ES2215931T3 - Analogos de nucleosidos de pirimidina antiviricos. - Google Patents
Analogos de nucleosidos de pirimidina antiviricos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula: en la que: Ar es un sistema de anillo aromático opcionalmente sustituido, comprendiendo el sistema de anillo aromático un anillo aromático de seis miembros o dos anillos aromáticos de seis miembros condensados; R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente del grupo que comprende H, alquilo, cicloalquilo, halógenos, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, tiol, alquiltiol, ariltiol, arilo; Q se selecciona del grupo que comprende O, S, y CY2, donde Y puede ser el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo, y halógenos; X se selecciona del grupo que comprende O, NH, S, N- alquilo, (CH2)m donde m es 1 a 10, y CY2, donde Y puede ser el mismo o diferente, y se selecciona de H, alquilo y halógenos; Z se selecciona del grupo que comprende O, S, NH, y N- alquilo; U" es H y U'' se selecciona de H y CH2T, o U'' y U" se unen para formar así un resto de anillo que incluye Q, en el que U''-U" juntos se seleccionan respectivamente del grupo que comprende -CTH-CT''T"- y -CT''=CT''-, para proporcionar así restos de anillo del grupo que comprende: en los que: T se selecciona del grupo que comprende OH, H, halógenos, O-alquilo, O-acilo, O-arilo, CN, NH2, y N3; T'' se selecciona del grupo que comprende H, y halógenos y cuando hay más de un T'' presente, pueden ser iguales o diferentes; T" se selecciona del grupo que comprende H y halógenos; y W se selecciona del grupo que comprende H, un grupo fosfato, y una de sus sales, derivados o profármacos farmacológicamente aceptables; con la condición de que: (1) cuando T es OAc y T'' y T" están presentes y son H, Ar no es 4-(2-benzoxazolil)fenilo; y (2) cuando Q, X y Z son cada uno O, y R8, R9, T'', T" y W son cada uno H y T es OH u O-acilo, Ar es: un anillo aromático carbocíclico de seis miembros sustituido con uno o más restos independientemente seleccionados del grupo que comprende alquilo, arilo, cicloalquilo, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio y ariltio, cada uno de cuyos restos alquilo, cicloalquilo o arilo puede estar sustituido con uno o más miembros seleccionados del grupo que comprende cloro, bromo, yodo, CN, CO2-alquilo(C1 a C6), CONH2, CONH-alquilo (C1 a C6), SH, S-alquilo(C1 a C6) y NO2; un sistema de anillo aromático de seis miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos y cuyo sistema de anillo puede estar opcionalmente sustituido; o dos anillos aromáticos de seis miembros condensados, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Description
Análogos de nucleósidos de pirimidina
antivíricos.
La presente invención se refiere a una clase de
análogos de nucleósidos y a su uso terapéutico en la profilaxis y
tratamiento de infección vírica, por ejemplo del virus varicela
zóster (VVZ). El virus varicela zóster es el agente etiológico en la
varicela y herpes que puede causar enfermedad y sufrimiento humano
considerable.
El documento WO 98/49177 describe una clase de
análogos de nucleósidos que demuestran propiedades antivíricas. Un
representante de los compuestos descritos en el documento WO
98/49177 es la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-decil-2,3-dihidrofuro[2,3-d]pirimidin-2-ona.
El "aciclovir" es un compuesto que se sabe
que tiene propiedades antivíricas. Está descrito en The Merck
Index 12th Edition.
La BVDU es la
(E)-5-(2-bromo-vinil)-2'-desoxiuridina
y es descrita por De Clercq y col., Proc. Natl. Acad. Sci.,
USA 1979, 76, 2947.
G.T. Crisp y B.L. Flynn, J. Org. Chem.
1993, 58, 6614, describen acoplamientos catalizados por paladio de
alquinos terminales con una variedad de oxiuridinas. Un acoplamiento
descrito es entre la
5-etinil-2'-desoxiuridina
y una variedad de compuestos de arilo fluorados.
E.V. Malakhova y col., Bioorg. Khim.
(1998), 24(9), 688-695, describen reactivos
para introducir un derivado 2-fenilbenzoxazol de
desoxiuridina fluorescente en oligonucleótidos.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una nueva clase de análogos de nucleósidos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una clase de análogos de nucleósidos para uso
terapéutico en la profilaxis y tratamiento de una infección vírica,
por ejemplo por un virus varicela zóster (VVZ).
De acuerdo con el primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente
fórmula I:
en la
que:
Ar es un sistema de anillo aromático
opcionalmente sustituido, comprendiendo el sistema de anillo
aromático un anillo aromático de seis miembros o dos anillos
aromáticos de seis miembros condensados;
R_{8} y R_{9} se selecciona cada uno
independientemente de H, alquilo, arilo, cicloalquilo, halógeno,
amino, nitro, tiol, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi,
ariloxi, alquiltiol, y ariltiol;
Q se selecciona del grupo que comprende O, S, y
CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o diferente y se selecciona de
H, alquilo, y halógeno;
X se selecciona del grupo que comprende O, NH, S,
N-alquilo, (CH_{2})_{m} donde m es 1 a
10, y CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o diferente, y se
seleccionan de H, alquilo y halógeno;
Z se selecciona del grupo que consta de O, S, NH,
y N-alquilo;
U'' es H y U' se selecciona de H y CH_{2}T, o
U' y U'' se unen para proporcionar así un resto de anillo que
incluye Q, en el que U'-U'' juntos se selecciona
respectivamente del grupo que comprende CTH-CT'T'' y
CT'=CT', para proporcionar así las siguientes opciones de restos de
anillo:
en los que T se selecciona del grupo que
comprende OH, H, halógenos, O-alquilo,
O-acilo, O-arilo, CN, NH_{2}, y
N_{3};
T' se selecciona del grupo que comprende H, y
halógenos y cuando hay más de un T' presente, pueden ser iguales o
diferentes;
T'' se selecciona del grupo que comprende H y
halógenos; y
W se selecciona del grupo que comprende H, un
grupo fosfato, y un grupo fosfonato;
con la condición de que: (1) cuando T es OAc y T'
y T'' están presentes y son H, Ar no es
4-(2-benzoxazolil)fenilo; y
(2) cuando Q, X y Z son cada uno O, y R_{8},
R_{9}, T', T'' y W son cada uno H y T es OH u
O-acilo, Ar es:
un anillo aromático carbocíclico de seis miembros
sustituido con uno o más restos independientemente seleccionados del
grupo que comprende alquilo, arilo, cicloalquilo, cloro, bromo,
yodo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio
y ariltio, cada uno de cuyos restos alquilo, cicloalquilo o arilo
puede estar sustituido con uno o más miembros seleccionados del
grupo que comprende cloro, bromo, yodo, CN,
CO_{2}-alquilo(C_{1} a C_{6}),
CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1} a C_{6}),
SH, S-alquilo(C_{1} a C_{6}) y
NO_{2};
un sistema de anillo aromático de seis miembros
que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos y cuyo sistema de
anillo puede estar opcionalmente sustituido; o
dos anillos aromáticos de seis miembros
condensados, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Hay que entender que la presente invención se
extiende a compuestos de acuerdo con la fórmula I en la que el grupo
W se modifica para proporcionar cualquier sal o derivado de H,
fosfato o fosfonato, farmacéuticamente aceptable. La presente
invención también incluye cualquier compuesto que es un profármaco
del compuesto de acuerdo con la fórmula (I), proporcionándose
cualquiera de dichos profármacos por modificación del resto W, en
los que W se selecciona de fosfatos y sus derivados, y fosfonatos y
sus derivados.
El sistema de anillo aromático presente en Ar
puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adecuados en el
anillo, cuyas posiciones pueden variar. Cualesquiera heteroátomos
presentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden ser, por
ejemplo, O, S o N.
