JP2009062359A - 化学的化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
キナーゼ酵素への依存性を減少させるために、いくつかの化学療法ヌクレオシド類似物の生物活性ヌクレオチド形態の、マスク化(masked)ホスフェートプロドラッグの使用が提案されている(McGuigan et al.,Nucleic Acids Res.,(1989),17,6065; McGuigan et al.,Ibid.,(1989),17,7195; Chawla et al.,J.Med.Chem.,(1984),27,1733; Sergheraert et al.,J Med.Chem.(1933),36,826-830)。特に、McGuiganら(J.Med.Chem.36,1048-1052(1993))は、AZTのアリールエステル−ホスホールアミデート(phosphoramidate)誘導体の調製を報告している。これらの化合物のin vitroの評価は、この化合物は抗HIV活性を有することを明らかにしている。しかしながら、「正常」チミジンキナーゼに富んだ(TK+)細胞においては、このような化合物の活性は、親のヌクレオシドAZTよりも、少なくとも1オーダー(an order of magnitude)は少なかった。TK欠乏(TK-)細胞においてのみ、アリールエステル−ホスホールアミデート誘導体の活性は実質的に維持された反面AZTの活性は減弱され、誘導体の活性はAZTのそれを上回った。
McGuiganら(Bioorganic & Medical Chemistry Letters,3,(6). 1203-1206(1993))はまた、d4Tのトリエステルホスフェート誘導体の調製を報告している。ここでも、これらの化合物のin vitro評価が、化合物が顕著な抗HIV活性を有することを明らかにしている一方で、TK+細胞における活性は親ヌクレオシドd4Tのそれを下回る。
AbrahamとWagner(Nucleosides and Nucleotides 13(9).1891-1903(1994))は、ヌクレオシドホスホールアミデートジエステル及びトリエステルの調製を報告しているが、何の生物活性も報告していない。
非環状ヌクレオシド類似物9(2−ホスホノメトキシエチル)アデニン(PMEA)及びその類似物が、ヘルペスウイルス及びHIVを含むレトロウイルスに対する活性を示すことが示されている(Calio et al.,Antiviral Res.,(1994),23(1). 77-89; Balzarini et al.,AIDS,(1991),5(1), 21-28)。
今日まで、マスク化プロドラッグを提供するアプローチは、AZT、d4T等の親ヌクレオシド類似物のTK+細胞における抗ウイルス活性を増強するのに失敗してきた。さらに、ヌクレオシド類似物に対する、その生物活性な5'−トリホスフェート型における耐性の発現は、報告されたマスク化ホスフェートプロドラッグ及びそれらの親ヌクレオシド類似物をポテンシャル的に無効なものとしてきた。
更にまた本発明によれば、上記化合物、薬剤学的に許容しうるその塩、そのエステル、又はそのようなエステルの塩を含む、ウイルス感染の治療又は予防のための医薬が提供される。
また本発明によれば、上記化合物の製造方法であって、式(11)の化合物と、式(12)の化合物との反応を含む方法が提供される。
更に本発明によれば、薬剤学的に許容しうる賦形剤と組み合わせた、上記化合物、薬剤学的に許容しうるその塩、そのエステル、又はそのようなエステルの塩を含む薬剤組成物が提供される。
アルキル基及びアリール基は、置換されていてもされていなくてもよく、好ましくは置換されていない。置換されている場合、一般的には1から3の置換物が存在し、好ましくは1の置換物である。置換物は、ハロゲン原子及びハロメチル基例えばCF3CCl3;酸素含有基例えばオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリールオイル、及びアリールオイルオキシ;窒素含有基例えばアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アジド及びニトロ;硫黄含有基例えばチオール、アルキルチオール、スルホニル及びスルホキシド;それ自体が置換されていてもよいヘテロ環基;それ自体が置換されていてもよいアルキル基、及びそれ自体が置換されていてもよいアリール基例えばフェニル及び置換フェニルを含むことができる。アルキルは、置換及び非置換ベンジルを含む。
本明細書においてハロゲンとして示すものは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素ラジカル、好ましくはフッ素又は塩素ラジカルを意味する。
基Arは、置換又は非置換アリール基を含み、ここで用語「アリール基」及び前記基の可能な置換は上に規定した通りである。好ましくは、Arは置換又は非置換フェニル基である。特に好ましい置換物は電子吸引基例えばハロゲン(好ましくは塩素又はフッ素)、トリハロメチル(好ましくはトリフルオロメチル)、シアノ及びニトロ基である。好ましくは、Arはフェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、p−トリフルオロメチル−フェニル、p−シアノ−フェニル、又はp−ニトロ−フェニルである。
Yは酸素又は硫黄である。好ましくは、Yは酸素である。
X2−X6は無くてもよく;又はX6はCH2でX2は(X1とは独立に)O、NR3、S、CR3R4、CR3W1及びCW1W2から選択され、ここでR3及びR4は独立に水素、アルキル及びアリール基から選択され;W1及びW2はヘテロ原子である。存在する場合、X2は好ましくは酸素である。存在する場合、R3は好ましくはHである。存在する場合、W1及びW2は独立にいずれのヘテロ原子例えばハロゲン好ましくはフッ素を含んでもよい。
X5は無くてもよく、又はCH2である。
