ES2242965T3 - Derivados de aril-ester fosforamidato de 2', 3'-didehidronucleosidos. - Google Patents
Derivados de aril-ester fosforamidato de 2', 3'-didehidronucleosidos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS MONOFOSFATO ENMASCARADOS, A SU PREPARACION Y A SU USO TERAPEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE UNA INFECCION VIRAL, INCLUYENDO LA INFECCION CON VIH. EN PARTICULAR, LA INVENCION SE REFIERE AL 2''3'' SOXI Y AL 2''3'' LOS ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Y DE PMEA.
Description
Derivados de aril-éster fosforamidato de
2',3'-didehidronucleósidos.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de análogos de nucleósidos y a su uso terapéutico en la
profilaxis y el tratamiento de la infección viral, por ejemplo por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se cree que es el
agente etiológico en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA).
Ha habido mucho interés por el uso de análogos de
nucleósidos como inhibidores del VIH. La
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrotimidina
(d4T) y la
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT) son ambos inhibidores conocidos del VIH [Hitchcock y col.,
Antiviral Chem. Chemother. (1991), 2, 125; Mansuri y col.,
Antimicrob. Agents Chemother., (1990), 34, 637]. Se piensa
convencionalmente que la inhibición del VIH por estos, y otros
análogos de nucleósidos, depende de la conversión del análogo de
nucleósido in vivo en el correspondiente
5'-trifosfato por las enzimas quinasa (de la célula
huésped). No obstante, esta dependencia absoluta de la activación
mediada por quinasas (de la célula huésped) puede conducir a una
escasa actividad, la aparición de resistencia, y toxicidad
clínica.
Con el fin de reducir la dependencia de las
enzimas quinasa, se ha sugerido el uso de
pro-fármacos de fosfato enmascarados de las formas
nucleotídicas bioactivas de numerosos análogos de nucleósidos
quimioterapéuticos
[McGuigan y col., Nucleic Acids res., (1989), 17, 6065; McGuigan y col., Idem., (1989), 17, 7195; Chawla y col., J. Med. Chem., (1984), 27, 1733; Sergheraert y col., J. Med. Chem. (1993), 36, 826-830]. En particular, McGuigan y col [J. Med. Chem. 36, 1048-1052 (1993)] han informado sobre la preparación de derivados éster arílico de fosforamidato de AZT. La evaluación in vitro de estos compuestos reveló que los compuestos tenían actividad anti-VIH. No obstante, en las células ricas en timidina quinasa "normales" (TK^{+}), la actividad de tales compuestos era como mínimo de un orden de magnitud menor que el nucleósido de origen AZT. Sólo las células deficientes en TK (TK^{-}), en las cuales la actividad de los derivados éster arílico de fosforamidato se mantenía virtualmente pero se reducía la actividad del AZT, la actividad de los derivados excedía la de AZT.
[McGuigan y col., Nucleic Acids res., (1989), 17, 6065; McGuigan y col., Idem., (1989), 17, 7195; Chawla y col., J. Med. Chem., (1984), 27, 1733; Sergheraert y col., J. Med. Chem. (1993), 36, 826-830]. En particular, McGuigan y col [J. Med. Chem. 36, 1048-1052 (1993)] han informado sobre la preparación de derivados éster arílico de fosforamidato de AZT. La evaluación in vitro de estos compuestos reveló que los compuestos tenían actividad anti-VIH. No obstante, en las células ricas en timidina quinasa "normales" (TK^{+}), la actividad de tales compuestos era como mínimo de un orden de magnitud menor que el nucleósido de origen AZT. Sólo las células deficientes en TK (TK^{-}), en las cuales la actividad de los derivados éster arílico de fosforamidato se mantenía virtualmente pero se reducía la actividad del AZT, la actividad de los derivados excedía la de AZT.
McGuigan y col. [Bioorganic & Medical
chemistry Letters., 3(6), 1203-1206 (1993)]
también han informado sobre la preparación de derivados
triésterfosfato de d4T. De nuevo, la evaluación in vitro de
estos compuestos reveló que mientras los compuestos tienen una
actividad anti-VIH significativa, la actividad es
menor que la del nucleósido de origen d4T en células TK^{+}.
Abraham y Wagner (Nucleosides and Nucleotides
13(9), 1891-1903 (1994)) han informado
sobre la preparación de diésteres y triésteres fosforamidato de
nucleósidos pero no informan sobre ninguna actividad biológica.
Se ha demostrado que el análogo de nucleósido
acíclico
9(2-fosfonometoxietil)adenina (PMEA),
y análogos del mismo muestran actividad frente a herpes virus y
retrovirus incluyendo el VIH (Calio y col., Antiviral Res., (1994),
23(1), 77-89; Balzarini y col., AIDS,
(1991), 5(1), 21-28).
McGuigan y col. [FEBS Letters 351 (1994)
11-14] han informado sobre ciertos derivados
triéster fosfato del análogo de nucleósido inactivo,
didesoxiuridina, son inhibidores de la replicación del VIH a
niveles \muM.
Hasta la fecha, el enfoque para proporcionar
pro-fármacos fosfato enmascarados ha fallado al
intensificar las actividades anti-virales de los
análogos de los nucleósidos de origen tales como AZT y d4T en
células TK^{+}. Además, la aparición de resistencia a los
análogos de nucleósidos en su forma 5'-trifosfato
bioactiva ha vuelto los profármacos de fosfato enmascarados
referidos y sus análogos nucleosídicos de origen potencialmente
ineficaces.
Se ha encontrado ahora que una clase concreta de
análogos de nucleósidos enmascarados son inhibidores virales muy
potentes tanto en células TK^{-} como TK^{+}, y aún conservan
actividad frente a virus resistentes a nucleósidos (v.g. d4T).
Según la presente invención se proporciona un
compuesto de fórmula (1):
donde:
- Ar es un grupo arilo;
- Y es oxígeno o azufre;
- X^{1} se selecciona entre O, NR^{3}, S, CR^{3}R^{4}, CR^{3}W^{1} y CW^{1}W^{2} donde R^{3} y R^{4} se seleccionan
- independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; y W^{1} y W^{2} son heteroátomos;
- X^{6} es CH_{2} y X^{2} se selecciona (independientemente de X^{1}) entre O, NR^{3}, S, CR^{3}R^{4}, CR^{3}W^{1} y CW^{1}W^{2}
- donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; y W^{1} y W^{2} son heteroátomos;
- X^{3} es -CR^{1}R^{2}- donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; X^{4} es oxígeno;
- X^{5} está ausente;
- Z se selecciona entre O y NR^{5}, donde R^{5} se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo;
- J se selecciona entre los grupos alquilo;
- Q se selecciona entre O, NR^{6}, S, CR^{6}R^{7}, CR^{6}W^{3} y CW^{3}W^{4}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan
- independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; y W^{3} y W^{4} son heteroátomos;
- T^{1} y T^{2} están unidos entre sí y juntos se seleccionan entre los grupos
-
2
- B es una base de purina o pirimidina
o un derivado o metabolito
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de la presente invención son
potentes agentes anti-virales. En particular, son
muy eficaces contra el VIH tanto en células TK^{-} como TK^{+}.
Es particularmente sorprendente la actividad de los compuestos de la
presente invención frente al VIH resistente a los nucleósidos.
Estas observaciones indican que la actividad de estos compuestos no
es totalmente dependiente del modo de acción convencional
(requiriendo hidrólisis de los enlaces del éster arílico de fosfato
y P-X^{1} seguido de la conversión dependiente de
quinasa en el derivado 5'-trifosfato), sino que
surge de un modo de acción completamente diferente. Los datos
experimentales presentados aquí indican que los compuestos y
metabolitos de la presente invención actúan directamente como
inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) por medio de una ruta
metabólica y un mecanismo de acción no reconocidos previamente.
La referencia en la presente memoria a un grupo
alquilo representa un radical hidrocarbilo lineal o ramificado,
cíclico o acíclico, saturado o insaturado (v.g. alquenilo o
alquinilo). Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente
C_{3} a C_{12}, más preferiblemente C_{5} a C_{10}, más
preferiblemente C_{5} a C_{7}. Cuando es acíclico, elgrupo
alquilo es preferiblemente C_{1} a C_{16},más preferiblemente
C_{1} a C_{6}, más preferiblemente metilo. La referencia en la
presente memoria a grupos alcoxi y ariloxi representa grupos
alquil-O- y aril-O, respectivamente.
La referencia a grupos alcoilo y ariloilo representa
alquil-CO- y -aril-CO-,
respectivamente.
La referencia en la presente memoria a un grupo
arilo representa un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un
grupo heteroaromático que contiene uno o más, preferiblemente un,
heteroátomo, tal como piridilo, pirrolilo, furanilo y tiofenilo.
Preferiblemente, el grupo arilo comprende fenilo o fenilo
sustituido.
Los grupos alquilo y arilo pueden ser sustituidos
o no sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Cuando están
sustituidos, estarán presentes preferiblemente de 1 a 3
sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente. Entre los
sustituyentes se pueden incluir átomos de halógeno y grupos
halometilo tales como CF_{3} y CCl_{3}; grupos que contienen
oxígeno tales como oxo, hidroxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxi,
alcoilo, alcoiloxi, ariloxi, ariloilo y ariloiloxi; grupos que
contienen nitrógeno tales como amino, alquilamino, dialquilamino,
ciano, azida y nitro; grupos que contienen azufre tales como tiol,
alquiltiol, sulfonilo y sulfóxido; grupos heterocíclicos que pueden
estar a su vez sustituidos; grupos alquilo, que pueden estar a su
vez sustituidos; y grupos arilo, que pueden estar a su vez
sustituidos, tales como fenilo y fenilo sustituido. En alquilo se
incluyen bencilo sustituido y no sustituido.
La referencia en la presente memoria a grupos
heterocíclicos representa grupos que contienen uno o más de,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo,
piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo,
isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo,
indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo,
benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo,
naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo,
benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo y
carbolinilo.
Las referencias en la presente memoria a grupos
policíclicos representan un grupo que comprende dos o más anillos
carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos que pueden estar a su
vez sustituidos.
La referencia en la presente memoria a halógeno
representa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente
un radical flúor o cloro.
El grupo Ar comprende un grupo arilo sustituido o
no sustituido, donde el término "grupo arilo" y la posible
sustitución de dicho grupo se definen como antes. Preferiblemente,
Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Los sustituyente
particularmente preferidos son los grupos eliminables de elección
tales como halógenos (preferiblemente cloro o flúor), grupos
trihalometilo (preferiblemente trifluorometilo), ciano y nitro.
Preferiblemente, Ar es fenilo, 3,5-diclorofenilo,
p-trifluorometilfenilo, p-cianofenilo, o
p-nitrofenilo.
Y puede ser oxígeno o azufre. Preferiblemente, Y
es oxígeno.
X^{1} se selecciona entre O, NR^{3}, S,
CR^{3}R^{4}, CR^{3}W^{1} y CW^{1}W^{2} donde R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos
alquilo y arilo; y W^{1} y W^{2} son heteroátomos.
Preferiblemente, X^{1} se selecciona entre O, S y NR^{3}.
Preferiblemente, X^{1} es NR^{3}. Cuando está presente, R^{3}
es preferiblemente H. Cuando están presentes, W^{1} y W^{2}
pueden comprender independientemente cualquier heteroátomo tal como
un halógeno, preferiblemente
flúor.
flúor.
X^{6} es CH_{2}, y X^{2} se selecciona
(independientemente de X^{1}) entre O, NR^{3}, S,
CR^{3}R^{4}, CR^{3}W^{1} y CW^{1}W^{2} donde R^{3} y
R^{4} se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo y
arilo; y W^{1} y W^{2} son heteroátomos. Cuando está presente,
X^{2} es preferiblemente oxígeno. Cuando está presente, R^{3}
es preferiblemente H. Cuando están presentes W^{1} y W^{2}
comprenden independientemente cualquier heteroátomo tal como
halógeno, preferiblemente flúor.
X^{4} es oxígeno.
X^{5} puede estar ausente o es CH_{2}.
Z puede comprender O o NR^{5}, donde R^{5} se
selecciona entre H, grupos alquilo y arilo. Preferiblemente, Z es O
o NR^{5}. Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno. Muy
preferiblemente, Z es oxígeno.
J es un grupo alquilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, J es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido,
preferiblemente un grupo bencilo o metilo.
X^{3} es un grupo CR^{1}R^{2} donde R^{1}
y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos
alquilo y arilo. Preferiblemente, al menos uno de R^{1} y R^{2}
es hidrógeno. Se apreciará que si R^{1} y R^{2} son diferentes,
el átomo de carbono al cual están unidos es un centro asimétrico.
La estereoquímica en este sitio puede ser R o S o mixta. Cuando uno
de R^{3} y R^{4} es hidrógeno, la estereoquímica es
preferiblemente S.
Q se selecciona entre O, NR^{6}, S,
CR^{6}R^{7}, CR^{6}W^{3} y CW^{3}W^{4}, donde R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos
alquilo y arilo; y W^{2} y W^{3} son heteroátomos tales como
átomos de halógeno, preferiblemente flúor. Preferiblemente, Q es O,
S, CH_{2} o CF_{2}. Muy preferiblemente, Q es oxígeno.
