derivados de analogos de nucleosidos de fosforamidato oxiamino acido son significativamente mas potentes en el tratamiento de cancer que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7).
El documento US 2003/109697 divulga compuestos de fosforamidato para el tratamiento de cancer, enfermedad infecciosa, enfermedad autoinmunitaria o una afeccion inflamatoria. Los compuestos son compuestos de 5’- fosforamidatil, 1,5-sustituido pirimidina.
Abraham TW et al. (J. Med. Chem., 1996, 39,4569-4575) divulga la sintesis y ensayo de la actividad anti tumoral contra celulas de leucemia linfociticas de raton L1210 de una serie de compuestos que son diesteres de fosforamidato de aminoacido de FUdR y Ara-C junto con compuestos relacionados, tales como 5-fluoro-2’-desoxi-5’uridil-N- (1- carbometoxi-2-feniletil) fosforamidato.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion se proporciona un compuesto de la formula I como se establece en la reivindicacion 1.
La referencia en la presente especificacion a un grupo alquilo significa un radical hidrocarbilo ramificado o no saturado, saturado. El grupo alquilo es preferiblemente C1 a C16, mas preferiblemente C1 a C6.
La referencia en la presente especificacion a un grupo arilo significa un grupo aromatico que contiene 5 a 14 atomos en el anillo, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo aromatico puede ser un grupo heteroaromatico que contiene uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente un, heteroatomo seleccionado independientemente, del grupo que consiste de O, N y S. Ejemplos de dichos grupos heteroaromaticos incluyen piridilo, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Preferiblemente, el grupo arilo comprende fenilo o fenilo sustituido.
El grupo Ar comprende un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el termino “grupo arilo” y la posible sustitucion de dicho grupo es como se define aqui. Preferiblemente, Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Particularmente los sustituyentes preferidos son grupos aceptores de electrones tales como halogeno (preferiblemente cloro o fluor), trihalometilo (preferiblemente trifluorometilo), grupos ciano y nitro. Por ejemplo, Ar puede ser fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, p- trifluorometil-fenilo, p-ciano-fenilo, o p-nitro-fenilo. Cuando Ar es un grupo heteroaromatico, preferiblemente es piridilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, R es metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i- propilo (-C3H7), n- o i- butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5). Aun mas preferiblemente, R es bencilo. Particularmente, R es preferiblemente bencilo cuando uno de R’ y R” es H y uno de R’ y R” es metilo (-CH3), especialmente cuando Ar es fenilo no sustituido, n es 0 y cada uno de X y Y es F.
R’ y R” son, independientemente, H, metilo (-CH3), butilo secundario (-CH2-CH-(CH3)2), bencilo (-CH2C6H5), o, junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo C5-6.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde R’ y R” son ambos metilo, uno de R’ y R” es H y uno de R’ y R” es metilo, y R’ y R”, junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo pentilo.
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Cuando R y R” son diferentes, el atomo de C al cual se adhieren es quiral. Los presentes compuestos pueden ser L o D o una mezcla de estereoisomeros. Preferiblemente son L.
Se apreciara que la unidad estructural -O-C(O)-CR'R”-NH- corresponde a un a-aminoacido protegido con carboxi. R' y R” por lo tanto puede corresponder a las cadenas laterales de un aminoacido de ocurrencia natural.
Por ejemplo, cuando uno de R' y R” es H y uno de R' y R” es Me o PhCH2, la unidad estructural corresponde a alanina o fenilalanina, respectivamente.
Preferiblemente, la estereoqulmica en el centro asimetrico -CR'R” corresponde a un L-aminoacido. Sin embargo, la estereoqulmica en el centro asimetrico -CR'R” puede, corresponder a un D-aminoacido. Alternativamente, las mezclas de los compuestos se pueden emplear tener centros asimetricos que corresponden a los aminoacidos L y D.
En la presente especificacion por “aminoacido de origen natural”, nos referimos a Alanina, Arginina, Asparagina, Acido Aspartico, Cistelna, Cistina, Glicina, Acido Glutamico, Glutamina, Histidina, Hidroxilisina, Hidroxiprolina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, serina, Treonina, Triptofano, Tirosina y Valina.
Sin embargo, la presente invencion, no se limita a compuestos que tienen una unidad estructural que corresponde a un aminoacido de origen natural. La presente invencion especlficamente incluye compuestos que tienen una unidad estructural que corresponde a un aminoacido de origen no natural, tal como, por ejemplo, aquellos donde R'=R”=alquilo, o, donde junto con el atomo de C al cual se adhieren, R' y R” proporcionan una unidad estructural clclica. Preferiblemente con respecto al compuesto de la formula I, la unidad estructural ROCOCR'R”NH- corresponde a o se deriva de un aminoacido de origen no natural.
La unidad estructural ROCOCR'R”NH- preferiblemente no corresponde a ni se deriva de alanina, mas preferiblemente no corresponde a ni se deriva de cualquiera de alanina o triptofano, incluso mas preferiblemente no corresponde a ni se deriva de cualquier aminoacido de origen natural.
Cuando Z es H, Q es O, n es 0 y X y Y son cada uno F, la unidad estructural base del compuesto de la formula I corresponde a aquel de Gemcitabina es decir el compuesto (3) anterior.
Se prefieren los compuestos de la formula I en los que n es 0 y X y Y son F. Particularmente se prefieren los compuestos de la formula I en los que n es 0, X y Y son F, Q es O y Z es H, que corresponden a Gemcitabina fosforamidatada.
Preferiblemente, Ar es una unidad estructural de anillo aromatico carbomonoclclico. Mas preferiblemente, Ar es una unidad estructural C6 aromatica monoclclica, es decir es fenilo opcionalmente sustituido.
Uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, pueden estar presentes en Ar y se seleccionan del grupo que comprende halogeno, que puede ser -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -CN; Los sustituyentes opcionales son uno o mas hasta seis, preferiblemente tres, miembros seleccionados del grupo que comprende halogeno que puede ser F, Cl, Br y I y NO2. Los sustituyentes preferidos en Ar incluyen F, Cl, CF3, y NO2.
Los sustituyentes pueden estar en cualquier posicion sobre la unidad estructural de anillo. Cuando la unidad estructural de anillo es C6 es decir fenilo, se prefiere un unico sustituyente en la posicion 2 (orto) o 4 (para) posicion. Cuando Ar es fenilo, se prefiere mas un unico sustituyente en la posicion 4.
Preferiblemente, Ar es una unidad estructural de fenilo opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente, Ar se selecciona del grupo que comprende: Ph-, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- y qCIC6H4-.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la presente invencion para uso en un metodo de tratamiento, preferiblemente en la profilaxis o tratamiento de cancer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion en combination con un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de combinar un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion con un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
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La presente invencion es particularmente aplicable para el tratamiento de un paciente que tiene cancer de mama, cancer de colon o cancer de prostata. Ejemplos de dichos canceres incluyen mama mDa MB231, colon HT115 y prostata PC-3.
El compuesto que tiene la formula I o composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se puede administrar a un paciente, que puede ser humano o animal, mediante cualquier medio adecuado.
Los medicamentos empleados en la presente invencion se pueden administrar por ruta oral o parenteral, que incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, transdermica, vlas respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y topica (que incluyen bucal y sublingual).
Para la administracion oral, los compuestos de la invencion generalmente se proporcionaran en forma de comprimidos o capsulas, como un polvo o granulos, o como una solucion o suspension acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidon de malz y acido alglnico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina, mientras que el agente lubricante, si esta presente, sera generalmente estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorcion en el tracto gastrointestinal.
Las capsulas para uso oral incluyen capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido, y capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de man!, parafina llquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administracion rectal pueden estar presentes como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverization que contienen ademas del ingrediente activo dichos portadores que se conocen en la tecnica por ser apropiados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutaneo e intravenoso, los compuestos de la invencion generalmente se proporcionaran en soluciones o suspensiones acuosas esteriles, reguladas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehlculos acuosos adecuados incluyen solucion de Ringer y cloruro de sodio isotonico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invencion pueden incluir agentes de suspension tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, povidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden presentar como formulaciones de liposomas.
