ES2589738T3 - Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer - Google Patents

Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2589738T3
ES2589738T3 ES04743483.2T ES04743483T ES2589738T3 ES 2589738 T3 ES2589738 T3 ES 2589738T3 ES 04743483 T ES04743483 T ES 04743483T ES 2589738 T3 ES2589738 T3 ES 2589738T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oph
nmr
mhz
mmol
cdcb
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04743483.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Mcguigan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nucana PLC
Original Assignee
Nucana Biomed Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27772362&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2589738(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nucana Biomed Ltd filed Critical Nucana Biomed Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2589738T3 publication Critical patent/ES2589738T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06Pyrimidine radicals
    • C07H19/10Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto químico que tiene la fórmula I:**Fórmula** en la que: R se selecciona de metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i-propilo (-C3H7), n- o i-butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5); R' y R" se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (-CH2CH(CH3)2, o, R' y R" junto con el átomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo C5-6; Q es -O-; X y Y son ambos F; Ar se selecciona de grupos fenilo no sustituido o fenilo sustituido con halógeno, trihalometilo, ciano o nitro; Z es H; n es 0, Z' es -NH2 y un enlace doble sale entre la posición 3 y posición 4; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal de dicho éster de un compuesto sobre la fórmula I.

Description

DESCRIPCION
Fosforamidatos de nucleotidos como agentes contra el cancer
La presente invencion se relaciona con derivados de nucleotidos y su uso en el tratamiento de cancer.
Los analogos de nucleosidos tales como fluorodesoxiuridina (1), citarabina (2) y Gemcitabina (3) estan bien constituidos 5 como agentes contra el cancer. Funcionan como inhibidores de sfntesis de ADN despues de activacion con su forma de 5'-fosfato.
imagen1
Las formas de fosfatos bioactivos libres no representan en general, farmacos utiles debido a su pobre permeacion de membrana. En un esfuerzo para evitar esto se ha reportado una serie de metodos de profarmaco de fosfato [Rosowsky 10 et al, J. Med. Chem., 1982, 25, 171-8; Hong et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 171-8; Kodama et al, Jpn. J. Cancer Res., 1989, 80, 679-85; Hong et al, 1979, 22, 1428-32; Ji et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2264-70; Jones et al, Nucleic Acids Res., 1989, 17, 7195-7201; Hunston et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 440-4; Lorey et al, Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1307-10; Farquhar et al, J. Med. Chem., 1983, 26, 1153-8; Shuto et al, Nucleosides Nucleotides, 1992, 11, 437-46; Le Bec et al, Tet. Letts., 1991, 32, 6553-6; Phelps et al, J. Med. Chem., 1980, 23, 1229-32].
15 En general, los profarmacos de fosfato tienen propiedades biologicas y actividades terapeuticas que son similares a, o algo menores que, el analogo de nucleosido progenitor.
Se ha llevado a cabo un extenso trabajo en esta area desde una perspectiva antiviral, en gran medida sobre nucleosidos didesoxi, y han informado de un metodo de fosforamidato que se ha adoptado ampliamente para el suministro de fosfatos bio-activos de nucleosidos antivirales.
20 Un ejemplo es el fosforamidato (4) derivado de anti-VIH d4T (5).
imagen2
Se observo el efecto de variaciones en regiones de ester [McGuigan et al, AVCC, 1998, 9, 473-9], aminoacido [McGuigan et al, Antiviral Res, 1997, 35, 195-204.; AVCC, 2000, 11, 111-6], y arilo [Siddiqui et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 393-9] del fosforamidato, asf como el efecto de la estereoqufmica de aminoacidos [McGuigan et al, AVCC, 1996, 7, 25 184-8], estereoqufmica de fosfato [Allender et al, Analytica Chim . Acta, 2001, 435, 107-13] y nucleosido [Balzarini et al,
BBRC, 1996, 225, 363-9; McGuigan et al, Bioorg. Med, Chem. Lett, 1996, 6, 2369-62.; McGuigan et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 645-7].
Este trabajo ha dado lugar a la descripcion optima de fosforamidato de fenil metoxialaninilo como la pro-unidad estructural prototipo para el suministro intracelular de nucleotidos bioactivos [Balzarini et al, PNAS, 1996, 93, 7295-9; 30 McGuigan et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753].
5
10
15
20
25
30
35
40
Lackey et al [Biochem Pharmacol., 2001,61, 179-89] han reportado la aplicacion de nuestro metodo de profarmaco de fosforamidato para nucleosidos antivirales para el agente anti-herpetico bromovinil-2’- desoxiuridina (BVDU) (6). En particular, han encontrado que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7) tiene una actividad significativa contra el cancer. Esto esta en marcado contraste con el nucleosido (antiviral) progenitor (6).
imagen3
Limited SAR ha sido presentada por este grupo, aunque en sus solicitudes de patentes [WO0239952, EP1200455, CA2317505, US6339151, EP116797, AU2451601] afirma que una serie de variaciones generales en la base, y las regiones de fosfato. Sin embargo, en base a nuestra tecnica anterior, el fosforamidato fenil metoxialaninilo (7) se anticiparia que sea entre las mas optimas de las estenosis.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que otros derivados de analogos de nucleosidos de fosforamidato oxiamino acido son significativamente mas potentes en el tratamiento de cancer que el fosforamidato de fenil metoxialaninilo (7).
El documento US 2003/109697 divulga compuestos de fosforamidato para el tratamiento de cancer, enfermedad infecciosa, enfermedad autoinmunitaria o una afeccion inflamatoria. Los compuestos son compuestos de 5’- fosforamidatil, 1,5-sustituido pirimidina.
Abraham TW et al. (J. Med. Chem., 1996, 39,4569-4575) divulga la sintesis y ensayo de la actividad anti tumoral contra celulas de leucemia linfociticas de raton L1210 de una serie de compuestos que son diesteres de fosforamidato de aminoacido de FUdR y Ara-C junto con compuestos relacionados, tales como 5-fluoro-2’-desoxi-5’uridil-N- (1- carbometoxi-2-feniletil) fosforamidato.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion se proporciona un compuesto de la formula I como se establece en la reivindicacion 1.
La referencia en la presente especificacion a un grupo alquilo significa un radical hidrocarbilo ramificado o no saturado, saturado. El grupo alquilo es preferiblemente C1 a C16, mas preferiblemente C1 a C6.
La referencia en la presente especificacion a un grupo arilo significa un grupo aromatico que contiene 5 a 14 atomos en el anillo, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo aromatico puede ser un grupo heteroaromatico que contiene uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente un, heteroatomo seleccionado independientemente, del grupo que consiste de O, N y S. Ejemplos de dichos grupos heteroaromaticos incluyen piridilo, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Preferiblemente, el grupo arilo comprende fenilo o fenilo sustituido.
El grupo Ar comprende un grupo arilo sustituido o no sustituido, en el que el termino “grupo arilo” y la posible sustitucion de dicho grupo es como se define aqui. Preferiblemente, Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Particularmente los sustituyentes preferidos son grupos aceptores de electrones tales como halogeno (preferiblemente cloro o fluor), trihalometilo (preferiblemente trifluorometilo), grupos ciano y nitro. Por ejemplo, Ar puede ser fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, p- trifluorometil-fenilo, p-ciano-fenilo, o p-nitro-fenilo. Cuando Ar es un grupo heteroaromatico, preferiblemente es piridilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, R es metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i- propilo (-C3H7), n- o i- butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5). Aun mas preferiblemente, R es bencilo. Particularmente, R es preferiblemente bencilo cuando uno de R’ y R” es H y uno de R’ y R” es metilo (-CH3), especialmente cuando Ar es fenilo no sustituido, n es 0 y cada uno de X y Y es F.
R’ y R” son, independientemente, H, metilo (-CH3), butilo secundario (-CH2-CH-(CH3)2), bencilo (-CH2C6H5), o, junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo C5-6.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos donde R’ y R” son ambos metilo, uno de R’ y R” es H y uno de R’ y R” es metilo, y R’ y R”, junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo pentilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cuando R y R” son diferentes, el atomo de C al cual se adhieren es quiral. Los presentes compuestos pueden ser L o D o una mezcla de estereoisomeros. Preferiblemente son L.
Se apreciara que la unidad estructural -O-C(O)-CR'R”-NH- corresponde a un a-aminoacido protegido con carboxi. R' y R” por lo tanto puede corresponder a las cadenas laterales de un aminoacido de ocurrencia natural.
Por ejemplo, cuando uno de R' y R” es H y uno de R' y R” es Me o PhCH2, la unidad estructural corresponde a alanina o fenilalanina, respectivamente.
Preferiblemente, la estereoqulmica en el centro asimetrico -CR'R” corresponde a un L-aminoacido. Sin embargo, la estereoqulmica en el centro asimetrico -CR'R” puede, corresponder a un D-aminoacido. Alternativamente, las mezclas de los compuestos se pueden emplear tener centros asimetricos que corresponden a los aminoacidos L y D.
En la presente especificacion por “aminoacido de origen natural”, nos referimos a Alanina, Arginina, Asparagina, Acido Aspartico, Cistelna, Cistina, Glicina, Acido Glutamico, Glutamina, Histidina, Hidroxilisina, Hidroxiprolina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Prolina, serina, Treonina, Triptofano, Tirosina y Valina.
Sin embargo, la presente invencion, no se limita a compuestos que tienen una unidad estructural que corresponde a un aminoacido de origen natural. La presente invencion especlficamente incluye compuestos que tienen una unidad estructural que corresponde a un aminoacido de origen no natural, tal como, por ejemplo, aquellos donde R'=R”=alquilo, o, donde junto con el atomo de C al cual se adhieren, R' y R” proporcionan una unidad estructural clclica. Preferiblemente con respecto al compuesto de la formula I, la unidad estructural ROCOCR'R”NH- corresponde a o se deriva de un aminoacido de origen no natural.
La unidad estructural ROCOCR'R”NH- preferiblemente no corresponde a ni se deriva de alanina, mas preferiblemente no corresponde a ni se deriva de cualquiera de alanina o triptofano, incluso mas preferiblemente no corresponde a ni se deriva de cualquier aminoacido de origen natural.
Cuando Z es H, Q es O, n es 0 y X y Y son cada uno F, la unidad estructural base del compuesto de la formula I corresponde a aquel de Gemcitabina es decir el compuesto (3) anterior.
Se prefieren los compuestos de la formula I en los que n es 0 y X y Y son F. Particularmente se prefieren los compuestos de la formula I en los que n es 0, X y Y son F, Q es O y Z es H, que corresponden a Gemcitabina fosforamidatada.
Preferiblemente, Ar es una unidad estructural de anillo aromatico carbomonoclclico. Mas preferiblemente, Ar es una unidad estructural C6 aromatica monoclclica, es decir es fenilo opcionalmente sustituido.
Uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, pueden estar presentes en Ar y se seleccionan del grupo que comprende halogeno, que puede ser -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -CN; Los sustituyentes opcionales son uno o mas hasta seis, preferiblemente tres, miembros seleccionados del grupo que comprende halogeno que puede ser F, Cl, Br y I y NO2. Los sustituyentes preferidos en Ar incluyen F, Cl, CF3, y NO2.
Los sustituyentes pueden estar en cualquier posicion sobre la unidad estructural de anillo. Cuando la unidad estructural de anillo es C6 es decir fenilo, se prefiere un unico sustituyente en la posicion 2 (orto) o 4 (para) posicion. Cuando Ar es fenilo, se prefiere mas un unico sustituyente en la posicion 4.
Preferiblemente, Ar es una unidad estructural de fenilo opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente, Ar se selecciona del grupo que comprende: Ph-, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- y qCIC6H4-.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la presente invencion para uso en un metodo de tratamiento, preferiblemente en la profilaxis o tratamiento de cancer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion en combination con un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion se proporciona un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de combinar un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion con un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invencion es particularmente aplicable para el tratamiento de un paciente que tiene cancer de mama, cancer de colon o cancer de prostata. Ejemplos de dichos canceres incluyen mama mDa MB231, colon HT115 y prostata PC-3.
El compuesto que tiene la formula I o composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se puede administrar a un paciente, que puede ser humano o animal, mediante cualquier medio adecuado.
Los medicamentos empleados en la presente invencion se pueden administrar por ruta oral o parenteral, que incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, transdermica, vlas respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y topica (que incluyen bucal y sublingual).
Para la administracion oral, los compuestos de la invencion generalmente se proporcionaran en forma de comprimidos o capsulas, como un polvo o granulos, o como una solucion o suspension acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidon de malz y acido alglnico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina, mientras que el agente lubricante, si esta presente, sera generalmente estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorcion en el tracto gastrointestinal.
Las capsulas para uso oral incluyen capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido, y capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de man!, parafina llquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administracion rectal pueden estar presentes como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverization que contienen ademas del ingrediente activo dichos portadores que se conocen en la tecnica por ser apropiados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutaneo e intravenoso, los compuestos de la invencion generalmente se proporcionaran en soluciones o suspensiones acuosas esteriles, reguladas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehlculos acuosos adecuados incluyen solucion de Ringer y cloruro de sodio isotonico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invencion pueden incluir agentes de suspension tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, povidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden presentar como formulaciones de liposomas.
En general, una dosis adecuada estara en el intervalo de 0.1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla. Una dosis inferior preferido es de 0.5 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla, una dosis inferior mas preferida es de 6 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla, una dosis baja aun mas preferida es de 10 mg por kilogramo de peso corporal por receptor por dla. Una dosis adecuada esta preferiblemente en el rango de 6 a 150 mg por kilogramo de peso corporal por dla, y mas preferiblemente en el rango de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por dla. La dosis deseada se presenta preferiblemente como dos, tres, cuatro, cinco o seis o mas subdosis administradas en intervalos apropiados durante todo el dla. Estas subdosis se pueden administrar en formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contiene de 10 a 1500 mg, preferiblemente de 20 a 1000 mg, y aun mas preferiblemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
Se acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparation de un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la revindication 1, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (III):
5
10
15
20
25
imagen4
ff R\ 1?
r—o-“C—“w-p-ci (iv)
H <j>
Ar
en la que Ar, n, Q, R, R', R”, X, y, Z' y Z tienen los significados definidos en la reivindicacion 1 con respecto a la formula (I) y un enlace doble entre la posicion 3 y la posicion 4.
Ahora se describiran las realizaciones de la presente invencion, solo por via de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos, procedimientos experimentales y datos experimentales.
Los datos se presentan para un rango de estructuras contra tipos de celulas tumorales que representan un rango de canceres comunes en el hombre con la necesidad clfnica no satisfecha: MDA MB231 de mama, HT115 de colon, PC-3 de prostata. Los datos de estos ensayos se presentan como la Tabla I.
Procedimiento experimental
Metodos generales
Los siguientes solventes anhidros y reactivos se compraron de Aldrich con tapon seguro: diclorometano (DCM), eter de dietilo (Et2O), tetranhidrofurano tHf), N-metilimidazol (NMI), metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, trietilamina se seca sobre tamices moleculares de 4 Angstrom.
Cromatograffa de Capa Delgada
La cromatograffa de Capa Delgada (TLC) se realiza sobre placas Kieselgel 60 F254 comercialmente disponibles de Merck y se visualizan los componentes separados utilizando luz ultravioleta (254 nm y 366 nm).
Cromatograffa de columna
Se realiza cromatograffa de columna utilizando (Kieselgel 60, 35-70 pm, Fluka) como la fase estacionaria. Las muestras se aplican como una solucion concentrada en el mismo eluyente, o se adsorbe previamente sobre gel de sflice.
Espectroscopia de RMN
Se registran RMN 1H, 13C y 31P sobre un espectrometro Bruker Avance DPX300 con frecuencias de operacion de 300 MHz, 75 MHz y 121 MHz respectivamente. Los espectros de RMN de 31P se indican en unidades de 5 relacionadas con acido fosforico al 85% como estandar externo, los cambios positivos son campo abajo. Se utilizan las siguientes abreviaturas en la asignacion de senales de RMN: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), bs (serial amplia), dd (doblete de doblete), dt (doblete de triplete). Las senales de estrella se dividen debido a mezclas estereoisomericas.
Procedimientos estandar
5
10
15
20
25
30
35
40
Para propositos practicos, se proporcionan procedimientos estandar cuando sea aplicable.
Procedimiento estandar 1: Sintesis de Sales de clorhidrato de esteres de amino.
A una solucion de agitacion de alcohol anhidro (10 mol eq.) se agrega cloruro de tionilo (2 mol eq.) a 0° C, y tla solucion resultante agitada durante 1 hr. Despues de calentar a temperatura ambiente, se agrega el aminoacido apropiado (1 mol eq) y la reaccion se calienta a reflujo durante 6-16 hrs. La eliminacion de solvente y recristalizacion a partir de metanol/eter proporcionan las sales de clorhidrato de esteres de amino.
Procedimiento estandar 2: Sintesis de Sales de clorhidrato de ester de amino bencilo.
El aminoacido apropiado (1.0 mol eq.), acido p-tolueno sulfonico (1.0 mol eq.) y alcohol bendlico anhidro (4.1 mol eq.) se calientan a reflujo en tolueno (10 mol eq.) con trampa Dean-Stark durante 24 hrs. En enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega Et2O y la mezcla se deja en bano de hielo durante 1hr luego se filtra y se lava con Et2O. El solido se disuelve en DCM y se lava con 10% de K2CO3 y agua. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra y el solvente se elimina bajo presion reducida para dar un aceite. Este se solubiliza en acetona y se neutraliza con HCl 1 M. Et2O se agrega y el solido se filtra y se lava con Et2O para dar un solido blanco.
Procedimiento estandar 3: Sintesis de Especies de fosforodiclorurato.
Oxicloruro de fosforo (1.0 mol eq.) y el fenol sustituido apropiado (1.0 mol) se agitan con dietileter anhidro (31 mol eq.). A este se agrega trietilamina anhidra (1.0 mol eq) a -80° C y se deja elevar a temperatura ambiente durante 16 hrs. la sal de clorhidrato de trietilamina se filtra, y el filtrado se reduce hasta secado para dar el producto crudo como un liquido transparente.
Procedimiento estandar 4: Sintesis de Especie de fosfoclorurato.
Fosfodiclorurato (1.0 mol eq.) y la sal de clorhidrato de ester de amino apropiado (1.0 mol eq.) se suspenden en DCM anhidro. Se agrega en forma de gotas trietilamina anhidra a -80° C y despues de 1 hr la reaccion se deja elevar a temperatura ambiente. La formacion de fosfoclorurato se monitoriza por rMn 31P. Despues de 2-5 hrs el solvente se elimina bajo presion reducida y el solido obtenido se lava con eter anhidro (2x20 ml), se filtra, y el filtrado se reduce hasta secado para dar los productos como aceite crudo. Estos aceites usualmente se utilizan sin purificacion adicional.
Procedimiento estandar 5: Sintesis de Derivados de fosforoamidato.
A una solucion de agitacion de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (1.0 mol eq.) y el fosfoclorurato apropiado (2.0- 3.0 mol eq) en THF anhidro a -80° C se agrega en forma de gotas durante 1 min NMI (5.0 mol eq.). Despues de 15 mins la reaccion se deja elevar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2-19 hrs. El solvente se elimina bajo presion reducida y el aceite amarillo obtenido se disuelve en DCM, se lava con HCl 0.5 M, y agua. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se reduce hasta secado y se purifica mediante cromatografia flash (Cloroformo/Metanol 97/3, Diclorometano/Metanol 97/3).
Sintesis de sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato. C6H14ONO3, PM =179.68.
r^\.CO£Me
XNH2,HCf
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxnico (3.876 g, 30 mmol) con cloruro de tionilo (4.44 mL, 45 mmol,) y metanol anhidro (15.5 mL). El producto se aisla como un solido blanco (4.81 g, rendimiento 89%).
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 9.1 (3H, bs, NH3 +CL), 3.85 (3H, s, OCH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 26.6 (2CH2 ciclopent), 38.1 (2CH2 ciclopent), 54.8 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 174.1 (COOMe).
Sintesis de Sal de clorhidrato de Etil-1-amino-1-ciclopentanoato. C8H16ONO2, PM =193.71.
5
10
15
20
25
30
imagen5
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxllico (5.0 g, 38.6 mmol) con cloruro de tionilo (5.72 mL, 58 mmol) y etanol anhidro (29 mL). El producto se alsla como un solido blanco (6.98 g, rendimiento 93%).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 9.0 (3H, bs, NH3 +Cl-), 4.3 (2H, q, 3J=8, OCH2CH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=8, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 25.8 (2CH2 ciclopent), 37.4 (2CH2 ciclopent), 63.0 (CH3CH2), 66.2 (Cq ciclopentano), 172.1 (COOEt).
Slntesis de Sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1-ciclopentanoato. C14H1sClNO2, PM =255.78.
imagen6
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 2, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxllico (3.682 g, 28.5 mmol) con monohidrato de acido p-tolueno sulfonico (5.625 g, 29.55 mmol) y alcohol bencllico anhidro (12 mL, 116 mmol), en tolueno (20 mL). El producto se alsla como un solido blanco (6.441 g, rendimiento 88.5%) de sal de clorhidrato.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 9.05 (3H, bs, NH3 +Cl'), 7.4-7.25 (5H, m, Ph), 5.15 (2H, s, CH2Ph), 2.3 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2h ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 25.9 (2CH2 ciclopent), 37.3 (2CH2 ciclopent), 66.3 (Cq ciclopentano), 68.3 (CH2Ph), 129.2, 129.0, 128.8 ('o', 'm', CH2Ph), 135.5 ('p', CH2Ph), 172.1 (COOBn).