ZはO、NR5、S、アルキル及びアリール基を含むことができ、ここでR5はH、アルキル及びアリール基から選択される。好ましくは、ZはO又はNR5である。好ましくは、R5は水素である。最も好ましくは、Zは酸素である。
Jは水素、アルキル、アリール、ヘテロ環及びポリ環基から選択される。好ましくは、Jは置換又は非置換アルキル基である。好ましくは、Jは置換又は非置換C1−6アルキル基、好ましくはベンジル基又はメチル基である。
QはO、NR6、S、CR6R7、CR6W3及びCW3W4から選択され、ここでR6及びR7は独立に水素、アルキル及びアリール基から選択され;W3及びW4はヘテロ原子例えばハロゲン原子、好ましくはフッ素である。好ましくは、QはO、S、CH2又はCF2である。最も好ましくは、Qは酸素である。
基−NH−CHR1−CO2Jがカルボキシ−保護α−アミノ酸に対応することが認識されるであろう。好ましくは、基R1はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン等の天然アミノ酸の側鎖に対応する。好ましくはR1はアラニン又はフェニルアラニン側鎖にそれぞれ対応するMe又はPhCH2である。好ましくは、不斉中心−CHR1−の立体化学は、L−アミノ酸に対応する。
本発明の化合物は、従って、対応するヌクレオシド類似物に比べて、非常に増強された選択性指標(CC50(毒性):EC50(活性)の比)を示す。
しかしながら、本発明の化合物は、HIVのヌクレオシド耐性株に対して驚くべき活性を示すことが見いだされている。このことは、本発明の化合物が、5'−トリホスフェート代謝物とは独立の経路によっても働くことを示している。
本発明のさらなる特徴によれば、ウイルス感染の予防又は治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、ウイルス感染の予防又は治療の方法であって、そのような治療を必要とする患者への、有効用量の本発明の化合物の投与を含む方法が提供される。
好ましくは、ウイルス感染はHIV感染を含み、より好ましくはHIV−I及びHIV−IIを含む。化合物がHIV−I及びHIV−IIの両方に良好な活性を示すことは本発明の特徴である。
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物を薬剤学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物が提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物を薬剤学的に許容しうる賦形剤と結合させる工程を含む、薬剤組成物の調製方法が提供される。
経口投与のために、本発明の化合物は、一般的には錠剤若しくはカプセルの剤形で、粉末若しくは顆粒として、又は水溶液若しくは懸濁液として提供される。
経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香料、着色料及び保存料等の薬剤学的に許容しうる賦形剤と混合された活性成分を含む。適切な不活性希釈剤は炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、及び乳糖を含み、一方コーンスターチ及びアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤は、でんぷん及びゼラチンを含むことができ、一方滑沢剤が存在する場合は、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。必要であれば、錠剤はグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート等の材料で被覆し、胃腸管における吸収を遅らせることができる。
経口使用のためのカプセルは、活性成分が中で固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、及び活性成分が中で水又はピーナッツオイル、液体パラフィン又はオリーブオイル等の油と混合される軟ゼラチンカプセルを含む。
膣投与に適する製剤は、活性成分に加えて当該分野において適切であることが知られるもの等の担体を含んだペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレーの剤形として与えることができる。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内の使用のためには、本発明の化合物は一般的には、適切なpH及び等張度に緩衝された無菌水溶液又は懸濁液で提供される。
適切な水性担体は、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウムを含む。本発明の水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガントゴム等の懸濁剤、及びレシチン等の湿潤剤を含むことができる。水性懸濁液のための適切な保存料は、p−ヒドロキシ安息香酸エチル及びn−プロピルを含む。
本発明の化合物は、リポソーム製剤として与えることもできる。
図1は、MSV感染マウスにおける、d4T(比較)及びアリールエステルホスホールアミデート化合物324のin vivoの抗ウイルス活性を説明する。薬物用量は、50(低)又は200(高)mg/kg/日であり、i.p.でMSV接種の1時間前から始めて4日間与えた。
水感受性の化合物が関与する全ての実験は、綿密に乾燥した条件で行われた。テトラヒドロフランはナトリウム及びベンゾフェノン上で還流下加熱して乾燥し、続いて蒸留し、活性ふるい(active sieve)上で貯蔵した。