Preferiblemente el sistema de anillo aromático en
Ar es carbocíclico. Por lo tanto, el sistema de anillo aromático en
Ar se selecciona preferiblemente del grupo que comprende radicales
fenilo y naftilo, opcionalmente sustituidos. Más preferiblemente, el
sistema de anillo aromático en Ar comprende un anillo carbocíclico
de seis miembros, y por lo tanto es fenilo o un derivado de fenilo
sustituido.
Cuando el sistema de anillo aromático es naftilo
o un derivado de naftilo sustituido, el radical naftilo está
preferiblemente unido al sistema de anillo nucleósido por una
posición adyacente al enlace condensado en el radical naftilo.
Preferiblemente, el sistema de anillo aromático
en Ar está sustituido. Preferiblemente el sistema de anillo
aromático en Ar está sustituido con uno o más restos
independientemente seleccionados del grupo que comprende H, alquilo,
arilo y cicloalquilo, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltiol y ariltiol. Entre los
restos adecuados para usar como sustituyentes en el sistema de
anillo aromático de Ar se incluyen alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquilamino
C_{1}-C_{10}, dialquilamino
C_{3}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, alquiltiol
C_{1}-C_{10}, y arilo
C_{6}-C_{10}.
Cualesquiera sustituyentes alquilo, cicloalquilo,
arilo o alcoxi en el sistema de anillo aromático de Ar pueden estar
ellos mismos sustituidos. Preferiblemente dichos sustituyentes en
dichos sustituyentes alquilo, cicloalquilo, arilo y alcoxi,
comprenden uno o más miembros independientemente seleccionados del
grupo que comprende cloro, bromo, yodo, CN,
CO_{2}-alquilo(C_{1} a C_{6}),
CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1} a C_{6}),
SH, S-alquilo(C_{1} a C_{6}) y
NO_{2}.
Preferiblemente cualquier sustituyente presente
en el sistema de anillo aromático de Ar es al menos sustancialmente
no polar. Preferiblemente cualquiera de dichos sustituyentes es
hidrófobo.
Preferiblemente cualquier sustituyente o
sustituyentes en el sistema de anillo aromático de Ar comprende uno
o más restos alcoxi y/o uno o más restos alquilo, opcionalmente
sustituidos.
Cualquier resto alquilo o alcoxi presente en el
sistema de anillo aromático de Ar preferiblemente es de cadena
lineal, no sustituido y saturado. Sin embargo, se pueden usar grupos
alquilo o alcoxi ramificados, sustituidos y/o insaturados. El
término "alquilo" con respecto a cualquier sustituyente
presente en el sistema de anillo aromático comprende, por lo tanto,
cualquier radical hidrocarbilo alifático no cíclico, incluyendo
alquenilo y alquinilo. La naturaleza, posición, y número de
cualesquiera sustituyentes e insaturaciones puede variar.
Preferiblemente cualquiera de dichos resto o
restos alquilo o alcoxi, comprende en total 3 a 8 átomos de carbono,
calculado excluyendo cualesquiera sustituyentes que puedan estar
presentes en dicho resto o restos alquilo o alcoxi. El resto de
cualesquiera posiciones sustituyentes en el sistema de anillo
aromático de Ar son preferiblemente H. Más preferiblemente cualquier
resto o restos alquilo presente en el sistema de anillo aromático de
Ar comprende en total de 4 a 7 átomos de carbono, incluso más
preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono, calculado excluyendo
cualesquiera sustituyentes que puedan estar presentes en dicho resto
o restos alquilo. Más preferiblemente cualquier resto o restos
alcoxi presentes en el sistema de anillo aromático de Ar, comprende
en total de 3 a 7 átomos de carbono, calculado excluyendo
cualesquiera de los sustituyentes presentes en dichos alcoxi o
restos alcoxi.
Cualquier resto o restos alquilo presentes en el
sistema de anillo aromático de Ar se selecciona preferiblemente del
grupo que comprende restos alquilo C_{1}, C_{2}, C_{3},
C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} y C_{8} y sus mezclas, más
preferiblemente del grupo que comprende restos alquilo C_{3},
C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} y C_{8} y sus mezclas, incluso
más preferiblemente del grupo que comprende restos alquilo C_{4},
C_{5}, C_{6} y C_{7} y sus mezclas. Preferiblemente un resto o
restos alquilo se seleccionan del grupo que comprende restos alquilo
C_{5} y C_{6} y sus mezclas.
Cuando el sustituyente presente en el sistema de
anillo aromático es un resto arilo, preferiblemente es fenilo.
Dichos sustituyentes arilo pueden estar sustituidos. Preferiblemente
cualquiera de dichos sustituyentes se selecciona del grupo expuesto
antes.
Cualquier sustituyente en el sistema de anillo
aromático de Ar puede estar en cualquier posición. Por lo tanto,
cualquiera de las posiciones meta, orto o para puede
estar ocupada por un sustituyente. Preferiblemente cualquier
sustituyente individual, particularmente cuando el sistema de anillo
aromático comprende un derivado de fenilo, es un sustituyente
para con respecto al enlace entre el sistema de anillo
aromático y el sistema de anillo condensado nucleósido.
Preferiblemente el sistema de anillo aromático de Ar es un sistema
de anillo carbocíclico de seis miembros y comprende un sustituyente
alquilo o uno alcoxi en la posición para.
Cada uno de R_{8} y R_{9} puede estar
sustituido o no sustituido, y puede ser ramificado o no ramificado
según sea adecuado para su estructura. Cuando cualquiera de R_{8}
y R_{9} es alquilo o cicloalquilo, puede ser saturado o
insaturado. La naturaleza, posición y número de cualesquiera
sustituyentes e insaturaciones presentes puede variar.
Cuando cualquiera de R_{8} y R_{9} es alquilo
o cicloalquilo, entre los sustituyentes adecuados que pueden estar
opcionalmente presentes se incluyen OH, halógeno, amino, CN,
CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CONH_{2},
CONH-alquilo, SH, S-alquilo, y
NO_{2}, en los que el alquilo en un sustituyente es adecuadamente
C_{1}-C_{6}. Adecuadamente, cualquier
sustituyente es no polar, más adecuadamente cualquiera de dichos
sustituyentes es hidrófobo.
Adecuadamente, R_{8} se selecciona del grupo
que comprende H, alquilo C_{1}-C_{10},
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilamino
C_{1}-C_{10}, dialquilamino
C_{1}-C_{10}, alquiloxi
C_{1}-C_{10}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, alquiltiol
C_{1}-C_{10}, y arilo
C_{6}-C_{10}.
Adecuadamente, R_{9}se selecciona del grupo de
H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, alquilamino
C_{1}-C_{10}, dialquilamino
C_{1}-C_{10}, alquiloxi
C_{1}-C_{10}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, alquiltiol
C_{1}-C_{10}, y arilo
C_{6}-C_{10}.
Preferiblemente, cada uno de R_{8} y R_{9} es
un alquilo pequeño, es decir, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2}, o H. Más preferiblemente, cada
R_{8} y R_{9} es H.
En la presente memoria técnica, "halógeno"
se considera que incluye F, Cl, Br y I. Salvo que se indique en
contra, se prefieren cloro y bromo.
Salvo que se indique en contra, a lo largo de
toda la presente memoria descriptiva, "alquilo" se considera
que incluye alquilo C_{1}-C_{10},
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{5}, e
hidrocarbilo alifático saturado e insaturado, ramificado o no
ramificado, y sustituido o no sustituido.
Salvo que se indique en contra, a lo largo de
toda la presente memoria descriptiva "cicloalquilo" se
considera que incluye C_{3}-C_{10},
preferiblemente C_{5}-C_{8}, e hidrocarbilo
alifático cíclico y saturado y no saturado y sustituido y no
sustituido.