Slntesis de sal de clorhidrato de metil-2-amino-2-metilpropanoato C5H12ClNO3, MW 153.61.
imagen7
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 2-amino-isobutlrico (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.538 g, 96.98 mmol, 7.04 mL) y metanol anhidro (19.6 mL). El producto se alsla como un solido blanco (6.636 g, rendimiento 89.2%).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.81 (3H, bs, NH3O), 3.83 (3H, s, OCH3), 1.74 (6H, s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.1, 24.3 ([CH3]2C), 57.9 (C[CH3]2), 172.4 (COOCH3).
Slntesis de sal de clorhidrato de etil-2-amino-2-metilpropanoato. C6H14ONO2, MW 167.63.
imagen8
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 1, utilizando acido 2-amino-isobutlrico (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.772 g, 98.95 mmol, 7.2 mL) y etanol anhidro (29 mL). El producto se alsla como un solido blanco (7.159 g, rendimiento 86.3%).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.93 (3H, bs, NH3O), 4.3 (2H, q, 3J =7.1 Hz, OCH2CH3), 1.75 (6H, s, [CH3]2C), 1.33 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2O), 24.3 ([CH3]2C), 57.9 (C[CH3]2), 63.1 (OCH2CH3), 171.6 (COOCH2CH3).
Slntesis de sal de clorhidrato de bencil-2-amino-2-metilpropanoato. CnH16C!NO2, MW 229.70.
imagen9
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 2, utilizando acido 2-amino-isobutlrico (1.960 g, 19.00 mmol) 5 con monohidrato de acido p-tolueno sulfonico (3.750g, 19.7 mmol) y alcohol bencllico (8.360 g, 77.30 mmol, 8 mL), en tolueno (20 mL). El producto se alsla como un solido blanco (2.556 g, rendimiento 87.4%)
sal de p-toluenosulfonato: RMN 1H (CDCb, 300 MHz): 5 8.40 (3H, bs, NH3O), 7.79 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'm' p-TSA), 7.34 (5H, m, CH2Ph), 7.14 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'o' p-TSA), 5.16 (2H, s, CH2Ph), 2.38 (3H, s, CH3 p-TSA), 1.57 (6H, s, [CH3]2C)
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 21.8 (CH3, p-TSA), 23.9 ([CH3]2C), 57.8 (C[CH3]2), 68.3 (CH2Ph), 126.55, 128.5, 128.8, 10 129.0, 129.3 (CH2Ph+p-TSA), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 140.8 ('p',p-TSA), 141.9 ('ipso', p-TSA), 171.9 (COOCH2Ph).
Sal de clorhidrato: RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 9.10 (3H, bs, NH3-Cl), 7.41-7.31 (5H, m, CH2Ph), 5.27 (2H, s, CH2Ph), 1.77 ([CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.2 ([CH3]2C), 58.0 (C[CH3]2), 68.5 (CH2Ph), 128.62, 129.0, 129.1 ('o', 'm', p', CH2Ph), 135.2 ('ipso', CH2Ph), 171.8 (COOCH2Ph).
15 Slntesis de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (E)-5-(2-Carbometoxivinil)-2'-desoxiuridina
imagen10
Una mezcla de Pd(OAc)2 (0.316 g, 1.41 mmol), PPh3 (0.741 g, 2.82 mmol), y trietilamina (4.9 mL) en 1,4- dioxano (50 mL) se agita a 70° C hasta que se ha desarrollado un color rojo intenso. A esta se agregan 5-yodo-2'-desoxiuridina (10 g, 28.24 mmol) y metilacrilato (4.862 g, 56.48 mmol, 5.1 mL) en 1,4-dioxano (20 mL) y la mezcla se agita hasta reflujo 20 durante 30 mins. La reaccion se filtra mientras aun esta caliente y el filtrado se enfria durante la noche a 4° C. El precipitado amarillo palido resultante se filtra, se lava con DCM y se seca en vaclo para dar el producto as solido blanco (6.2 g, rendimiento 70.7%).
RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz) 5 11.64 (1H, bs, NH-3), 8.42 (1H, s, H-6), 7.37 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinllico), 6.86 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinllico), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.27-5.20 (2H, 2bs, OH-3', OH-5'), 4.27 (1H, m, H-3'), 3.81 (1H, m, 25 H-4'), 3.68 (3H, s, CH3), 3.60 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz): 5 40.4 (C-2'), 51.6 (CH3), 66.7 (C-5'), 70.0 (C-3'), 85.2 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.5 (C-5), 116.5 (C-5b), 138.5 (C-5a), 144.4 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 167.6 (COO).
(E)-5-(2-Carboxivinil)-2'-desoxiuridina
5
10
15
20
imagen11
(E)-5-(2-carbometoxivinil)-2'-desoxiuridina (6.0 g, 19.33 mmol) se disuelve en 300 mL de NaOH 1 M y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 hrs, se filtra y el filtrado se ajusta a pH 2 con HCl 1M. En enfriamiento a 4° C se forma un precipitado blanco. Esta se filtra y se lava con agua frla (2x 20 ml) y acetona (2x20 mL) y para dar un solido blanco (4.441 g, rendimiento 77.1 %).
RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz): 5 12.18 (1H, bs, CO2H), 11.64 (1H, s, NH-3), 8.40 (1H, s, H-6), 7.30 (1H, d, 3J=15.6 Hz, H vinllico), 6.78 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinllico), 6.14 (1H, t, 3J=6.4 Hz, H-1'), 5.38 -5.08 (2H, bs, OH-3', OH-5'), 4.26 (1H, m, H-3'), 3.80 (1H, m, H-4'), 3.64 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz): 5 40.1 (C-2'), 61.2 (C-5'), 70.1 (C-3'), 85.1 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.7 (C-5), 118.0 (C-5b), 137.9 (C-5a), 143.9 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 168.4 (COOH).
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
imagen12
A una solucion de (E)-5-(2-carboxivinil)-2'-desoxiuridina (5.777 g, 19.37 mmol) en dimetilforamida (29 mL) se agrega K2CO3 (5.890 g, 42.61 mmol) y la suspension se agita a temperatura ambiente durante 15 mins. Una solucion de N- bromosuccinimida (3.655 g, 20.53 mmol) se agrega en forma de gotas durante 30 mins a 20° C. La suspension resultante se filtra y el solido se lava con DMF. El filtrado combinado y los lavados se evaporan hasta secado en vaclo y el residuo se disuelve en MeOH. A esto se agrega gel de sllice y la suspension se evapora hasta secado y el solido se aplica a la parte superior de la columna cromatografica. La columna se eluye con cloroformo/metanol 92/8 para dar un solido blanco (5787 g, 71.9%). La cristalizacion a partir de agua da un polvo blanco.
RMN 1H (DMSO-d6; 300 MHz) 5 11.59 (1H, bs, NH-3), 8.08 (1H, s, H-6), 7.25 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.85 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.29 (1H, bs, OH-3'), 5.13 (1H, bs, OH-5'), 4.24 (1H, m, H-3'), 3.79 (1H, m, H-4'), 3.66 (2H, m, H-5'), 2.51 (1H, m, H-2'), 2.14 (1H, m, H-2').
RMN 13C (DMSO-d6; 75 MHz): 5 40.2 (C-2'), 61.3 (C-5), 70.3 (C-4'), 84.8 (C-3'), 87.8 (C-1'), 108.9 (C-5b), 110.0 (C-5), 130.3 (C-5a), 149.6, 162.1 (C-2, C4).
Slntesis de (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 1). (Ejemplo de referencia) C21H25BrNaO9P, MW 574.32.
imagen13
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando BVdU (300 mg, 0.90 mmol), Fenil-(metoxi- L- alaninil)-fosforoclorurato (472 mg, 1.7 mmol), NMI (4.5 mmol, 378 pL) en THF (9 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un 5 solido espumoso blanco (356 mg, rendimiento 69%).
RMN 31P(CDCl3, 121 MHz): 5 4.72, 4.40.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 9.9 (1H, bs, H-3), 7.64 (1H, 2xs, H-6), 7.44-7.39 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.37-7.15 (5H, m, OPh), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.21 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.57-4.29 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.2-3.96 (3H, H-4', NH, CHala), 3.72 (3H, s, CH3O), 2.49-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.12-2.01 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 10 3J=7 Hz, CH3 ala).
RMN 13C (DMSO; 75 MHz): 5 22.4 (CH3 ala), 41.9, 41.8 (C-2'), 51.9 (CH[CH3]), 54.3 (CH3O), 67.5 (C-5'), 72.3, 71.9 (C- 3'), 87.3, 87.2, 86.9, 86.8 (C-1', C-4'), 110.6 (C-5b), 113.1 (C-5), 121.7 ('o', OPh), 127.0 ('p', OPh), 130.1 (C-5a), 131.5 ('m', OPh), 139.2 (C-6), 150.9 ('ipso', OPh) 151.9 (C-4), 163.2(C-2), 175.7 (COOCH3).
Slntesis de Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato. C25H27F2N4O8P, PM =580.47 (CPF 31).
15
imagen14
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), Fenil- (benzoxi- L-alaninil)-fosforoclorurato (529 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 pL) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, se eluye con CH2Cl2/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (46 mg, rendimiento 16%).
20 RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 5 5.05, 4.94.
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 5 7.6-7.5 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.4-7.2 (10H. m, OPh+CH2Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.95 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.19 (1H, 2s, CH2Ph), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.20 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CH3ala).
RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 5 20.8, 20.7 (CHaala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.1 (C-5'), 68.4 (CH2Ph), 71.9, 71.3 (C-3'), 80.6 (C-4'), 85.9 (C-1'), 97.1 (C-5), 121.8, 121.6 ('o', OPh), 123 (C-2'), 126.2 ('p', OPh), 131.8, 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 137.9('ipso', CH2Ph), 142.7, 142.6 (C-6), 152.5, 152.4 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 168.0 (C-4), 175.3, 174.9 (COOBn).
Slntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato. C25H26CIF2N4O8P, PM =614.92 (CPF 40).
5
imagen15
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), paraclorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato (582 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 |jL) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, se eluye con CH2Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (76 mg, rendimiento 25%).
10 RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 5 5.08.
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 5 7.65 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.5-7.2 (9H. m, OPh+CH2Ph), 6.2 (1H, m, H-1'), 5.9 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.12 (1H, 2s, CH2Ph), 4.6-4.1 (3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.45-1.35 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CH3ala).
RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 5 20.9, 20.7 (CHsala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.4, 66.2 (C-5'), 68.5 (CH2Ph), 71.5 (C-3'), 80.7 15 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.2 (C-5), 123.5 ('o', OPh), 126.9 (C-2'), 131.2, 130.6, 130.3 ('m' OPh, Bn), 131.9 ('p', OPh) 137.5
('ipso', CH2Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.4, 151.0 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 166.9 (C-4), 175.1, 174.9 (COOBn).
Slntesis de Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 41). C26H28CF2N4O8P, PM =628.95.
imagen16
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 5, utilizando Gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), 20 paraclorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)-fosforoclorurato (603 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 jL) en THF/piridina
(4/3 mL) durante 2 hrs. El producto crudo se purifica mediante cromatografla de columna, se eluye con CH2Ch/Metanol 95:5 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (163 mg, rendimiento 52%).