N−メチルイミダゾールは蒸留により精製した。ヌクレオシドは昇温して真空中P2O5上で乾燥した。プロトン、炭素及びリンの核磁気共鳴(1H、13C、31P nmr)スペクトラムは、300MHz、75.5MHz、及び121.5MHzでそれぞれ操作されたBruker Avance DPX分光計で計測した。全てのnmrスペクトラムは、CDCl3中室温(20℃+/−3℃)で記録された。1H及び13Cの化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側ppmとして示される。J値はカップリング定数を示し、シグナル分裂パターンは、単一線(s)、幅広単一線(bs)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)又はこれらの組み合わせで記載される。31Pの化学シフトは、外部リン酸標準に対するppmで示される。多くのMNRピークは、ジアステレオ異性体の存在により、(キラルな)リン酸中心においてさらに分裂した。クロマトグラフィーとはフラッシュカラムクロマトグラフィーを示し、メルク(Merck)シリカゲル60H(40−60m、230−400メッシュ)を用いて、定常相として行われた。薄層クロマトグラフィーは、アルグラム(Alugram)SIL G/UV254アルミニウム裏打ち(aluminium backed)シリカゲルプレートを用いて行われた。
テスト化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として分離され、この異性はリン酸中心における混合した立体化学により起きている。得られた油は有用な微小分析データを与えなかったが、高磁場多核(high-field multinuclear)NMR分光計測及び厳正なHPLC分析により純粋であることが見いだされた。
本発明の化合物は、以下の一般的な手順に従って調製された。
アリール ホスホロジクロリデートの調製(一般的な手順) 適切なフェノール(30.4mmol)の溶液及び乾燥CH2Cl2(25ml)中のトリエチルアミン(4.25ml、30.5mmol)を新しく蒸留したCH2Cl2(30ml)中のPOCl3(10ml、107mmol)の溶液に−50℃において添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発した。エーテル(20ml)を添加し沈殿を再び濾過した。蒸発後、残渣を、可能であれば蒸留した。
トリエチルアミン(1ml−7.17mmol)の乾燥CH2Cl215ml中の溶液を、乾燥CH2Cl250ml中のフェニル ホスホロジクロリデート(757.4mg、3.59mmol)及びL−アラニンメチルエステルヒドロクロリデート(500mg、3.58mmol)混合物に−80℃で1時間滴下した。続いて混合物を−50℃において5時間激しく撹拌しCH2Cl2を蒸発した。25mlの乾燥エーテルを添加し、窒素下で沈殿を濾取した。エーテルの蒸発により、無色の油を与え、これはさらなる精製を行わずに次の工程に使用された。
フェニル N−メチルアラニニル ホスホロクロリデート(250mg、0.9mmol、2.0当量)を、THF(2ml)中のヌクレオシド類似物0.45mmol)及びN−メチルイミダゾール(0.37ml、143.5μl、1.8mmol、4当量)の撹拌した溶液に添加した。4時間後、溶媒を減圧下で除去した。ゴム状のものをクロロホルム(10ml)に溶解し、1M HCl(8ml)、炭酸水素ナトリウム(10ml)及び水(15ml)により洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣をクロロホルム−メタノール(97:3)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製した。プーリング及び溶出液の蒸発は、製造物を白色固体として与えた。
323 − 2',3'−ジデオキシ−2',3'−ジデヒドロチミジン 5'−(p−エチルフェニル メトキシ アラニニル)ホスホールアミデート
収率=79%
31P(CDCl3):3.43ppm
1H(CDCl3):9.25(0.5H,s,B,NH),9.23(0.5H,s,A,NH),7.34(0.5H,s,H−6,B),7.33(0.5H,s,H−6,A),7.14−7.00(5H,m,Ph,H−1'),6.28(1H,m,H−3'),5.88(1H,m,H−2'),5.00(1H,m,H−4'),4.38−4.25(2H,m,H−5'),3.93(2H,m,ala−NH,ala−CH),3.70(1.5H,s,OMe,A),3.67(1.5H,s,OMe,B),2.60(2H,q,CH2CH3,J=7.5Hz),1.84(1.5H,d,5−CH3,J=1.2Hz),1.80(1.5H,d,5−CH3,J=1.2Hz),1.31(3H,m,CH2CH3),1.19(3H,m,ala−CH3).
13C(CDCl3):174.25(ala−CO,A),174.12(ala−CO,B),164.22(C−4,B),164.17(C−4,A),151.15(C−2,B),151.12(C−2,A),148.29(i−Ph,B),148.16(i−Ph,A),141.24(p−Ph,A),141.19(p−Ph,B),136.06(C−6,B),135.76(C−6,A),133.50(C−3',A),133.15(C−3',B),129.11(o−Ph,A),129.05(o−Ph,B),127.54(C−2',A),127.36(C−2',B),120.08(d,m−Ph,B,J=3.9Hz),119.90(d,m−Ph,A,J=4.9Hz),111.51(C−5,A),111.40(C−5,B),89.83(C−1',B),89.60(C−1',A),84.88(d,C−4',B,J=8.8Hz),84.70(d,C−4',A,J=8.8Hz),67.11(d,C−5',A,J=4.9Hz),66.48(d,C−5',B,J=4.9Hz),52.65(OMe),50.26(ala−CH,B),50.13(ala−CH,A),28.19(Ph−CH2),20.97(d,ala−CH3,B,J=4.9Hz),20.90(d,ala−CH3,A,J=4.9Hz),15.69(Ph−CH2CH3),12.45(5−CH3,A),12.41(5−CH3,B).