T^{1} y T^{2} están ligados entre sí y forman
juntos el grupo:
B comprende una base de purina o pirimidina, tal
como adenina, timina, uracilo, citosina o guanina y derivados de
las mismas. Entre los derivados de las mismas se incluyen bases de
purina o pirimidina sustituidas donde los sustituyentes se definen
como antes. Entre los ejemplos de las bases sustituidas se incluyen
la pirimidina sustituida en posición 5. Preferiblemente B es
adenina o timina.
\newpage
Preferiblemente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (2)
donde Ar, R^{1}, J, X^{2},
X^{5}, X^{6}, Q, T^{1}, T^{2} y B se definen como antes; o
un derivado o metabolito del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Se apreciará que el grupo
-NH-CHR^{1}-CO_{2}J corresponde
a un \alpha-aminoácido con el grupo carboxi
protegido. Preferiblemente, el grupo R^{1} corresponde a la cadena
lateral de un aminoácido de origen natural tal como Alanina,
Arginina, Asparragina, Acido aspártico, Cisteína, Cistina, Glicina,
Acido glutámico, Glutamina, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina,
Metionina, Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina, Triptófano,
Tirosina, Valina. Preferiblemente, R^{1} es Me o PhCH_{2}
correspondiente a la cadena lateral de la alanina o la fenilalanina,
respectivamente. Preferiblemente, la estereoquímica en el centro
asimétrico -CHR^{1}- asimétrico corresponde a un
L-aminoácido.
Según una realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ar, Y, X^{1}, X^{2},
X^{3}, X^{4}, Z, Q y B se definen como
antes.
Más preferiblemente, la invención proporciona un
compuesto según la fórmula (3), de fórmula (4):
donde Ar, R^{1} y J se definen
como antes; o un derivado o metabolito farmacéuticamente aceptable
del mismo. Preferiblemente, la invención proporciona un compuesto de
fórmula (4) en el que Ar, R^{1} y J se definen según la Tabla
1.
| Compuesto de | |||
| Referencia | Ar | R^{1} | J |
| 323 | 4-EtPh | Me | Me |
| 324 | Ph | Me | Me |
| 327 | 4-FPh | Me | Me |
| 526 | 3-CF_{3}Ph | Me | Me |
| 546 | 3,5-Cl_{2}Ph | Me | Me |
| 730 | Ph | Me | Bzl |
| 776 | 2,4-Br_{2}Ph | Me | Me |
| 779 | F_{5}Ph | Me | Me |
| 862 | Ph | Me | Hexilo |
| 863 | Ph | Bzl | Me |
| 864 | Ph | CH_{2}iPr | Me |
| 865 | Ph | iPr | Me |
| 866 | Ph | H | Me |
| 867 | Ph | [CH_{2}]_{2}SMe | Me |
| 868 | 2,4Br_{2}Ph | Me | Bzl |
| 877 | Ph | Bzl | Bzl |
| 878 | Ph | Bzl | tBu |
| 892 | Ph | Me | Ciclohexilo |
| 893 | Ph | Me | tBu |
| 1078 | Ph | CH_{2}CO_{2}H | Me |
| 1214 | Ph | CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHC[NH_{2}]NH | Me |
| 1218 | Ph | Me | n-Pent |
| 1219 | Ph | Me | neo-Pent |
| 1226 | Ph | Me | 1-Naftilo |
| 1227 | Ph | Me | 2-Naftilo |
Una característica de los compuestos éster
arílico de fosfato (1) de la presente invención es que muestran una
eficacia anti-viral significativamente
intensificada, tanto en ensayos in vitro como in vivo,
en comparación con su correspondiente análogo nucleosídico (9)
Además, los compuestos de la presente invención
muestran una toxicidad significativamente reducida en comparación
con sus correspondientes análogos (9).
Los compuestos de la presente invención muestran
por tanto un índice de selectividad enormemente intensificado (razón
de CC_{50} (toxicidad): CE_{50} (actividad)) en comparación con
su correspondiente análogo nucleosídico.
Los experimentos con compuestos radiomarcados de
la presente invención han demostrado que los compuestos producen
niveles intracelulares intensificados de nucleósidos
5'-trifosfato, siendo la intensificación
particularmente significativa en las células TK^{-}. De ese modo,
los compuestos de la presente invención pueden actuar en parte
mediante la ruta metabólica conocida.
Sin embargo, se ha descubierto que los compuestos
de la presente invención muestran una actividad sorprendente frente
a las cepas resistentes a los nucleósidos de VIH. Esto indica que
los compuestos de la presente invención también actúan mediante una
ruta independiente de un metabolito
5'-trifosfato.
Se ha demostrado que los compuestos de la
presente invención conducen a la generación intracelular de elevados
niveles de un metabolito (10).
El metabolito (10) también puede ser preparado
mediante tratamiento del correspondiente compuesto según la fórmula
(1) con esterasa de hígado de cerdo. Por otra parte, se ha
demostrado que los compuestos de fórmula (10) son inhibidores
directos de la transcriptasa inversa de VIH.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto de fórmula (10)
donde Ar, Y, X^{1}, X^{2},
X^{3}, X^{4}, X^{6}, T^{1}, T^{2}, Q, X^{5} y B se
definen como antes, o un derivado o metabolito farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
La generación intracelular de metabolitos
anti-virales tales como (10) es una importante
característica de la invención por numerosas razones. En primer
lugar, la actividad directa de (10) sobre RT elimina la necesidad de
fosforilación mediada por nucleótido-quinasa
adicional, que puede ser lenta en muchos casos. En los casos en los
que el nucleósido fosfato no es un sustrato para las nucleótido
quinasas del huésped, la activación será escasa y la eficacia
anti-viral baja, incluso si el trifosfato es un
excelente inhibidor de RT. En tales casos, la generación de
metabolitos tales como (10) puede conducir a un aumento muy
significativo de la acción antiviral. Tales compuestos pueden actuar
directamente por propio derecho o por medio de un producto de
transposición, descomposición o desproporción o por medio de un
contaminante. Por otra parte, la estructura de metabolitos tales
como (10) puede ser diseñada adicionalmente para optimizar la unión
a la estructura conocida de la RT, y semejantes metabolitos
modificados podrían ser liberados intracelularmente utilizando la
tecnología descrita aquí, para intensificar adicionalmente el efecto
anti-viral.
Por "derivado farmacéuticamente aceptable"
se representa cualquier sal, éster o sal de semejante éster
farmacéuticamente aceptable o cualquier otro compuesto que tras la
administración a un receptor sea capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de fórmula (1) o (10). Por
"metabolito farmacéuticamente aceptable" se representa un
metabolito o resto de un compuesto de fórmula (1) o (10) que origine
un modo de inhibición de la transcriptasa inversa independiente de
la resistencia a los nucleósidos o independiente del nucleósido
5'-trifosfato mostrado por los compuestos de fórmula
(1) o (10).
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un compuesto según la presente invención
para su uso en un método de tratamiento, preferiblemente en la
profilaxis o el tratamiento de la infección viral.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona el uso de un compuesto según la presente
invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o
el tratamiento de la infección viral.
Un compuesto según la presente invención puede
ser empleado en un método de profilaxis o tratamiento de la
infección viral que comprende la administración a un paciente que
necesite semejante tratamiento de una dosis eficaz del
compuesto.
La infección viral puede comprender cualquier
infección viral tal como VIH y herpes virus, incluyendo HSV 1 y HSV
2, CMV, VZV, EBV, HAV, HBV, HCV, HDV, papiloma, rabia e
influenza.
Preferiblemente, la infección viral comprende la
infección por VIH, más preferiblemente VIH-I o
VIH-II. Es una característica de la presente
invención que los compuestos muestren una buena actividad tanto
frente a VIH-I como VIH-II.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona el uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la
inhibición de una transcriptasa inversa mediante un modo de acción
independiente de la resistencia a nucleósidos o independiente del
nucleósido 5'-trifosfato.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la presente invención combinado con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un método de preparación de una composición
farmacéutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de la
presente invención con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Los medicamentos empleados en la presente
invención pueden ser administrados mediante las rutas oral o
parenteral, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por vías altas
(aerosoles), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y
sublingual).
Para la administración oral, los compuestos de la
invención se proporcionarán generalmente en forma de tabletas o
cápsulas, en forma de polvo o gránulos, o en forma de una solución o
suspensión acuosa.
Entre las tabletas para uso oral se puede incluir
el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes,
agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Entre los
diluyentes inertes adecuados se incluyen carbonato de sodio y
calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras el almidón de
maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Entre
los agentes aglutinantes se pueden incluir almidón y gelatina,
mientras el agente lubricante, si está presente, será generalmente
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las
tabletas pueden ser recubiertas con un material tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar
la absorción en el tracto gastrointestinal.
Entre las cápsulas para la administración oral se
incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, y cápsulas de
gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden ser presentadas en forma de un supositorio con una base
adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un
salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal pueden ser presentadas en forma de pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para
pulverización conteniendo además del ingrediente activo portadores
tales como los conocidos en la técnica por ser apropiados.
Para el uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se
proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas
estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Entre los
vehículos acuosos adecuados se incluyen solución de Ringer y cloruro
de sodio isotónico. Entre las composiciones acuosas según la
invención se pueden incluir agentes suspensores tales como derivados
de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de
tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Entre los
conservantes adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen
p-hidroxibenzoato de etilo y
n-propilo.
Los compuestos de la invención también se pueden
presentar en forma de formulaciones de liposomas.
En general una dosis adecuada estará en el
intervalo de 0,1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor por día, preferiblemente en el intervalo de 6 a 150 mg por
kilogramo de peso corporal por día y muy preferiblemente en el
intervalo de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. La
dosis deseada se presenta preferiblemente en forma de dos, tres,
cuatro, cinco o seis o más subdosis administradas a intervalos
apropiados a lo largo de todo el día. Estas subdosis pueden ser
administradas en formas de dosificación unitarias, por ejemplo,
conteniendo 10 a 1500 mg, preferiblemente 20 a 1000 mg, y muy
preferiblemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma
unitaria de dosificación.
Según un aspecto adicional de la presente
invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la presente invención, comprendiendo el
procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula (11)
con un compuesto de
fórmula(12)
La reacción se puede llevar a cabo en
tetrahidrofurano en presencia de
N-metilimidazol.
A continuación se describirá la invención con
referencia a las siguientes Figuras y Ejemplos. Se apreciará que lo
que sigue es sólo a modo de ejemplo y que se pueden realizar
modificaciones a detallar mientras se encuentren todavía dentro del
alcance de la invención.
La Figura 1 ilustra la actividad antiviral in
vivo de d4T (comparativa) y el compuesto éster arílico de
fosforamidato de 324 en ratones infectados con MSV. Las dosis de
fármaco son 50 [baja] o 200 [alta] mg/kg/día administrado i.p.
durante 4 días empezando 1 hora antes de la inoculación con MSV.
Todos los experimentos que implicaban compuestos
sensibles al agua fueron llevados a cabo en condiciones
escrupulosamente secas. El tetrahidrofurano fue secado calentando a
reflujo sobre sodio y benzofenona seguido de destilación y
almacenamiento sobre tamices activos. El
N-metilimidazol se purificó mediante destilación.
Los nucleósidos se secaron a una temperatura elevada a vacío
sobre P_{2}O_{5}. Se registraron los espectros de Resonancia
Magnética Nuclear de protón, carbono y fósforo (rmn H^{1},
C^{13}, P^{31}) en un espectrómetro Bruker Avance DPX que
funcionaba a 300 MHz, 75,5 MHz, y 121,5 MHz respectivamente. Todos
los espectros de rmn fueron registrados en CDCl_{3} a la
temperatura ambiente (20ºC +/-3ºC). Los desplazamientos químicos de
H^{1} y C^{13} fueron expresados en partes por millón bajo campo
de tetrametilsilano. Los valores de J hacen referencia a las
constantes de acoplamiento y los patrones de desintegración de la
señal se describen como singlete (s), singlete ancho (s ancho),
doblete (d), triplete (t), cuartete (c), multiplete (m) o
combinaciones de los mismos. Los desplazamientos químicos de
P^{31} se expresan en partes por millón en relación con un patrón
de ácido fosfórico externo. Muchos picos del RMN fueron
desintegrados adicionalmente debido a la presencia de
diastereoisómeros en el centro fosfato [quiral]. La cromatografía
hace referencia a la cromatografía en columna instantánea y se llevó
a cabo utilizando gel de sílice de Merck 60H (40-60
m, malla 230-400) como fase estacionaria. La
cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas de del de
sílice con el reverso de aluminio Alugram SIL G/UV_{254}.
Los espectros de masas se registraron mediante el
modo de bombardeo de átomos rápido (FAB) en un espectrómetro VG
70- -250. Los datos de la HPLC se registraron utilizando un
sistema cuaternario ACS con una columna ODS5 y un eluyente de
agua/acetonitrilo, con 0-10 mm de agua al 82%, y
después un gradiente lineal de agua al 20% durante 30 min, con una
velocidad de flujo de 2 ml/min y detección mediante UV a 265 nm.