Salvo que se exponga lo contrario, a lo largo de
toda la presente memoria descriptiva "arilo" se considera que
incluye un solo anillo C_{5}-C_{10} o arilo de
dos anillos condensados, arilo sustituido y no sustituido, y arilo
que contiene 1 a 4 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes
y se pueden seleccionar, por ejemplo, de O, N y S.
Entre los sustituyentes adecuados para
"alquilo", "cicloalquilo", y "arilo", distintos de
cuando hay presente un resto alquilo, cicloalquilo o arilo como
sustituyente en el sistema de anillo aromático en Ar, se incluyen
uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo que
comprende OH, halógeno, amino, CN, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo(C_{1} a C_{6}),
CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1} a C_{6}),
SH, S-alquilo(C_{1} a C_{6}), y
NO_{2}.
Preferiblemente Q es CH_{2}, S u O. Más
preferiblemente Q es O. Cuando Q es CY_{2} e incluye un halógeno,
preferiblemente es F. Y preferiblemente es H.
Preferiblemente X es O, S, o NH. Más
preferiblemente X es O. Cuando X es (CH_{2})_{n}, n es
preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1. Adecuadamente, cuando
X es N-alquilo, el alquilo es
C_{1}-C_{5} y cuando X es CY_{2}, al menos un
Y es alquilo C_{1}-C_{5}. Preferiblemente, X es
O.
Preferiblemente Z es O. Cuando Z es
N-alquilo, adecuadamente el alquilo es
C_{1}-C_{5}.
Preferiblemente U' y U'' se unen para
proporcionar el resto de anillo saturado que incluye T, T' y T''.
Preferiblemente, T, T' y T'' en dicho resto de anillo son
respectivamente OH, H y H.
Preferiblemente T es OH. Cuando T es halógeno,
preferiblemente es F.
Preferiblemente cada uno de T' y T'' es H. Cuando
cualquiera o ambos de T' y T'' es halógeno, preferiblemente es
F.
Cuando W es un resto que convierte al compuesto
en un profármaco del compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), hay
que entender que el término profármaco incluye la correspondiente
base libre de cada uno de los nucleósidos descritos.
Hay que entender también, que el término
"fosfato" incluye difosfatos y trifosfatos. Por lo tanto, W
incluye sales y derivados de fosfatos, difosfatos y trifosfatos, y
de fosfonatos, difosfonatos y trifosfonatos, farmacológicamente
aceptables. También incluye cualquier resto que proporcione un
compuesto que es un profármaco del compuesto de acuerdo con la
fórmula (I), en el que W se selecciona de fosfatos, difosfatos, y
trifosfatos, y sus derivados, y fosfonatos, difosfonatos y
trifosfonatos, y sus derivados.
Cada compuesto de la presente invención puede ser
un estereoisómero puro asociado a cada uno de sus centros quirales o
puede estar invertido en uno o más de sus centros quirales. Puede
ser un solo estereoisómeros o una mezcla de dos o más
estereoisómeros. Si es una mezcla, la proporción puede ser o no
equimolar. Preferiblemente el compuesto es un solo estereoisómero.
El compuesto puede estar en forma enantiómera, es decir, puede ser
el enantiómero D o L, como un solo estereoisómero o como una mezcla
de los dos enantiómeros. Más preferiblemente, los compuestos tienen
una estereoquímica que se parece a los desoxinucleósidos naturales
derivados de
\beta-D-2-desoxirribosa.
Sin embargo, se pueden usar otros enantiómeros, particularmente los
enantiómeros L.
Hay que entender que la presente invención se
extiende a compuestos en los que el resto azúcar y fosfato, si están
presentes, juntos o separadamente se han modificado como sabe un
experto en la técnica. Por ejemplo, el sustituyente azúcar en el
nucleósido se puede fosfonar de manera provechosa.
Un compuesto que se incluye en la presente
invención también pueden estar en forma de un azúcar, como por
ejemplo, modificado y derivado de un sistema de azúcar
D-xilo.
Los compuestos particularmente preferidos que se
incluyen en la presente invención, tienen las siguientes
fórmulas:
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar
compuestos que tienen la Fórmula I anterior, en el que un análogo de
5-halógeno-nucleósido se pone en
contacto con un alquino terminal en presencia de un catalizador.
Alternativamente, se puede ciclar el
5-alquinil-nucleósido en presencia
de un catalizador. Adecuadamente, el catalizador es un catalizador
de cobre. El 5-alquinil-nucleósido
tiene la fórmula general:
Los compuestos que se incluyen en la presente
invención pueden mostrar actividad antivírica. En particular, se ha
encontrado sorprendentemente que los compuestos que se incluyen en
la presente invención pueden mostrar actividad antivírica frente,
por ejemplo, al virus varicela zóster.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la
presente invención para usar en un procedimiento de tratamiento,
adecuadamente en la profilaxis o tratamiento de una infección
vírica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de
acuer-
do con la presente invención, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la infección vírica.
do con la presente invención, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la infección vírica.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en un procedimiento de profilaxis o tratamiento de infección
vírica, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho
tratamiento, una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en la fabricación de un medicamento para usar en la profilaxis
o tratamiento de una infección vírica, particularmente una infección
por el virus varicela zóster.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención combinado con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los medicamentos que dan forma a la presente
invención se pueden administrar por vía oral o parenteral,
incluyendo administración intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, aérea (aerosol), rectal,
vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual).
Para administración oral, los compuestos que se
incluyen en la presente invención, en general se proporcionarán en
forma de comprimidos o cápsulas, en forma de un polvo o gránulos, o
en forma de una solución o suspensión acuosa.
Los comprimidos para uso oral pueden incluir el
ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes,
agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes,
agentes de sabor, agentes colorantes y conservantes. Entre los
diluyentes inertes adecuados se incluyen carbonato sódico y cálcico,
fosfato sódico y cálcico, y lactosa, mientras que el almidón de maíz
y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Entre los
agentes aglutinantes se pueden incluir almidón y gelatina, mientras
que el agente lubricante, si está presente, generalmente será
estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Si se desea, los
comprimidos se pueden revestir con un material tal como
monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol, para retrasar
la absorción en el tracto gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de
gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un
diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blanda en las que el
ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden presentar en forma de un supositorio con una base adecuada
que comprende por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizador, que
contienen además del ingrediente activo, vehículos que se sabe en la
técnica que son adecuados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, los compuestos que se incluyen en la
presente invención, en general se proporcionarán en soluciones o
suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad
adecuados. Entre los vehículos acuosos adecuados se incluyen
solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Las suspensiones
acuosas que se incluyen en la invención pueden incluir agentes de
suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante
tal como lecitina. Entre los conservantes adecuados para
suspensiones acuosas se incluyen p-hidroxibenzoato
de etilo y n-propilo.
Los compuestos que dan forma a la presente
invención se pueden presentar en forma de formulaciones de
liposomas.
En general, una dosis adecuada estará en el
intervalo de 0,001 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor por día, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 25 mg
por kilogramo de peso corporal por día, y más preferiblemente en el
intervalo de 0,05 a 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. La
dosis deseada preferiblemente se presenta en forma de dos, tres,
cuatro, cinco o seis o más subdosis administradas en intervalos
adecuados a lo largo del día. Estas subdosis se pueden administrar
en formas de dosificación unitaria, que contengan, por ejemplo, de
0,1 a 1500 mg, preferiblemente de 0,2 a 1000 mg, y más
preferiblemente de 0,5 a 700 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
Ahora se describirán realizaciones de la presente
invención sólo a modo de ejemplo.