RMN 31P (MeOD, 121 MHz): 5 3.56, 3.52.
5
10
15
20
25
RMN 1H (MeOD, 300 MHz): 5 7.55 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-6), 7.4-7.15 (9H. m, OPh+CH2Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.85 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.15 (1H, 2s, CH2Ph), 4.55-4.1(3H, m, H-3', H-4'), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.50 (6H, m, 3J=6 Hz, 2CH3dimetigli). RMN 13C (MeOD, 75 MHz): 5 28.2, 28.0 (CH3 dimetigli), 58.6 (Cq dimetigli), 66.2, 66.1 (C-5'), 66.7 (CH2Ph), 71.5 (C-3'), 80.6 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.0 (C-5), 123.9, 123.6 ('o', OPh), 127.3 (C-2'), 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 131.8 ('p', OPh), 137.6 ('ipso', CH2Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.2, 151.1 ('ipso', OPh), 158.1 (C-2), 167.9 (C- 4), 176.8, 176.7 (COOBn).
Slntesis de Fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforodorurato. C10H13CINO4P, PM =277.64.
imagen17
“V'
o
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (2 g, 14.3 mmol), fenildiclorofosfato (3.02 g, 2.14 ml, 14.3 mmol), y TEA (2.9 g, 4.0 ml, 28.7 mmol) en DCM (60 mL), para proporcionar 3.91 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.28, 8.97.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.39-7.34 (2H, m,'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m,'m+p' OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.27-4.09 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, s, OCH3), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.9 (CH3ala), 51.0 (CHala), 53.6 (OCH3), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6(COOCH3).
Slntesis de Fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH15ClNO4P, PM =291.67.
imagen18
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (770 mg,
5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12g, 5.01 mmol, 749 pL), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.02 (69%) de aceite.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 5 9.49, 9.07.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.39-7.34 (2H, m,'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.50 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 20.9 (CH3ala), 51.0 (CHala), 62.6 CH3CH2), 120.9 ('o' OPh), 126.5 ('p', OPh), 130.1 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 175.1 (COOCH2CH3).
Slntesis de Fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
imagen19
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.0 g, 4.64 mmol), fenil-diclorofosfato (980 mg, 0.69 ml, 4.64 mmol), y TEA (0.94 g, 1290 pL, 9.27 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 1.61 (98%) de 5 aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.41, 9.23.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.41-7.21 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.24 (2H, s, CH2Ph), 4.95-4.88 (1H, bs, NH), 4.36-4.15 (1H, m, CHala), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala). RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CH3ala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.3, 129,0, 128.7 ('m' OPh, CH2Ph), 135.5 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', 10 OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H12ClN2O6P, PM =322.64.
imagen20
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (0.70 g, 15 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar
1.60 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.13, 9.03.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 7.3 (2H, 2d, 3J=8Hz, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.1 (1H, m, CHala), 3.75 (3H, s, OCHa), 1.5-1.45 (3H, m, CHaala). RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8, 20.7 (CHaala), 51.1, 50.9 20 (CHala), 53.2, 53.2 (OCH3), 121.8, 121.6 ('o' OPh), 126.5 ('m', OPh), 145.7 ('ipso', OPh), 154.7, 154.6 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Slntesis de p-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C11H14ON2O6P, PM =336.67.
imagen21
5
10
15
20
25
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (770 mg,
5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.64 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.06, 8.81.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, m, OPh), 7.4 (2H, m, OPh), 4.9-4.7 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55-1.45 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CH3ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 21.1, 20.9 (CHsala), 51.2, 51.0 (CHala), 62.6_CH3CH2), 121.7, 121.3 ('o' OPh), 126.2, 126.0 ('m', OPh), 145.7 ('ipso', OPh), 154.5 ('p', OPh), 173.4, 173.3 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H16ClN2O6P, PM = 398.04.
imagen22
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.08 g,
5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.85 g (93%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.15, 9.06.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 8.15 (2H, m, OPh), 7.45 (2H,m,OPh), 7.35-7.25 (5H, m, CH2Ph), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 5.00 (1H, bs, NH), 4.2 (1H, m, CHala), 1.64 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHsala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CHsala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2Ph), 121.4 ('o' OPh), 126.1 ('m'OPh), 130.3, 129.0 (CH2Ph), 145.7 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', OPh), 154.6 ('p', OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H12ClFNO4P, PM =295.63.
imagen23
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (0.70 g,
5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.11 g (75%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.98, 9.96.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, 2s, OCH3), 1.55 (3H, m, CHsala).
5
10
15
20
25
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CHaala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.3 (OCHa), 117.1, 117.0 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m', OPh), 146.0 ('ipso', OPh), 159.1, 159.0 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCHa).
Slntesis de p-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C11H14CIFNO4P, PM =309.66.
imagen24
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (770 mg,
5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.07 (69%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 10.04, 9.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55 (3H, m, CH3ala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 21.1, 21.0 (CHsala), 51.2, 51.1 (CHala), 62.6_CHsCH2), 117.3 ('o' OPh),
122.2, 122.0 ('m', OPh), 145.9, 145.8 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 173.6, 173.5 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C16H16ClFNO4P, PM = 371.73.
imagen25
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.08 g,
5.01 mmol), para-fluorofenil-dicloro fosfato (1.210 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.599 (86%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.15, 9.06.
RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 5 7.35-7.25 (5H, m, CH2Ph), 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H,m, OPh), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 5.00 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.55 (3H, m, CHsala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.8 (CHsala), 51.1, 51.0 (CHala), 68.1 (CH2Ph), 117.0, 116.9 ('o' OPh), 122.6 ('m'OPh),
130.3, 129.0 (CH2Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 146.0('ipso', OPh), 158.9 ('p', OPh), 173.1 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
imagen26
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (1.0 g, 7.16 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (1.998 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1916 pL) en DCM (30 mL), para proporcionar 2.202 g (89.0%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.36, 9.22.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.66 (2H, d, 3J=8.1 Hz, OPh), 7.44-7.33 (2H, m, OPh), 5.10 (1H, bs, NH), 3.81-3.78 (3H, 2s, CHaO), 3.77-3.68 (1H, m, CH3CH), 1.56-1.52 (3H, m, CHCH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.6, 20.7 (CH3CH), 50.9, 51.1 (CHCH3), 53.2 (CH3O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CF3, J=270 Hz), 128.0 ('m', OPh), 128.6 ('p', J=34 Hz), 152.4, 152.6 ('ipso', OPh), 173.4, 173.5 (COOCH3).
10 Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C12H14ClF3NO4, PM =359.67.
imagen27
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (1.0 g, 6.50 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (1.813 g, 6.50 mmol), y TEA (1.316 g, 13.00 mmol, 1740 pL) en DCM (30 15 mL), para proporcionar 2.150 g (92.2%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.33, 9.28.
RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 5 7.70 (2H, d, 3J=8.2 Hz, OPh), 7.46-7.39 (2H, m, OPh), 4.78 (1H, bs, NH), 4.33-4.17 (3H, m, CH3CH2O + CHCH3), 1.59-1.55 (1H, m, CHCH3), 1.56-1.52 (3H, m, CH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 20.8, 20.9 (CH3CH), 50.3, 50.9 (CHCH3), 62.3, 62.5 (CH3CH2O), 121.4 20 ('o', OPh), 124.1 (CF3, J=270 Hz), 127.7 ('m', OPh), 128.7 ('p', J=33 Hz), 152.4 ('ipso', OPh), 172.9 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C17H16ClF3NO4P, PM = 421.73.
imagen28
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.08 g,
5.01 mmol), para-trifluorofenil-dicloro fosfato (1.490 mg, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 1.80 (85%) de aceite.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.11, 8.84.
RMN 1H (CDCl3; 300 MHz): 5 7.65 (2H, m, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, CH2Ph + 2H OPh), 5.25 (2H, 2s, CH2Ph), 4.75-4.55 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.60-1.55 (3H, 2d, 3J=7Hz, CH3ala).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.9 (CH3ala), 51.3, 51.0 (CHala), 68.2, 68.1 (CH2Ph), 121.4, 120.9 ('o', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.1, 128.8, 127.8 (Bn), 130.0 ('p', q, J=32Hz, OPh), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 153.0 10 ('ipso', OPh), 172.8 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
C10H12Cl2NO4P, PM =312.09.
imagen29
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil L-alanina (1.0 g, 15 7.16 mmol), 4-clorofenilfosforodiclorurato (1.757 g, 7.16 mmol), y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1995 pL) en DCM (30 mL),
para proporcionar 1.621 g (72.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 9.36, 9.07.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.48-4.36 (1H, bs, NH), 4.22-4.04 (1H, m, CHCH3), 3.76-3.74 (3H, 2s, CH3O), 1.49-1.46 (3H, m, CHCH3).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 21.0 (CH3CH), 50.8, 51.1 (CHCH3), 53.4 (CH3O),121.9, 122.1, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.6, 130.4, 130.2 ('m', OPh), 132.0 ('p', OPh), 148.6 ('ipso', OPh), 173.5 (COOCH3).
Slntesis de 4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforoclorurato.
CnH14Cl2NO4P, PM =326.11.
imagen30
25 Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil L-alanina (1.000 g, 6.50 mmol), 4-clorofenilfosforodicloruro (1.595 g, 6.50 mmol), y TEA (1.315 g, 13.00 mmol, 1810 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.794 mg (rendimiento 84.7%) del producto.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.54, 9.25.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.44-7.21 (4H, m, OPh), 4.59 (1H, bs, NH), 4.33-4.13 (3H, m, OCH2CH3+ CHCH3), 1.5730 1.56 (3H, m, CH3CH), 1.43-1.21 (3H, m, OCH2CH3).
5
10
15
20
25
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5, 14.6 (OCH2CH3), 21.0, 21.5 (CH3CH), 50.9, 51.2 (CHCH3), 62.4, 62.5 (OCH2CH3),
122.04, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.9 ('p', OPh), 148.5, 148.6 ('ipso', OPh), 173.0,173.1 (COOCH2CH3).
Slntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C16H16CI2NO4P, PM =388.18.
imagen31
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-alanina (1.000 g, 4.63 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (1.136 g, 4.63 mmol), y TEA (937.0 mg, 9.26 mmol, 1290 pL) en DCM (40 mL), para proporcionar 1534 mg (rendimiento 86.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.43, 9.16.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.42-7.08 (9H, m, OPh+ CH2Ph), 5.19 (2H, s, CH2Ph), 4.61-4.54 (1H, bs, NH), 4.26-4.10 (1H, m, CHCH3), 1.42-1.38 (3H, m, CH3CH).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 20.9, 21.0 (CH3CH), 51.0, 51.2 (CHCH3), 68.1, 68.2 (OCH2Ph), 122.3, 122.4 ('o', OPh), 128.8, 129.1, 130.4 ('o', 'm', 'p', CH2Ph+OPh), 131.9 ('ipso', CH2Ph), 135.3 ('p', OPh), 148.5 ('ipso', OPh), 172.7, 172.8 (COOCH2Ph).