Los compuestos de ensayo fueron aislados en forma
de mezclas de diastereoisómeros, surgiendo esta isomería de la
estereoquímica mixta en el centro de fosfato. Los aceites
resultantes no daban datos microanalíticos útiles pero se encontró
que eran puros mediante espectroscopia RMN multinuclear de alto
campo y análisis mediante HPLC riguroso.
Los compuestos de la presente invención fueron
preparados según los siguientes procedimientos generales.
Una solución del fenol apropiado (30,4 mmoles) y
trietilamina (4,25 ml, 30,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml)
se añadió a una solución de POCl_{3} recién destilado (10 ml, 107
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a -50ºC y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró y el producto filtrado se evaporó. Se añadió éter (20 ml) y
el producto precipitado se filtró de nuevo. Tras la evaporación el
residuo se destilaba si era posible.
Una solución de trietilamina (1 ml - 7,17 mmoles)
en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se añadió gota a gota a una mezcla
de fenil fosforodicloridato (757,4 mg, 3,59 mmoles) e hidrocloruro
de éster metílico de L-alanina (500 mg, 3,58 mmoles)
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a -80ºC en una hora. Después la
mezcla se agitó vigorosamente a -50ºC durante cinco horas y se
evaporó el CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron 25 ml de éter seco y el
producto precipitado se separó por filtración en nitrógeno. La
evaporación del éter dio un aceite incoloro que se utilizó sin
purificación adicional para la siguiente
etapa.
etapa.
Se añadió fenil N-metilalaninil
fosforocloridato (250 mg, 0,9 mmoles, 2,0 equiv.) a una solución
agitada de análogo de nucleósido 0,45 mmoles) y
N-metilimidazol (0,37 ml, 143,5 \mul, 1,8 mmoles,
4 equiv.) en THF (2 ml). Al cabo de 4 horas, el disolvente se separó
a presión reducida. La goma se disolvió en cloroformo (10 ml), y se
lavó con HCl 1M (8 ml), bicarbonato de sodio (10 ml) y agua (15 ml).
La fase orgánica se secó, y el disolvente se separó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con
cloroformo-metanol (97:3). La reunión y la
evaporación del disolvente dieron el producto en forma de un sólido
de color blanco.
Rendimiento = 79%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,43 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 9,25 (0,5H, s, B, NH), 9,23
(0,5H, s, A, NH), 7,34 (0,5H, s, 11-6, B), 7,33
(0,5H, s, H-6, A), 7,14-7,00 (5H, m,
Ph, H-1'), 6,28 (1H, m, H-3'), 5,88
(1H, m, H-2'), 5,00 (1H, m, H-4'),
4,38-4,25 (2H, m, H-5'), 3,93 (2H,
m, ala-NH, ala-CH), 3,70 (1,5H, s,
OMe, A), 3,67 (1,5H, s, OMe, B), 2,60 (2H, c, CH_{2}CH_{3},
J=7,5 Hz), 1,84 (1,5H, d, 5-CH_{3}, J=1,2 Hz),
1,80 (1,5H, d, 5-CH_{3}, J=1,2 Hz), 1,31 (3H, m,
CH_{2}CH_{3}, 1,19 (3H, m, ala-CH_{3}).
C^{13} (CDCl_{3}): 174,25
(ala-CO, A), 174,12 (ala-CO, B),
164,22 (C-4, B), 164,17 (C-4, A),
151,15 (C-2, B), 151,12 (C-2, A),
148,29 (i-Ph, B), 148,16 (i-Ph, A),
141,24 (p-Ph, A), 141,19 (p-Ph, B),
136,06 (C-6, B), 135,76 (C-6, A),
133,50 (C-3', A), 133,15 (C-3', B),
129,11 (o-Ph, A), 129,05 (o-Ph, B),
127,54 (C-2', A), 127,36 (C-2', B),
120,08 (d, m-Ph, B, J=3,9 Hz), 119,90 (d,
m-Ph, A, J=4,9 Hz), 111,51 (C-5, A),
111,40 (C-5, B), 89,83 (C-1', B),
89,60 (C-1', A), 84,88 (d, C-4', B,
J=8,8 Hz), 84,70 (d, C-4', A, J=8,8 Hz), 67,11 (d,
C-5', A, J=4,9 Hz), 66,48 (d, C-5',
B, J=4,9 Hz), 52,65 (OMe), 50,26 (ala-CH, B), 50,13
(ala-CH, A), 28,19 (Ph-CH_{2}),
20,97 (d, ala-CH_{3}, B, J=4,9 Hz), 20,90 (d,
ala-CH_{3}, A, J=4,9 Hz), 15,69
(Ph-CH_{2}CH_{3}), 12,45
(5-CH_{3}, A), 12,41 (5-CH_{3},
B).
MS: C_{22}H_{29}N_{3}O_{8}P: 494
(MH^{+}, 5), 368 (MH^{+}-timina, 25), 228
(15), 81 (C_{5}H_{5}O, pico base) Masa
exacta: esperada 494,1692; encontrada 494,1693
HLC: RT = 27,23 y 27,48 min
Rendimiento = 88%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,20 y 3,86 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,32 y 1,34 (d, 3H,
J=6,8Hz, CH_{3} ala); 1,81 y 1,84 (d, 3H, 5CH_{3}); 3,69 y 3,70
(s, 3H, OMe); 3,84-4,00 (m, 2H, CH ala + NH ala);
4,32 (m, 2H, H5'); 5,02 (m, 1H, H4'); 5,88 (m, 1H, H2'); 6,33 (m,
1H, H3'); 7,03 (m, 1H, H1'); 7,15-7,35 (m, 6H, Ar +
H6); 9,22 y 9,26 (s ancho, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,52 (5CH_{3}); 21,02
(CH_{3} ala); 50,22-50,35 (CH ala); 52,74 COMe);
66,62-67,29 (C5'); 84,80-84,88
(C4'); 89,69-89,93 (C1');
111,44-111,57 (C5); 120,13-120,31
(Ar orto); 125,30 (Ar para); 127,49-127,65 (02');
129,87-129,93 (Ar meta);
133,19-133,50 (C3'); 135,77-136,06
(C6); 150,51 (Ar ipso); 151,16 (C2); 164,14 (C4); 174,12 (Co
ala)
MS: 466 (MH^{+0}, 7) 340
(MH^{+0}-base); 200 (17); 136 (47); 89 (25); 81
(C_{5}H_{5}O, pico base)
HPLC: RT = 22,48 y 22,87 min
Rendimiento = 89%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,16 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 9,75 (1H, s, NH), 7,24
(0,5H, d, H-6, B, J=1,2 Hz), 7,17 (0,5H, d,
H-6, A, J=1,2 Hz), 7,09 (5H, m, Ph,
H-1'), 6,22 (1H, m, H-3'), 5,82
(1H, m, H-2'), 4,94 (1H, m, H-4'),
4,30-3,84 (4H, m, ala-NH,
ala-CH, H-5'), 3,63 (1,5H, s, OMe,
A), 3,62 (1,5H, s, OMe, B), 1,77 (1,5H, d,
5-CH_{3}, B, J=1,0 Hz), 1,74 (1,5H, d,
5-CH_{3}, A, J=1,0 Hz), 1,29 (1,5H, d,
ala-CH_{3}, B, J=7,0 Hz), 1,23 (1,5H, d,
ala-CH_{3}, A, J=7,0 Hz).
C^{13} (CDCl_{3}): 174,19 (d,
ala-CO, B, J=6,8 Hz), 174,00 (d,
ala-CO, A, J=6,8 Hz), 164,25 (C-4,
B), 164,20 (C-4, A), 159,77 (d,
p-Ph, J=243,6 Hz), 151,14 (C-2),
146,25 (i-Ph), 125,99 (C-6, A),
135,70 (C-6, B), 133,40 (C-3', A),
133,05 (C-3', B), 127,61 (C-2', B),
127,45 (C-2', A), 121,70 (m, o-Ph),
116,37 (d, m-Ph, A, J=23,5 Hz), 116,34 (d,
m-Ph, B, J=23,5 Hz), 111,45 (C-5,
A), 111,32 (C-5, B), 89,87 (C-1',
A), 89,63 (C-1', B), 84,66 (d, C-4',
J=5,9 Hz), 67,29 (d, C-5', A, J=4,9 Hz), 66,10 (d,
C-5', B, J=4,9 Hz), 52,70 (OMe), 50,26
(ala-CH, A), 50,13 (ala-CH, B),
20,92 (d, ala-CH_{3}, A, J=4,8 Hz), 20,88 (d,
ala-CH_{3}, B, J=4,8 Hz), 12,45
(5-CH_{3}, B), 12,41 (5-CH_{3},
A).
MS: C_{20}H_{24}N_{3}O_{8}PF: 484
(MH^{+}, 11), 358 (MH^{+}-timina, 20), 218
(13), 154 (32), 136 (28), 81 (C_{5}H_{5}O, pico base). Masa
exacta: esperada 484,1285; encontrada 484,1318
HPLC: RT = 25,17 y 25,40 min
Rendimiento = 80%
P^{31} (CDCl_{3}): 2,49 y 3,16 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 9,06 (1H, s, NH), 7,45 (5H,
m, H-6, Ph), 7,03 (1H, m, H-1'),
6,31 (1H, m, H-3'), 5,92 (1H, m,
H-2'), 5,03 (1H, m, H-4'), 4,32 (2H,
m, H-5'), 3,97 (2H, m, ala-NH,
ala-CH), 3,71 (1,5H, s, OMe, B), 3,70 (1,5H, s,
OMe, A), 1,86 (1,5H, s, 5-CH_{3}, B), 1,80 (1,5H,
d, 5-CH_{3}, A), 1,36 (3H, m,
ala-CH_{3}).
C^{13} (CDCl_{3}): 174,06 (d,
ala-CO, A, J=6,8 Hz), 173,89 (d,
ala-CO, B, 5=6,8 Hz), 163,91 (C-4,
A), 163,86 (C-4, B), 150,96 (C-2),
150,71 (d, a-Ph, J=5,9 Hz), 135,86
(C-6, A), 135,66 (C-6, B), 133,30
(C-3', A), 133,02 (C-3', B), 132,00
(c, c-Ph, J=32,0 Hz), 130,66
(e-Ph), 127,84 (C-2', B), 127,74
(C-2', A), 123,98 (f-Ph, A), 123,84
(g, CF_{3}, J=272,0 Hz), 123,79 (f-Ph, B), 122,14
(d-Ph), 117,54 (d, b-Ph, J=3,9 Hz),
111,61 (C-5, B), 111,44 (C-5, A),
90,04 (C-1', B), 89,77 (C-1', A),
84,61 (d, C-4', J=7,8 Hz), 67,60 (d,
C-5', B, J=4,9 Hz), 66,89 (d, C-5',
A, J=4,9 Hz), 52,87 (OMe), 50,32 (d, ala-CH, A,
J=4,8 Hz), 50,26 (d, ala-CH, B, J=4,8 Hz), 21,11 (d,
ala-CH_{3}, B, J=4,9 Hz), 20,99 (d,
ala-CH_{3}, A, J=4,9 Hz), 12,55
(5-CH_{3}, B), 12,47 (5-CH_{3},
A).
MS: C_{21}H_{24}N_{3}O_{8}PF_{3}: 534
(MH^{+}, 6), 408 (MH^{+}-timina, 8), 268 (10),
149 (10), 81 (C_{5}H_{5}O, pico base). Masa exacta: esperada
534,1253; encontrada 534,1201
HPLC: RT = 30,56 min
Rendimiento = 70%
P^{31} (CDCl_{3}) 2,83 y 3,42 ppm
(CDCl_{3}): 9,74 (1H, s, NH), 7,40 (1H, s,
H-6), 7,29 (3H, m, Ph), 7,14 (1H, m,
H-1'), 6,44 (1H, m, H-3'), 6,04 (1H,
m, H-2'), 5,14 (1H, m, H-4'),
4,48-4,07 (5H, m, ala-NH,
ala-CH, H-5'), 3,84 (3H, s, OMe),
1,97 (1,5H, s, 5-CH_{3}, A), 1,92 (1,5H, s,
5-CH_{3}, B), 1,48 (3H, m,
ala-CH_{3}).
C^{13} (CDCl_{3}) 173,93
(ala-CO), 164,09 (C-4), 151,27
(i-Ph), 151,06 (C-2), 136,01
(m-Ph), 135,60 (C-6), 133,14
(C-3', B), 132,89 (C-3', A), 127,83
(C-2'), 125,69 (p-Ph), 119,40
(o-Ph), 111,54 (C-5, A), 111,40
(C-5, B), 90,03 (C-1', A), 89,74
(C-1', B), 84,60 (C-4'), 67,68
(C-5', A), 66,98 (C-5', B), 52,85
(OMe), 50,26 (ala-CH), 20,93
(ala-CH_{3}), 12,51
(5-CH_{3}).
MS: C_{20}H_{23}N_{3}O_{8}PCl_{2}: 534
(MH^{+}, 8), 408 (MH^{+}-timina, 12), 391 (10),
149 (12), 127 (timinaH^{+}, 12), 81 (C_{5}H_{5}O, pico
base).