A una solución de
5-(4-n-propil-fenilacetilen)-2'-desoxiuridina
(200 mg, 0,54 mmoles) en metanol y trietilamina (7:3) (20 ml), se
añadió yoduro de cobre (20 mg, 0,102 mmoles). La mezcla se refluyó
durante 4 horas. El disolvente se separó a vacío, y el producto
bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(eluyente inicial: acetato de etilo, seguido de acetato de etilo /
metanol (9:1)). Las fracciones combinadas se combinaron y el
disolvente se separó a vacío para dar el producto bruto, que se
recristalizó en metanol para dar la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-propilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(86 mg, 43%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,72 (1H, s, H-4), 7,43 (2H, H_{a}) - 7,28
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,15 (1H, s, H-5), 6,18 (1H, dd, ^{3}J = 6,15 Hz,
H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,0 Hz,
3'-OH), 5,12 (1H, t, ^{3}J = 5,01 Hz,
5'-OH), 4,31 (1H, m, H-3'), 3,89
(1H, m, H-4'), 3,51 (2H, m, H-5'),
2,65 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}),
2,31 y 2,12 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b),
1,58 (2H, sext., CH_{2}, ^{3}J = 6,9 Hz), 0,85 (3H, t, ^{3}J =
6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75
MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 22,3, (C_{2}H_{4}), 41,5
(C-2'), 62,3 (C-5'), 71,6
(C-3'), 83,2, 88,4 (C-1',
C-4'), 100,4 (C-5), 104,6
(C-4a), 125,3 (C-H_{b}), 128,4
(ipso-C), 131,8 (C-H_{a}), 141,2
(para-C), 138,5 (C-4), 154,6
(C-6), 159,1 (C-2), 172,3
(C-7a).
A una solución agitada de
5-yodo-2'-desoxiuridina
(800 mg, 2,26 mmoles) en dimetilformamida anhidra (8 ml), se añadió
diisopropiletilamina (584 mg, 0,8 ml, 4,52 mmoles), el
4-n-alquil-fenilacetileno
(6,76 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(261 mg, 0,266 mmoles) y yoduro de cobre (I) (86 mg, 0,452 mmoles).
La mezcla se agitó durante 18 horas, a temperatura ambiente, en
atmósfera de nitrógeno, y después de este tiempo la tlc (acetato de
etilo / metanol 9:1) mostró la conversión completa del material de
partida. Después, se añadieron yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,40
mmoles), trietilamina (15 ml), y metanol (20 ml) a la mezcla, que
posteriormente se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la
mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se
disolvió en diclorometano y metanol (1:1) (6 ml), después de lo cual
se añadió un exceso de Amberlite IRA-400 (forma
HCO_{3}^{-}) y se agitó durante 30 minutos. La resina se filtró
y se lavó con metanol, y los filtrados combinados se evaporaron a
sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (eluyente inicial: acetato de etilo, seguido de:
acetato de etilo / metanol (9:1)). Las fracciones adecuadas se
combinaron, y el disolvente se separó a vacío, para dar el producto
bruto.
Se llevó a cabo el procedimiento general anterior
usando
4-n-butil-fenilacetileno
(1,072 g, 6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-butilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(140 mg, 16%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,76 (1H, s, H-4), 7,46 (2H, H_{a}) - 7,31
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz,
^{4}J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, s, H-5), 6,21 (1H, dd, ^{3}J = 6,15 Hz, H-1'), 5,37 (1H, d, ^{3}J = 4,0 Hz, 3'-OH), 5,31 (1H, t, ^{3}J = 5,01 Hz, 5'-OH), 4,31 (1H, m, H-3'), 3,75 (1H, m, H-4'), 3,48 (2H, m, H-5'), 2,65 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}), 2,31 y 2,12 (2H m, 2-H'a y 2-H'b), 1,62 (4H, m, CH_{2}), 0,87 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 22,3, 27,9 (C_{3}H_{6}), 42,5 (C-2'), 63,7 (C-5'), 73,6 (C-3'), 83,5, 88,7 (C-1', C-4'), 100,8 (C-5), 108,4 (C-4a), 125,3 (C-H_{b}), 128,4 (ipso-C) 131,8 (C-H_{a}), 141,2 (para-C), 138,5 (C-4), 154,6 (C-6), 159,1 (C-2), 170,9 (C-7a).
^{4}J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, s, H-5), 6,21 (1H, dd, ^{3}J = 6,15 Hz, H-1'), 5,37 (1H, d, ^{3}J = 4,0 Hz, 3'-OH), 5,31 (1H, t, ^{3}J = 5,01 Hz, 5'-OH), 4,31 (1H, m, H-3'), 3,75 (1H, m, H-4'), 3,48 (2H, m, H-5'), 2,65 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}), 2,31 y 2,12 (2H m, 2-H'a y 2-H'b), 1,62 (4H, m, CH_{2}), 0,87 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 22,3, 27,9 (C_{3}H_{6}), 42,5 (C-2'), 63,7 (C-5'), 73,6 (C-3'), 83,5, 88,7 (C-1', C-4'), 100,8 (C-5), 108,4 (C-4a), 125,3 (C-H_{b}), 128,4 (ipso-C) 131,8 (C-H_{a}), 141,2 (para-C), 138,5 (C-4), 154,6 (C-6), 159,1 (C-2), 170,9 (C-7a).
Se llevó a cabo el procedimiento general anterior
usando
4-n-pentil-fenilacetileno
(1,15 g, 6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-pentilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(137 mg, 15 %) después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,81 (1H, s, H-4), 7,51 (2H, H_{a}) - 7,35
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,18 (1H, s, H-5), 6,23 (1H, dd, ^{3}J = 6,15 Hz,
H-1'), 5,37 (1H, d, ^{3}J = 4,0 Hz,
3'-OH), 5,31 (1H, t, ^{3}J = 5,01 Hz,
5'-OH), 4,34 (1H, m, H-3'), 3,79
(1H, m, H-4'), 3,41 (2H, m, H-5'),
2,67 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}),
2,34 y 2,14 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b),
1,67 (2H, m, CH_{2}), 1,51-1,32 (4H, m, CH_{2}),
0,84 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 22,3,
27,9, 28,4, (C_{4}H_{8}), 41,3 (C-2'), 62,6
(C-5'), 71,8 (C-3'), 83,4, 86,4
(C-1', C-4'), 100,4
(C-5), 107,4 (C-4a), 125,4
(C-H_{b}), 127,4 (ipso-C), 131,8
(C-H_{a}), 138,5 (C-4), 141,3
(para-C), 154,6 (C-6), 161,1
(C-2), 170,9 (C-7a).
Se llevó a cabo el procedimiento general anterior
usando
4-n-hexil-fenilacetileno
(1,25 g, 6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-hexilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(124 mg, 13%) después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,85 (1H, s, H-4), 7,53 (2H, H_{a}) - 7,29
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,23 (1H, s, H-5), 6,24 (1H, dd, ^{3}J = 6,15 Hz,
H-1'), 5,58 (1H, d, ^{3}J = 4,0 Hz,
3'-OH), 5,29 (1H, t, ^{3}J = 5,01 Hz,
5'-OH), 4,54 (1H, m, H-3'), 3,79
(1H, m, H-4'), 3,51 (2H, m, H-5'),
2,72 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}),
2,31 y 2,10 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b),
1,62 (2H, m, CH_{2}), 1,42-1,22 (6H, m, CH_{2}),
0,87 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 22,3,
27,9, 29,5, 30,2 (C_{5}H_{10}), 41,6 (C-2'),
62,3 (C-5'), 76,8 (C-3'), 83,5, 88,7
(C-1', C-4'), 99,1
(C-5), 107,2 (C-4a), 124,3
(C-H_{b}), 126,4 (ipso-C), 129,3
(C-H_{a}), 138,5 (C-4), 141,2
(para-C), 154,6 (C-6), 160,9
(C-2), 171,3 (C-7a).