MS:C22H29N3O8P:494(MH+,5),368(MH+−チミン,25),228(15),81(C5H5O,ベースピーク).精密質量:期待値 494.1692;実測値 494.1693
HPLC:RT=27.23及び27.48分
収率=88%
31P(CDCl3):3.20及び3.86ppm
1H(CDCl3):1.32及び1.34(d,3H,J=6.8Hz,CH3 ala);1.81及び1.84(d,3H,5CH3);3.69及び3.70(s,3H,OMe);3.84−4.00(m,2H,CH ala+NH ala);4.32(m,2H,H5');5.02(m,1H,H4');5.88(m,1H,H2');6.33(m,1H,H3');7.03(m,1H,H1');7.15−7.35(m,6H,Ar+H6);9.22及び9.26(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.52(5CH3);21.02(CH3 ala);50.22−50.35(CH ala);52.74(OMe);66.62−67.29(C5');84.80−84.88(C4');89.69−89.93(C1');111.44−111.57(C5);120.13−120.31(Ar オルト);125.30(Ar パラ);127.49−127.65(C2');129.87−129.93(Ar メタ);133.19−133.50(C3');135.77−136.06(C6);150.51(Ar ipso);151.16(C2);164.14(C4);174.12(CO ala)
MS:466(MH+0,7),340(MH+0−ベース);200(17);136(47);89(25);81(C5H5O,ベースピーク)
HPLC:RT=22.48及び22.87分
収率=89%
31P(CDCl3):3.16ppm
1H(CDCl3):9.75(1H,s,NH),7.24(0.5H,d,H−6,B,J=1.2Hz),7.17(0.5H,d,H−6,A,J=1.2Hz),7.09(5H,m,Ph,H−1'),6.22(1H,m,H−3'),5.82(1H,m,H−2'),4.94(1H,m,H−4'),4.30−3.84(4H,m,ala−NH,ala−CH,H−5'),3.63(1.5H,s,OMe,A),3.62(1.5H,s,OMe,B),1.77(1.5H,d,5−CH3,B,J=1.0Hz),1.74(1.5H,d,5−CH3,A,J=1.0Hz),1.29(1.5H,d,ala−CH3,B,J=7.0Hz),1.23(1.5H,d,ala−CH3,A,J=7.0Hz).
13C(CDCl3):174.19(d,ala−CO,B,J=6.8Hz),174.00(d,ala−CO,A,J=6.8Hz),164.25(C−4,B),164.20(C−4,A),159.77(d,p−Ph,J=243.6Hz),151.14(C−2),146.25(i−Ph),135.99(C−6,A),135.70(C−6,B),133.40(C−3',A),133.05(C−3',B),127.61(C−2',B),127.45(C−2',A),121.70(m,o−Ph),116.37(d,m−Ph,A,J=23.5Hz),116.34(d,m−Ph,B,J=23.5Hz),111.45(C−5,A),111.32(C−5,B),89.87(C−1',A),89.63(C−1',B),84.66(d,C−4',J=5.9Hz),67.29(d,C−5',A,J=4.9Hz),66.10(d,C−5',B,J=4.9Hz),52.70(OMe),50.26(ala−CH,A),50.13(ala−CH,B),20.92(d,ala−CH3,A,J=4.8Hz),20.88(d,ala−CH3,B,J=4.8Hz),12.45(5−CH3,B),12.41(5−CH3,A).