Masa exacta: esperada 534,0600; encontrada
534,0589
HPLC: RT = 32,19 min
Rendimiento = 92%
P^{31} (CDCl_{3}) 3,40 y 4,04 ppm
H^{1} (CDCl_{3}) 1,24 y 1,26 (d, 3H, J=6,8Hz,
CH_{3} ala); 1,70 y 1,74 (s, 3H, 5CH_{3});
3,86-4,28 (m, 4H, H5'+CH ala+NH); 4,85 (m, 1H, H4');
5,04 y 5,06 (s, 2H, CH_{2}Ph); 5,74 (d, 1H, H2'); 6,16 (dd, 1H,
H3'); 6,90 (m, 1H, H1'); 7,00-7,30 (m, 11H, Ar +
H6); 9,61 (d, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,52 (5CH_{3}); 20,98
(CH_{3} ala); 50,36-50,52 (CH ala);
66,70-67,18 (C5'); 67,46 (CH_{2}Ph);
84,63-84,76-84,88 (C4');
89,68-89,88 (C1'); 111,44-111,55
(C5);
120,18-120,25-120,36-120,43
(Ar orto, OPh); 125,31 (Ar para, OPh); 127,48-127,61
(C2'); 128,45-128,79-128,83 (Ar,
CH_{2}Ph); 129,87-129,93 (Ar meta, OPh);
133,16-133,45 (C3'); 135,35 (Ar1, CH_{2}Ph);
135,79-136,07 (C6); 150,44 (Ar1, OPh); 151,18 (C2);
164,21-164,28 (C4);
173,42-173,51-173,65 (CO ala)
HPLC: RT = 34,96 y 35,07 min
MS: C_{26}H_{28}O_{8}N_{3}P:
542(MH^{+8}; 17); 416 (MH^{+o}base; 40);
81(100).
Masa exacta: esperada 542,1716; encontrada
542,1712
Rendimiento = 88%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,07 y 3,62 ppm
H^{1} (CDCl_{3}) 1,26 y 1,28 (d, 3H, J=6,8Hz,
CH_{3} ala); 1,75 y 1,80 (s, 3H, 5CH_{3}); 2,11 (s, 1H, NH);
3,64 (s, 3H, OMe); 3,92-4,30 (m, 3H, H5'+CHala);
4,98 (m, 1H, H4'); 5,87 (m, 1H, H2'); 6,26 (m, 1H, H3'); 6,96 (m,
1H, H1'); 7,30-7,60 (m, 4H, Ar + H6); 9,41 (s ancho,
1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,51 (5CH_{3}); 21,00
(CH_{3} ala); 50,24 CHala); 52,80 (OMe);
67,37-67,83 (C5'); 84,49-84,61
(C4'); 89,80-89,92 (C1'); 111,60 (C5); 115,49
(Ar2); 118,26 (Ar4); 122,61-122,89 (Ar6); 127,70
(C2'); 131,86 (Ar5); 133,06-133,21 (C3'); 135,64
(Ar3); 135,75-135,88 (C6); 147,01 (Ar1); 151,07
(C2); 164,03 (C4); 173,71-173,82 (COala)
HPLC: RT = 41,17 y 41,30 min
MS: C_{20}H_{22}O_{8}N_{3}PBr_{2}:
622,624,626 (MH^{+0}; 3,6,3); 496,498,500
(MH^{+o} base; 5,9,5); 81 (100). Masa exacta:
esperada 621,9516; encontrada 621,9507
Rendimiento = 76%
P^{31} (CDCl_{3}) 4,74 y 5,66 ppm
H^{1} (CDCl_{3}) 1,34 y 1,36 (d, 3H, J=6,7Hz,
CH_{3} ala); 1,75 y 1,81 (s, 3H, 5CH_{3}); 3,69 (s, 3H, OMe);
3,92-4,40 (m, 4H, H5'+CH ala+NH); 4,97 (m, 1H, H4');
5,85 (m, 1H, H2'); 6,29 (m, 1H, H3'); 6,93 (m, 1H, H1'); 7,19 (m,
1H, H6); 9,38 (s ancho, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}) 12,23-12,43
(5CH_{3}); 20,83 (CH_{3} ala); 50,22-50,34 (CH
ala); 52,99 (OMe); 67,75-68,37 (C5');
84,42-84,52 (C4'); 89,87-90,17
(Cl'); 111,75 (C5); 127,69-127,93 (C2');
132,86-133,13 (C3'); 132-143 (m,
Ar); 135,74-135,96 (C6); 151,11 (C2); 164,15 (C4);
173,64-173,76 (COala)
Masa (matriz NOBA):
C_{20}H_{19}O_{8}N_{3}PF_{5}: 556 (MH^{+o},31); 578
(M^{o+}Na, 100)
HPLC: RT = 35,90 min
Rendimiento = 88%
P^{31} (CDCl_{3}) 3,99 y 4,60 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 0,94 (m, 3H,
CH_{3}CH_{2}); 1,28-1,41 (m, 9H,
CH_{3} ala + 3XCH_{2}); 1,65 (m, 2H,
CO_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,90 y 1,93 (s, 3H, 5CH_{3});
4,00-4,20 (m, 4H, CH ala + NH ala +
CO_{2}CH_{2}); 4,37 (m, 2H, H5'); 5,05 (m, 1H, H4'); 5,94 (m,
1H, H2'); 6,38 (m, 1H, H3'); 7,10 (m, 1H, H1');
7,15-7,36 (m, 6H, Ar + H6); 9,48 y 9,51 (s, 1H,
NH)
C^{13} (CDCl_{3}) 12,76 (5CH_{3}); 14,39
(CH_{3}CH_{2}); 21,45 (CH_{3} ala); 22,88, 25,82,
28,82 y 31,72 (CH_{2}); 50,63 (CH ala); 66,26 (OCH_{2});
66,89-67,43 (C5'); 85,03 (C4'); 89,97 (Cl');
111,68-111,83 (C5); 120,55 (Ar orto); 125,57 (Ar
para); 127,86 (C2'); 130,15 (Ar meta); 133,47-133,70
(C3'); 136,03-136,31 (C6); 150,72 (Ar ipso);
151,37-151,39 (C2); 164,35-164,42
(C4); 174,02 (CO ala)
Masa (Matriz NOBA):
C_{25}H_{34}O_{8}N_{3}P: 536 (MH^{+o}, 24); 558
(M^{o+}Na, 37)
Rendimiento = 89%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,96 y 4,35 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,89 (s, 3H, 5CH_{2});
3,00 (m, 2H, CH_{2}Ph); 3,74 (s, 3H, OMe);
3,80-4,28 (m, 4H, CH ala + NH ala + H5'); 4,94 (m,
1H, H4'); 5,91 (m, 1H, H2'); 6,21-6,30 (m, 1H, H3');
7,04-7,32 (m, 12H, Ar + H1' + H6); 9,35 (s, 1H,
NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,54 (5CH_{3}); 40,55
(CH_{2}Ph); 52,63 (OMe); 55,72-56,01 (CH ala);
66,50-67,10 (C5'); 84,78 (C4');
89,71-89,95 (Cl'); 111,53-111,64
(C5); 120,28 (Ar orto, OPh); 125,40 (Ar para, OPh); 127,52 (C2');
128,86, 129,65 y 129,98 (Ar, CH_{2}Ph);
129,86-129,92 (Ar meta, OPh);
133,18-133,50 (C3'); 135,72 (Ar ipso, CH_{2}Ph);
135,79-136,06 (C6); 150,46 (Ar ipso, OPh);
151,13-151,17 (C2); 164,12-164,18
(C4); 173,00 (Co ala)
Masa (matriz NOBA):
C_{20}6H_{28}O_{8}N_{3}P: 542 (MH^{+o},77); 564
(M^{o+}Na, 29)
Rendimiento = 87%
P^{31} (CDCl_{3}) 4,18 y 4,83 ppm
H^{1} (CDCl_{3}) 0,91 (m, 6H,
(CH_{3})_{2}CH); 1,42-1,70 (m, 3H,
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 1,91 y 1,93 (s,
3H, 5CH_{3}); 3,73 (s, 3H, OMe); 3,76-3,98 (m,
2H, CH ala + NH ala); 4,28-4,46 (m, 2H, H5'); 5,08
(m, 1H, H4'); 5,96 (m, 1H, H2'); 6,36 (m, 1H, H3'); 7,09 (m, 1H,
H1'); 7,18-7,35 (m, 6H, Ar + H6); 9,35 (s, 1H,
NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,76 (5CH_{3});
22,23-23,01 ((CH_{3})_{2}CH); 24,75
(CH(CH_{3})_{2}); 43,86-44,11
(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}); 52,75 (OMe);
53,42-53,60 (CH ala); 66,92-67,55
(C5'); 85,62 (C4'); 89,92-90,19 (Cl');
111,69-111,83 (C5); 120,37-120,62
(Ar orto); 125,55-125,58 (Ar para); 127,79 (C2');
130,12 (Ar meta); 133,51-133,70 (C3');
136,00-136,36 (C6); 151,05 (Ar ipso); 151,38 (C2);
164,39-164,50 (C4); 174,55-174,88
(CO ala)
Masa (matriz NOBA):
C_{23}H_{30}O_{8}N_{3}P: 508 (MH^{+o},62); 530
(M^{o+}Na, 59)
Rendimiento = 86%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,85 y 5,40 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 0,92 (m, 6H,
(CH_{3})_{2}CH); 1,82 (m, 3H,
CH(CH_{3})_{2}); 1,89 y 1,91 (s, 3H, 5CH_{3});
3,76 (s, 3H, OMe); 3,82 (m, 2H, CH ala + NH ala);
4,30-4,48 (m, 2H, H5'); 5,07 (m, 1H, H4'); 5,96 (m,
1H, H2'), 6,38 (m, 1H, H3'); 7,10 (m, 1H, H1');
7,18-7,35 (m, 6H, Ar + H6); 9,31 (s, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,80 (5CH_{3});
17,77-19,24 ((CH_{3})_{2}CH);
32,43-32,62 (CH(CH_{3})_{2});
52,67 (OMe); 60,32-60,38 (CH ala);
66,92-67,65 (C5'); 85,04 (C4');
89,98-90,24 (Cl'); 111,76-111,87
(C5); 120,45-120,56 (Ar orto);
125,54-125,59 (Ar para);
127,81-127,86 (C2'); 130,13-130,17
(Ar meta); 133,51-133,72 (C3');
136,01-136,28 (C6); 150,83 (Ar ipso);
150,87-151,34 (C2); 164,30-164,37
(C4); 173,56-173,65 (CO ala)
Masa: C_{22}H_{28}O_{8}N_{3}P: 493,6
(MH^{+o}, 100)
Rendimiento = 90%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,89 y 5,52 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,79 y 1,83 (s, 3H,
5CH_{3}); 3,69 (s, 3H, OMe); 3,70-4,05 (m, 4H,
CH_{2}NH + CH ala + NH ala); 4,32 (m, 2H, HS'); 4,99 (m, 1H, H4');
5,92 (m, 1H, H2'); 6,38 (m, 1H, H3'); 6,98 (m, 1H, H1');
7,05-7,38 (m, 6H, Ar + H6); 9,44 y 9,46 (s, 1H,
NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,75 (5CH_{3}); 43,15
(CH_{2}NH); 52,94 (OMe); 66,78-67,52
(C5'); 84,98-85,10 (C4');
89,68-90,16 (C1'); 111,69-111,80
(C5); 120,46-120,59 (Ar orto); 125,66 (Ar para);
127,66-127,91 (C2'); 130,22 (Ar meta);
133,48-133,87 (C3'); 136,11-136,40
(C6); 150,65 (Ar ipso); 151,45 (C2); 164,46 (C4);
171,41-171,51 (CO ala)
Masa (matriz NOBA):
C_{19}H_{22}O_{8}N_{3}P: 452 (MH^{+o},74); 474
(M^{o+}Na, 46)
Rendimiento = 81%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,09 y 4,86 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,74 y 1,79 (s, 3H,
CH_{3}S); 1,94 y 1,97 (s, 3H, 5CH_{3});
1,80-2,40 (m, 5H,
CHCH_{2}CH_{2}S); 3,72 y 3,74 (s, 3H,
OMe); 3,98-4,32 (m, 4H, H5' + CH ala + NH ala); 4,96
(m, 1H, H4'); 5,84 (m, 1H, H2'); 6,26 (m, 1H, H3'); 6,96 (m, 1H,
1H'); 7,05-7,25 (m, 6H, Ar + H6); 9,58 (s ancho, 1H,
NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,80 (5CH_{3}); 15,68
(CH_{3}S); 29,95 (CH_{2}SCH_{3});
33,73-33,85 (CH_{2}CH_{2}S); 53,06 (OMe);
53,81-54,07 (NHCH);
67,05-67,70 (C5'); 84,90-85,03
(C4'); 89,98-90,23 (Cl');
111,66-111,86 (C5); 120,39-120,66
(Ar orto); 125,63 (Ar para); 127,81-127,91 (C2');
130,18 (Ar Meta); 133,44-133,69 (C3');
136,00-136,38 (C6); 150,72-150,80
(Ar ipso); 151,41 (C2); 164,52 (C4); 173,61-173,94
(CO ala)
Masa (matriz NOBA):
C_{22}H_{28}O_{8}N_{3}PS: 526 (MH^{+o}, 46); 548
(Mº^{+},6Na, 21)
Rendimiento = 82%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,68 y 4,18 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,40 y 1,42 (d, 3H,
J=6,7Hz, CH_{3} ala); 1,90 y 1,92 (s, 3H, 5CH_{3});
4,04-4,40 (m, 4H, H5'+CHala + NH ala); 4,98 (m, 1H,
H4'); 5,20 (s, 2H, CH_{2}Ph); 5,91 (m, 1H, H2'); 6,27 y 6,35 (m,
1H, H3'); 7,06 (s ancho, 1H, H1'); 7,30-7,70 (m, 9H,
Ar + H6); 9,52 (s, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,86 (5CH_{3}); 21,35
(CH_{3} ala); 50,68-50,76 (CHala);
67,67-68,03 (C5'); 67,88 (CH_{2}Ph); 84,85 (C4');
90,10-90,20 (C1'); 111,88-111,92
(C5); 115,76-115,91 (Ar2);
118,62-118,72 (Ar4); 122,91-123,22
(Ar6); 127,98 (C2');
128,75-129,01-129,12 (Ar o,m,p,
CH_{2}Ph); 132,20 (Ar5); 133,38-133,51 (C3');