Se llevó a cabo el procedimiento general anterior
usando
4-n-heptil-fenilacetileno
(1,25 g, 6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-heptilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(129 mg, 13%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,91 (1H, s, H-4), 7,62 (2H, H_{a}) - 7,35
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,26 (1H, s, H-5), 6,28 (1H, dd, ^{3}J = 6,15 Hz,
H-1'), 5,62 (1H, d, ^{3}J = 4,0 Hz,
3'-OH), 5,32 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,52 (1H, m, H-3'), 3,81
(1H, m, H-4'), 3,62 (2H, m, H-5'),
2,71 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}),
2,35 y 2,14 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b),
1,59 (2H, m, CH_{2}), 1,48-1,21 (8H, m, CH_{2}),
0,82 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 22,3,
27,9, 28,5, 29,5, 30,2 (C_{6}H_{12}), 41,6
(C-2'), 61,5 (C-5'), 69,8
(C-3'), 87,9, 88,5 (C-1',
C-4'), 99,1 (C-5), 107,2
(C-4a), 124,3 (C-H_{b}), 126,4
(ipso-C), 129,3 (C-H_{a}), 138,5
(C-4), 144,2 (para-C), 154,6
(C-6), 160,7 (C-2), 170,6
(C-7a).
Se llevó a cabo el procedimiento general anterior
usando
4-n-octil-fenilacetileno
(1,45 g, 6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-octilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(111 mg, 11%) después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,92 (1H, s, H-4), 7,61 (2H, H_{a}) - 7,33
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz,
^{4}J = 2,3 Hz), 7,25 (1H, s, H-5), 6,21 (1H, dd, ^{3}J = 6,19 Hz, H-1'), 5,59 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz, 3'-OH), 5,272 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz, 5'-OH), 4,39 (1H, m, H-3'), 3,75 (1H, m, H-4'), 3,62 (2H, m, H-5'), 2,71 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}), 2,34 y 2,13 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b), 1,61 (2H, m, CH_{2}), 1,51-1,19 (10H, m, CH_{2}), 0,82 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 21,39, 22,3, 27,9, 28,5, 29,5, 30,2 (C_{7}H_{14}), 41,7 (C-2'), 61,1 (C-5'), 69,8 (C-3'), 87,9, 88,7 (C-1', C-4'), 99,0 (C-5), 107,2 (C-4a), 124,8 (C-H_{b}), 126,2 (ipso-C), 129,3 (C-H_{a}), 138,2 (C-4), 144,2 (para-C), 154,2 (C-6), 160,7 (C-2), 171,6 (C-7a).
^{4}J = 2,3 Hz), 7,25 (1H, s, H-5), 6,21 (1H, dd, ^{3}J = 6,19 Hz, H-1'), 5,59 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz, 3'-OH), 5,272 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz, 5'-OH), 4,39 (1H, m, H-3'), 3,75 (1H, m, H-4'), 3,62 (2H, m, H-5'), 2,71 (2H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, \alpha-CH_{2}), 2,34 y 2,13 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b), 1,61 (2H, m, CH_{2}), 1,51-1,19 (10H, m, CH_{2}), 0,82 (3H, t, ^{3}J = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 13,2 (CH_{3}), 20,1, 21,39, 22,3, 27,9, 28,5, 29,5, 30,2 (C_{7}H_{14}), 41,7 (C-2'), 61,1 (C-5'), 69,8 (C-3'), 87,9, 88,7 (C-1', C-4'), 99,0 (C-5), 107,2 (C-4a), 124,8 (C-H_{b}), 126,2 (ipso-C), 129,3 (C-H_{a}), 138,2 (C-4), 144,2 (para-C), 154,2 (C-6), 160,7 (C-2), 171,6 (C-7a).
Ejemplos 7 a 10 y
13
Se llevó a cabo el procedimiento general anterior
usando los materiales de partida adecuados para producir cada uno de
los siguientes compuestos respectivos:
\newpage
A una solución agitada de
5-yodo-2'-desoxiuridina
(800 mg, 2,26 mmoles) en dimetilformamida anhidra (8 ml), se
añadieron diisopropiletilamina (584 mg, 0,8 ml, 4,52 mmoles), el
4-n-alcoxi-fenilacetileno
o
4-n-halógeno-fenilacetileno
(6,76 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(261 mg, 0,266 mmoles) y yoduro de cobre (I) (86 mg, 0,452 mmoles).
La mezcla se agitó durante 18 horas, a temperatura ambiente, en
atmósfera de nitrógeno, y después de este tiempo la tlc (acetato de
etilo / metanol 9:1) mostró la conversión completa del material de
partida. Después se añadieron yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,40
mmoles), trietilamina (15 ml) y metanol (20 ml) a la mezcla, que
posteriormente se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la
mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se
disolvió en diclorometano y metanol (1:1) (6 ml), y se añadió un
exceso de Amberlite IRA-400 (forma HCO_{3}^{-})
y se agitó durante 30 minutos. La resina se filtró y se lavó con
metanol, y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(eluyente inicial: acetato de etilo, seguido de acetato de etilo /
metanol (9:1)). Se combinaron las fracciones adecuadas y el
disolvente se separó a vacío, para dar el producto bruto.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-clorofenilacetileno (0,92 g, 6,76 mmoles), que dio
la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(474 mg, 58%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,91 (1H, s, H-4), 7,88 (2H, H_{a}) - 7,57
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,37 (1H, s, H-5), 6,19 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,35 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,24 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,26 (1H, m, H-3'), 3,95
(1H, m, H-4), 3,70 (2H, m, H-5'),
2,41 y 2,13 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b).
RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 41,6
(C-2'), 60,9 (C-5'), 69,8
(C-3'), 88,0, 88,5 (C-1',
C-4'), 100,8 (C-5), 107,0
(C-4a), 126,6 (C-H_{b}), 127,6
(ipso-C), 129,6 (C-H_{a}), 134,2
(C-4), 152,8 (para-C), 154,1
(C-6), 161,2 (C-2), 171,8
(C-7a). EM (ES^{+}) m/e 385 (MNa^{+}, 100%), 269
(base Na^{+}, 10%). Masa exacta:
C_{17}H_{15}N_{2}O_{5}ClNa requiere: 385,0567; encontrado:
385,0575. Encontrado: C, 56,02%; H, 4,39%; N, 7,67%.
C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5} requiere: C, 56,29%; H, 4,17%, N,
7,72%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-bromofenilacetileno (1,22 g, 6,76 mmoles), que dio
la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-
bromofenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(174 mg, 19%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,88 (1H, s, H-4), 7,78 (2H, H_{a}) - 7,66
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,34 (1H, s, H-5), 6,14 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,19 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,65 (1H, m, H-3'), 3,92
(1H, m, H-4), 3,67 (2H, m, H-5'),
2,48 y 2,19 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b).
RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 41,6
(C-2'), 60,9 (C-5'), 69,8
(C-3'), 88,1, 88,5 (C-1',
C-4'), 100,9 (C-5), 107,0
(C-4a), 122,9 (C-H_{b}), 126,8
(ipso-C), 127,9 (C-H_{a}), 139,0
(C-4), 152,8 (para-C), 154,1
(C-6), 160,9 (C-2), 171,3
(C-7a). EM (ES^{+}) m/e 429 (MNa^{+}, 100%), 431
(MNa^{+}, 100%), 313 (base Na^{+}, 25%), 315 (base Na^{+},
25%). Masa exacta: C_{17}H_{15}N_{2}O_{5}^{79}BrNa,
requiere: 429,0062; encontrado: 429,0061;
C_{17}H_{15}N_{2}O_{5}^{81}BrNa requiere 431,0042;
encontrado 431,0052. Encontrado: C, 49,89%; H, 3,88%; N, 6,63%.