Slntesis de fenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH15ClNO4P, PM =291.67.
imagen32
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 2- aminoisobutirato (583.5 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 pL), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.041 g (95.2%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.99 (s).
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.41-7.17 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 3.80 (3H, s, OCH3), 1.71-1.69 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.3, 27.2, 27.0 ([CH3]2C), 53.6 (OCH3), 58.8 (C[CH3]2), 120.0, 121.1 ('o' OPh), 126.2 ('p', OPh), 130.3 ('m', OPh) 145.7 ('p', OPh), 150.2, 150.3 ('ipso', OPh), 175.6, 175.7 (COOCH3).
Slntesis de fenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
5
10
15
20
25
imagen33
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil de 2-aminoisobutirato (628.6 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 pL), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.018 g (88.8%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.02 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.23-7.37 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, N-H), 4.24 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.70, 1.68 (6H, 2s, [CHa]2C), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 27.3, 26.9 ([CH3]2C), 58.7 (C[CH3]2), 62.7 (OCH2CH3), 121.1, 121.0 ('o', OPh), 127.6 ('p', OPh), 130.7 ('m', OPh), 150.4 ('ipso', OPh), 175.2, 175.1 (COOCH2CH3).
Slntesis de fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C17H19ClNO4P, PM = 367.76.
imagen34
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 2- aminoisobutirato (861.4 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 pL), y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 pL) en DCM (30 mL). El crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 580 mg (42.2%) de aceite.
RMN 31P (CDCl3, 121 MHz): 5 6.79 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.45-7.27 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.28 (2H, s, CH2Ph), 4.81, 4.78 (1H, 2bs, NH), 1.78, 1.75 (6H, 2s, [CH3]C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.3, 26.9 ([CH3]C), 53.9 (C[CH3]2), 60.9 (CH2Ph), 121.0, 126.3, 128.6, 129.0, 129.1, 130.3, 135.5 (OPh, CH2Ph), 135.5 ('ipso', CH2Ph), 150.3, 150.2 ('ipso', OPh), 175.0, 175.2 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-nitrofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14ClN2O6P, PM =336.67.
O
imagen35
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 2- aminoisobutirato (290.0 mg, 1.89 mmol), 4-nitrofenilfosfodicloruro (483.3 mg, 1.89 mmol), y TEA (382.5 mg, 3.78 mmol,
5
10
15
20
25
30
526.9 |jL) en DCM (15 mL), para proporcionar 486 mg (rendimiento 76.4%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.61 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.25 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.43 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.91-4.87 (1H, 2bs, NH), 3.79 (3H, s, OCH3), 1.69-1.66 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.1, 27.3 ([CH3]2C), 53.8 (OCH3), 59.2 (C[CH3]2), 121.7, 121.8 ('o' OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.8, 154.7 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH3).
Slntesis de 4-nitrofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C12H16CIN2O6P, PM =350.69.
imagen36
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil de 2-aminoisobutirato (270.0 mg, 1.61 mmol), 4-nitrofenilphodicloruro (412.3 mg, 1.61 mmol), y TEA (325.8 mg, 3.22 mmol, 448.8 jL) en DCM (15 mL), para proporcionar 500 mg (rendimiento 88.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.64 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.35 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.53 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.99-4.96 (1H, 2bs, NH), 4.34 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.79-1.76 (6H, 2s, [CH3]2C), 1.40 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH3]2C), 59.1, 59.2 (C[CH3]2), 62.9, 63.0 (OCH2CH3), 121.7, 121.8 ('o' OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH2CH3).
Slntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C17H1sClN2O6P, PM =412.76.
imagen37
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 2- aminoisobutirato (578 mg, 2.52 mmol), 4-nitrofenilfosfodicloruro (645 mg, 2.52 mmol), y TEA (510 mg, 5.04 mmol, 702.5 jL) en DCM (20 mL), para proporcionar 936 mg (rendimiento 90.0%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 6.56 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.29 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.47 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.40-7.37 (5H, m, CH2Ph), 5.27 (2H, s, CH2Ph), 5.04-5.01 (1H, 2bs, NH), 1.77-1.74 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH3]2C), 59.2 (C[CH3]2), 68.5 (OCH2Ph), 121.6, 121.7, 126.2, 128.6, 129.1, ('o', 'm', 'p', CH2Ph+ OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh), 175.8, 175.9 (COOCH2Ph).
5
10
15
20
25
Slntesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C11H14CI2NO4P, PM =326.11
imagen38
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 2- aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol), y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 554 mg (rendimiento 91.1 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.05 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.28-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CH3]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CH3]2C), 53.7 (OCH3), 58.9 (C[CH3]2), 122.5 ('o' OPh), 129.7 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ('ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Slntesis de 4-clorofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C12H16Cl2NO4P, PM =340.14.
imagen39
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de etil de 2-aminoisobutirato (293.4 mg, 1.75 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (430.0 mg, 1.75 mmol), y TEA (354.2 mg, 3.50 mmol, 488.0 pL) en DCM (15 mL), para proporcionar 571.7 mg (rendimiento 96.1 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.09 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 7.26 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 4.88-4.84 (1H, 2bs, NH), 4.29 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.74-1.70 (6H, 2s, [CH3]C), 1.35 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH3]2C), 58.9 (C[CH3]2), 62.8 (OCH2CH3), 122.5 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh), 148.7, 148.8 ('ipso', OPh), 175.1, 175.3 (COOCH2CH3).
imagen40
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 2- aminoisobutirato (402.0 mg, 1.75 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (430 mg, 1.75 mmol), y TEA (354.2 mg, 3.50 mmol, 488.0 pL) en DCM (15 mL), para proporcionar 657.9 mg (rendimiento 93.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion 5 adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.00 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.39-7.12 (9H, m, CH2Ph+ OPh), 5.18 (2H, s, CH2Ph), 4.75-4.72 (1H, 2bs, NH), 1.68-1.65 (6H, 2s, [CHa]2C).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CHa]2C), 59.0 (C[CHa]2), 68.4 (OCH2Ph), 122.5, 128.6, 129.1, 130.7 ('o', 'm', 10 'p', CH2Ph+ OPh), 131.8 ('p', CH2Ph), 135.4 ('p', OPh), 148.6, 148.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.1 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
C18H1sClF3NO4P, PM =435.76.
imagen41
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil de 215 aminoisobutirato (341.0 mg, 1.49 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato (414.3 mg, 1.49 mmol), y TEA (300.5 mg, 2.97 mmol, 413.9 pL) en DCM (15 mL), para proporcionar 623.9 mg (96.4%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 6.74 (s)
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.66 (2H, d, 3J=8.8 Hz, OPh), 7.42-7.30 (7H, m, OPh+ CH2Ph), 5.25 (2H, s, CH2Ph), 4.9520 4.91 (1H, 2bs, NH), 1.75-1.72 (6H, 2s, [CHb]2C)
RMN 13C (CDCl3; 75 MHz): 5 26.9, 27.0, 27.3 ([CH^C), 59.1 (C[CHb]2), 68.4 (CH2Ph), 121.1, 121.4, 127.7, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9 ('o', 'm', 'p', OPh+CH2Ph), 124.2 (CF3, J=265 Hz), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 152.6, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.0 (COOCH2Ph).
Slntesis de Fenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
imagen42
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.749 ml, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.266 g (81 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.90.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.2 (5H, m,OPh), 4.3 (1H, bs, NH), 3.75 (3H, 2s, OCH3), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 53.3, 53.2 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 121.1, 121.0 ('o' OPh), 126.3 ('p', OPh), 130.3, 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.8 (COOCH3).
10 Slntesis de Fenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H19ClNO4P, PM =331.73.
imagen43
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 5.01 mmol, 749 pL), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El 15 crudo se purifica mediante cromatografla flash (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.457 g (89%) de aceite.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.04, 7.97.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.1 (5H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 24.5 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 62.0 CH3CH2), 68.3 (Cq ciclopentano), 120.9 ('o' OPh), 126.3 ('p', OPh), 130.3 ('m', OPh), 150.3-150.2 ('ipso', OPh), 174.9174.8 (COOCH2CH3).
imagen44
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.984 g, 3.84 mmol), fenil-diclorofosfato (0.577 ml, 3.84 mmol), y TEA (1.08 mL, 7.69 mmol) en DCM (30 mL), para proporcionar 1.485 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.85.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.3-7.0 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.2 (2H, s, CH2Ph), 4.95-4.65 (1H, bs, NH), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 24.4, 24,3 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.5 (2CH2 ciclopent), 67.3 (Cq ciclopentano), 68.0 (CH2Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.1, 129.0, 128.8 ('m' OPh, CH2Ph), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 150.1 ('ipso', 10 OPh), 173.4 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C13H16ONO4P, PM =335.70.
imagen45
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- 15 ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.65 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 8.61.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, 2s, OCH3), 2.252.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano)..
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O),66.3-66.2 (Cq_ciclopentano), 117.1-116.8 ('o' OPh), 122.6-122.5 ('m', OPh), 146.1-145.9 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 175.3175.2 (COOCH3).
Slntesis de p-fluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
imagen46
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato (1.21g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.64 g (94%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.70.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 62.3_CH3CH2), 68.3 (Cq ciclopentano), 117.4, 117.0 ('o' OPh), 122.7, 122.6 ('m', OPh), 146.1, 146.0 ('ipso', OPh), 159.0 10 ('p', OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-fluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H20ClFNO4P, PM = 411.79.
imagen47
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- 15 ciclopentanoato (1.281 g, 5.01 mmol), para-fluorofenil-diclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.85 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.85.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.65-7.4 (5H, m, CH2Ph), 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 5.2 (2H, s, CH2Ph), 4.6 (1H, bs, NH), 2.2-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.5 (2CH2 ciclopent), 38.9, 38.8, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 68.1 (Cq ciclopentano), 68.4 (CH2Ph), 117.0, 116.8 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m' OPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.7 (CH2Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 145.9 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 174.6 (COOCH2Ph).
imagen48
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato (1.632 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.601 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.02.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.2 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.32 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 3.71 (3H, s, OCH3), 2.25-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O),68.6 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.0 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8, 154.7 ('p', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
10 Slntesis de p-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H1sClN2O6P, PM =376.73.
imagen49
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (955 mg, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), 15 para proporcionar 1.669 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 7.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.28 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2CH2 ciclopent), 62.4_CH3CH2), 68.5 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.1 ('o' OPh), 126.1, 125.9 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8 ('p', OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
imagen50
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.835 g, 3.25 mmol), para-nitrofenil-diclorofosfato (0.85 g, 3.25 mmol), y TEA (0.91 mL, 6.7 mmol) en DCM (30 mL), para proporcionar 1.215 g (85%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.99, 7.90.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, OPh+ CH2Ph), 5.18 (2H, s, CH2Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCla; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CH2 ciclopent), 68.0 (CH2Ph), 68.6 (Cq ciclopentano). 121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.1, 125.9 ('m'OPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.6 (CH2Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 10 145.6 ('ipso', OPh), 154.8,154.7 ('p', OPh), 174.5, 174.4 (COOO-hPh).