135,48 (Ar ipso, CH_{2}Ph); 135,96 (Ar3); 136,21 (C6); 147,28
(Ar1); 151,39 (C2); 164,34-164,38 (C4);
173,47-173,62 (COala)
Masa (matriz NOBA)
C_{26}H_{26}O_{8}N_{3}PBr:699-700-701
(MH^{+}º, 27-49-29);
721-722-723 (Mº^{+}Na,
17-21-17)
Rendimiento = 83%
P^{31} (CDCl_{3}): 3,91 y 4,33 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,83 y 1,85 (s, 3H,
5CH_{3}); 3,01 (m, 2H, CHCH_{2}Ph);
3,78-4,30 (m, 4H, H5' + HNCH); 4,92
(m, 1H, H4'); 5,89 (m, 1H, H2'); 6,18 y 6,27 (m, 1H, H3');
7,00-7,40 (m, 17H, Ar + H1' + H6); 9,35 (s ancho,
1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}):
12,62-12,75 (5CH_{3}); 40,65-40,73
(CHCH_{2}Ph); 55,95-56,26 (NHCH);
66,79 -67,27 (C5'); 67,80 (CH_{2}Ph);
84,87-85,05 (C4'); 89,92-90,14
(Cl'); 111,72-111,82 (C5);
120,45-120,52 (Ar orto, OPh); 125,60 (Ar para, OPh);
127,73 (C2');
129,01-129,07-129,11-129,91-
130,15-130,38-135,29-135,85
(Ar, 2xCH_{2}Ph); 130,21 (Ar meta, OPh);
133,36-133,63 (C3'); 136,24 (C6);
150,68-150,77 (Ar ipso, OPh);
151,31-151,35 (C2); 164,28-164,34
(C4); 172,48-172,64 (Co ala)
Masa (matriz NOBA):
C_{32}H_{32}O_{8}N_{3}P: 618 (MH^{+}º, 78); 640
(Mº^{+},Na, 52)
Rendimiento = 79%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,27 y 4,50 ppm
H^{1} (CDCl_{3}) 1,40 y 1,41 (s, 9H, tBu);
1,84 y 1,87 (s, 3H, 5CH_{3}); 3,00 (m, 2H, CH_{2}Ph);
3,76-4,28 (m, 4H, H5' + HNCH); 4,95
(m, 1H, H4'); 5,86 y 5,91 (m, 1H, H2'); 6,26 y 6,30 (m, 1H, H3');
7,04 (m, 1H, H1'); 7,12-7,25 (m, 11H, Ar + H6); 9,38
y 9,40 (s ancho, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}):
12,76-12,79 (5CH_{3}); 28,31
((CH_{3})_{3}C); 40,96-41,04
(CH_{2}Ph); 56,31-56,65 (NHCH);
66,79-67,28 (C5'); 82,90-82,92
((CH_{3})_{3}C); 84,94-85,03
(C4'); 89,93-90,11 (C1');
111,67-111,86 (C5); 120,45 (Ar orto, OPh); 125,52
(Ar para, OPh); 127,77 (C2');
127,88-128,83-128,92-136,02
(Ar, CH_{2}Ph); 130,13 (Ar meta, OPh);
133,54-133,60 (C3'); 136,31 (C6);
150,75-150,84 (Ar ipso, OPh)); 151,36 (C2);
164,32-164,37 (C4); 171,89 (CO ala)
Masa (matriz NOBA):
C_{29}H_{34}O_{8}N_{3}P: 584 (MH^{+}º, 26); 606
(Mº^{+}Na, 41)
Rendimiento = 83%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,11 y 4,71 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,08-1,82
(m, 16H, CH_{3} ala + 5CH_{3} + ciclohexilo);
3,79-4,14 (m, 2H, CH ala + NH ala); 4,27 (m, 2H,
H5'); 4,69 (m, CH ciclohexilo); 4,96 (m, 1H, H4'); 5,80 (m, 1H,
H2'); 6,24 (m, 1H, H3'); 6,98 (m, 1H, H1');
7,04-7,32 (m, 6H, Ar + H6); 9,66 y 9,82 (s ancho,
1H, NH).
C^{13} (CDCl_{3}): 12,58 (5CH_{3});
21,18-21,32 (CH_{3} ala);
23,73-25,40-31,49-31,58
(CH_{2} ciclohexilo); 50,47-50,61 (CH ala);
66,69-67,24 (C5'); 74,36 (CH ciclohexilo);
84,87 (C4'); 89,72-89,92 (C1');
111,48-111,63 (C5); 120,26-120,49
(Ar orto); 125,32-125,37 (Ar para);
127,59-127,73 (C2'); 129,91-129,98
(Ar meta); 133,30-133,51 (C3');
135,89-136,16 (C6); 150,53 (Ar ipso);
150,67-151,31 (C2); 164,36-164,41
(C4); 173,23 (CO ala).
Masa (matriz NOBA):
C_{25}H_{32}O_{8}N_{3}P: 534 (MH^{+}º, 56); 556
(Mº^{+}Na, 42)
Rendimiento = 79%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,17 y 4,67 ppm.
H^{1} (CDCl_{3}): 1,34 (m, 3H, CH_{3} ala);
1,46 (m, 9H, CH_{3} tBu); 1,87 (d, 3H, 5CH_{3});
3,82-4,06 (m, 2H, H5'); 4,29-4,49
(m, 2H, CH ala + NH ala); 5,05 (m, 1H, H4'); 5,91 (m, 1H, H2'); 6,35
(m, 1H, H3'); 7,06 (m, 1H, H1'); 7,15-7,40 (m, 6H,
Ar +H6); 9,60 (s ancho, 1H, NH).
C^{13} (CDCl_{3}): 12,54 (5CH_{3});
21,19-21,35 (CH_{3} ala); 28,07
(C(CH_{3})_{3}); 50,80-50,89 (CH
ala); 66,60-67,18 (C5'); 82,41-82,45
(C(Me)_{3}); 84,82 (C4');
89,67-89,87 (C1'); 111,44-111,60
(C5); 120,22-120,41 (Ar orto);
125,28-125,31 (Ar para);
127,54-127,65 (C2'); 129,88-129,94
(Ar meta); 133,33-133,47 (C3');
135,84-136,10 (C6); 150,51 (Ar ipso);
150,65-151,20 (C4); 164,19-164,23
(C2); 172,78-172,93 (CO ala).
Masa (matriz NOBA):
C_{23}H_{30}O_{8}N_{3}P: 508 (MH^{+}º, 82); 530
(mº^{+}Na, 48).
Cf
1197
Rendimiento=64%
P^{31} (CDCl_{3}): 6,44, 6,70 (1:3)
H^{1} (CDCl_{3}): 1,87º (s, 3H,
5-CH_{3}), 2,42 (t, 2H, CH_{2} ala), 3,22º (m,
2H, CH_{2} ala), 3,62 (s, 3H, 0CH_{3}), 4,09 (m, 1H, H4'),
4,18-4,39 (m, 2H, H5'), 4,97 (s ancho, 1H, NH ala),
5,88º (m, 1H, H2'), 6,32º (m, 1H, H3'), 6,99 (m, 1H, H1'),
7,08-7,38 (m, 5H, Ph y H6), 10,01 (s ancho, 1H, base
NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 14,52
(5-CH_{3}), 37,80º (CH_{2} ala), 39,28º
(CH_{2} ala), 53,91º (0CH_{3}), 68,57º (d, J = 3,92 Hz, C5'),
86,90 (d, J = 8,38 Hz, C4'), 91,68º (C1'), 113,40º (C5), 122,34 (d,
J = 4,68 Hz, orto-Ph), 127,23 (C2'), 129,55º
(para-Ph), 131,81º (meta-Ph),
135,45º (C6), 137,99º (C3'), 152,60º (d, J = 5,96 Hz,
ipso-Ph), 153,44 (C2), 166,58 (C4), 174,55º
(COO)
Masa (matriz NOBA):
C_{20}H_{24}N_{3}O_{8}P 126 (timina^{+}, 5), 127
(timinaH^{+}, 4), 242 (C_{10}H_{13}PO_{4}N^{+}, 9), 243
(C_{10}H_{14}PO_{4}N^{+}, 3), 465 (M^{+}, 4), 466
(MH^{+}, 8), 467 (MHNa^{+}, 20), 168 (MHNa^{+}, O^{13}, 5),
187 (MNa^{+}, 3), 188 (MHNa^{+}, 97), 189 (MHNa^{+}, C^{13},
21)
MS de Alta Resolución: encontrado 466,1379
(MH^{+}), C_{20}H_{25}N_{3}O_{8}P requiere 466,1379
HPLC: RT = 22,81, 23,27 mins (1:1)
Cf
1198
Rendimiento = 65%
P^{31} (CDCl_{3}): 6,11, 6,66 (1:2)
H^{1} (CDCl_{3}): 1,78 (m, 2H, CH_{2}
GABA), 1,85º (s,3H, 5-CH_{3}), 2,35 (t, 2H, J =
6,95 Hz, CH_{2} GABA), 2,97º (m, 2H, CH_{2} GABA), 3,68 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,93º (m, 1H, H4'), 4,28º (m, 1H, H5'), 4,35º (m, 1H,
H5'), 5,02 (s ancho, 1H, NH GABA), 5,82º (m, 1H, H2'), 6,31 (m, 1H,
H3'), 6,98 (m, 1H, H1'), 7,11-7,37 (m, 6H, Ph y H6),
9,91 (s ancho, 1H, base NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,64
(5-CH_{3}), 26,72º (CH_{2} GABA), 32,25º
(CH_{2} GABA), 40,98º (CH_{2} GABA), 51,94 (OCH_{3}), 66,93º
(C5'), 85,11 (d, J = 8,30 Hz, C4'), 111,40 (C5), 120,46º (d, J =
4,83 Hz, orto-PH), 125,24 (C2'), 127,59º
(para-Ph), 129,88º (meta-Ph), 133,68
(C6), 136,28º (C3'), 150,86º (d, J = 6,45 Hz,
ipso-Ph), 151,61 (C2), 164,80 (04), 173,86º
(COO)
Masa (matriz NOBA):
C_{21}H_{26}N_{3}O_{8}P: 127 (timinaH^{+}, 28), 479
(M^{+}, 3), 480 (MH^{+}, 59), 481 (MH^{+}, C^{13}, 17), 501
(MNa^{+}, 3), 502 (MHNa^{+}, 59), 503 (MHNa^{+}, C^{13},
16)
MS Alta Resolución: encontrado 480,1486
(MH^{+}), C_{21}H_{27}N_{3}O_{8}P requiere 480,1536
HPLC: RT 23,90, 24,33 mins (1:1)
Cf
1200
Rendimiento = 36%
P^{31} (CDCl_{3}): 2,38, 3,05 (3:1)
H^{1} (CDCl_{3}): 1,53º (s, 6H, CMe_{2}),
1,91º (s, 3H, 5-CH_{3}), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}),
4,31 (m, 2H, H5'), 4,23-4,41 (m, 3H, H4' y H5'),
5,03 (s ancho, 1H, P-NH) 5,89º (m, 1H, H2'), 6,28º
(m, 1H, H3'), 6,99-7,31 (m, 7H, Ph, HO y H1'), 9,09
(s ancho, 1H, base NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 14,27
(5-CH_{3}), 28,74º (CMe_{2}), 54,81º
(OCH_{3}), 58,88 (CMe_{2}), 69,03º (d, C', J = 5,58 Hz),
86,57º (d, J = 7,88 Hz, C4'), 91,51º (C1'), 113,24º (C5), 122,01º
(d, J = 4,95 Hz, orto-Ph), 126,88 (C2'), 129,25º
(para-Ph), 131,57º (meta-Ph),
135,19º (C6), 137,68º (C3'), 152,52º (d, J = 3,09 Hz,
orto-Ph), 153,05 (C2), 166,12 (C4), 177,69º
(COO)
MS (matriz NOBA): 354
((MH-timina)^{+}, pico base), 479 (M^{+},
3), 480 (MH^{+}, 64), 481 (MH^{+}, C^{13}, 17), 482 (MH^{+},
2 X C^{13}, 3), 502 (MNa^{+}, 92), 503 (MHNa^{+}, 24)
MS Alta Resolución: encontrado 480,1503
(MH^{+}), C_{21}H_{27}N_{3}O_{8}P requiere 480,1536
HPLC: RT 24,79, 25,29 mins (1:1)
Cf
1199
Rendimiento = 80%
P^{31} (CDCl_{3}): 6,90, 6,30 (1:1)
H^{1} (CDCl_{3}): 1,28 (s, 2H, CH_{2}
caproilo), 1,45 (m, 2H, CH_{2} caproilo), 1,58 (m, 2H, CH_{2}
caproilo), 1,82º (s, 3H, 5-CH_{3}), 2,28 (m, 2H,
CH_{2}, caproilo), 2,87 (m, 2H, CH_{2} caproilo), 3,65 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,81 (m, 1H, H4'), 4,25 (m, 2H, H5'), 4,95 (s ancho, 1H,
NH caproilo), 5,86º (m, 1H, H2'), 6,31º (m, 1H, H3'), 6,98 (m, 1H,
H1'), 7,04-7,38º (m, 6H, Ph y H6), 10,12 (s ancho,
1H, base NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 13,47º
(5-CH_{3}), 25,43º (CH_{2} caproilo), 27,04º
(CH_{2} caproilo), 32,15º (CH_{2} caproilo), 34,85 (CH_{2}
caproilo), 42,30º (CH_{2} caproilo), 52,61 (OCH_{3}), 67,92º
(C5'), 85,80 (d, J = 8,22 Hz), 90,68º (C4'), 112,25º (C5), 121,17º
(d, J = 4,58 Hz, orto-Ph), 125,99 (C2'), 128,40º
(para-Ph), 130,77 (meta-Ph), 134,38º
(C6), 137,09º (C3'), 151.69º (d, J = 3,23 Hz,
orto-Ph), 152,26 (C2'), 165,36 (C4'), 175,07
(COO)
MS (matriz Cl): 127 (timinaH^{+}, 42), 508
(MH^{+}, 18), 509 (MH^{+}, C^{13}, 5)
MS Alta Resolución: Encontrado 508,1850
(MH^{+}), C_{23}H_{31}N_{3}O_{8}P requiere 508,1849
HPLC: RT 26,33 mins
Cf
1216
Rendimiento = 62%
P^{31} (D_{2}O): 8,84
H^{1} (D_{2}O): 1,73 (3H, s,
5-CH_{3}), 2,18 (2H, m, ala CH_{2}), 2,65 (m,
2H, ala CH_{2}), 3,79 (2m, H, H5'), 4,95 (m, 1H, H4'), 5,76 (m,
1H, H2'), 6,35 (m, 1H, H3'), 6,82 (m, 1H, H1'), 7,47 (s, 1H, H6)
C^{13} (D_{2}O): 11,81
(5-CH_{3}), 38,51 (ala CH_{2}), 39,45 (d, ala
CH_{2}, J = 6,64 Hz), 65,41 (d, C5', J = 4,91 Hz), 86,40 (d, J =
9,20 Hz, C4'), 90,20 (C1'), 111,07 (C5), 125,40 (C2'), 134,66 (C3'),
138,54 (C6), 152,53 (C2), 167,00 (C4), 181,04 (COO)
HPLC: RT = 32,74 mins.