En general, una dosis adecuada estara en el intervalo de 0.1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla. Una dosis inferior preferido es de 0.5 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla, una dosis inferior mas preferida es de 6 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla, una dosis baja aun mas preferida es de 10 mg por kilogramo de peso corporal por receptor por dla. Una dosis adecuada esta preferiblemente en el rango de 6 a 150 mg por kilogramo de peso corporal por dla, y mas preferiblemente en el rango de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por dla. La dosis deseada se presenta preferiblemente como dos, tres, cuatro, cinco o seis o mas subdosis administradas en intervalos apropiados durante todo el dla. Estas subdosis se pueden administrar en formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contiene de 10 a 1500 mg, preferiblemente de 20 a 1000 mg, y aun mas preferiblemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
Se acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparation de un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la revindication 1, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (III):
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ff R\ 1?
r—o-“C—“w-p-ci (iv)
H <j>
Ar
en la que Ar, n, Q, R, R', R”, X, y, Z' y Z tienen los significados definidos en la reivindicacion 1 con respecto a la formula (I) y un enlace doble entre la posicion 3 y la posicion 4.
Ahora se describiran las realizaciones de la presente invencion, solo por via de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos, procedimientos experimentales y datos experimentales.
Los datos se presentan para un rango de estructuras contra tipos de celulas tumorales que representan un rango de canceres comunes en el hombre con la necesidad clfnica no satisfecha: MDA MB231 de mama, HT115 de colon, PC-3 de prostata. Los datos de estos ensayos se presentan como la Tabla I.
Procedimiento experimental
Metodos generales
Los siguientes solventes anhidros y reactivos se compraron de Aldrich con tapon seguro: diclorometano (DCM), eter de dietilo (Et2O), tetranhidrofurano tHf), N-metilimidazol (NMI), metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, trietilamina se seca sobre tamices moleculares de 4 Angstrom.
Cromatograffa de Capa Delgada
La cromatograffa de Capa Delgada (TLC) se realiza sobre placas Kieselgel 60 F254 comercialmente disponibles de Merck y se visualizan los componentes separados utilizando luz ultravioleta (254 nm y 366 nm).
Cromatograffa de columna
Se realiza cromatograffa de columna utilizando (Kieselgel 60, 35-70 pm, Fluka) como la fase estacionaria. Las muestras se aplican como una solucion concentrada en el mismo eluyente, o se adsorbe previamente sobre gel de sflice.
Espectroscopia de RMN
Se registran RMN 1H, 13C y 31P sobre un espectrometro Bruker Avance DPX300 con frecuencias de operacion de 300 MHz, 75 MHz y 121 MHz respectivamente. Los espectros de RMN de 31P se indican en unidades de 5 relacionadas con acido fosforico al 85% como estandar externo, los cambios positivos son campo abajo. Se utilizan las siguientes abreviaturas en la asignacion de senales de RMN: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), bs (serial amplia), dd (doblete de doblete), dt (doblete de triplete). Las senales de estrella se dividen debido a mezclas estereoisomericas.
Procedimientos estandar
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Para propositos practicos, se proporcionan procedimientos estandar cuando sea aplicable.
Procedimiento estandar 1: Sintesis de Sales de clorhidrato de esteres de amino.
A una solucion de agitacion de alcohol anhidro (10 mol eq.) se agrega cloruro de tionilo (2 mol eq.) a 0° C, y tla solucion resultante agitada durante 1 hr. Despues de calentar a temperatura ambiente, se agrega el aminoacido apropiado (1 mol eq) y la reaccion se calienta a reflujo durante 6-16 hrs. La eliminacion de solvente y recristalizacion a partir de metanol/eter proporcionan las sales de clorhidrato de esteres de amino.
Procedimiento estandar 2: Sintesis de Sales de clorhidrato de ester de amino bencilo.
El aminoacido apropiado (1.0 mol eq.), acido p-tolueno sulfonico (1.0 mol eq.) y alcohol bendlico anhidro (4.1 mol eq.) se calientan a reflujo en tolueno (10 mol eq.) con trampa Dean-Stark durante 24 hrs. En enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega Et2O y la mezcla se deja en bano de hielo durante 1hr luego se filtra y se lava con Et2O. El solido se disuelve en DCM y se lava con 10% de K2CO3 y agua. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se elimina bajo presion reducida para dar un aceite. Este se solubiliza en acetona y se neutraliza con HCl 1 M. Et2O se agrega y el solido se filtra y se lava con Et2O para dar un solido blanco.
Procedimiento estandar 3: Sintesis de Especies de fosforodiclorurato.
Oxicloruro de fosforo (1.0 mol eq.) y el fenol sustituido apropiado (1.0 mol) se agitan con dietileter anhidro (31 mol eq.). A este se agrega trietilamina anhidra (1.0 mol eq) a -80° C y se deja elevar a temperatura ambiente durante 16 hrs. la sal de clorhidrato de trietilamina se filtra, y el filtrado se reduce hasta secado para dar el producto crudo como un liquido transparente.
Procedimiento estandar 4: Sintesis de Especie de fosfoclorurato.
Fosfodiclorurato (1.0 mol eq.) y la sal de clorhidrato de ester de amino apropiado (1.0 mol eq.) se suspenden en DCM anhidro. Se agrega en forma de gotas trietilamina anhidra a -80° C y despues de 1 hr la reaccion se deja elevar a temperatura ambiente. La formacion de fosfoclorurato se monitoriza por rMn 31P. Despues de 2-5 hrs el solvente se elimina bajo presion reducida y el solido obtenido se lava con eter anhidro (2x20 ml), se filtra, y el filtrado se reduce hasta secado para dar los productos como aceite crudo. Estos aceites usualmente se utilizan sin purificacion adicional.
Procedimiento estandar 5: Sintesis de Derivados de fosforoamidato.
A una solucion de agitacion de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (1.0 mol eq.) y el fosfoclorurato apropiado (2.0- 3.0 mol eq) en THF anhidro a -80° C se agrega en forma de gotas durante 1 min NMI (5.0 mol eq.). Despues de 15 mins la reaccion se deja elevar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2-19 hrs. El solvente se elimina bajo presion reducida y el aceite amarillo obtenido se disuelve en DCM, se lava con HCl 0.5 M, y agua. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se reduce hasta secado y se purifica mediante cromatografia flash (Cloroformo/Metanol 97/3, Diclorometano/Metanol 97/3).
Sintesis de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato. C6H14ONO3, PM =179.68.
r^\.CO£Me
XNH2,HCf
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxnico (3.876 g, 30 mmol) con cloruro de tionilo (4.44 mL, 45 mmol,) y metanol anhidro (15.5 mL). El producto se aisla como un solido blanco (4.81 g, rendimiento 89%).
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 9.1 (3H, bs, NH3 +CL), 3.85 (3H, s, OCH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 26.6 (2CH2 ciclopent), 38.1 (2CH2 ciclopent), 54.8 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 174.1 (COOMe).
Sintesis de Sal de clorhidrato de Etil-1-amino-1-ciclopentanoato. C8H16ONO2, PM =193.71.
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Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxllico (5.0 g, 38.6 mmol) con cloruro de tionilo (5.72 mL, 58 mmol) y etanol anhidro (29 mL). El producto se alsla como un solido blanco (6.98 g, rendimiento 93%).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 9.0 (3H, bs, NH3 +Cl-), 4.3 (2H, q, 3J=8, OCH2CH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=8, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 25.8 (2CH2 ciclopent), 37.4 (2CH2 ciclopent), 63.0 (CH3CH2), 66.2 (Cq ciclopentano), 172.1 (COOEt).
Slntesis de Sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1-ciclopentanoato. C14H1sClNO2, PM =255.78.
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Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 2, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxllico (3.682 g, 28.5 mmol) con monohidrato de acido p-tolueno sulfonico (5.625 g, 29.55 mmol) y alcohol bencllico anhidro (12 mL, 116 mmol), en tolueno (20 mL). El producto se alsla como un solido blanco (6.441 g, rendimiento 88.5%) de sal de clorhidrato.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 9.05 (3H, bs, NH3 +Cl'), 7.4-7.25 (5H, m, Ph), 5.15 (2H, s, CH2Ph), 2.3 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2h ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 25.9 (2CH2 ciclopent), 37.3 (2CH2 ciclopent), 66.3 (Cq ciclopentano), 68.3 (CH2Ph), 129.2, 129.0, 128.8 ('o', 'm', CH2Ph), 135.5 ('p', CH2Ph), 172.1 (COOBn).