MS:C20H24N3O8PF:484(MH+,11),358(MH+−チミン,20),218(13),154(32),136(28),81(C5H5O,ベースピーク).精密質量:期待値 484.1285;実測値 484.1318
HPLC:RT=25.17及び25.40分
収率=80%
31P(CDCl3):2.49及び3.16ppm
1H(CDCl3):9.06(1H,s,NH),7.45(5H,m,H−6,Ph),7.03(1H,m,H−1'),6.31(1H,m,H−3'),5.92(1H,m,H−2'),5.03(1H,m,H−4'),4.32(2H,m,H−5'),3.97(2H,m,ala−NH,ala−CH),3.71(1.5H,s,OMe,B),3.70(1.5H,s,OMe,A),1.86(1.5H,s,5−CH3,B),1.80(1.5H,d,5−CH3,A),1.36(3H,m,ala−CH3)
13C(CDCl3):174.06(d,ala−CO,A,J=6.8Hz),173.89(d,ala−CO,B,J=6.8Hz),163.91(C−4,A),163.86(C−4,B),150.96(C−2),150.71(d,a−Ph,J=5.9Hz),135.86(C−6,A),135.66(C−6,B),133.30(C−3',A),133.02(C−3',B),132.00(q,c−Ph,J=32.0Hz),130.66(e−Ph),127.84(C−2',B),127.74(C−2',A),123.98(f−Ph,A),123.84(q,CF3,J=272.0Hz),123.79(f−Ph,B),122.14(d−Ph),117.54(d,b−Ph,J=3.9Hz),111.61(C−5,B),111.44(C−5,A),90.04(C−1',B),89.77(C−1',A),84.61(d,C−4',J=7.8Hz),67.60(d,C−5',B,J=4.9Hz),66.89(d,C−5',A,J=4.9Hz),52.87(OMe),50.32(d,ala−CH,A,J=4.8Hz),50.26(d,ala−CH,B,J=4.8Hz),21.11(d,ala−CH3,B,J=4.9Hz),20.99(d,ala−CH3,A,J=4.9Hz),12.55(5−CH3,B),12.47(5−CH3,A)
MS:C21H24N3O8PF3:534(MH+,6),408(MH+−チミン,8),268(10),149(10),81(C5H5O,ベースピーク).精密質量:期待値 534.1253;実測値 534.1201
HPLC:RT=30.56分
収率=70%
31P(CDCl3):2.83及び3.42ppm
1H(CDCl3):9.74(1H,s,NH),7.40(1H,S,H−6),7.29(3H,m,Ph),7.14(1H,m,H−1'),6.44(1H,m,H−3'),6.04(1H,m,H−2'),5.14(1H,m,H−4'),4.48−4.07(5H,m,ala−NH,ala−CH,H−5'),3.84(3H,s,OMe),1.97(1.5H,s,5−CH3,A),1.92(1.5H,s,5−CH3,B),1.48(3H,m,ala−CH3)
13C(CDCl3):173.93(ala−CO),164.09(C−4),151.27(i−Ph),151.06(C−2),136.01(m−Ph),135.60(C−6),133.14(C−3',B),132.89(C−3',A),127.83(C−2'),125.69(p−Ph),119.40(o−Ph),111.54(C−5,A),111.40(C−5,B),90.03(C−1',A),89.74(C−1',B),84.60(C−4'),67.68(C−5',A),66.98(C−5',B),52.85(OMe),50.26(ala−CH,),20.93(ala−CH3),12.51(5−CH3)
MS:C20H23N3O8PCl2:534(MH+,8),408(MH+−チミン,12),391(10),149(12),127(チミンH+,12),81(C5H5O,ベースピーク).精密質量:期待値 534.0600;実測値 534.0589
HPLC:RT=32.19分
収率=92%
31P(CDCl3):3.40及び4.04ppm
1H(CDCl3):1.24及び1.26(d,3H,J=6.8Hz,CH3 ala);1.70及び1.74(s,3H,5CH3);3.86−4.28(m,4H,H5'+CH ala+NH);4.85(m,1H,H4');5.04及び5.06(s,2H,CH2Ph);5.74(d,1H,H2');6.16(dd,1H,H3');6.90(m,1H,H1');7.00−7.30(m,11H,Ar+H6);9.61(d,1H,NH)
13C(CDCl3):12.52(5CH3);20.98(CH3 ala);50.36−50.52(CH ala);66.70−67.18(C5');67.46(CH2Ph);84.63−84.76−84.88(C4');89.68−89.88(C1');111.44−111.55(C5);120.18−120.25−120.36−120.43(Ar オルト,OPh);125.31(Ar パラ,OPh);127.48−127.61(C2');128.45−128.79−128.83(Ar,CH2Ph);129.87−129.93(Ar メタ,OPh);133.16−133.45(C3');135.35(Arl,CH2Ph);135.79−136.07(C6);150.44(Ar1,OPh);151.18(C2);164.21−164.28(C4);173.42−173.51−173.65(CO ala)
HPLC:RT=34.96及び35.07分
MS:C26H28O8N3P:542(MH+0;17);416(MH+0-ベース(base);40);81(100).