Cf
1224
Rendimiento = 54%
P^{31} (D_{2}O): 10,03
H^{1} (D_{2}O): 1,47 (m, 2H, CABA CH_{2}),
1,72 (s, 3H, 5-CH_{3}), 1,98 (m, 2H, GABA
CH_{2}), 2,48 (m, 2H, GABA CH_{2}), 3,72 (m, 2H, H5'), 4,91 (m,
1H, H4'), 5,72 (m, 1H, H2'), 6,26 (m, 1H, H3'), 6,72 (m, 1H, H1'),
7,45 (s, 1H, H6').
C^{13} (D_{2}O): 11,79
(5-CH_{3}), 27,99 (d, J = 7,25 Hz, GABA CH_{2}),
34,47 (GABA CH_{2}), 41,17 (GABA CH_{2}), 65,35 (d, J = 4,68 Hz,
C5'), 86,38 (d, J = 9,36 Hz, C4'), 90,27 (C1'), 111,47 (C5'), 125,29
(C2'), 134,70 (C3'), 138,68 (C6), 152,47 (C2), 166,95 (C4), 182,32
(COO)
Cf
1217
Rendimiento = 49%
P^{31} (D_{2}O): 10,18
H^{1} (D_{2}O): 1,01 (m, 2H, caproilo
CH_{2}), 1,21 (m, 2H, caproilo CH_{2}), 1,32 (m, 2H, caproilo
CH_{2}), 1,78 (s, 3H, 5-CH_{3}), 2,05 (m, 2H,
caproilo CH_{2}), 2,58 (m, 2H, caproilo CH_{2}), 3,78 (m, 2H,
H5'), 4,99 (s, 1H, H4'), 6,32 (m, 1H, H3'), 6,82 (m, 1H, H2'), 7,51
(s, 1H, H6)
C^{13} (D_{2}O): 11,84
(5-CH_{3}), 25,66 (caproilo CH_{2}), 26,46
(caproilo CH_{2}), 31,10 (d, J = 6,82 Hz, caproilo CH_{2}),
37,06 (caproilo CH_{2}), 41,47 (caproilo CH_{2}), 65,37 (d, J =
4,83 Hz, C5'), 86,45 (d, J = 9,74 Hz, C4'), 90,29 (C1'), 111,43
(C5), 125,27 (C2'), 134,80 (C3'), 138,89 (C6), 152,48 (C2), 166,94
(C4), 183,15 (COO).
\newpage
Cf
1098
Rendimiento = 65%
P^{31} (CDCl_{3}): 6,80, 7,36 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,72 (s, 3H, 5CH_{3});
2,64, 2,67 (s, 3H, NCH_{3}); 3,62 (s, 3H, OCH_{3});
3,40-4,10 (m, 2H, CH_{2});
4,20-4,50 (m, 2H, H5'); 4,97 (s ancho, 1H, H4'),
5,80-5,90 (m, 1H, H2'); 6,30-6,40
(m, 1H, H3'); 6,97 (s ancho, 1H, H1'); 7,00-7,30 (m,
6H, Ar + H6); 9,59 (s ancho, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,35 (5CH_{3});
34,55-34,60-34,65 (NCH_{3});
50,67-50,78-50,87 (CH_{2});
52,10-52,13 (OCH_{3});
62,27-66,77-66,82 C5');
84,71-84,84 (C4'); 89,52-89,82
(C1'); 111,16-111,33 (C5); 120-150
(m, Ar); 127,17-127,40 (C2');
133,25-133,62 (C3'); 135,73-136,11
(C6); 150,85-150,90 (C2);
163,84-163,87 (C4);
170,57-170,60-170,84
(COOCH_{3})
(COOCH_{3})
Masa: C_{20}H_{24}O_{8}N_{3}P: 488
((M+Na)+, 100); 466 ((M+H)^{+}, 5)
HPLC: RT = 25,17 y 25,59 min
Cf
1133
Rendimiento = 65%
P^{31} (CDCl_{3}): 0,87, 7,41 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,18-1,24
(m, 2H, CH_{3}CH_{2}); 1,80 (s, 3H, 5CH_{3}); 2,68,
2,71 (s, 3H, NCH_{3}); 3,46-3,65 (m, 2H,
NCH_{2}); 3,91-4,45 (m, 2H, H5'); 4,11, 4,13 (s,
3H, CH_{2}CH_{3}); 5,00 (s ancho, 1H, H4');
5,82-5,88 (m, 1H, H2'); 6,33-6,37
(m, 1H, H3'); 7,00 (s ancho, 1H, H1'); 7,10-7,50 (m,
6H, Ar + H6); 8,75 (s ancho, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}):
12,86-12,89 (5CH_{3}); 14,69
(CH_{2}CH_{3}); 35,06-35,11 (NCH_{3});
51,35-51,43-51,51 (NCH_{2}); 61,77
(CH_{2}
CH_{8}); 66,77-67,27-67,33 (C5'); 85,26-85,36 (C4'); 90,01-90,31 (C1'); 111,69-111,86 (C5); 120-151 (m, Ar); 127,73-127,96 (C2'); 133,73-134,10 (C3'); 136,27-136,64 (C6); 151,61 (C2); 164,70 (C4); 170,62-170,66-170,85 (COOCH_{3})
CH_{8}); 66,77-67,27-67,33 (C5'); 85,26-85,36 (C4'); 90,01-90,31 (C1'); 111,69-111,86 (C5); 120-151 (m, Ar); 127,73-127,96 (C2'); 133,73-134,10 (C3'); 136,27-136,64 (C6); 151,61 (C2); 164,70 (C4); 170,62-170,66-170,85 (COOCH_{3})
Masa: C_{21}H_{26}O_{8}N_{3}P: 502 ((M+
Na)^{+}, 100); 480 ((M+H)^{+}, 5)
HPLC: RT = 25,84 y 26,65 min
Cf
1156
Rendimiento = 52%
P^{31} (CDCl_{3}): 7,77 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,75-1,85
(m, 2H, CH_{2}S); 1,90 (s, 3H, SCH_{3}); 2,01, 2,10 (s, 3H,
5CH_{3}); 2,30-2,50 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}S);
3,45-3,60 (m, 1H CHNH); 3,94 (s, 2H, H5');
5,05 (s ancho, 1H, H4'); 5,90-6,00 (m, 1H, H2');
6,40-6,50 (m, 1H, H3'); 6,93 (s ancho, 1H, H1');
7,68 (s, 1H, H6)
C^{13} (CDCl_{3}): 11,91 (5CH_{3}); 14,46
(SCH_{3}); 29,58 (CH_{3}SCH_{2}CH_{2}); 34,69
(SCH_{2}CH_{2}); 56,42 (CHNH); 65,07-65,13
(C5'); 86,39-86,52 (C4'); 90,14 (Cl'); 111,70 (C5);
125,48 (C2'); 134,77 (C3'); 138,91 (C6); 152,61 (C2); 167,18 (C4);
180,84 (COOH)
Masa: C_{15}H_{22}O_{8}N_{3}PS: 434
((M-1), 100); 435 ((M), 15)
HPLC: RT = 31,38 min
Cf
1163
Rendimiento = 75%
P^{31} (CDCl_{3}): 11,72 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,83 (s, 3H, 5CH_{3});
3,29 (d, CH_{2}, J = 7,9Hz); 3,85-3,92 (m, 2H,
H5'); 5,00 (s, 1H, H4'); 5,85-5,88 (m, 1H, H2');
6,38-6,41 (m, 1H, H3'), 6,88-6,90 (s
ancho, 1H H1'); 7,54 (s, 1H, H6)
C^{13} (CDCl_{3}): 19,09 (5CH_{3}); 52,24
(CH_{2}); 72,74-72,81 (C5');
93,61-93,73 (C4'); 97,57 (C1'); 119,08 (C5); 132,80
(C2'); 141,89 (C3'); 145,74 (C6); 159,87 (C2); 174,34 (C4);
186,03-186,15 (COOH)
Masa: C_{12}H_{16}O_{8}N_{3}P: 360
((M-1), 100); 361 ((M), 15)
HPLC: RT = 32,57 min
Cf
1186
Rendimiento = 82%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,59, 5,16 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 0,91-0,99
(m, 6H, CH_{3} + CH_{3}); 1,09-1,26
(CHCH_{3}); 1,28-1,56 (m, 2H, CH_{2});
1,92, 1,97 (s, 3H, 5CH_{3}); 3,60-3,77 (m, 1H,
CHNH); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 3,88-3,99 (m,
1H, NHCH); 4,30-4,52 (m, 2H, H5');
5,11-5,13 (m, 1H, H4'); 5,95-6,00
(m, 1H, H2'); 6,35-6,45 (m, 1H, H3');
7,10-7,13 (m, 1H, H1'); 7,16-7,45
(m, 6H, Ar + H6); 8,68 (s ancho, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}):
11,90-11,92 (CH_{2}CH_{3});
12,76-12,81 (5CH_{3}); 15,64 (CHCH_{3});
25,06-25,14 (CH_{2}CHCH_{3});
39,39-39,47-39,52-39,60
(CH_{2}); 52,61 (OCH_{3}); 59,38-59,54 (NHCH);
66,94-67,58-67,65 (C5');
84,91-85,04-85,16 (C4');
89,94-90,21 (C1'); 111,75-111,87
(C5'); 120-151 (m Ar);
127,82-127,87 (C2'); 133,49-133,69
(C3'); 135,99-136,28 (C6); 151,37 (C2); 164,40
(C4); 173,53-173,59-173,64
(COOCH_{3})
Masa: C_{23}H_{30}O_{8}N_{3}P 529,91 ((M
+ Na)^{+}, 100)
HPLC: RT = 30,52 y 31,14 min
Cf
1187
Rendimiento = 68%
P^{31} (CDCl_{3}): 7,58 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,70 (s, 3H, 5CH_{3});
2,64-2,80 (m, 2H, CH_{2}Ph);
3,57-3,64 (m, 1H, CHNH); 3,68-3,70
(m, 2H, H5'); 4,85 (s, 1H, H4'); 5,73-5,75 (m, 1H,
H2'); 6,26-6,29 (m, 1H, H3');
6,74-6,75 (m, 1H, H1'); 7,02-7,28
(m, 5H, CH_{2}Ph); 7,44 (s, 1H, H6)
C^{13} (CDCl_{3}): 11,88 (5CH_{3});
40,92-40,97 (CH_{2} ala); 58,27 (CH ala);
65,22-65,28 (C5'); 86,36-86,49
(C4'); 90,22 (C1'); 111,63 (C5); 125,38 (C2');
126-129 (m, Ar); 134,74 (C3');
138,31-138,48 (C6); 152,40 (C2); 166,81 (C4);
180,87-180,96 (COOH)
Masa: C_{19}H_{22}O_{8}N_{3}P: 450
((M-1), 100); 451 ((M, 20)
HPLC: RT = 32,11 min
Cf
1190
Rendimiento = 67%
P^{31} (CDCl_{3}): 8,35 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 0,72 (t, 6H,
(CH_{3})_{2}CH, J = 7,3 Hz);
1,62-1,73 (m, 1H, (CH_{3})_{2}CH); 1,77
(s, 3H, 5CH_{3}); 3,12 (dd, 1H, NHCS, J = 5,6 Hz y 9,4 Hz); 3,80
(dd, 2H, H5', J = 3,5 Hz y 4,4 Hz); 4,92 (s, 1H, H4');
5,76-5,78 (m, 1H, H2'); 6,31-6,35
(m, 1H, H3'); 6,79-6,81 (m, 1H, H1'); 7,53 (s, 1H,
H6)
C^{13} (CDCl_{3}): 11,84 (5CH_{3});
17,95-18,84 ((CH_{3})_{2}CH);
32,30-32,38 ((CH_{3})_{2}CH);
62,43 (CHNH); 65,18-65,24 (C5');
86,43-86,58 (C4'); 90,25 (C1'); 111,65 (C5); 125,20
(C2'); 134,90 (C3'); 138,73 (C6); 152,52 (C2); 167,05 (C4);
181,27-181,31 (COOH)
Masa: C_{15}H_{22}O_{8}N_{3}P: 402
((M-1); 100); 403 ((M)^{-}, 30)
HPLC: RT = 31,90 min
Cf
1192
Rendimiento = 83%
P^{31} (CDCl_{3}): 7,98 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 0,71 (d, 6H,
(CH_{3})_{2}CH, J = 6,5 Hz);
1,22-1,34 (m, 2H, CH_{2});
1,34-1,71 (m, 1H, (CH_{3})_{2}CH);
1,80 (s, 3H, 5CH_{3}); 3,30-3,38 (m, 1H,