Slntesis de p-clorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C13H16Cl2NO4P, PM =352.15.
imagen51
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- 15 ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-clorofenildiclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.852 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 9.55, 9.5.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCH3), 2.2-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.7 (2CH2 ciclopent), 53.3 (CHbO),68.6 (Cq ciclopentano), 122.0 ('o'
OPh), 130.1 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 149.9 ('ipso', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
Slntesis de p-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H18O2NO4P, PM =366.18.
imagen52
5
10
15
20
25
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (0.477 g, 2.5 mmol), para-clorofenildiclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.880 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.85, 9.70.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 4.22 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2CH2 ciclopent), 62.5, 62.4 CH3CH2), 68.1 (Cq ciclopentano), 122.2, 122.1 ('o' OPh), 130.1 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 149.8 ('ipso', OPh), 174.8 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-clorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C19H20Cl2NO4P, PM = 428.25.
imagen53
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.640 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 1.041 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 9.39, 8.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.15 (9H, m, OPh + CH2Ph), 5.20 (2H, s, CH2Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (CH2Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.9, 121.8 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m' OPh, CH2Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 149.9 ('ipso', OPh), 174.3, 174.2 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C14H16CF3NO4P, PM =385.70.
imagen54
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 ml, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.931 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 8.80, 8.62.
5
10
15
20
25
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.65 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.35 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 5.02 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCHa), 2.25-2.05 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano)..
RMN 13C (CDCI3; 75 MHz): 5 22.8 (2CH2 ciclopent), 37.5, 37.2 (2CH2 ciclopent), 51.5 (CH3O),68.4 (Cq ciclopentano),
120.0 ('o', OPh), 124.8 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.5 ('p', q, J=32Hz, OPh), 152.8 ('ipso', OPh), 175.2 (COOCH3).
Slntesis de p-trifluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C15H1sClF3NO4P, PM =399.73.
imagen55
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando etil-1-amino-1-ciclopentanoato sal de clorhidrato (0.477 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.950 g (89%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 8.49.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.45 (2H, m, OPh), 7.2 (2H, m, OPh), 5.12 (1H, bs, NH), 4.05 (2H, m, OCH2CH3), 2.15-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.65 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 14.3 (CH3CH2), 24.2, 24.1 (2CH2 ciclopent), 38.6, 38.5, 38.4 (2CH2 ciclopent), 62.0 CH3CH2), 68.4 (Cq ciclopentano), 121.5 ('o', OPh), 125.0 (d, J=270Hz, CF3), 127.5 ('m', OPh), 129.9 ('p', q, J=32Hz, OPh), 152.8, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 174.6 (COOCH2CH3).
Slntesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforoclorurato.
C2qH2qCIF3NO4P, PM = 461.80.
imagen56
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de Bencil-1-amino-1- ciclopentanoato (0.700 g, 2.73 mmol), para-trifluorofenil-diclorofosfato (0.75 g, 2.73 mmol), y TEA (0.75 mL, 5.47 mmol) en DCM (25 mL), para proporcionar 1.089 g (86%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.39, 8.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.50 (2H, m, OPh), 7.4-7.15 (7H, m, OPh + CH2Ph), 5.20 (2H, s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 24.3 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (CH2Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.4, 121.3 ('o', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh) 129.2, 128.8, 127.8 (Bn), 129.8 ('p', q, J=32Hz, OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 153.5 ('ipso', OPh), 174.5, 174.4 (COOCH2Ph).
Slntesis de Fenil-(metoxi-L-fenilalaninil)-fosforoclorurato.
C16H17CINO4P, PM =353.74.
imagen57
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando L-fenilalanina metil ester hidrocloruro (1.08 g, 5 5 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5 mmol), y TEA (1.4ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.626 g (92%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.1, 8.95.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.3-7.1 (10H, m, CH2Ph+ OPh), 5.00 (1H, bs, NH), 4.35 (1H, m, CHfenilala), 3.79 (3H, 2s, CH3O), 3.00 (2H, m, CH2Ph) RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 36.3 (CH2fenilalanina), 53.0 (CH3O), 56.6, 56.5 (CHfenilala), 10 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.1 (COOCH3).
Slntesis de Fenil-(metoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato
C13H19ClNO4P, PM =319.72.
imagen58
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando L-leucina metil ester hidrocloruro (0.91 g, 5 15 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5 mmol), y TEA (1.4 ml, 10 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.58 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.45. 9.35.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.2 (5H, m, OPh), 4.90 (1H, bs, NH), 3.95 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 3.78 (3H, s, OCH3), 1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.8-1.5 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
20 RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.4, 22.3 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 24.9, 24.8 (CHCH2CH(CH3)2), 43.6 (CHCH2CH(CH3)2), 53.2 (CH3O), 53.7, 53.6 (CHCH2CH(CH3)2), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6 (COOCH3).
Slntesis de Fenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
5
10
15
20
25
imagen59
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-leucina (1.29 g,
5.0 mmol), fenil-diclorofosfato (1.12 g, 0.75 ml, 5.0 mmol), y TEA (1.4 mL, 10.0 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 1.88 g (95%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.93, 9.57.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.5-7.2 (10H, m, OPh+CH2Ph), 5.2 (2H, 2s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 4.2-4.1 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.95-1.80 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.4, 22.3 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 24.9 (CHCH2CH(CH3)2), 43.5 (CHCH2CH(CH3)2), 53.8, 53.3 (CHCH2CH(CH3)2), 67.8, 67.7 (CH2Ph), 120.7 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2, 129,1, 128.8, 128.7 ('m' OPh, CH2Ph), 135.8 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', OPh), 174.1 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
C19H22ClN2O6P, PM = 440.81.
imagen60
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-leucina (1.08 g, 5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol), y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL), para proporcionar 2.08 g (95%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.87, 9.38.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 8.25-8.10 (2H, m, OPh), 7.35-7.25 (7H, m, OPh + CH2Ph), 5.15 (2H, 2s, CH2Ph), 4.95 (1H, bs, NH), 4.15 (1H, m, CHCH2CH(CHs)2), 1.95 (1H, m, CHCH2CH(CHs)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CHs)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 23.2, 23.1, 22.1, 22.0 (2C, CHCH2CH(CHs)2), 24.8 (CHCH2CH(CHs)2), 43.4, 43.3 (CHCH2CH(CHs)2), 54.2, 53.9 (CHCH2CH(CHs)2), 68.0, 67.9 (CH2Ph), 121.6 ('o' OPh), 126.2, 126.1 ('m'OPh), 129.2,
129.0 (CH2Ph), 135.4, 135.3 ('ipso', CH2Ph), 145.8, 145.7 ('ipso', OPh), 154.7, 154.5 ('p', OPh), 173.0, 172.8 (COOCH2Ph).
Slntesis de p-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforoclorurato.
imagen61
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de bencil L-leucina (0.644 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol), y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para proporcionar 0.968 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
5 RMN 31P (CDCb, 121 MHz): 5 9.71, 9.55.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.4-7.0 (9H, m, OPh + CH2Ph), 5.15 (2H, s, CH2Ph), 4.5 (1H, d, 3J=7Hz, NH), 4.0 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.9-1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 0.85 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
RMN 13C (CDCl3; 75 MHz): 5 23.4, 23.3, 22.5, 22.4 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 25.0 (CHCH2CH(CH3)2), 43.8, 43.7 (CHCH2CH(CH3)2), 54.0, 53.8 (CHCH2CH(CH3)2), 68.2 (CH2Ph), 122.5 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m'OPh, 10 CH2Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 149.9, 149.8 ('ipso', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH2Ph).
Slntesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforoclorurato.
CnH14ClNO4P, PM =326.11.
imagen62
O
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester de metil de 215 aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol), y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 pL) en DCM (20 mL), para proporcionar 554 mg (rendimiento 91.1 %) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 7.05 (s)
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.29-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, 20 NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CHs]2C).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 27.0, 27.3, ([CHs]2C), 53.7 (OCH3), 58.9 (C[CHs]2), 122.5 ('o' OPh), 129.7 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ('ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Slntesis de 4-clorofenil-fosfodiclorurato.
C6H4Cl3O2P, PM =245.43.
imagen63
5
10
15
20
25
30
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 3, utilizando fosforo-oxicloruro (1533 mg, 10.00 mmol, 932 pL), 4-clorofenol (1.285 g, 10.00 mmol) y TEA (1.011 g, 10.00 mmol, 1394 pL) en etileter (100 mL) para dar un aceite (1.897 g, 77.3% de rendimiento).
RMN 31P (CDCla, 121 MHz): 5 5.18.
RMN 1H (CDCla; 300 MHz): 5 7.45 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.30 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 5 122.5 ('o', OPh), 130.6 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 148.5 ('ipso', OPh).
Slntesis de 4-(trifluorometil)-fenil-fosfodiclorurato.
C7H4ClF3O3P, PM =278.98.
imagen64
Cl
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 3, utilizando fosforo-oxicloruro (1.570 mg, 10.24 mmol, 954.5 pL), 4-trifluorometilfenol (1660 g, 10.24 mmol) y TEA (1.036 g, 10.24 mmol, 1427 pL) en etileter (100 mL) para dar un aceite (2.521 g, 88.2% de rendimiento).
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 4.75.
RMN 1H (CDCb; 300 MHz): 5 7.77 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh), 7.49 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCls; 75 MHz): 5 121.6 ('o', OPh), 123.6 (CF3, J=271 Hz, OPh), 128.2 ('m', OPh), 129.7 ('p', J=33 Hz), 152.7 ('ipso', OPh).
Slntesis de 4-fluorofenil-fosfodiclorurato.
C6H4Cl2FO2P, PM =228.97.
imagen65
Esta se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 3, utilizando fosforo-oxicloruro (1.395 mL, 15.00 mmol), 4- clorofenol (1.68 g, 15.00 mmol) y tEa (2.1 mL, 15.00 mmol) en etileter (140 mL) para dar un aceite (3.96 g, 96 % de rendimiento).
RMN 31P (CDCls, 121 MHz): 5 5.52.
RMN 1H (CDCls; 300 MHz): 5 7.15 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh), 7.05 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh).
RMN 13C (CDCb; 75 MHz): 5 116.8 ('o', OPh), 122.1 ('m' OPh), 146.7 ('p', OPh), 158.7 ('ipso', OPh).
Los datos experimentales se dan en la Tabla I que ilustra la actividad de los compuestos que se incorporan en la presente invencion, y de algunos compuestos comparativos, con respecto a estirpe celular de cancer de mama humano MDA MB231, estirpe celular de cancer de colon humana HT115 y estirpe celulade de cancer de prostata humana PC-3. Los compuestos incluyen aquellos cuyas preparaciones se describieron anteriormente y los compuestos hechos por los metodos preparativos que corresponden a los metodos descritos anteriormente.