Slntesis de sal de clorhidrato de metil-2-amino-2-metilpropanoato C5H12ClNO3, MW 153.61.
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Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 2-amino-isobutlrico (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.538 g, 96.98 mmol, 7.04 mL) y metanol anhidro (19.6 mL). El producto se alsla como un solido blanco (6.636 g, rendimiento 89.2%).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.81 (3H, bs, NH3O), 3.83 (3H, s, OCH3), 1.74 (6H, s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.1, 24.3 ([CH3]2C), 57.9 (C[CH3]2), 172.4 (COOCH3).
Slntesis de sal de clorhidrato de etil-2-amino-2-metilpropanoato. C6H14ONO2, MW 167.63.
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Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 2-amino-isobutlrico (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.772 g, 98.95 mmol, 7.2 mL) y etanol anhidro (29 mL). El producto se alsla como un solido blanco (7.159 g, rendimiento 86.3%).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.93 (3H, bs, NH3O), 4.3 (2H, q, 3J =7.1 Hz, OCH2CH3), 1.75 (6H, s, [CH3]2C), 1.33 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2O), 24.3 ([CH3]2C), 57.9 (C[CH3]2), 63.1 (OCH2CH3), 171.6 (COOCH2CH3).
Slntesis de sal de clorhidrato de bencil-2-amino-2-metilpropanoato. CnH16C!NO2, MW 229.70.
imagen9
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 2, utilizando acido 2-amino-isobutlrico (1.960 g, 19.00 mmol) 5 con monohidrato de acido p-tolueno sulfonico (3.750g, 19.7 mmol) y alcohol bencllico (8.360 g, 77.30 mmol, 8 mL), en tolueno (20 mL). El producto se alsla como un solido blanco (2.556 g, rendimiento 87.4%)
sal de p-toluenosulfonato: RMN 1H (CDCb, 300 MHz): 5 8.40 (3H, bs, NH3O), 7.79 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'm' p-TSA), 7.34 (5H, m, CH2Ph), 7.14 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'o' p-TSA), 5.16 (2H, s, CH2Ph), 2.38 (3H, s, CH3 p-TSA), 1.57 (6H, s, [CH3]2C)
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 21.8 (CH3, p-TSA), 23.9 ([CH3]2C), 57.8 (C[CH3]2), 68.3 (CH2Ph), 126.55, 128.5, 128.8, 10 129.0, 129.3 (CH2Ph+p-TSA), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 140.8 ('p',p-TSA), 141.9 ('ipso', p-TSA), 171.9 (COOCH2Ph).
Sal de clorhidrato: RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 9.10 (3H, bs, NH3-Cl), 7.41-7.31 (5H, m, CH2Ph), 5.27 (2H, s, CH2Ph), 1.77 ([CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.2 ([CH3]2C), 58.0 (C[CH3]2), 68.5 (CH2Ph), 128.62, 129.0, 129.1 ('o', 'm', p', CH2Ph), 135.2 ('ipso', CH2Ph), 171.8 (COOCH2Ph).
15 Slntesis de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (E)-5-(2-Carbometoxivinil)-2'-desoxiuridina
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Una mezcla de Pd(OAc)2 (0.316 g, 1.41 mmol), PPh3 (0.741 g, 2.82 mmol), y trietilamina (4.9 mL) en 1,4- dioxano (50 mL) se agita a 70° C hasta que se ha desarrollado un color rojo intenso. A esta se agregan 5-yodo-2'-desoxiuridina (10 g, 28.24 mmol) y metilacrilato (4.862 g, 56.48 mmol, 5.1 mL) en 1,4-dioxano (20 mL) y la mezcla se agita hasta reflujo 20 durante 30 mins. La reaccion se filtra mientras aun esta caliente y el filtrado se enfria durante la noche a 4° C. El precipitado amarillo palido resultante se filtra, se lava con DCM y se seca en vaclo para dar el producto as solido blanco (6.2 g, rendimiento 70.7%).
RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz) 5 11.64 (1H, bs, NH-3), 8.42 (1H, s, H-6), 7.37 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinllico), 6.86 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinllico), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.27-5.20 (2H, 2bs, OH-3', OH-5'), 4.27 (1H, m, H-3'), 3.81 (1H, m, 25 H-4'), 3.68 (3H, s, CH3), 3.60 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz): 5 40.4 (C-2'), 51.6 (CH3), 66.7 (C-5'), 70.0 (C-3'), 85.2 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.5 (C-5), 116.5 (C-5b), 138.5 (C-5a), 144.4 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 167.6 (COO).
(E)-5-(2-Carboxivinil)-2'-desoxiuridina
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(E)-5-(2-carbometoxivinil)-2'-desoxiuridina (6.0 g, 19.33 mmol) se disuelve en 300 mL de NaOH 1 M y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 hrs, se filtra y el filtrado se ajusta a pH 2 con HCl 1M. En enfriamiento a 4° C se forma un precipitado blanco. Esta se filtra y se lava con agua frla (2x 20 ml) y acetona (2x20 mL) y para dar un solido blanco (4.441 g, rendimiento 77.1 %).
RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz): 5 12.18 (1H, bs, CO2H), 11.64 (1H, s, NH-3), 8.40 (1H, s, H-6), 7.30 (1H, d, 3J=15.6 Hz, H vinllico), 6.78 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinllico), 6.14 (1H, t, 3J=6.4 Hz, H-1'), 5.38 -5.08 (2H, bs, OH-3', OH-5'), 4.26 (1H, m, H-3'), 3.80 (1H, m, H-4'), 3.64 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz): 5 40.1 (C-2'), 61.2 (C-5'), 70.1 (C-3'), 85.1 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.7 (C-5), 118.0 (C-5b), 137.9 (C-5a), 143.9 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 168.4 (COOH).
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
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A una solucion de (E)-5-(2-carboxivinil)-2'-desoxiuridina (5.777 g, 19.37 mmol) en dimetilforamida (29 mL) se agrega K2CO3 (5.890 g, 42.61 mmol) y la suspension se agita a temperatura ambiente durante 15 mins. Una solucion de N- bromosuccinimida (3.655 g, 20.53 mmol) se agrega en forma de gotas durante 30 mins a 20° C. La suspension resultante se filtra y el solido se lava con DMF. El filtrado combinado y los lavados se evaporan hasta secado en vaclo y el residuo se disuelve en MeOH. A esto se agrega gel de sllice y la suspension se evapora hasta secado y el solido se aplica a la parte superior de la columna cromatografica. La columna se eluye con cloroformo/metanol 92/8 para dar un solido blanco (5787 g, 71.9%). La cristalizacion a partir de agua da un polvo blanco.
RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz) 5 11.59 (1H, bs, NH-3), 8.08 (1H, s, H-6), 7.25 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.85 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.29 (1H, bs, OH-3'), 5.13 (1H, bs, OH-5'), 4.24 (1H, m, H-3'), 3.79 (1H, m, H-4'), 3.66 (2H, m, H-5'), 2.51 (1H, m, H-2'), 2.14 (1H, m, H-2').
RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz): 5 40.2 (C-2'), 61.3 (C-5), 70.3 (C-4'), 84.8 (C-3'), 87.8 (C-1'), 108.9 (C-5b), 110.0 (C-5), 130.3 (C-5a), 149.6, 162.1 (C-2, C4).
Slntesis de (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 1). (Ejemplo de referencia) C21H25BrNaO9P, MW 574.32.
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Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando BVdU (300 mg, 0.90 mmol), Fenil-(metoxi- L- alaninil)-fosforoclorurato (472 mg, 1.7 mmol), NMI (4.5 mmol, 378 pL) en THF (9 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un 5 solido espumoso blanco (356 mg, rendimiento 69%).