CHNH); 3,82-3,85 (m, 2H, H5'); 4,95 (s, 1H,
H4'); 5,80-5,82 (m, 1H, H2');
6,35-6,37 (m, 1H, H3'); 6,81-6,82
(m, 1H, H1'); 7,58 (s, 1H, H6)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,53 (5CH_{3});
22,88-22,99 ((CH_{3})_{2}CH);
25,28 (CH_{2}); 45,27-45,34
((CH_{3})_{2}CH); 56,38 (CHNH);
65,74-65,81 (C5'); 87,12-87,25
(C4'); 90,89 (C1'); 112,30 (C5); 125,99 (C2'); 135,49 (C3'); 139,44
(C6); 153,12 (C2); 167,70 (C4); 183,36-182,42
(COOH)
Masa: C_{16}H_{24}O_{8}N_{3}P: 416
((M-1), 100); 417 ((M^{-}, 20)
HPLC: RT = 35,02 min
Cf
1193
P^{31} (CDCl_{3}): 4,51 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,25-1,40
(m, 3H, CHCH_{3}); 1,86-1,90 (m, 3H,
5CH_{3}); 3,74-3,90 (m, 4H, OCH_{3} + CH ala);
4,37-4,47 (m, 2H, H5'); 5,08 (s ancho, 1H, H4');
5,91-5,93 (m, 1H, H2'); 6,38-6,41
(m, 1H, H3'); 7,07-7,09 (m, 1H, H1');
7,20-7,39 (m, 6H, Ar + H6); 9,04 (s ancho, 1H,
NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 10,85 (5CH_{3});
19,38-19,45 (CHCH_{3}); 48,71
(CHCH_{3}); 51,14 (OCH_{3}); 64,91-64,97
(C5'); 83,11-83,22 (C4'); 88,03 (C1'); 109,77 (C5);
118-149 (m, Ar); 125,84 (C2'); 131,88 (C3'); 134,44
(C6); 149,34 (C2); 162,35 (C4); 172,53-172,62 (CO
ala)
Cf
1194
Rendimiento = 41%
P^{31} (CDCl_{3}): 5,27 ppm
H^{1} (CDCl_{3}): 1,55 (s, 3H, 5CH_{3});
1,56-2,15 (m, 4H, CHCH_{2}CH_{2});
3,10-3,30 (m, 2H, NCH_{2});
3,90-4,00 (m, 1H, NCH); 4,20-4,50
(m, 2H, H5'); 5,11 (s, 1H, H4'); 5,89-5,91 (m, 1H,
H2'); 6,41-6,44 (m, 1H, H3');
6,76-6,78 (m, 1H, H1'); 6,99-7,40
(m, 6H, Ar + H6)
C^{13} (CDCl_{3}): 11,84 (5CH_{3});
25,44-25,56 (CH_{2}CH_{2}N);
31,94-32,06 (CH_{2}CHN);
47,40-47,46 (NCH_{2}); 63,31 (CHN);
67,14-67,21 (C5'); 85,56-85,68
(C4'); 90,69 (C1'); 111,00 (C5), 120-150 (m, Ar),
125,07 (C2'), 134,13 (C3'), 138,26 (C6), 152,67 (C2), 166,64 (C4),
181,32 (COOH)
Masa: C_{21}H_{24}O_{8}N_{3}P: 476
((M-1), 100); 477 ((M)^{-}, 25)
HPLC: RT = 34,16 min
Rendimiento = 67%
H^{1} (dmso-d6): 8,14 (1H, s,
H8), 8,06 (1H, d, H2), 7,07-7,40 (7H, m,
Phe-H & NH2), 6,93 (1H, s, H1'), 6,47 (1H, 2d,
H3'), 6,21 (1H, d, H3'), 5,96 (1H, m, NH), 5,11 (1H, m, H4'), 4,10
(2H, m, H5'), 3,5-4,83 (1H, 2m, CH ala), 3,52 (3H,
d, MeO), 1,08 (3H, 2d, CH_{3} ala)
P^{31} (dmso-d6): 4,92,
4,78.
C^{13} (dmso-d6):
172,909-172,815 (CO ala), 154,663
(C-2), 152,238 (C-6),
149,524-149,442 (Ar-ipso), 148,782
(C-4), 138,006-137,907
(C-8), 132,286-132,205
(C-2'), 128,621 (Ar-meta),
125,384-125,210 (Ar para), 123,928
(C-3'), 119,067-119,00 (Ar orto),
118,508 (C-5), 87,311-87,060
(C-1'), 84,485-84,368
(C-4'), 66,093-65,324
(C-5'), 51,477-51,429 (OMe),
49,109-48,989 (C-H ala),
19,903-19,585 (CH_{3}, ala).
Masa. Calculada MH^{+}:475,l49. Encontrada:
475,151
Rendimiento = 65%
H^{1} (CDCl_{3}): 8,32 (1H, s ancho,
H-8), 7,99 (1H, s ancho, H-2), 7,21
(11H, m, Ar-H & H1'), 6,34 (1H, m, H3'), 6,07
(1H, m, H2'), 5,81 (2H, 2s ancho, NH2), 5,08 (3H, 2s ancho,
Bz-CH_{2} & H4'), 4,05 (4H, m, NH, CH, H5'),
1,24 (3H, 2d, metil ala, J = 6,9 Hz).
P^{31} (CDCl_{3}): 4,21, 3,98
C^{13} (CDCl_{3}): 173,700 & 173,601
(O-C=o), 156,005 (C-2), 153,728
(C-6), 150,952 & 150,870 (Ar), 150,322 &
150,280 (C-4), 139,484 & 139,368
(C-8), 135,672 (Ar), 133,733 & 133,654
(C-2'), 130,066 (Ar), 129,041, 128,895, 128,635
& 128,601 (Ar), 126,751 & 126,598 (C-3'),
125,375 (Ar), 120,529, 120,463, 120,399, 120,119 & 120,051
(C-5 & Ar), 88,702 & 88,476
(C-1'), 85,907, 85,476, 85,791 & 85,736
(C-4'), 67,632, 67,475 & 67,403
(C-5' y Bz-CH_{2}), 66,805 &
66,745 (C-5'), 50,677 & 50,542 (Ala
C-H), 21,399, 21,335, 21,083 & 21,019 (metil
Ala).
Masa: Calculada MH^{+}: 551,181. Encontrada:
551,179.
Rendimiento = 69%
rmn H^{1} (D_{2}O): 8,09 (1H, s, H8), 7,88
(1H, s, H2), 6,81 (1H, s, H1'), 6,33 (1H, d, H3'), 6,02 (1H, d,
H3'), 5,01 (1H, m, H4'), 4,73 (2H, m, H5'), 3,5-4,83
(1H, 2m, CH ala), 0,89 (3H, 2d, CH_{3} ala)
P^{31} (D_{2}O): 8,34.
C^{13} (D_{2}O): 183,055 (CO ala), 155,549
(C-2), 152,745 (C-6), 148,643
(C-3), 140,928 (C-8), 134,730
(C-2'), 124,709 (C-3'), 118,527
(C-5), 88,299 (C-1'), 87,199 &
87,073 (C-4'), 65,215-65,149
(C-5'), 52,564 (Alal C-H),
21,435-21,381 (Ala CH_{3}).
Rendimiento 33%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,14, 4,76
H^{1} (CDCl_{3}): 1,81, 1,85 (5CH_{3});
1,91-2,18 (m, 2H, Gln); 2,24-2,36
(m, 2H, CH_{2} Gln); 3,64 (s, 3H, NMe); 3,69 (s, 3H, OMe);
3,92-4,21 (m, 2H, H5'); 4,23-4,42
(m, 2H, CH Gln, NH Gln); 5,00 (m, 1H, H4'); 5,91 (m, 1H, H2'); 6,31
(m, 1H, H3'); 7,01 (m, 1H, H1'), 7,03-7,34 (m, 6H,
Ph, H6); 9,49 (s, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}):
12,32-12,36 (5CH_{3}); 29,01-29,42
(CH_{2} Gln); 29,46 (NMe); 51,81 (CH Gln); 52,65 (OMe);
53,65-53,92 (CH_{2} Gln);
66,63-67,33 (C5'); 84,48-84,71
(C4'); 89,57-89,83 (C1');
111,29-111,44 (C5); 119,98-120,22
(Ph); 125,21-125,26 (Ph);
127,39-127,50 (C2'); 129,74-129,78
(Ph); 133,00-133,25 (C3');
135,60-135,90 (C6); 150,98 (C2);
164,00-164,09 (C4); 172,96-173,23
(CO, CON)
Masa (ES): H_{23}H_{29}N_{4}O_{9}P: 536
(M+, 100); 537 (MH^{+}, 32)
Rendimiento 75%
P^{31} (CDCl_{3}): 1,15, 2,20
H^{1} (CDCl_{3}): 1,81, 1,86 (s, 3H,
5CH_{3}); 2,49-2,92 (m, 2H, CH_{2} Gln); 3,64
(s, 3H, NMe); 3,72 (s, 3H, OMe); 4,04-4,26 (m, 2H,
H5'); 4,28-4,43 (m, 2H, CH Asn, NH Asn); 5,05 (m,
1H, H4'); 5,89 (m, 1H, H2'); 6,31 (m, 1H, H3'); 7,01 (m, 1H, H1');
7,14-7,33 (m, 6H, Ph, H6); 8,46 (s, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 12,28 (5CH_{3}); 51,01
(CH Asn); 52,09 (OMe); 52,94 (CH_{2} Asn); 84,75 (C4'); 89,60
(C1'); 111,30 (C5); 125-130 (Ph);
127,32-127,48 (C2'); 133,10-133,41
(C3'); 135,94 (C6)
Masa (ES): C_{22}H_{27}N_{4}O_{9}P: 522
(M^{+}, 100); 523 (MH^{+}, 31)
Rendimiento 100%
P^{31} (CDCl_{3}): 4,15, 4,57
H^{1} (CDCl_{3}): 1,74 (s, 3H, 5CH_{3});
3,16 (m, 2H, CH_{2} Trp); 3,60 (s, 3H, OMe);
3,75-4,05 (m, 2H, H5'); 4,10-4,33
(m, 2H, CH Trp NH Trp); 4,84 (m, 1H, H4'); 5,79 (m, 1H, H2'); 6,15
(m, 1H, H3'); 6,86 (m, 1H, H1'); 6,91 (m, 1H, H6);
7,00-7,49 (m, 10H, Ar); 8,45 (s, 1H, NH Trp); 9,14
(s, 1H, NH)
C^{13} (CDCl_{3}): 14,75 (5CH_{3}); 32,46
(CH_{2} Trp); 54,91 (CH Trp); 57,53-57,61 (OMe);
69 (C5'); 87,06 (C4'); 92,03-92,25 (C1'); 111,63
(C5); 127,60 (C2'); 135,45-135,83 (C3');
138,11-138,62 (C6); 152,78-153,41
(C2); 166,28-166,40 (C4); 175,85 (CO)
Masa (ES): C_{28}H_{28}N_{4}O_{9}P: 579
(M^{+}, 100); 580 (M^{+}, 43)
Las células fueron infectadas con
VIH-1 como se ha descrito antes [Balzarini y
col., AIDS (1991), 5, 21-28]. En resumen,
se infectaron 5 x 10^{5} células por mililitro con
VIH-1 o VIH-2 a 100 DICC_{50}
(dosis infectiva de cultivo celular al 50%) por mililitro de
suspensión celular. Después se transfirieron 100 \mul de la
suspensión celular infectada a pocillos de una placa de
microtitulación y se mezclaron con 100 \mul de las diluciones
apropiadas de los compuestos de ensayo. Al cabo de 4 días se
registró microscópicamente la formación de células gigantes en los
cultivos celulares infectados por VIH [CEM], y al cabo de 5 días se
determinó el número de células viables mediante tinción con azul de
tripán de los cultivos celulares infectados con VIH [MT4]. Se
definieron la concentración eficaz del 50% (CE_{50}) y la
concentración citotóxica del 50% (CC_{50}) como las
concentraciones de compuesto requeridas para reducir en un 50% el
número de células gigantes o de células viables en los cultivos
celulares infectados por el virus o simuladamente infectados,
respectivamente.