Los procedimientos experimentales utilizan estirpe celular de cancer de colon humana (HT115), estirpe celular de cancer de prostata humana (PC- 3), estirpe celular de cancer de mama humana (MDA MB 231) y celula endotelial de vena umbilical humana normal (HUVEC). Los compuestos se diluyen sobre un rango de concentraciones y se agregan a celulas sobre 1 a 3 dlas. Se determina la citotoxicidad utilizando un ensayo MTT al final de cada experimento.
En la Tabla:
ArO se refiere a Ar como se definio anteriormente con respecto a la formula I;
J se refiere a la unidad estructural de los presentes compuestos representados por, respectivamente, ROCOCR'R”NH-, como se definio anteriormente con respecto a la formula I, y
5 B se refiere a la unidad estructural base de los presentes compuestos como se definio anteriormente con respecto a la formula I.
BVU significa 2-bromovinil uridina.
GemCyt significa Gemcitabina.
Los Ejemplos A, 1 y G son ejemplos comparativos.
10 El Ejemplo A es 5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina.
El Ejemplo 1 es el Ejemplo 1 anterior que corresponde al compuesto (7) anterior.
Ejemplo G is Gemcitabina.
Los Ejemplos 51, 52 y 53 son compuestos que incorporan la formula II anterior.
TABLA
Ejemplo
ArO J B EC50/pM EC50/pM EC50/pM
Mama Colon Prostata
MDA MB231 HT115 PC-3
A
- - BVU 125 78.7 120
1
PhO MeAlaNH BVU 79 244.5 155
G
- - GemCyt 2.8 606.1 3.12
31
PhO BnAlaNH GemCyt 42.6 5.7 0.22
40
p-ClPhO BnAlaNH GemCyt 9.2 16.1 15.4
41
p-ClPhO Bn[Me2Gly]NH GemCyt 3.1 317.1 68.8
15
La gemcitabina (Ejemplo G en la tabla) y el compuesto CPF31 (Ejemplo 31 en la tabla: gemcitabina- [fenil- (benzoxi-L- alaninil)]- fosfato) se compararon en un modelo de raton con xenoinjertos de cancer humano (colon HT115 y prostata PC3).
Los ratones se dosificaron diariamente en un rango de concentraciones (0.01-10 pM) y el volumen del tumor se evaluo 20 versus control.
Las estadlsticas de Kaplan-Meier se calcularon en relacion con la supervivencia libre de incidentes.
En los dibujos adjuntos:
La figura 1 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen de tumor para los datos de prostata en dla 13 utilizando Gemzar™; (gemcitabina disponible por ejemplo de Lilly).
La figura 2 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para los datos de prostata en el dla 13 utilizando CPF31;
La Figura 3 muestra las funciones de supervivencia libres de indicencia versus el dla para cada uno de CPF31 y gemcitabina; y
5 La figura 4 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para los datos de colon en el dla 24 utilizando, respectivamente, compuesto Gemzar y CPF31.
Haciendo referencia a los dibujos, se puede ver que el CPF31 es significativamente menos toxicos que la gemcitabina.
El CPF31 fue significativamente efectivo en reducir el volumen del tumor de prostata y colon con relacion al control en la dosificacion diaria de 5 y 10 pM (3 y 6 pg/ml). La gemcitabina no fue efectiva a la concentracion mas alta no toxica.
10 El Gemzar que se ve en la Figura 1 es toxico por encima de 1 pM. Por el contrario, se ve que el CPF31 en la Figura 2 tiene una toxicidad sustancialmente menor.
La Figura 3 muestra que el CPF31 tiene efectos secundarios significativamente inferiores sobre una base comparable: 3 animales muestran toxicidad grave (10% de perdida de masa corporal) en GMZ y en CPF31 en el dla 10, colectivamente con 4 en GMZ y 1 en CPF31 en el dla 11 y 5 en GMZ y 1 en CPF en dla 13. Utilizando el analisis de Chi 15 cuadrado al combinar de grupos de 5 y 10 pM, la significacion es p = 0.193, 0.078 y 0.0289 en el dla 10, 11 y 13. Esta claro que en el dla 13, el CPF31 exhibe significativamente menos efectos secundarios y los efectos contra el cancer siguen excediendo a aquel de Gemzar.
La Figura 3 muestra la curva de de supervivencia Kaplan-Meier, la supervivencia libre de incidencia: se basa en la perdida de acuerdo con la perdida de peso. Un analisis de proporcion Cox muestra que el CPF31 es mucho menos 20 toxico que el GMZ con base en la perdida calculada para bajar peso (p = 0.043).
Se encontro que el CPF31 era activo a 5 pM in vitro, mientras que se encontro que el Gemzar era activo a 600 pM, con respecto a la misma estirpe celular de colon. La Figura 4 muestra los resultados de las pruebas in vivo a 5 pM. La mayor actividad de CPF31 en la reduccion de volumen del tumor se muestra en la Figura 4.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto qulmico que tiene la formula I:
    imagen1
    en la que: R se selecciona de metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i-propilo (-C3H7), n- o i-butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5); R' y R” se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (-CH2CH(CH3)2, o, R' y R” junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo C5-6;
    Q es -O-;
    X y Y son ambos F;
    Ar se selecciona de grupos fenilo no sustituido o fenilo sustituido con halogeno, trihalometilo, ciano o nitro;
    Z es H;
    n es 0, Z' es -NH2 y un enlace doble sale entre la posicion 3 y posicion 4;
    o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o sal de dicho ester de un compuesto sobre la formula I.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R se selecciona de metilo (-CH3), etilo (-C2H5) y bencilo (- CH2C6H5).
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 en el que R es bencilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar se selecciona de -C6H5, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- y oClC6H4-.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R' y R” son cada uno metilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que uno de R' y R” es H y uno de R' y R” es metilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R' y R” junto con el atomo de C al cual se adhieren, proporcionan un anillo pentilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R' y R” corresponden a las cadenas laterales de un aminoacido de origen natural.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado de:
    Gemcitabina -[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 31)
    Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 40) y Gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 41); y
    sales farmaceuticamente aceptables, esteres y sales de dicho ester del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 31) o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o sal de dicho ester del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es Gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 31).
    5 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en un metodo de
    profilaxis o tratamiento de cancer.
  12. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combination con un portador farmaceuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
  13. 14. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de 10 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente
    aceptable.
  14. 15. Un proceso para la preparation de un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, el proceso comprende la reaction de un compuesto de la formula (III):
    15
    imagen2
    con un compuesto de la formula (IV)
    imagen3
    en la que Ar, n, Q, R, R', R”, X, Y, Z y Z' tienen los significados descritos en la reivindicacion 1 y existe un enlace doble entre position 3 y position 4.
ES04743483.2T 2003-07-21 2004-07-20 Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer Active ES2589738T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0317009 2003-07-21
GBGB0317009.9A GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-07-21 Chemical compounds
PCT/GB2004/003148 WO2005012327A2 (en) 2003-07-21 2004-07-20 Nucleotide phosphoramidates as anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2589738T3 true ES2589738T3 (es) 2016-11-16

Family

ID=27772362

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16155811T Active ES2708570T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Compuestos químicos
ES21180706T Active ES2928202T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Compuestos químicos
ES15154759.3T Active ES2667698T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Compuestos químicos
ES04743483.2T Active ES2589738T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16155811T Active ES2708570T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Compuestos químicos
ES21180706T Active ES2928202T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Compuestos químicos
ES15154759.3T Active ES2667698T3 (es) 2003-07-21 2004-07-20 Compuestos químicos

Country Status (20)

Country Link
US (2) USRE47589E1 (es)
EP (5) EP2955190B1 (es)
JP (1) JP4923216B2 (es)
AU (1) AU2004261455B2 (es)
CA (1) CA2518115C (es)
CY (5) CY1117960T1 (es)
DK (4) DK3904365T3 (es)
ES (4) ES2708570T3 (es)
FI (1) FIC20230013I1 (es)
FR (1) FR23C1014I2 (es)
GB (1) GB0317009D0 (es)
HU (4) HUE030374T2 (es)
MX (1) MXPA05012606A (es)
NO (1) NO333603B1 (es)
NZ (1) NZ541974A (es)
PL (4) PL3040340T3 (es)
PT (4) PT3040340T (es)
SI (2) SI3040340T1 (es)
TR (1) TR201901246T4 (es)
WO (1) WO2005012327A2 (es)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
KR20050088079A (ko) 2002-11-15 2005-09-01 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이
CA2734052A1 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
RU2433124C2 (ru) * 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DE102006037786A1 (de) 2006-08-11 2008-03-20 Resprotect Gmbh Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung
WO2007054100A2 (en) * 2006-11-13 2007-05-18 Santaris Pharma A/S Lna nucleoside phosphoramidates
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2014233579B2 (en) * 2007-03-30 2016-06-23 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
FR2922551B1 (fr) * 2007-10-17 2009-12-25 Univ Claude Bernard Lyon Prodrogues phosphoesters de la gemcitabine comme agents anticancereux
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002206A1 (es) * 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US9676797B2 (en) 2015-09-02 2017-06-13 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CA2773773C (en) 2009-09-21 2019-04-23 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
PE20140608A1 (es) 2010-09-22 2014-06-12 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
GB201016855D0 (en) * 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
AR084044A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Pharmasset Inc Compuestos 2’-espiro-nucleosidos
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
CN104974206B (zh) * 2011-03-01 2019-08-23 努卡那生物医药有限责任公司 用于治疗癌症的5-氟-2’-脱氧尿苷的氨基磷酸酯衍生物
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039920A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
CN104383541A (zh) 2011-10-21 2015-03-04 艾伯维公司 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
ES2636448T3 (es) 2011-12-20 2017-10-05 Riboscience Llc Derivados de nucleósido 2',4'-difluoro-2'-metil sustituidos como inhibidores de la replicación del ARN del VHC
EP2794630A4 (en) 2011-12-22 2015-04-01 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
SG11201406080VA (en) 2012-03-28 2014-11-27 Fujifilm Corp SALT OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
CN104640444B (zh) * 2012-06-16 2016-12-14 河南美泰宝生物制药有限公司 双肝脏靶向氨基磷酸酯和氨基膦酸酯前药
EP3184112B1 (en) 2012-08-13 2020-12-23 FUJIFILM Corporation SYNTHETIC INTERMEDIATE OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-ß-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
PE20151318A1 (es) 2012-10-08 2015-10-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogos de 2'-cloro nucleosido para infeccion por vhc
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
MX2015006195A (es) * 2012-11-16 2015-12-08 Univ Cardiff Procedimiento para preparar profarmacos de nucleosidos.