RMN 31P(CDCl3, 121 MHz): 5 4.72, 4.40.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 9.9 (1H, bs, H-3), 7.64 (1H, 2xs, H-6), 7.44-7.39 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.37-7.15 (5H, m, OPh), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.21 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.57-4.29 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.2-3.96 (3H, H-4', NH, CHala), 3.72 (3H, s, CH3O), 2.49-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.12-2.01 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 10 3J=7 Hz, CH3 ala).
RMN 13C (DMSO; 75 MHz): 5 22.4 (CH3 ala), 41.9, 41.8 (C-2'), 51.9 (CH[CH3]), 54.3 (CH3O), 67.5 (C-5'), 72.3, 71.9 (C- 3'), 87.3, 87.2, 86.9, 86.8 (C-1', C-4'), 110.6 (C-5b), 113.1 (C-5), 121.7 ('o', OPh), 127.0 ('p', OPh), 130.1 (C-5a), 131.5 ('m', OPh), 139.2 (C-6), 150.9 ('ipso', OPh) 151.9 (C-4), 163.2(C-2), 175.7 (COOCH3).
Slntesis de Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato. C25H27F2N4O8P, PM =580.47 (CPF 31).
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Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), Fenil- (benzoxi- L-alaninil)-fosforoclorurato (529 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 pL) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, se eluye con CH2Cl2/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (46 mg, rendimiento 16%).
20 RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 5 5.05, 4.94.
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 5 7.6-7.5 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.4-7.2 (10H. m, OPh+CH2Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.95 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.19 (1H, 2s, CH2Ph), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.20 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CH3ala).
RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 5 20.8, 20.7 (CHaala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.1 (C-5'), 68.4 (CH2Ph), 71.9, 71.3 (C-3'), 80.6 (C-4'), 85.9 (C-1'), 97.1 (C-5), 121.8, 121.6 ('o', OPh), 123 (C-2'), 126.2 ('p', OPh), 131.8, 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 137.9('ipso', CH2Ph), 142.7, 142.6 (C-6), 152.5, 152.4 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 168.0 (C-4), 175.3, 174.9 (COOBn).
Slntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato. C25H26CIF2N4O8P, PM =614.92 (CPF 40).
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Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), paraclorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (582 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 |jL) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, se eluye con CH2Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (76 mg, rendimiento 25%).
10 RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 5 5.08.
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 5 7.65 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.5-7.2 (9H. m, OPh+CH2Ph), 6.2 (1H, m, H-1'), 5.9 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.12 (1H, 2s, CH2Ph), 4.6-4.1 (3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.45-1.35 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CH3ala).
RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 5 20.9, 20.7 (CHsala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.4, 66.2 (C-5'), 68.5 (CH2Ph), 71.5 (C-3'), 80.7 15 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.2 (C-5), 123.5 ('o', OPh), 126.9 (C-2'), 131.2, 130.6, 130.3 ('m' OPh, Bn), 131.9 ('p', OPh) 137.5
('ipso', CH2Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.4, 151.0 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 166.9 (C-4), 175.1, 174.9 (COOBn).
Slntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 41). C26H28CF2N4O8P, PM =628.95.
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Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), 20 paraclorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)-fosforoclorurato (603 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 jL) en THF/piridina
(4/3 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, se eluye con CH2Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (163 mg, rendimiento 52%).
RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 5 3.56, 3.52.
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RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 5 7.55 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-6), 7.4-7.15 (9H. m, OPh+CH2Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.85 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.15 (1H, 2s, CH2Ph), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4'), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.50 (6H, m, 3J=6 Hz, 2CH3dimetigli). RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 5 28.2, 28.0 (CH3 dimetigli), 58.6 (Cq dimetigli), 66.2, 66.1 (C-5'), 66.7 (CH2Ph), 71.5 (C-3'), 80.6 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.0 (C-5), 123.9, 123.6 ('o', OPh), 127.3 (C-2'), 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 131.8 ('p', OPh), 137.6 ('ipso', CH2Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.2, 151.1 ('ipso', OPh), 158.1 (C-2), 167.9 (C- 4), 176.8, 176.7 (COOBn).
Slntesis de Fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforodorurato. C10H13CINO4P, PM =277.64.
imagen17
“V'
o
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (2 g, 14.3 mmol), fenildiclorofosfato (3.02 g, 2.14 ml, 14.3 mmol), y TEA (2.9 g, 4.0 ml, 28.7 mmol) en DCM (60 mL), para proporcionar 3.91 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.28, 8.97.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.39-7.34 (2H, m,'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m,'m+p' OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.27-4.09 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, s, OCH3), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.9 (CH3ala), 51.0 (CHala), 53.6 (OCH3), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6(COOCH3).
Slntesis de Fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH15ClNO4P, PM =291.67.
imagen18
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (770 mg,
5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12g, 5.01 mmol, 749 pL), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.02 (69%) de aceite.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 5 9.49, 9.07.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.39-7.34 (2H, m,'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.50 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 20.9 (CH3ala), 51.0 (CHala), 62.6 CH3CH2), 120.9 ('o' OPh), 126.5 ('p', OPh), 130.1 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 175.1 (COOCH2CH3).
Slntesis de Fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
imagen19
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.0 g, 4.64 mmol), fenil-diclorofosfato (980 mg, 0.69 ml, 4.64 mmol), y TEA (0.94 g, 1290 pL, 9.27 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 1.61 (98%) de 5 aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.41, 9.23.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.41-7.21 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.24 (2H, s, CH2Ph), 4.95-4.88 (1H, bs, NH), 4.36-4.15 (1H, m, CHala), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala). RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CH3ala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.3, 129,0, 128.7 ('m' OPh, CH2Ph), 135.5 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', 10 OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H12ClN2O6P, PM =322.64.
imagen20
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (0.70 g, 15 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar
1.60 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.13, 9.03.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 7.3 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.1 (1H, m, CHala), 3.75 (3H, s, OCHa), 1.5-1.45 (3H, m, CHaala). RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8, 20.7 (CHaala), 51.1, 50.9 20 (CHala), 53.2, 53.2 (OCH3), 121.8, 121.6 ('o' OPh), 126.5 ('m', OPh), 145.7 ('ipso', OPh), 154.7, 154.6 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Slntesis de p-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C11H14ON2O6P, PM =336.67.
imagen21
5
10
15
20
25
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (770 mg,
5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.64 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.06, 8.81.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, m, OPh), 7.4 (2H, m, OPh), 4.9-4.7 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55-1.45 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 21.1, 20.9 (CHsala), 51.2, 51.0 (CHala), 62.6_CH3CH2), 121.7, 121.3 ('o' OPh), 126.2, 126.0 ('m', OPh), 145.7 ('ipso', OPh), 154.5 ('p', OPh), 173.4, 173.3 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H16ClN2O6P, PM = 398.04.
imagen22
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.08 g,
5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.85 g (93%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.15, 9.06.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 8.15 (2H, m, OPh), 7.45 (2H,m,OPh), 7.35-7.25 (5H, m, CH2Ph), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 5.00 (1H, bs, NH), 4.2 (1H, m, CHala), 1.64 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CHsala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2Ph), 121.4 ('o' OPh), 126.1 ('m'OPh), 130.3, 129.0 (CH2Ph), 145.7 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', OPh), 154.6 ('p', OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H12ClFNO4P, PM =295.63.
imagen23
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (0.70 g,
5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.11 g (75%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.98, 9.96.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, 2s, OCH3), 1.55 (3H, m, CHsala).
5
10
15
20
25
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CHaala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.3 (OCHa), 117.1, 117.0 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m', OPh), 146.0 ('ipso', OPh), 159.1, 159.0 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCHa).
Slntesis de p-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C11H14CIFNO4P, PM =309.66.
imagen24
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (770 mg,
5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.07 (69%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 10.04, 9.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55 (3H, m, CH3ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 21.1, 21.0 (CHsala), 51.2, 51.1 (CHala), 62.6_CHsCH2), 117.3 ('o' OPh),
122.2, 122.0 ('m', OPh), 145.9, 145.8 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 173.6, 173.5 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H16ClFNO4P, PM = 371.73.
imagen25
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.08 g,
5.01 mmol), para-fluorofenil-dicloro fosfato (1.210 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.599 (86%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.15, 9.06.
RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 5 7.35-7.25 (5H, m, CH2Ph), 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H,m, OPh), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 5.00 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.55 (3H, m, CHsala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CHsala), 51.1, 51.0 (CHala), 68.1 (CH2Ph), 117.0, 116.9 ('o' OPh), 122.6 ('m'OPh),
130.3, 129.0 (CH2Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 146.0('ipso', OPh), 158.9 ('p', OPh), 173.1 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
imagen26
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (1.0 g, 7.16 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (1.998 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1916 pL) en DCM (30 mL), para proporcionar 2.202 g (89.0%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.36, 9.22.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.66 (2H, d, 3J=8.1 Hz, OPh), 7.44-7.33 (2H, m, OPh), 5.10 (1H, bs, NH), 3.81-3.78 (3H, 2s, CHaO), 3.77-3.68 (1H, m, CH3CH), 1.56-1.52 (3H, m, CHCH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.6, 20.7 (CH3CH), 50.9, 51.1 (CHCH3), 53.2 (CH3O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CF3, J=270 Hz), 128.0 ('m', OPh), 128.6 ('p', J=34 Hz), 152.4, 152.6 ('ipso', OPh), 173.4, 173.5 (COOCH3).
10 Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C12H14ClF3NO4, PM =359.67.
imagen27
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (1.0 g, 6.50 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (1.813 g, 6.50 mmol), y TEA (1.316 g, 13.00 mmol, 1740 pL) en DCM (30 15 mL), para proporcionar 2.150 g (92.2%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.33, 9.28.
RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 5 7.70 (2H, d, 3J=8.2 Hz, OPh), 7.46-7.39 (2H, m, OPh), 4.78 (1H, bs, NH), 4.33-4.17 (3H, m, CH3CH2O + CHCH3), 1.59-1.55 (1H, m, CHCH3), 1.56-1.52 (3H, m, CH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 20.8, 20.9 (CH3CH), 50.3, 50.9 (CHCH3), 62.3, 62.5 (CH3CH2O), 121.4 20 ('o', OPh), 124.1 (CF3, J=270 Hz), 127.7 ('m', OPh), 128.7 ('p', J=33 Hz), 152.4 ('ipso', OPh), 172.9 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C17H16ClF3NO4P, PM = 421.73.
imagen28
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.08 g,
5.01 mmol), para-trifluorofenil-dicloro fosfato (1.490 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 1.80 (85%) de aceite.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.11, 8.84.
RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 5 7.65 (2H, m, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, CH2Ph + 2H OPh), 5.25 (2H, 2s, CH2Ph), 4.75-4.55 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.60-1.55 (3H, 2d, 3J=7Hz, CH3ala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.9 (CH3ala), 51.3, 51.0 (CHala), 68.2, 68.1 (CH2Ph), 121.4, 120.9 ('o', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.1, 128.8, 127.8 (Bn), 130.0 ('p', q, J=32Hz, OPh), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 153.0 10 ('ipso', OPh), 172.8 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H12Cl2NO4P, PM =312.09.
imagen29
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (1.0 g, 15 7.16 mmol), 4-clorofenilfosforodiclorurato (1.757 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1995 pL) en DCM (30 mL),
para proporcionar 1.621 g (72.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 9.36, 9.07.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.48-4.36 (1H, bs, NH), 4.22-4.04 (1H, m, CHCH3), 3.76-3.74 (3H, 2s, CH3O), 1.49-1.46 (3H, m, CHCH3).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 21.0 (CH3CH), 50.8, 51.1 (CHCH3), 53.4 (CH3O),121.9, 122.1, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.6, 130.4, 130.2 ('m', OPh), 132.0 ('p', OPh), 148.6 ('ipso', OPh), 173.5 (COOCH3).
Slntesis de 4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH14Cl2NO4P, PM =326.11.
imagen30
25 Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (1.000 g, 6.50 mmol), 4-clorofenilfosforodicloruro (1.595 g, 6.50 mmol), y TEA (1.315 g, 13.00 mmol, 1810 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.794 mg (rendimiento 84.7%) del producto.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.54, 9.25.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.44-7.21 (4H, m, OPh), 4.59 (1H, bs, NH), 4.33-4.13 (3H, m, OCH2CH3+ CHCH3), 1.5730 1.56 (3H, m, CH3CH), 1.43-1.21 (3H, m, OCH2CH3).
5
10
15
20
25
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5, 14.6 (OCH2CH3), 21.0, 21.5 (CH3CH), 50.9, 51.2 (CHCH3), 62.4, 62.5 (OCH2CH3),
122.04, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.9 ('p', OPh), 148.5, 148.6 ('ipso', OPh), 173.0,173.1 (COOCH2CH3).
Slntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C16H16CI2NO4P, PM =388.18.
imagen31
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.000 g, 4.63 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (1.136 g, 4.63 mmol), y TEA (937.0 mg, 9.26 mmol, 1290 pL) en DCM (40 mL), para proporcionar 1534 mg (rendimiento 86.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.43, 9.16.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.42-7.08 (9H, m, OPh+ CH2Ph), 5.19 (2H, s, CH2Ph), 4.61-4.54 (1H, bs, NH), 4.26-4.10 (1H, m, CHCH3), 1.42-1.38 (3H, m, CH3CH).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.9, 21.0 (CH3CH), 51.0, 51.2 (CHCH3), 68.1, 68.2 (OCH2Ph), 122.3, 122.4 ('o', OPh), 128.8, 129.1, 130.4 ('o', 'm', 'p', CH2Ph+OPh), 131.9 ('ipso', CH2Ph), 135.3 ('p', OPh), 148.5 ('ipso', OPh), 172.7, 172.8 (COOCH2Ph).
Slntesis de fenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH15ClNO4P, PM =291.67.
imagen32
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 2- aminoisobutirato (583.5 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 pL), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.041 g (95.2%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.99 (s).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.41-7.17 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 3.80 (3H, s, OCH3), 1.71-1.69 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.3, 27.2, 27.0 ([CH3]2C), 53.6 (OCH3), 58.8 (C[CH3]2), 120.0, 121.1 ('o' OPh), 126.2 ('p', OPh), 130.3 ('m', OPh) 145.7 ('p', OPh), 150.2, 150.3 ('ipso', OPh), 175.6, 175.7 (COOCH3).
Slntesis de fenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
5
10
15
20
25
imagen33
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil de 2-aminoisobutirato (628.6 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 pL), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.018 g (88.8%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.02 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.23-7.37 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, N-H), 4.24 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.70, 1.68 (6H, 2s, [CHa]2C), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 27.3, 26.9 ([CH3]2C), 58.7 (C[CH3]2), 62.7 (OCH2CH3), 121.1, 121.0 ('o', OPh), 127.6 ('p', OPh), 130.7 ('m', OPh), 150.4 ('ipso', OPh), 175.2, 175.1 (COOCH2CH3).
Slntesis de fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C17H19ClNO4P, PM = 367.76.
imagen34
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 2- aminoisobutirato (861.4 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 pL), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 pL) en DCM (30 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 580 mg (42.2%) de aceite.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 5 6.79 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.45-7.27 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.28 (2H, s, CH2Ph), 4.81, 4.78 (1H, 2bs, NH), 1.78, 1.75 (6H, 2s, [CH3]C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.3, 26.9 ([CH3]C), 53.9 (C[CH3]2), 60.9 (CH2Ph), 121.0, 126.3, 128.6, 129.0, 129.1, 130.3, 135.5 (OPh, CH2Ph), 135.5 ('ipso', CH2Ph), 150.3, 150.2 ('ipso', OPh), 175.0, 175.2 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-nitrofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14ClN2O6P, PM =336.67.
O
imagen35
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 2- aminoisobutirato (290.0 mg, 1.89 mmol), 4-nitrofenilfosfodicloruro (483.3 mg, 1.89 mmol), y TEA (382.5 mg, 3.78 mmol,
5
10
15
20
25
30
526.9 |jL) en DCM (15 mL), para proporcionar 486 mg (rendimiento 76.4%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.61 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.25 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.43 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.91-4.87 (1H, 2bs, NH), 3.79 (3H, s, OCH3), 1.69-1.66 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.1, 27.3 ([CH3]2C), 53.8 (OCH3), 59.2 (C[CH3]2), 121.7, 121.8 ('o' OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.8, 154.7 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH3).