Asimismo se evaluaron las actividades
anti-VIH-1 y las toxicidades de los
compuestos en dos líneas celulares:
Células C8166. Las células se hicieron
crecer en RPMI 1640 con suero de ternera al 10%. Se mezclaron 4 x
10^{4} células por placa de microtitulación con diluciones a la
quinta del compuesto antes de la adición de 10 unidades DICC_{50}
de la cepa III-B de VIH-1 y se
incubaron durante 5-7 días (Betbeder y col.,
Antiviral Chem. Chemother. 1, 241-247, 1990). Se
examinó la formación de sincitios a los 2 días de la infección. Se
recogió el fluido del cultivo a los 5-7 días y se
midió la producción de antígeno gp120 mediante ELISA (Mahmood y Hay,
J. Immunol. Meth., 151, 9-13, 1992). La CE_{50} es
aquella concentración de fármaco [en \muM] requerida para reducir
la producción de gp120 en un 50%. Se evaluó la viabilidad celular de
las células infectadas y no infectadas mediante el método
MTT-Formazano (Pauwels y col., J. Virol. Meth. 20,
309-321, 1988).
Células JM Las células JM, que son
relativamente resistentes a los efectos antivirales de la AZT y
algunos de sus derivados, fueron infectadas con cepas de
VIH-1 y se evaluaron los efectos antivirales y
tóxicos de los compuestos como para las células C8166. Se utilizaron
ambas cepas de VIH-1 GB8 y IIIB, sin diferencias
detectables en los puntos finales observados.
Cada análisis se llevó a cabo por duplicado, al
menos en dos ocasiones separadas, y los datos expresados son la
media de cada análisis separado.
Los compuestos de la presente invención han
demostrado ser activos frente a VIH-1 y
VIH-2 tanto en células TK^{+} como TK^{-} como
se ilustra en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| VIH-1 en C8166/JM | VIH-2 en CEM TK^{+}/CEM TK^{-} | |||||
| Compuesto | CE_{50} | \muM | CE_{50} | CE_{50} | \muM | CE_{50} |
| C8166 | JM | CEM TK^{+} | CEM TK^{-} | |||
| 730 | 0,0008 | 0,0008 | 0,016 | 0,06 | ||
| d4T | 0,08 | 0,8 | 1,2 | >100 | ||
| (comparativo) |
Como se esperaba, d4T (comparativo) pierde
actividad en las células carentes de quinasa (especialmente CEM
TK^{-}), mientras el compuesto 730 de la invención conserva una
buena actividad tanto en TK^{+} como en TK^{-} frente a
VIH-1 y VIH-2. El compuesto 730 de
la invención es >1.000 veces más potente que d4T en las células
TK^{-}. Sorprendentemente, el compuesto es 100 veces más potente
que d4T en los análisis con CEM TK^{-}.
La potente actividad de los compuestos de la
invención es apoyada adicionalmente por los datos de la Tabla 3, que
ilustra el índice de actividad, toxicidad y selectividad de una
serie de compuestos de la presente invención.
La potencia antiviral intensificada y la
citotoxicidad reducida de los derivados fosfato conducen a grandes
mejoras en el índice de selectividad [definido como
CC_{50}/CE_{50}] evidenciando las notables mejoras en la
eficacia in vivo en comparación con d4T (comparativo).
La evidencia de que los compuestos de la presente
invención están actuando por medio de una ruta diferente a la de d4T
o AZT es proporcionada por los datos de la Tabla 4.
Como se puede observar, mientras la potencia de
d4T (comparativo) es muy reducida en las cepas resistentes a los
nucleósidos, la potencia de los compuestos de la presente invención
se mantiene prolongadamente. Así, está claro que los compuestos de
la presente invención no están actuando principalmente por medio del
derivado nucleósido 5'-trifosfato convencional.
Las células MT4 (a 400.000 células/ml) y las
células PBL (a 2.000.000 células/ml) fueron expuestas a diferentes
concentraciones de 324[H^{3}] e incubadas a 37ºC durante
24 horas. Después las células fueron lavadas dos veces con PBS frío
y al sedimento celular se añadieron 400 \mul de metanol frío al
66%. Después dejar reposar en hielo durante 10 minutos, el extracto
celular fue centrifugado y el sobrenadante fue analizado mediante
HPLC. Como se muestra en la Tabla 5, los niveles de
D4T-MP (monofosfato) intracelular aumentaban
proporcionalmente en función de la concentración inicial de 324 en
las tres líneas celulares sometidas a ensayo. Sin embargo, el
incremento de los niveles de D4T-TP (trifosfato)
disminuía a las dosis iniciales de 324 que eran superiores a 25
\muM (para las células CEM y MT4) o superiores a 1,0 \muM (para
PBL). Sorprendentemente, un metabolito (denominado X) se acumulaba
sustancialmente y predominantemente en los tres tipos celulares. La
acumulación era proporcional a la concentración de 324 inicial, y,
de nuevo, era más baja en PBL que en células CEM y MT4.
Cuando se incubaba 324 1 mM con elevadas
concentraciones de esterasa de hígado de cerdo a 37ºC en tampón
Tris-HCl conteniendo MgCl_{2} 5 mM, se observaba
una formación dependiente del tiempo de un metabolito. Estos
metabolitos eluían simultáneamente con el metabolito predominante
(X) que se encontró en los extractos celulares después de la
incubación de células intactas con 324[H^{3}]. El
metabolito X corresponde a un compuesto de fórmula (10), donde Y es
oxígeno, X^{1} es NH, X^{2} es oxígeno, B es timina, R^{1} es
Me, R^{2} es hidrógeno.
Los datos de la gama ampliada de compuestos se
presenta en la Tabla 6 (análogos dT4) en los cuales:
- Comp. e Inic: hacen referencia a los números de referencia de los compuestos;
- Y: hace referencia al grupo:
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\vskip1.000000\baselineskip
- Z: hace referencia a los grupos T^{1} y T^{2};
- B: hace referencia a la base del ácido nucleico heterocíclica, presente en C1' en orientación \beta; se utilizan {}\hskip0,3cm los códigos de las bases de una letra convencionales; los sustituyentes de la pirimidina están en {}\hskip0,4cm C5.
\newpage
Las columnas de datos son, por orden:
- VIH-1 MT4: CE_{50} en \muM para la inhibición de VIH-1 en células MT4.
- VIH-2 MT4: CE_{50} en \muM para la inhibición de VIH-2 en células MT4.
- CC50 MT4: CC_{50} en \muM para la toxicidad en células MT4.
- IH-1 CEM: CE_{50} en \muM para la inhibición de VIH-1 en células CEM.
- VIH-2 CEM: CE_{50} en \muM para la inhibición de VIH-2 en células CEM.
- VIH-2 CEM-TK^{-}: CE_{50} en \muM para la inhibición de VIH-2 en células CEM/TK^{-}.
- CC50 CEM: CC_{50} en \muM para la toxicidad en células CEM.
- CE50 MSV: CE_{50} en \muM para la inhibición en MSV
- MCC MSV: Concentración citotóxica mínima en el análisis con MSV
Cuando los datos de la tabla 6 difieren de los
presentados en las Tablas 2 a 5, los primeros datos hacen referencia
al resultado medio obtenido de dos o más experimentos repetidos,
mientras los últimos hacen referencia a los resultados
experimentales individuales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ratones infectados con Virus del Sarcoma de
Moloney [MSV] fueron tratados diariamente con placebo, o con d4T [a
una de las dos dosis] o con el compuesto 324 a una de las mismas
dosis [equimolar].
Los ratones NMRI de dos a tres días de edad
(pesando 2 gramos) fueron inoculados subcutáneamente (s.c.) en la
pata trasera izquierda con 50 \mul de MSV (100 unidades formadoras
de focos, medidas mediante determinación in vitro de la
transformación inducida por virus de las células fibroblásticas
embrionarias C3H murinas). A los 4 o 5 días de la infección, se
desarrollaron tumores y rápidamente aumentaron de volumen con el
envejecimiento adicional de los ratones. A los 10 - 12 días de la
infección, los ratones (que pesaban 5 a 6 gramos) morían de la
infección viral. El tratamiento con fármaco comenzaba 1 hora antes
de la infección del virus, y adicionalmente se administraba el
compuesto diariamente i.p. durante 3 días más. Se calcularon el día
medio de inicio del tumor (\pm desviación típica) y la media de
días de supervivencia de los ratones (\pm desviación típica) y se
evaluó la significación estadística del retraso medio de la
formación de tumores y la media de días de supervivencia en los
grupos tratados versus el grupo no tratado (de control)
mediante un test de la t de Student de dos colas.
Mientras d4T fracasaba al proporcionar cualquier
retraso detectable en la aparición de tumores o en la muerte, se
observaba un efecto significativo de ambos parámetros con una
elevada dosis de compuesto 324, y un efecto sobre el primer
parámetro a una dosis baja [Figura 1].
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (1):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- Ar es un grupo arilo;
- Y es oxígeno o azufre;
- X^{1} se selecciona entre O, NR^{3}, S, CR^{3}R^{4}, CR^{3}W^{1} y CW^{1}W^{2} donde R^{3} y R^{4} se seleccionan
- independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; y W^{1} y W^{2} son heteroátomos;
- X^{6} es CH_{2} y X^{2} se selecciona (independientemente de X^{1}) entre O, NR^{3}, S, CR^{3}R^{4}, CR^{3}W^{1} y CW^{1}W^{2}
- donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; y W^{1} y W^{2} son heteroátomos;
- X^{3} es -CR^{1}R^{2}- donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; X^{4} es oxígeno;
- X^{5} está ausente;
- Z se selecciona entre O y NR^{5}, donde R^{5} se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo;
- J se selecciona entre los grupos alquilo;
- Q se selecciona entre O, NR^{6}, S, CR^{6}R^{7}, CR^{6}W^{3} y CW^{3}W^{4}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan
- independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo y arilo; y W^{3} y W^{4} son heteroátomos;
- T^{1} y T^{2} se conectan entre sí y juntos se seleccionan entre los grupos
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\vskip1.000000\baselineskip
- B es una base de purina o pirimidina
o un derivado o metabolito
farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el metabolito un
metabolito o resto del compuesto de fórmula 1 que da lugar a un modo
de inhibición de la transcriptasa independiente de la resistencia a
nucleósidos o independiente del nucleósido
5'-trifosfato mostrado por el compuesto de fórmula
1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
donde
- Y es oxígeno;
- X^{1} es NH;
- X^{3} es CHR^{1}, donde R^{1} se selecciona entre H, grupos alquilo y arilo; y
- Z es oxígeno.
3. Un compuesto de fórmula (10)
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o un derivado o metabolito
farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el metabolito un
metabolito o resto del compuesto de fórmula 10 que da lugar a un
modo de inhibición de la transcriptasa inversa independiente de la
resistencia a nucleósidos o independiente del nucleósido
5'-trifosfato mostrado por el compuesto de fórmula
10.
4. Un compuesto según la reivindicación 3,
donde
- Y es oxígeno;
- X^{1} es NH; y
- X^{3} es CHR^{1}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde
- X^{2} es oxígeno; y
- Q es oxígeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, donde
B es timina.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, donde
Ar, R^{1} y J se definen como sigue:
(Continuación)
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso en un método de tratamiento,
profilaxis o diagnosis de una infección viral.
9. El uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o la profilaxis de una infección viral.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 9, donde la infección viral comprende el VIH.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (11)
con un compuesto de
fórmula(12)
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento
para su uso en la inhibición de una transcriptasa inversa mediante
un modo de acción independiente de la resistencia a nucleósidos o
independiente del nucleósido 5'-trifosfato.
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7
combinado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un método de preparación de una composición
farmacéutica que comprende combinar un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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