C_{17}H_{15}BrN_{2}O_{5}.0,5H_{2}O requiere: C, 49,04%; H,
3,88%, N, 6,73%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-metoxifenilacetileno (0,893 g, 6,76 mmoles), que
dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-metoxifenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(353 mg, 43%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,81 (1H, s, H-4), 7,77 (2H, H_{a}) - 7,12
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,06 (1H, s, H-5), 6,20 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,32 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,20 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,05 (1H, m, H-3'), 3,93
(1H, m, H-4'), 3,83 (3H, s, OCH_{3}), 3,69 (2H,
m, H-5'), 2,39 y 2,12 (2H, m, 2-H'a
y 2-H'b), 1,35 (3H, t, CH_{3}). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 41,6 (C-2'),
55,7 (OCH_{3}), 61,0 (C-5'), 69,8
(C-3'), 88,5, 87,9 (C-1',
C-4'), 97,7 (C-5), 107,5
(C-4a), 114,9 (C-H_{b}), 121,3
(ipso-C), 126,6 (C-H_{a}), 137,6
(C-4), 154,1 (para-C), 154,2
(C-6), 160,5 (C-2), 171,4
(C-7a). EM (ES^{+}) m/e 381 (MNa^{+}, 100%), 265
(base Na^{+}, 20%). Masa exacta: C_{18}H_{18}N_{2}O_{6}Na,
requiere: 381,1063; encontrado: 381,1069; Encontrado: C, 59,83%; H,
5,29%; N, 7,83%. C_{18}H_{18}N_{2}O_{6} requiere: C,
60,33%; H, 5,06%, N, 7,82%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-etoxifenilacetileno (0,988 g, 6,76 mmoles), que
dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-etoxifenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(256 mg, 30%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,80 (1H, s, H-4), 7,77 (2H, H_{a}) - 7,11
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,06 (1H, s, H-5), 6,19 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,32 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,20 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,26 (1H, m, H-3'), 4,08
(2H, c, OCH_{2}), 3,92 (1H, m, H-4'), 3,69 (2H,
m, H-5'), 2,40 y 2,09 (2H, m, 2-H'a
y 2-H'b). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 14,9 (CH_{3}), 41,6
(C-2'), 61,0 (C-5'), 63,7
(OCH_{2}), 69,8 (C-3'), 87,9, 88,5
(C-1', C-4'), 97,6
(C-5), 107,5 (C-4a), 115,3
(C-H_{b}), 121,3 (ipso-C), 126,6
(C-H_{a}), 137,6 (C-4), 154,1
(para-C), 154,3 (C-6), 159,8
(C-2), 171,4 (C-7a). EM (ES^{+})
m/e 395 (MNa^{+}, 100%), 279 (base Na^{+}, 20%). Masa exacta:
C_{19}H_{20}N_{2}O_{6}Na, requiere: 395,1219; encontrado:
395,1216; Encontrado: C, 60,97%; H, 5,67%; N, 7,29%.
C_{19}H_{20}N_{2}O_{6} requiere: C, 61,28%; H, 5,41%, N,
7,52%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-n-propoxifenilacetileno (1,08 g,
6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-propoxifenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(552 mg, 59%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,80 (1H, s, H-4), 7,78 (2H, H_{a}) - 7,12
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz,
^{4}J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, s, H-5), 6,19 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz, H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz, 3'-OH), 5,19 (1H, t,
^{3}J = 5,12 Hz, 5'-OH), 4,26 (1H, m, H-3'), 4,00 (2H, OCH_{2}), 3,98 (1H, m, H-4'), 3,67 (2H, m, H-5'), 2,40 y 2,12 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b), 1,80 (2H, m, CH_{2}), 1,03 (3H, t, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 10,7 (CH_{3}), 22,3 (CH_{2}), 41,6 (C-2'), 61,0 (C-5'), 69,5 (OCH_{2}), 69,8 (C-3'), 87,9, 88,5 (C-1', C-4'), 97,6 (C-5), 107,5 (C-4a), 115,4 (C-H_{b}), 121,1 (ipso-C), 126,6 (C-H_{a}), 137,6 (C-4), 154,1 (para-C), 154,3 (C-6), 160,0 (C-2), 171,3 (C-7a). EM (ES^{+}) m/e 409 (MNa^{+}, 100%), 293 (base Na^{+}, 20%). Masa exacta: C_{20}H_{22}N_{2}O_{6}Na, requiere: 409,1376; encontrado: 409,1374; Encontrado: C, 61,97%; H, 5,67%; N, 7,29%. C_{19}H_{20}N_{2}O_{6} requiere: C, 61,17%; H, 5,74%, N, 7,25%.
^{4}J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, s, H-5), 6,19 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz, H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz, 3'-OH), 5,19 (1H, t,
^{3}J = 5,12 Hz, 5'-OH), 4,26 (1H, m, H-3'), 4,00 (2H, OCH_{2}), 3,98 (1H, m, H-4'), 3,67 (2H, m, H-5'), 2,40 y 2,12 (2H, m, 2-H'a y 2-H'b), 1,80 (2H, m, CH_{2}), 1,03 (3H, t, CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 10,7 (CH_{3}), 22,3 (CH_{2}), 41,6 (C-2'), 61,0 (C-5'), 69,5 (OCH_{2}), 69,8 (C-3'), 87,9, 88,5 (C-1', C-4'), 97,6 (C-5), 107,5 (C-4a), 115,4 (C-H_{b}), 121,1 (ipso-C), 126,6 (C-H_{a}), 137,6 (C-4), 154,1 (para-C), 154,3 (C-6), 160,0 (C-2), 171,3 (C-7a). EM (ES^{+}) m/e 409 (MNa^{+}, 100%), 293 (base Na^{+}, 20%). Masa exacta: C_{20}H_{22}N_{2}O_{6}Na, requiere: 409,1376; encontrado: 409,1374; Encontrado: C, 61,97%; H, 5,67%; N, 7,29%. C_{19}H_{20}N_{2}O_{6} requiere: C, 61,17%; H, 5,74%, N, 7,25%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-n-pentoxifenilacetileno (1,27 g,
6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-pentoxifenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(503 mg, 53%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,80 (1H, s, H-4), 7,78 (2H, H_{a}) - 7,07
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,04 (1H, s, H-5), 6,20 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,19 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,27 (1H, m, H-3'), 4,02
(2H, t, OCH_{2}), 3,93 (1H, m, H-4), 3,69 (2H, m,
H-5'), 2,39 y 2,13 (2H, m, 2-H'a y
2-H'b), 1,73 (2H, m, CH_{2}), 1,38 (4H, m,
2CH_{2}), 0,91 (3H, t, CH_{3}). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 14,3 (CH_{3}), 22,2
(CH_{2}CH_{3}), 28,0 (CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 28,6
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 41,6 (C-2'),
61,0 (C-5'), 68,0 (OCH_{2}), 69,8
(C-3'), 87,9, 88,5 (C-1',
C-4'), 97,6 (C-5), 107,5
(C-4a), 115,4 (C-H_{b}), 121,1
(ipso-C), 126,6 (C-H_{a} ), 137,6
(C-4), 154,1 (para-C), 154,3
(C-6), 160,0 (C-2), 171,4
(C-7a). EM (ES^{+}) m/e 437 (MNa^{+}, 100%), 321
(base Na^{+}, 20%). Masa exacta: C_{22}H_{26}N_{2}O_{6}Na,
requiere: 437,1689; encontrado: 437,1695; Encontrado: C, 60,07%; H,
6,63%; N, 6,27%. C_{22}H_{26}N_{2}O_{6}.1,5H_{2}O
requiere: C, 59,85%; H, 6,62%, N, 6,35%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-n-hexoxifenilacetileno (1,37 g,
6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-hexoxifenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(540 mg, 55%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,80 (1H, s, H-4), 7,77 (2H, H_{a}) - 7,11
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,07 (1H, s, H-5), 6,20 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,19 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,26 (1H, m, H-3'), 4,02
(2H, t, OCH_{2}), 3,94 (1H, m, H-4), 3,70 (2H, m,
H-5'), 2,41 y 2,12 (2H, m, 2-H'a y
2-H'b), 1,73 (2H, m, OCH_{2}CH_{2}), 1,43 (2H,
t, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,32 (4H, m, 2CH_{2}), 0,89 (3H, t,
CH_{3}). RMN ^{13}C (d_{6}-DMSO; 75 MHz): 14,3
(CH_{3}), 22,4 (CH_{2}CH_{3}), 25,5
(CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 28,9
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 31,3
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 41,6
(C-2'), 60,9 (C-5'), 68,0
(OCH_{2}), 69,8 (C-3'), 88,0, 88,5
(C-1', C-4'), 100,8
(C-5), 107,0 (C-4a), 115,3
(C-H_{b}), 121,1 (ipso-C), 126,6
(C-H_{a}), 137,6 (C-4), 154,2
(para-C), 154,5 (C-6), 161,2
(C-2), 171,8 (C-7a). EM (ES^{+})
m/e 451 (MNa^{+}, 100%), 335 (base Na^{+}, 10%). Masa exacta:
C_{23}H_{28}N_{2}O_{6}Na, requiere: 451,1845; encontrado:
451,1843; Encontrado: C, 64,28%; H, 6,74%; N, 6,35%.