精密質量:期待値 542.1716;実測値 542.1712
収率=88%
31P(CDCl3):3.07及び3.62ppm
1H(CDCl3):1.26及び1.28(d,3H,J=6.8Hz,CH3 ala);1.75及び1.80(s,3H,5CH3);2.11(s,1H,NH);3.64(s,3H,OMe);3.92−4.30(m,3H,H5'+CH ala);4.98(m,1H,H4');5.87(m,1H,H2');6.26(m,1H,H3');6.96(m,1H,H1');7.30−7.60(m,4H,Ar+H6);9.41(d,1H,NH)
13C(CDCl3):12.51(5CH3);21.00(CH3 ala);50.24(CH ala);52.80(OMe);67.37−67.83(C5');84.49−84.61(C4');89.80−89.92(C1');111.60(C5);115.49(Ar2);118.26(Ar4);122.61−122.89(Ar6);127.70(C2');131.86(Ar5);133.06−133.21(C3');135.64(Ar3);135.75−135.88(C6);147.01(Ar1);151.07(C2);164.03(C4);173.71−173.82(CO ala)
HPLC:RT=41.17及び41.30分
MS:C20H22O8N3PBr2:622,624,626(MH+0;3,6,3);496,498,500(MH+0-ベース;5,9,5);81(100).
精密質量:期待値 621.9516;実測値 621.9507
収率=76%
31P(CDCl3):4.74及び5.66ppm
1H(CDCl3):1.34及び1.36(d,3H,J=6.7Hz,CH3 ala);1.75及び1.81(s,3H,5CH3);3.69(s,3H,OMe);3.92−4.40(m,4H,H5'+CH ala+NH);4.97(m,1H,H4');5.85(m,1H,H2');6.29(m,1H,H3');6.93(m,1H,H1');7.19(m,1H,H6);9.38(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.23−12.43(5CH3);20.83(CH3 ala);50.22−50.34(CH ala);52.99(OMe);67.75−68.37(C5');84.42−84.52(C4');89.87−90.17(C1');111.75(C5);127.69−127.93(C2');132.86−133.13(C3');132−143(m,Ar);135.74−135.96(C6);151.11(C2);
164.15(C4);173.64−173.76(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C20H19O8N3PF5:556(MH+0,31);578(M0+Na,100)
HPLC:RT=35.90分
収率=88%
31P(CDCl3):3.99及び4.60ppm
1H(CDCl3):0.94(m,3H,CH 3CH2);1.28−1.41(m,9H,CH3 ala+3xCH2);1.65(m,2H,CO2CH2CH 2);1.90及び1.93(s,3H,5CH3);4.00−4.20(m,4H,CH ala+NH ala+CO2CH 2);4.37(m,2H,H5');5.05(m,1H,H4');5.94(m,1H,H2');6.38(m,1H,H3');7.10(m,1H,H1');7.15−7.36(m,6H,Ar+H6);9.48及び9.51(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.76(5CH3);14.39(CH3CH2);21.45(CH3 ala);22.88,25.82,28.82及び31.72(CH2);50.63(CH ala);66.26(OCH2);66.89−67.43(C5');85.03(C4');89.97(C1');111.68−111.83(C5);120.55(Ar オルト);125.57(Ar パラ);127.86(C2');130.15(Ar メタ);133.47−133.70(C3');136.03−136.31(C6);150.72(Ar ipso);151.37−151.39(C2);164.35−164.42(C4);174.02(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C23H34O8N3P:536(MH+0,24);558(M0+Na,37)
収率=89%
31P(CDCl3):3.96及び4.35ppm
1H(CDCl3):1.89(s,3H,5CH3);3.00(m,2H,CH2Ph);3.74(s,3H,OMe);3.80−4.28(m,4H,CH ala+NH ala+H5');4.94(m,1H,H4');5.91(m,1H,H2');6.21−6.30(m,1H,H3');7.04−7.32(m,12H,Ar+H1'+H6);9.35(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.54(5CH3);40.55(CH2Ph);52.63(OMe);55.72−56.01(CH ala);66.50−67.10(C5');84.78(C4');89.71−89.95(C1');111.53−111.64(C5);120.28(Ar オルト,OPh);125.40(Ar パラ,OPh);127.52(C2');128.86,129.65及び129.98(Ar,CH2Ph);129.86−129.92(Ar メタ,OPh);133.18−133.50(C3');135.72(Ar ipso,CH2Ph);135.79−136.06(C6);150.46(Ar ipso,OPh);151.13−151.17(C2);164.12−164.18(C4);173.00(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C26H28O8N3P:542(MH+0,77);564(M0+Na,29)
収率=87%
31P(CDCl3):4.18及び4.83ppm