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
DK2950786T3 (da) 2013-01-31 2020-02-17 Gilead Pharmasset Llc Kombinationsformulering af to antivirale forbindelser
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
CN105377868A (zh) 2013-04-12 2016-03-02 艾其林医药公司 用于治疗hcv的高活性核苷衍生物
PE20160119A1 (es) 2013-05-16 2016-02-24 Riboscience Llc Derivados de nucleosido 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro sustituido
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014186637A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
WO2015056213A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US10030044B2 (en) 2013-11-27 2018-07-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of liver cancer
CN106061959B (zh) 2014-02-18 2018-11-09 富士胶片株式会社 四氢噻吩骨架型糖化合物的制造方法及四氢噻吩骨架型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP6982957B2 (ja) 2014-06-25 2021-12-17 ヌカナ ピーエルシー ゲムシタビンプロドラッグ
MX2020004054A (es) 2014-06-25 2021-11-30 NuCana plc Formulacion que comprende un profarmaco de gemcitabina.
ES2830784T3 (es) * 2014-07-22 2021-06-04 NuCana plc Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato
CN111269264A (zh) * 2014-08-25 2020-06-12 美迪维尔公司 用于治疗癌症的尿苷的二氧戊环类似物
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
GB201417644D0 (en) * 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CA2966033A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Cocrystal Pharma, Inc. 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
TWI678373B (zh) * 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
AU2015352203B2 (en) 2014-11-28 2019-08-15 NuCana plc New 2' and/or 5' amino-acid ester phosphoramidate 3'-deoxy adenosine derivatives as anti-cancer compounds
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CA2969372C (en) 2014-12-15 2023-05-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
MY190867A (en) 2015-03-06 2022-05-13 Atea Pharmaceuticals Inc ? -d-2'-deoxy-2'-?-fluoro-2'- ? -c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment
US10662214B2 (en) 2015-04-03 2020-05-26 Sichuan Keiun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Compound of 4′-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof
BR112017024461B1 (pt) * 2015-05-14 2023-04-04 NuCana plc Usos de nuc-1031 para o tratamento de câncer
TWI687431B (zh) * 2015-06-22 2020-03-11 瑞典商米迪維艾克提伯拉公司 治療癌症之前藥
LT3785717T (lt) 2015-09-16 2022-04-11 Gilead Sciences, Inc. Coronaviridae infekcijų gydymo būdai
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106478753A (zh) * 2015-09-16 2017-03-08 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 一种nuc‑1031单一异构体的制备方法和用途
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CA2994502C (en) 2015-10-05 2023-08-01 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and carboplatin for cancer treatment
BR112018011695A2 (pt) 2015-12-11 2018-11-27 Laurus Labs Private Ltd síntese diastereosseletiva de derivados fosfato e do pró-fármaco de gencitabina nuc-1031
KR102566461B1 (ko) 2015-12-23 2023-08-14 뉴카나 피엘씨 조합 요법
MY194629A (en) * 2015-12-23 2022-12-07 NuCana plc Combination therapy
GB201522771D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Crystalline form of a phosphate derivative
CA3022119A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
GB201609600D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
CA3029315A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
CN109641009B (zh) 2016-08-31 2021-12-31 富士胶片株式会社 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒
EA037868B1 (ru) 2016-09-07 2021-05-28 Атеа Фармасьютикалс, Инк. 2'-замещенные-n6-замещенные пуриновые нуклеотиды для лечения вызванных рнк-вирусом заболеваний
US10682368B2 (en) 2017-03-14 2020-06-16 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
AU2018262501B2 (en) 2017-05-01 2020-12-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN109134568B (zh) * 2017-06-15 2022-11-22 北京美倍他药物研究有限公司 核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
EP3677267A4 (en) 2017-09-01 2021-06-02 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OR PREVENTION OF TUMORS, METHOD AND USES THEREOF
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
JP7299897B2 (ja) 2017-09-21 2023-06-28 リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー Hcvのrna複製阻害剤としての4’-フルオロ-2’-メチル置換ヌクレオシド誘導体
GB201720279D0 (en) 2017-12-05 2018-01-17 Nucana Biomed Ltd Anticancer compounds
MX2018002611A (es) 2018-01-29 2019-07-30 Fujifilm Corp Agente antitumoral para cancer del tracto biliar y metodo para tratar cancer del tracto biliar.
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
JP2021512951A (ja) * 2018-02-02 2021-05-20 メイベリックス オンコロジー インコーポレイテッド ゲムシタビン誘導体の新規小分子薬物コンジュゲート
JP6810763B2 (ja) * 2019-03-06 2021-01-06 ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー がん治療
GB201904544D0 (en) 2019-04-01 2019-05-15 NuCana plc Anticancer compounds
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
WO2022031150A1 (ko) * 2020-08-07 2022-02-10 주식회사 피노바이오 데옥시사이티딘계 항암제 및 실릴 에테르 함유 링커를 포함하는 접합체 및 이의 용도
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US2945038A (en) 1956-09-26 1960-07-12 Hoffmann La Roche 5-fluorocytosine and preparation thereof
US3201387A (en) 1963-09-18 1965-08-17 Heidelberger Charles 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same
US4357324A (en) 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
FR2538397A1 (fr) 1982-12-24 1984-06-29 Charbonnages Ste Chimique Procede continu de fabrication d'homopolymeres ou de copolymeres de l'ethylene
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US7462605B2 (en) * 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
DE69900841T2 (de) 1998-01-23 2002-10-02 Newbiotics Inc Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen.
CA2326535A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
CA2379988C (en) 1999-07-22 2010-10-19 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic activation
WO2001045690A2 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Newbiotics, Inc. Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells
US20020147175A1 (en) 2000-11-16 2002-10-10 Shepard H. Michael Synergistic ECTA compositions
EP1404694A1 (en) 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
GB0129945D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
JP2005522443A (ja) 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
WO2004002999A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections
US7265096B2 (en) 2002-11-04 2007-09-04 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN1777432B (zh) * 2003-02-19 2011-06-08 耶鲁大学 用于hiv感染的抗病毒核苷类似物
CA2734052A1 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
MX2015006195A (es) 2012-11-16 2015-12-08 Univ Cardiff Procedimiento para preparar profarmacos de nucleosidos.
MX2020004054A (es) 2014-06-25 2021-11-30 NuCana plc Formulacion que comprende un profarmaco de gemcitabina.
ES2830784T3 (es) 2014-07-22 2021-06-04 NuCana plc Proceso para la preparación de gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alanil)]fosfato
GB201417644D0 (en) * 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
BR112017024461B1 (pt) 2015-05-14 2023-04-04 NuCana plc Usos de nuc-1031 para o tratamento de câncer
CA2994502C (en) 2015-10-05 2023-08-01 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and carboplatin for cancer treatment
BR112018011695A2 (pt) 2015-12-11 2018-11-27 Laurus Labs Private Ltd síntese diastereosseletiva de derivados fosfato e do pró-fármaco de gencitabina nuc-1031
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1646639B8 (en) 2016-12-21
EP3904365B1 (en) 2022-09-07
NO20053993L (no) 2005-11-02
PL3040340T3 (pl) 2019-05-31
EP2955190A3 (en) 2016-03-16
FR23C1014I2 (fr) 2024-02-09
EP1646639B1 (en) 2016-08-17
HUE030374T2 (en) 2017-05-29
PT1646639T (pt) 2016-09-05
EP2955190B1 (en) 2018-03-28
AU2004261455A1 (en) 2005-02-10
SI3040340T1 (sl) 2019-03-29
HUS2300012I1 (hu) 2023-03-28
CA2518115C (en) 2012-03-20
ES2928202T3 (es) 2022-11-16
CY1125603T1 (el) 2023-06-09
TR201901246T4 (tr) 2019-02-21
CY2023008I2 (el) 2024-02-16
EP2955190A2 (en) 2015-12-16
FR23C1014I1 (fr) 2023-05-05
ES2667698T3 (es) 2018-05-14
MXPA05012606A (es) 2006-02-08
US7951787B2 (en) 2011-05-31
EP3040340A1 (en) 2016-07-06
CY1117960T1 (el) 2017-05-17
JP2006528162A (ja) 2006-12-14
PL2955190T3 (pl) 2018-09-28
DK2955190T3 (en) 2018-05-22
DK3040340T3 (en) 2019-02-25
US20060142238A1 (en) 2006-06-29
AU2004261455B2 (en) 2010-12-23
DK1646639T3 (en) 2016-09-12
NO20053993D0 (no) 2005-08-26
CY1120202T1 (el) 2018-12-12
PT3904365T (pt) 2022-10-13
NZ541974A (en) 2009-03-31
SI2955190T1 (en) 2018-08-31
CY1121218T1 (el) 2020-05-29
FIC20230013I1 (fi) 2023-03-01
CA2518115A1 (en) 2005-02-10
PL3904365T3 (pl) 2022-11-07
HUE059970T2 (hu) 2023-01-28
WO2005012327A2 (en) 2005-02-10
EP3040340B1 (en) 2018-11-14
CY2023008I1 (el) 2024-02-16
EP3904365A1 (en) 2021-11-03
PL1646639T3 (pl) 2016-12-30
HUE042282T2 (hu) 2019-06-28
ES2708570T3 (es) 2019-04-10
USRE47589E1 (en) 2019-09-03
JP4923216B2 (ja) 2012-04-25
GB0317009D0 (en) 2003-08-27
EP1646639A2 (en) 2006-04-19
DK3904365T3 (da) 2022-10-17
WO2005012327A3 (en) 2005-04-21
PT2955190T (pt) 2018-05-07
PT3040340T (pt) 2019-02-06
EP3486251A1 (en) 2019-05-22
NO333603B1 (no) 2013-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2589738T3 (es) Fosforamidatos de nucleótidos como agentes contra el cáncer
AU2012223012C1 (en) Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 &#39; - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
ES2242965T3 (es) Derivados de aril-ester fosforamidato de 2&#39;, 3&#39;-didehidronucleosidos.
ES2300892T3 (es) Derivados de 2-haloadenosina 4&#39;-c-sustituida.
ES2348741T3 (es) Derivados de fosforamidato de compuestos nucleosidos para uso en el tratamiento del cancer.
AU781323B2 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
US20100137576A1 (en) 5&#39; o [(n acyl)amidophosphate] and 5&#39; o [(n acyl)amidothiophosphate] and 5&#39; o [(n acyl)amidodithiophosphate] and 5&#39; o [(n acyl)amidoselenophosphate] derivatives of nucleosides and processes for the manufacture thereof
AU610344B2 (en) 2&#39;-deoxy-5-fluorouridine derivatives
AU2013346515A1 (en) Process for preparing nucleoside prodrugs
WO2010030858A1 (en) 4&#39;-allene-substituted nucleoside derivatives
PT707591E (pt) Esteres de acido metilfosfonico, processo para a sua preparacao e sua utilizacao
WO1998038202A1 (en) Antiviral phosphonate prodrugs of nucleosides and nucleoside analogues
US8114854B2 (en) Crystalline forms of gemcitabine amide prodrug, compositions and use thereof
ES2553404T3 (es) Nucleósidos para suprimir o reducir el desarrollo de resistencia en el tratamiento con citostáticos
Meier et al. Stereoselective synthesis of 3-methyl-cycloSal-nucleotides