C_{23}H_{28}N_{2}O_{6} requiere: C, 64,47%; H, 6,59%, N,
6,54%.
Se llevó a cabo el procedimiento usando
4-n-heptoxifenilacetileno (1,46 g,
6,76 mmoles), que dio la
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-heptoxifenilacetileno)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona
(193 mg, 19%), después de purificación por cromatografía en
columna.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO; 300
MHz); 8,80 (1H, s, H-4), 7,78 (2H, H_{a}) - 7,11
(2H, H_{b}) (sistema AB, ^{3}J = 7,89 Hz, ^{4}J = 2,3 Hz),
7,07 (1H, s, H-5), 6,20 (1H, dd, ^{3}J = 6,17 Hz,
H-1'), 5,31 (1H, d, ^{3}J = 4,1 Hz,
3'-OH), 5,19 (1H, t, ^{3}J = 5,12 Hz,
5'-OH), 4,26 (1H, m, H-3'), 4,02
(2H, t, OCH_{2}), 4,00 (1H, m, H-4'), 3,92 (2H,
m, H-5'), 2,51 y 2,09 (2H, m, 2-H'a
y 2-H'b), 1,73 (2H, m, OCH_{2}CH_{2}), 1,33
(8H, m, 4CH_{2}), 0,87 (3H, t, CH_{3}). RMN ^{13}C
(d_{6}-DMSO; 75 MHz): 14,3 (CH_{3}), 22,4
(CH_{2}CH_{3}), 25,8 (CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 28,8
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 31,6
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 33,7
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 41,6
(C-2'), 61,2 (C-5'), 68,8
(OCH_{2}), 69,8 (C-3'), 88,1, 88,7
(C-1', C-4'), 99,7
(C-5), 107,0 (C-4a), 115,3
(C-H_{b}), 121,1 (ipso-C), 126,8
(C-H_{a}), 137,5 (C-4), 154,2
(para-C), 154,5 (C-6), 161,2
(C-2), 171,8 (C-7a). EM (ES^{+})
m/e 465 (MNa^{+}, 100%), 349 (base Na^{+}, 10%). Masa exacta:
C_{24}H_{30}N_{2}O_{6}Na, requiere: 465,2002; encontrado:
465,2001; Encontrado: C, 62,74%; H, 7,08%; N, 6,06%.
C_{24}H_{30}N_{2}O_{6}.H_{2}O requiere: C, 62,59%; H,
7,01%, N, 6,08%.
10% Masa exacta:
C_{17}H_{15}N_{2}O_{5}ClNa requiere: 385,0567; encontrado:
385,0575. Encontrado: C, 56,02%; H, 4,39%; N, 7,67%.
C_{17}H_{15}ClN_{2}O_{5} requiere: C, 56,29%; H, 4,17%, N,
7,72%.
Se probó la potente acción antivírica de los
compuestos de cada uno de los presentes ejemplos 1 a 19 in
vitro en ensayos de cultivo tisular, con respecto al virus
varicela zóster (VVZ). Los resultados en términos de CE_{50}, que
se definió como la concentración de fármaco (en \muM) requerida
para reducir la citopaticidad inducida por el virus en 50%, se dan
en la siguiente Tabla. Los títulos de las columnas en la tabla
significan:
R, para los compuestos que se incluyen en la
presente invención, es Ar como en la fórmula I anterior.
CE50 VVZ OKA \muM significa la "concentración
eficaz 50%", y es la concentración de compuesto requerida para
reducir la formación de placa vírica después de 5 días en 50%,
comparado con un testigo sin tratar, usando la cepa vírica OKA.
CE50 VVZ YS \muM significa la "concentración
eficaz 50%", y es la concentración de compuesto requerida para
reducir la formación de placa vírica después de 5 días en 50%,
comparado con un testigo sin tratar, usando la cepa vírica YS.
CE50 VVZ TK 07 \muM significa la
"concentración eficaz 50%" y es la concentración de compuesto
requerida para reducir la formación de placa vírica después de 5
días en 50%, comparado con un testigo sin tratar, usando la cepa
vírica 07; deficiente en TK.
CE50 VVZ TK YS \muM significa la
"concentración eficaz 50%" y es la concentración de compuesto
requerida para reducir la formación de placa vírica después de 5
días en 50%, comparado con un testigo sin tratar, usando la cepa
vírica YS; deficiente en TK.
CMC \muM es la concentración mínima citotóxica
para células de pulmón embrionario humano.
CC50 \muM es la concentración citotóxica 50%
para células de pulmón embrionario humano.
Se pueden encontrar más detalles de la
metodología usada en McGuigan y col., J. Med. Chem, 1999, 42,
4479-4484.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como puede verse de los datos contenidos en la
Tabla anterior, los compuestos que comprenden los Ejemplos 2 a 5 y
15 a 19 que se incluyen en la presente invención, demuestran mayor
potencia respecto a la potencia conocida de los compuestos de la
técnica anterior contenidos en la Tabla. Se puede ver que los
compuestos óptimos son los de los Ejemplos 2 a 5 y 16 a 19 que
ejemplifican la invención. Se puede ver que los compuestos que
presentan el mayor aumento de potencia son los de los Ejemplos 3 y 4
de la presente invención.
La mayor potencia de los compuestos de la
presente invención cuando se usan, permite administrar a un paciente
que lo necesite dosis reducidas eficaces. La dosificación reducida,
en término de número de dosis requeridas o la cantidad requerida por
dosis o ambos, puede potenciar la conveniencia, y por lo tanto el
cumplimiento del paciente, y puede permitir una reducción
correspondiente de la probable toxicidad en el hospedante y
cualesquiera efectos secundarios.