Slntesis de 4-nitrofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C12H16CIN2O6P, PM =350.69.
imagen36
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil de 2-aminoisobutirato (270.0 mg, 1.61 mmol), 4-nitrofenilphodicloruro (412.3 mg, 1.61 mmol), y TEA (325.8 mg, 3.22 mmol, 448.8 jL) en DCM (15 mL), para proporcionar 500 mg (rendimiento 88.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.64 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.35 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.53 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.99-4.96 (1H, 2bs, NH), 4.34 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.79-1.76 (6H, 2s, [CH3]2C), 1.40 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH3]2C), 59.1, 59.2 (C[CH3]2), 62.9, 63.0 (OCH2CH3), 121.7, 121.8 ('o' OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH2CH3).
Slntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C17H1sClN2O6P, PM =412.76.
imagen37
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 2- aminoisobutirato (578 mg, 2.52 mmol), 4-nitrofenilfosfodicloruro (645 mg, 2.52 mmol), y TEA (510 mg, 5.04 mmol, 702.5 jL) en DCM (20 mL), para proporcionar 936 mg (rendimiento 90.0%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.56 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.29 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.47 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.40-7.37 (5H, m, CH2Ph), 5.27 (2H, s, CH2Ph), 5.04-5.01 (1H, 2bs, NH), 1.77-1.74 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH3]2C), 59.2 (C[CH3]2), 68.5 (OCH2Ph), 121.6, 121.7, 126.2, 128.6, 129.1, ('o', 'm', 'p', CH2Ph+ OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh), 175.8, 175.9 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
Slntesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C11H14CI2NO4P, PM =326.11
imagen38
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 2- aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol), y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 554 mg (rendimiento 91.1 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.05 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.28-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH3]2C), 53.7 (OCH3), 58.9 (C[CH3]2), 122.5 ('o' OPh), 129.7 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ('ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Slntesis de 4-clorofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C12H16Cl2NO4P, PM =340.14.
imagen39
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil de 2-aminoisobutirato (293.4 mg, 1.75 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (430.0 mg, 1.75 mmol), y TEA (354.2 mg, 3.50 mmol, 488.0 pL) en DCM (15 mL), para proporcionar 571.7 mg (rendimiento 96.1 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.09 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 7.26 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 4.88-4.84 (1H, 2bs, NH), 4.29 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.74-1.70 (6H, 2s, [CH3]C), 1.35 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH3]2C), 58.9 (C[CH3]2), 62.8 (OCH2CH3), 122.5 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh), 148.7, 148.8 ('ipso', OPh), 175.1, 175.3 (COOCH2CH3).
imagen40
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 2- aminoisobutirato (402.0 mg, 1.75 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (430 mg, 1.75 mmol), y TEA (354.2 mg, 3.50 mmol, 488.0 pL) en DCM (15 mL), para proporcionar 657.9 mg (rendimiento 93.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion 5 adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.00 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.39-7.12 (9H, m, CH2Ph+ OPh), 5.18 (2H, s, CH2Ph), 4.75-4.72 (1H, 2bs, NH), 1.68-1.65 (6H, 2s, [CHa]2C).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CHa]2C), 59.0 (C[CHa]2), 68.4 (OCH2Ph), 122.5, 128.6, 129.1, 130.7 ('o', 'm', 10 'p', CH2Ph+ OPh), 131.8 ('p', CH2Ph), 135.4 ('p', OPh), 148.6, 148.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.1 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C18H1sClF3NO4P, PM =435.76.
imagen41
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 215 aminoisobutirato (341.0 mg, 1.49 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (414.3 mg, 1.49 mmol), y TEA (300.5 mg, 2.97 mmol, 413.9 pL) en DCM (15 mL), para proporcionar 623.9 mg (96.4%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 6.74 (s)
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.66 (2H, d, 3J=8.8 Hz, OPh), 7.42-7.30 (7H, m, OPh+ CH2Ph), 5.25 (2H, s, CH2Ph), 4.9520 4.91 (1H, 2bs, NH), 1.75-1.72 (6H, 2s, [CHb]2C)
RMN 13C (CDCl3; 75 MHz): 5 26.9, 27.0, 27.3 ([CH^C), 59.1 (C[CHb]2), 68.4 (CH2Ph), 121.1, 121.4, 127.7, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9 ('o', 'm', 'p', OPh+CH2Ph), 124.2 (CF3, J=265 Hz), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 152.6, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.0 (COOCH2Ph).
Slntesis de Fenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
imagen42
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.749 ml, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.266 g (81 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.90.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.2 (5H, m,OPh), 4.3 (1H, bs, NH), 3.75 (3H, 2s, OCH3), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 53.3, 53.2 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 121.1, 121.0 ('o' OPh), 126.3 ('p', OPh), 130.3, 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.8 (COOCH3).
10 Slntesis de Fenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H19ClNO4P, PM =331.73.
imagen43
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 5.01 mmol, 749 pL), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El 15 crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.457 g (89%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.04, 7.97.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.1 (5H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 24.5 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 62.0 CH3CH2), 68.3 (Cq ciclopentano), 120.9 ('o' OPh), 126.3 ('p', OPh), 130.3 ('m', OPh), 150.3-150.2 ('ipso', OPh), 174.9174.8 (COOCH2CH3).
imagen44
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.984 g, 3.84 mmol), fenil-diclorofosfato (0.577 ml, 3.84 mmol), y TEA (1.08 mL, 7.69 mmol) en DCM (30 mL), para proporcionar 1.485 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.85.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.3-7.0 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.2 (2H, s, CH2Ph), 4.95-4.65 (1H, bs, NH), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 24.4, 24,3 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.5 (2CH2 ciclopent), 67.3 (Cq ciclopentano), 68.0 (CH2Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.1, 129.0, 128.8 ('m' OPh, CH2Ph), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 150.1 ('ipso', 10 OPh), 173.4 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C13H16ONO4P, PM =335.70.
imagen45
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- 15 ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.65 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 8.61.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, 2s, OCH3), 2.252.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano)..
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O),66.3-66.2 (Cq_ciclopentano), 117.1-116.8 ('o' OPh), 122.6-122.5 ('m', OPh), 146.1-145.9 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 175.3175.2 (COOCH3).
Slntesis de p-fluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
imagen46
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato (1.21g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.64 g (94%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.70.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 62.3_CH3CH2), 68.3 (Cq ciclopentano), 117.4, 117.0 ('o' OPh), 122.7, 122.6 ('m', OPh), 146.1, 146.0 ('ipso', OPh), 159.0 10 ('p', OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H20ClFNO4P, PM = 411.79.
imagen47
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- 15 ciclopentanoato (1.281 g, 5.01 mmol), para-fluorofenil-diclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.85 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.85.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.65-7.4 (5H, m, CH2Ph), 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 5.2 (2H, s, CH2Ph), 4.6 (1H, bs, NH), 2.2-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.5 (2CH2 ciclopent), 38.9, 38.8, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 68.1 (Cq ciclopentano), 68.4 (CH2Ph), 117.0, 116.8 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m' OPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.7 (CH2Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 145.9 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 174.6 (COOCH2Ph).
imagen48
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato (1.632 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.601 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.02.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.2 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.32 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 3.71 (3H, s, OCH3), 2.25-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O),68.6 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.0 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8, 154.7 ('p', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
10 Slntesis de p-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H1sClN2O6P, PM =376.73.
imagen49
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), 15 para proporcionar 1.669 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.28 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2CH2 ciclopent), 62.4_CH3CH2), 68.5 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.1 ('o' OPh), 126.1, 125.9 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8 ('p', OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
imagen50
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.835 g, 3.25 mmol), para-nitrofenil-diclorofosfato (0.85 g, 3.25 mmol), y TEA (0.91 mL, 6.7 mmol) en DCM (30 mL), para proporcionar 1.215 g (85%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.99, 7.90.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, OPh+ CH2Ph), 5.18 (2H, s, CH2Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 68.0 (CH2Ph), 68.6 (Cq ciclopentano). 121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.1, 125.9 ('m'OPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.6 (CH2Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 10 145.6 ('ipso', OPh), 154.8,154.7 ('p', OPh), 174.5, 174.4 (COOO-hPh).