1H(CDCl3):0.91(m,6H,(CH 3)2CH);;1.42−1.70(m,3H,CH 2CH(CH3)2);1.91及び1.93(s,3H,5CH3);3.73(s,3H,OMe);3.76−3.98(m,2H,CH ala+NH ala);4.28−4.46(m,2H,H5');5.08(m,1H,H4');5.96(m,1H,H2');6.36(m,1H,H3');7.09(m,1H,H1');7.18−7.35(m,6H,Ar+H6);9.35(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.76(5CH3);22.23−23.01((CH3)2CH);24.75(CH(CH3)2);43.86−44.11(CH2CH(CH3)2);52.75(OMe);53.42−53.60(CH ala);66.92−67.55(C5');85.62(C4');89.92−90.19(C1');111.69−111.83(C5);120.37−120.62(Ar オルト);125.55−125.58(Ar パラ);127.79(C2');130.12(Ar メタ);133.51−133.70(C3');136.00−136.36(C6);151.05(Ar ipso);151.38(C2);164.39−164.50(C4);174.55−174.88(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C23H30O8N3P:508(MH+0,62);530(M0+Na,59)
収率=86%
31P(CDCl3):4.85及び5.40ppm
1H(CDCl3):0.92(m,6H,(CH 3)2CH);;1.82(m,3H,CH(CH3)2);1.89及び1.91(s,3H,5CH3);3.76(s,3H,OMe);3.82(m,2H,CH ala+NH ala);4.30−4.48(m,2H,H5');5.07(m,1H,H4');5.96(m,1H,H2');6.38(m,1H,H3');7.10(m,1H,H1');7.18−7.35(m,6H,Ar+H6);9.31(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.80(5CH3);17.77−19.24((CH3)2CH);32.43−32.62(CH(CH3)2);52.67(OMe);60.32−60.38(CH ala);66.92−67.65(C5');85.04(C4');89.98−90.24(C1');111.76−111.87(C5);120.45−120.56(Ar オルト);125.54−125.59(Ar パラ);127.81−127.86(C2');130.13−130.17(Ar メタ);133.51−133.72(C3');136.01−136.28(C6);150.83(Ar ipso);150.87−151.34(C2);164.30−164.37(C4);173.56−173.65(CO ala)
質量:C22H28O8N3P:493.6(MH+0;100)
収率=90%
31P(CDCl3):4.89及び5.52ppm
1H(CDCl3):1.79及び1.83(s,3H,5CH3);3.69(s,3H,OMe);3.70−4.05(m,4H,CH2NH+CH ala+NH ala);4.32(m,2H,H5');4.99(m,1H,H4');5.92(m,1H,H2');6.38(m,1H,H3');6.98(m,1H,H1');7.05−7.38(m,6H,Ar+H6);9.44及び9.46(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.75(5CH3);43.15(CH2NH);52.94(OMe);66.78−67.52(C5');84.98−85.10(C4');89.68−90.16(C1');111.69−111.80(C5);120.46−120.59(Ar オルト);125.66(Ar パラ);127.66−127.91(C2');130.22(Ar メタ);133.48−133.87(C3');136.11−136.40(C6);150.65(Ar ipso);151.45(C2);164.46(C4);171.41−171.51(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C19H22O8N3P:452(MH+-,74);474(M-+Na,46)
収率=81%
31P(CDCl3):4.09及び4.86ppm
1H(CDCl3):1.74及び1.79(s,3H,CH3S);1.94及び1.97(S,3H,5CH3);1.80−2.40(m,5H,CHCH 2CH 2S);3.72及び3.74(s,3H,OMe);3.98−4.32(m,4H,H5'+CH ala+NH ala);4.96(m,1H,H4');5.84(m,1H,H2');6.26(m,1H,H3');6.96(m,1H,H1');7.05−7.25(m,6H,Ar+H6);9.58(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.80(5CH3);15.68(CH3S);29.95(CH2SCH3);33.73−33.85(CH2CH2S);53.06(OMe);53.81−54.07(NHCH);67.05−67.70(C5');84.90−85.03(C4');89.98−90.23(C1');111.66−111.86(C5);120.39−120.66(Ar オルト);125.63(Ar パラ);127.81−127.91(C2');130.18(Ar メタ);133.44−133.69(C3');136.00−136.38(C6);150.72−150.80(Ar ipso);151.41(C2);164.52(C4);173.61−173.94(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C22H28O8N3PS:526(MH+-,46);548(M-+6Na,21)
収率=82%
31P(CDCl3):3.68及び4.18ppm
1H(CDCl3):1.40及び1.42(d,3H,J=6.7Hz,CH3 ala);1.90及び1.92(s,3H,5CH3);4.04−4.40(m,4H,H5'+CH ala+NH ala);4.98(m,1H,H4');5.20(s,2H,CH2Ph);5.91(m,1H,H2');6.27及び6.35(m,1H,H3');7.06(bs,1H,H1');7.30−7.70(m,9H,Ar+H6);9.52(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.86(5CH3);21.35(CH3 ala);50.68−50.76(CH ala);67.67−68.03(C5');67.88(CH2Ph);84.85(C4');90.10−90.20(C1');111.88−111.92(C5);115.76−115.91(Ar2);118.62−118.72(Ar4);122.91−123.22(Ar6);127.98(C2');128.75−129.01−129.12(Ar o,m,p, CH2Ph);132.20(Ar5);133.38−133.51(C3');135.48(Ar ipso,CH2Ph);135.96(Ar3);136.21(C6);147.28(Ar1);151.39(C2);164.34−164.38(C4);173.47−173.62(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C26H26O8N3PBr2:699−700−701(MH+-,27−49−29);721−722−723(M-+Na,17−21−17)