Los compuestos que comprenden los Ejemplos 1, 6 y
11 a 14 demuestran una potencia comparable, respecto a la potencia
conocida de los compuestos de la técnica anterior contenidos en la
Tabla.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
Ar es un sistema de anillo aromático
opcionalmente sustituido, comprendiendo el sistema de anillo
aromático un anillo aromático de seis miembros o dos anillos
aromáticos de seis miembros condensados;
R_{8} y R_{9} se selecciona cada uno
independientemente del grupo que comprende H, alquilo, cicloalquilo,
halógenos, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, alcoxi,
ariloxi, tiol, alquiltiol, ariltiol, arilo;
Q se selecciona del grupo que comprende O, S, y
CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o diferente y se selecciona de
H, alquilo, y halógenos;
X se selecciona del grupo que comprende O, NH, S,
N-alquilo, (CH_{2})_{m} donde m es 1 a
10, y CY_{2}, donde Y puede ser el mismo o diferente, y se
selecciona de H, alquilo y halógenos;
Z se selecciona del grupo que comprende O, S, NH,
y N-alquilo;
U'' es H y U' se selecciona de H y CH_{2}T, o
U' y U'' se unen para formar así un resto de anillo que incluye Q,
en el que U'-U'' juntos se seleccionan
respectivamente del grupo que comprende -CTH-CT'T''-
y -CT'=CT'-, para proporcionar así restos de anillo del grupo que
comprende:
en los
que:
T se selecciona del grupo que comprende OH, H,
halógenos, O-alquilo, O-acilo,
O-arilo, CN, NH_{2}, y N_{3};
T' se selecciona del grupo que comprende H, y
halógenos y cuando hay más de un T' presente, pueden ser iguales o
diferentes;
T'' se selecciona del grupo que comprende H y
halógenos; y
W se selecciona del grupo que comprende H, un
grupo fosfato, y una de sus sales, derivados o profármacos
farmacológicamente aceptables;
con la condición de que:
(1) cuando T es OAc y T' y T'' están presentes y
son H, Ar no es 4-(2-benzoxazolil)fenilo;
y
(2) cuando Q, X y Z son cada uno O, y R_{8},
R_{9}, T', T'' y W son cada uno H y T es OH u
O-acilo, Ar es:
un anillo aromático carbocíclico de seis miembros
sustituido con uno o más restos independientemente seleccionados del
grupo que comprende alquilo, arilo, cicloalquilo, cloro, bromo,
yodo, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio
y ariltio, cada uno de cuyos restos alquilo, cicloalquilo o arilo
puede estar sustituido con uno o más miembros seleccionados del
grupo que comprende cloro, bromo, yodo, CN,
CO_{2}-alquilo(C_{1} a C_{6}),
CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1} a C_{6}), SH,
S-alquilo(C_{1} a C_{6}) y NO_{2};
un sistema de anillo aromático de seis miembros
que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos y cuyo sistema de
anillo puede estar opcionalmente sustituido; o
dos anillos aromáticos de seis miembros
condensados, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el sistema de anillo aromático en Ar contiene uno, dos,
tres o cuatro heteroátomos en el anillo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el sistema de anillo aromático en Ar comprende un
anillo carbocíclico de seis miembros.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que Ar comprende un sistema
de anillo aromático sustituido con uno o más restos
independientemente seleccionados del grupo que comprende H, alquilo,
arilo, cicloalquilo, cloro, bromo, yodo, ciano, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltiol y ariltiol, cualquiera de
cuyos grupos alquilo, cicloalquilo o arilo puede estar sustituido
con uno o más miembros seleccionados del grupo que comprende cloro,
bromo, yodo, CN, CO_{2}-alquilo(C_{1} a
C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1} a
C_{6}), SH, S-alquilo(C_{1} a C_{6}) y
NO_{2}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el resto o restos
sustituidos en dicho sistema de anillo aromático comprenden uno o
más restos alquilo o alcoxi, opcionalmente sustituidos, en los que
dicho resto o restos alquilo o alcoxi comprenden en total de 3 a 8
átomos de carbono, calculado excluyendo cualesquiera sustituyentes
que puedan estar presentes en dicho resto o restos alquilo o
alcoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que dicho resto o restos alquilo o alcoxi comprenden uno o
más restos alquilo o alcoxi saturados, de cadena lineal.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 o reivindicación 6, en el que dicho resto o restos alquilo o
alcoxi comprenden, en total, uno o más restos alquilo o alcoxi no
sustituidos.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 7, en el que dicho resto o restos alquilo
comprenden, en total, de 4 a 7 átomos de carbono, calculado
excluyendo cualesquiera sustituyentes que puedan estar presentes en
dicho resto o restos alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que dicho resto o restos alquilo comprenden en total de 5 a
6 átomos de carbono, calculado excluyendo cualesquiera sustituyentes
que puedan estar presentes en dicho resto o restos alquilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 5 a 9, en el que dicho resto o restos
alquilo se seleccionan del grupo que comprende restos alquilo
C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} y
C_{8} y sus mezclas, preferiblemente del grupo que comprende
restos alquilo C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} y
C_{8} y sus mezclas, y más preferiblemente del grupo que comprende
restos alquilo C_{4}, C_{5}, C_{6} y C_{7} y sus
mezclas.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que dicho resto o restos alquilo se seleccionan del grupo
que comprende restos alquilo C_{5} y C_{6} y sus mezclas.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 7, en el que dicho resto o restos alcoxi
comprenden en total de 3 a 7 átomos de carbono, calculado excluyendo
cualesquiera sustituyentes que puedan estar presentes en dicho resto
o restos alcoxi.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 5 a 12, en el que dicho resto alquilo o alcoxi
comprende un resto alquilo o uno alcoxi.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el sistema de anillo
aromático comprende un anillo aromático de seis miembros,
preferiblemente un anillo aromático carbocíclico, y un sustituyente,
preferiblemente un resto alquilo o uno alcoxi, en la posición para
en el anillo aromático de seis miembros.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que comprende:
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-etilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-propilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-butilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-pentilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-hexilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-heptilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-octilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
y sus mezclas.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo que comprende:
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-bromofenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-fenilfenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-metoxifenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-etoxifenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-propoxifenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-pentoxifenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-hexoxifenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
3-(2'-desoxi-\beta-D-ribofuranosil)-6-(4-n-heptoxifenil)-2,3-dihidrofuro-[2,3-d]pirimidin-2-ona;
sus mezclas;
y sus mezclas con cualquier compuesto o
compuestos de acuerdo con la reivindicación 15.
17. Un procedimiento para preparar compuestos de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que
un análogo de 5-halógeno-nucleósido
se pone en contacto con un alquino terminal en presencia de un
catalizador, o un
5-alquinil-nucleósido se cicla en
presencia de un catalizador.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, o un compuesto como se ha expuesto en
la reivindicación 1, excluyendo la condición (2), para su uso en un
procedimiento de tratamiento.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o de un compuesto como se
ha expuesto en la reivindicación 1, excluyendo la condición (2), en
la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una infección vírica.
20. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16, o un compuesto como se ha expuesto en la reivindicación 1,
excluyendo la condición (2), en combinación con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
21. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende la etapa de combinar un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16, o un compuesto como se ha expuesto en la reivindicación 1,
excluyendo la condición (2), con un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
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| GB0609178D0 (en) * | 2006-05-09 | 2006-06-21 | Univ Cardiff | Novel compounds |
| US8633308B2 (en) | 2007-02-28 | 2014-01-21 | The Governors Of The University Of Alberta | Compounds for preventing or treating viral infections and methods of use thereof |
| GB2452556A (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-11 | Univ Leuven Kath | Nucleoside analogues esterified at 3 and/or 5 positions by neutral non-polar amino acid, or oligopeptide thereof, for combating Varicella Zoster virus |
| GB201016855D0 (en) * | 2010-10-06 | 2010-11-17 | Nucana Biomed Ltd | Chemical compounds |
| WO2012048202A2 (en) | 2010-10-09 | 2012-04-12 | Inhibitex, Inc. | Method of preparation of antiviral compounds and useful intermediates thereof |
| CN105037468A (zh) * | 2010-10-09 | 2015-11-11 | 英希比泰克斯公司 | 制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用 |
| US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| GB201111779D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2013056046A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
| US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
| EP2852604B1 (en) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
| MX2014014323A (es) | 2012-05-25 | 2015-02-12 | Janssen R & D Ireland | Nucleosidos de espirooxetano de uracilo. |
| US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
| MD20150036A2 (ro) | 2012-10-08 | 2015-08-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Analogi de 2'-cloro nucleozide pentru tratarea hepatitei virale C |
| WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
| EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
| US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
| US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
| US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
| US9963498B2 (en) | 2016-08-18 | 2018-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Peptides that inhibit syndecan-1 activation of VLA-4 and IGF-1R |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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