Slntesis de p-clorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C13H16Cl2NO4P, PM =352.15.
imagen51
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- 15 ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-clorofenildiclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.852 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 9.55, 9.5.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCH3), 2.2-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.7 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CHbO),68.6 (Cq ciclopentano), 122.0 ('o'
OPh), 130.1 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 149.9 ('ipso', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
Slntesis de p-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H18O2NO4P, PM =366.18.
imagen52
5
10
15
20
25
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (0.477 g, 2.5 mmol), para-clorofenildiclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.880 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.85, 9.70.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 4.22 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2CH2 ciclopent), 62.5, 62.4 CH3CH2), 68.1 (Cq ciclopentano), 122.2, 122.1 ('o' OPh), 130.1 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 149.8 ('ipso', OPh), 174.8 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-clorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H20Cl2NO4P, PM = 428.25.
imagen53
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.640 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.041 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 9.39, 8.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.15 (9H, m, OPh + CH2Ph), 5.20 (2H, s, CH2Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (CH2Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.9, 121.8 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m' OPh, CH2Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 149.9 ('ipso', OPh), 174.3, 174.2 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H16CF3NO4P, PM =385.70.
imagen54
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.931 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.80, 8.62.
5
10
15
20
25
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.65 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.35 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 5.02 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCHa), 2.25-2.05 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano)..
RMN 13C (CDCI3; 75 MHz): 5 22.8 (2CH2 ciclopent), 37.5, 37.2 (2CH2 ciclopent), 51.5 (CH3O),68.4 (Cq ciclopentano),
120.0 ('o', OPh), 124.8 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.5 ('p', q, J=32Hz, OPh), 152.8 ('ipso', OPh), 175.2 (COOCH3).
Slntesis de p-trifluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C15H1sClF3NO4P, PM =399.73.
imagen55
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (0.477 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.950 g (89%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 8.49.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.45 (2H, m, OPh), 7.2 (2H, m, OPh), 5.12 (1H, bs, NH), 4.05 (2H, m, OCH2CH3), 2.15-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.65 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.3 (CH3CH2), 24.2, 24.1 (2CH2 ciclopent), 38.6, 38.5, 38.4 (2CH2 ciclopent), 62.0 CH3CH2), 68.4 (Cq ciclopentano), 121.5 ('o', OPh), 125.0 (d, J=270Hz, CF3), 127.5 ('m', OPh), 129.9 ('p', q, J=32Hz, OPh), 152.8, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 174.6 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C2qH2qCIF3NO4P, PM = 461.80.
imagen56
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.700 g, 2.73 mmol), para-trifluorofenil-diclorofosfato (0.75 g, 2.73 mmol), y TEA (0.75 mL, 5.47 mmol) en DCM (25 mL), para proporcionar 1.089 g (86%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.39, 8.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.50 (2H, m, OPh), 7.4-7.15 (7H, m, OPh + CH2Ph), 5.20 (2H, s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (CH2Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.4, 121.3 ('o', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh) 129.2, 128.8, 127.8 (Bn), 129.8 ('p', q, J=32Hz, OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 153.5 ('ipso', OPh), 174.5, 174.4 (COOCH2Ph).
Slntesis de Fenil-(metoxi-L-fenilalaninil)-fosforoclorurato.
C16H17CINO4P, PM =353.74.
imagen57
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando L-fenilalanina metil ester hidrocloruro (1.08 g, 5 5 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5 mmol), y TEA (1.4ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.626 g (92%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.1, 8.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.3-7.1 (10H, m, CH2Ph+ OPh), 5.00 (1H, bs, NH), 4.35 (1H, m, CHfenilala), 3.79 (3H, 2s, CH3O), 3.00 (2H, m, CH2Ph) RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 36.3 (CH2fenilalanina), 53.0 (CH3O), 56.6, 56.5 (CHfenilala), 10 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.1 (COOCH3).
Slntesis de Fenil-(metoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato
C13H19ClNO4P, PM =319.72.
imagen58
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando L-leucina metil ester hidrocloruro (0.91 g, 5 15 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.58 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.45. 9.35.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.2 (5H, m, OPh), 4.90 (1H, bs, NH), 3.95 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 3.78 (3H, s, OCH3), 1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.8-1.5 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.4, 22.3 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 24.9, 24.8 (CHCH2CH(CH3)2), 43.6 (CHCH2CH(CH3)2), 53.2 (CH3O), 53.7, 53.6 (CHCH2CH(CH3)2), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6 (COOCH3).
Slntesis de Fenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
5
10
15
20
25
imagen59
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-leucina (1.29 g,
5.0 mmol), fenil-diclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5.0 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.0 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.88 g (95%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.93, 9.57.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.5-7.2 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 4.2-4.1 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.95-1.80 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.4, 22.3 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 24.9 (CHCH2CH(CH3)2), 43.5 (CHCH2CH(CH3)2), 53.8, 53.3 (CHCH2CH(CH3)2), 67.8, 67.7 (CH2Ph), 120.7 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2, 129,1, 128.8, 128.7 ('m' OPh, CH2Ph), 135.8 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', OPh), 174.1 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
C19H22ClN2O6P, PM = 440.81.
imagen60
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-leucina (1.08 g, 5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 2.08 g (95%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.87, 9.38.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 8.25-8.10 (2H, m, OPh), 7.35-7.25 (7H, m, OPh + CH2Ph), 5.15 (2H, 2s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 4.15 (1H, m, CHCH2CH(CHs)2), 1.95 (1H, m, CHCH2CH(CHs)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CHs)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.1, 22.0 (2C, CHCH2CH(CHs)2), 24.8 (CHCH2CH(CHs)2), 43.4, 43.3 (CHCH2CH(CHs)2), 54.2, 53.9 (CHCH2CH(CHs)2), 68.0, 67.9 (CH2Ph), 121.6 ('o' OPh), 126.2, 126.1 ('m'OPh), 129.2,
129.0 (CH2Ph), 135.4, 135.3 ('ipso', CH2Ph), 145.8, 145.7 ('ipso', OPh), 154.7, 154.5 ('p', OPh), 173.0, 172.8 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
imagen61
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-leucina (0.644 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.968 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.71, 9.55.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.0 (9H, m, OPh + CH2Ph), 5.15 (2H, s, CH2Ph), 4.5 (1H, d, 3J=7Hz, NH), 4.0 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.9-1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 0.85 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
RMN 13C (CDCl3; 75 MHz): 5 23.4, 23.3, 22.5, 22.4 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 25.0 (CHCH2CH(CH3)2), 43.8, 43.7 (CHCH2CH(CH3)2), 54.0, 53.8 (CHCH2CH(CH3)2), 68.2 (CH2Ph), 122.5 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m'OPh, 10 CH2Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 149.9, 149.8 ('ipso', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14ClNO4P, PM =326.11.
imagen62
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 215 aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol), y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 554 mg (rendimiento 91.1 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.05 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.29-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, 20 NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CHs]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CHs]2C), 53.7 (OCH3), 58.9 (C[CHs]2), 122.5 ('o' OPh), 129.7 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ('ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Slntesis de 4-clorofenil-fosfodiclorurato.
C6H4Cl3O2P, PM =245.43.
imagen63
5
10
15
20
25
30
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 3, utilizando fosforo-oxicloruro (1533 mg, 10.00 mmol, 932 pL), 4-clorofenol (1.285 g, 10.00 mmol) y TEA (1.011 g, 10.00 mmol, 1394 pL) en etileter (100 mL) para dar un aceite (1.897 g, 77.3% de rendimiento).
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 5.18.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.45 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.30 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 5 122.5 ('o', OPh), 130.6 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 148.5 ('ipso', OPh).
Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato.
C7H4ClF3O3P, PM =278.98.
imagen64
Cl
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 3, utilizando fosforo-oxicloruro (1.570 mg, 10.24 mmol, 954.5 pL), 4-trifluorometilfenol (1660 g, 10.24 mmol) y TEA (1.036 g, 10.24 mmol, 1427 pL) en etileter (100 mL) para dar un aceite (2.521 g, 88.2% de rendimiento).
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 4.75.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.77 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh), 7.49 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 5 121.6 ('o', OPh), 123.6 (CF3, J=271 Hz, OPh), 128.2 ('m', OPh), 129.7 ('p', J=33 Hz), 152.7 ('ipso', OPh).
Slntesis de 4-fluorofenil-fosfodiclorurato.
C6H4Cl2FO2P, PM =228.97.
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Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 3, utilizando fosforo-oxicloruro (1.395 mL, 15.00 mmol), 4- clorofenol (1.68 g, 15.00 mmol) y tEa (2.1 mL, 15.00 mmol) en etileter (140 mL) para dar un aceite (3.96 g, 96 % de rendimiento).
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 5.52.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.15 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh), 7.05 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 116.8 ('o', OPh), 122.1 ('m' OPh), 146.7 ('p', OPh), 158.7 ('ipso', OPh).
Los datos experimentales se dan en la Tabla I que ilustra la actividad de los compuestos que se incorporan en la presente invencion, y de algunos compuestos comparativos, con respecto a estirpe celular de cancer de mama humano MDA MB231, estirpe celular de cancer de colon humana HT115 y estirpe celulade de cancer de prostata humana PC-3. Los compuestos incluyen aquellos cuyas preparaciones se describieron anteriormente y los compuestos hechos por los metodos preparativos que corresponden a los metodos descritos anteriormente.
Los procedimientos experimentales utilizan estirpe celular de cancer de colon humana (HT115), estirpe celular de cancer de prostata humana (PC- 3), estirpe celular de cancer de mama humana (MDA MB 231) y celula endotelial de vena umbilical humana normal (HUVEC). Los compuestos se diluyen sobre un rango de concentraciones y se agregan a celulas sobre 1 a 3 dlas. Se determina la citotoxicidad utilizando un ensayo MTT al final de cada experimento.
En la Tabla:
ArO se refiere a Ar como se definio anteriormente con respecto a la formula I;
J se refiere a la unidad estructural de los presentes compuestos representados por, respectivamente, ROCOCR'R”NH-, como se definio anteriormente con respecto a la formula I, y
5 B se refiere a la unidad estructural base de los presentes compuestos como se definio anteriormente con respecto a la formula I.
BVU significa 2-bromovinil uridina.
GemCyt significa Gemcitabina.
Los Ejemplos A, 1 y G son ejemplos comparativos.
10 El Ejemplo A es 5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina.
El Ejemplo 1 es el Ejemplo 1 anterior que corresponde al compuesto (7) anterior.
Ejemplo G is Gemcitabina.
Los Ejemplos 51, 52 y 53 son compuestos que incorporan la formula II anterior.
TABLA
Ejemplo
ArO J B EC50/pM EC50/pM EC50/pM
Mama Colon Prostata
MDA MB231 HT115 PC-3
A
- - BVU 125 78.7 120
1
PhO MeAlaNH BVU 79 244.5 155
G
- - GemCyt 2.8 606.1 3.12
31
PhO BnAlaNH GemCyt 42.6 5.7 0.22
40
p-ClPhO BnAlaNH GemCyt 9.2 16.1 15.4
41
p-ClPhO Bn[Me2Gly]NH GemCyt 3.1 317.1 68.8
15
La gemcitabina (Ejemplo G en la tabla) y el compuesto CPF31 (Ejemplo 31 en la tabla: gemcitabina- [fenil- (benzoxi-L- alaninil)]- fosfato) se compararon en un modelo de raton con xenoinjertos de cancer humano (colon HT115 y prostata PC3).
Los ratones se dosificaron diariamente en un rango de concentraciones (0.01-10 pM) y el volumen del tumor se evaluo 20 versus control.
Las estadlsticas de Kaplan-Meier se calcularon en relacion con la supervivencia libre de incidentes.
En los dibujos adjuntos:
La figura 1 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen de tumor para los datos de prostata en dla 13 utilizando Gemzar™; (gemcitabina disponible por ejemplo de Lilly).
La figura 2 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para los datos de prostata en el dla 13 utilizando CPF31;
La Figura 3 muestra las funciones de supervivencia libres de indicencia versus el dla para cada uno de CPF31 y gemcitabina; y
5 La figura 4 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para los datos de colon en el dla 24 utilizando, respectivamente, compuesto Gemzar y CPF31.
Haciendo referencia a los dibujos, se puede ver que el CPF31 es significativamente menos toxicos que la gemcitabina.
El CPF31 fue significativamente efectivo en reducir el volumen del tumor de prostata y colon con relacion al control en la dosificacion diaria de 5 y 10 pM (3 y 6 pg/ml). La gemcitabina no fue efectiva a la concentracion mas alta no toxica.
10 El Gemzar que se ve en la Figura 1 es toxico por encima de 1 pM. Por el contrario, se ve que el CPF31 en la Figura 2 tiene una toxicidad sustancialmente menor.
La Figura 3 muestra que el CPF31 tiene efectos secundarios significativamente inferiores sobre una base comparable: 3 animales muestran toxicidad grave (10% de perdida de masa corporal) en GMZ y en CPF31 en el dla 10, colectivamente con 4 en GMZ y 1 en CPF31 en el dla 11 y 5 en GMZ y 1 en CPF en dla 13. Utilizando el analisis de Chi 15 cuadrado al combinar de grupos de 5 y 10 pM, la significacion es p = 0.193, 0.078 y 0.0289 en el dla 10, 11 y 13. Esta claro que en el dla 13, el CPF31 exhibe significativamente menos efectos secundarios y los efectos contra el cancer siguen excediendo a aquel de Gemzar.
La Figura 3 muestra la curva de de supervivencia Kaplan-Meier, la supervivencia libre de incidencia: se basa en la perdida de acuerdo con la perdida de peso. Un analisis de proporcion Cox muestra que el CPF31 es mucho menos 20 toxico que el GMZ con base en la perdida calculada para bajar peso (p = 0.043).
Se encontro que el CPF31 era activo a 5 pM in vitro, mientras que se encontro que el Gemzar era activo a 600 pM, con respecto a la misma estirpe celular de colon. La Figura 4 muestra los resultados de las pruebas in vivo a 5 pM. La mayor actividad de CPF31 en la reduccion de volumen del tumor se muestra en la Figura 4.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto qulmico que tiene la formula I:
    imagen1
    en la que: R se selecciona de metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i-propilo (-C3H7), n- o i-butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5); R' y R” se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (-CH2CH(CH3)2, o, R' y R” junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo C5-6;
    Q es -O-;
    X y Y son ambos F;
    Ar se selecciona de grupos fenilo no sustituido o fenilo sustituido con halogeno, trihalometilo, ciano o nitro;
    Z es H;
    n es 0, Z' es -NH2 y un enlace doble sale entre la posicion 3 y posicion 4;
    o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o sal de dicho ester de un compuesto sobre la formula I.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R se selecciona de metilo (-CH3), etilo (-C2H5) y bencilo (- CH2C6H5).
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 en el que R es bencilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar se selecciona de -C6H5, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- y oClC6H4-.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R' y R” son cada uno metilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que uno de R' y R” es H y uno de R' y R” es metilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R' y R” junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo pentilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R' y R” corresponden a las cadenas laterales de un aminoacido de origen natural.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado de:
    Gemcitabina -[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 31)
    Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 40) y Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 41); y
    sales farmaceuticamente aceptables, esteres y sales de dicho ester del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 31) o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o sal de dicho ester del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 31).
    5 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en un metodo de
    profilaxis o tratamiento de cancer.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combination con un portador farmaceuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
  13. 14. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de 10 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente
    aceptable.
  14. 15. Un proceso para la preparation de un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, el proceso comprende la reaction de un compuesto de la formula (III):
    15
    imagen2
    con un compuesto de la formula (IV)
    imagen3
    en la que Ar, n, Q, R, R', R”, X, Y, Z y Z' tienen los significados descritos en la reivindicacion 1 y existe un enlace doble entre position 3 y position 4.
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