収率=83%
31P(CDCl3):3.91及び4.33ppm
1H(CDCl3):1.83及び1.85(S,3H,5CH3);3.01(m,2H,CHCH 2Ph);3.78−4.30(m,4H,H5'+HNCH);4.92(m,1H,H4');5.89(m,1H,H2');6.18及び6.27(m,1H,H3');7.00−7.40(m,17H,Ar+H1'+H6);9.35(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.62−12.75(5CH3);40.65−40.73(CHCH2Ph);55.95−56.26(NHCH);66.79−67.27(C5');67.80(CH2Ph);84.87−85.05(C4');89.92−90.14(C1');111.72−111.82(C5);120.45−120.52(Ar オルト,OPh);125.60(Ar パラ,OPh);127.73(C2');129.01−129.07−129.11−129.91−130.15−130.38−135.29−135.85(Ar,2xCH2Ph);130.21(Ar メタ,OPh);133.36−133.63(C3');136.24(C6);150.68−150.77(Ar ipso,OPh);151.31−151.35(C2);164.28−164.34(C4);172.48−172.64(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C32H32O8N3P:618(MH+-,78);640(M-+Na,52)
収率=79%
31P(CDCl3):4.27及び4.50ppm
1H(CDCl3):1.40及び1.41(s,9H,tBu);1.84及び1.87(S,3H,5CH3);3.00(m,2H,CH 2Ph);3.76−4.28(m,4H,H5'+HNCH);4.95(m,1H,H4');5.86及び5.91(m,1H,H2');6.26及び6.30(m,1H,H3');7.04(m,1H,H1');7.12−7.25(m,11H,Ar+H6);9.38及び9.40(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.76−12.79(5CH3);28.31((CH3)3C);40.96−41.04(CH2Ph);56.31−56.65(NHCH);66.79−67.28(C5');82.90−82.92((CH3)3 C);84.94−85.03(C4');89.93−90.11(C1');111.67−111.86(C5);120.45(Ar オルト,OPh);125.52(Ar パラ,OPh);127.77(C2')
;127.88−128.83−128.92−136.02(Ar,CH2 Ph);130.13(Ar メタ,OPh);133.54−133.60(C3');136.31(C6);150.75−150.84(Ar ipso,OPh);151.36(C2);164.32−164.37(C4);171.89(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C29H34O8N3P:584(MH+-,26);606(M-+Na,41)
収率=83%
31P(CDCl3):4.11及び4.71ppm
1H(CDCl3):1.08−1.82(m,16H,CH3 ala+5CH3+シクロヘキシル);3.79−4.14(m,2H,CH ala+NH ala);4.27(m,2H,H5');4.69(m,CH シクロヘキシル);4.96(m,1H,H4');5.80(m,1H,H2');6.24(m,1H,H3');6.98(m,1H,H1');7.04−7.32(m,6H,Ar+H6);9.66及び9.82(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.58(5CH3);21.18−21.32(CH3 ala);23.73−25.40−31.49−31.58(CH2 シクロヘキシル);50.47−50.61(CH ala);66.69−67.24(C5');74.36(CH シクロヘキシル);84.87(C4');89.72−89.92(C1');111.48−111.63(C5);120.26−120.49(Ar オルト);125.32−125.37(Ar パラ);127.59−127.73(C2');129.91−129.98(Ar メタ);133.30−133.51(C3');135.89−136.16(C6);150.53(Ar ipso);150.67−151.31(C2);164.36−164.41(C4);173.23(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C25H32O8N3P:534(MH+-,56);556(M-+Na,42)
収率=79%
31P(CDCl3):4.17及び4.67ppm
1H(CDCl3):1.34(m,3H,CH3 ala);1.46(m,9H,CH3 tBu);1.87(d,3H,5CH3);3.82−4.06(m,2H,H5');4.29−4.49(m,2H,CH ala+NH ala);5.05(m,1H,H4');5.91(m,1H,H2');6.35(m,1H,H3');7.06(m,1H,H1');7.15−7.40(m,6H,Ar+H6);9.60(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.54(5CH3);21.19−21.35(CH3 ala);28.07(C(CH3)3);50.80−50.89(CH ala);66.60−67.18(C5');82.41−82.45(C(Me)3);84.82(C4');89.67−89.87(C1');111.44−111.60(C5);120.22−120.41(Ar オルト);125.28−125.31(Ar パラ);127.54−127.65(C2');129.88−129.94(Ar メタ);133.33−133.47(C3');135.84−136.10(C6);150.51(Ar ipso);150.65−151.20(C4);164.19−164.23(C2);172.78−172.93(CO ala)
質量(NOBAマトリクス):C23H30O8N3P:508(MH+-,82);530(M-+Na,48)
収率=64%
31P(CDCl3):6.44,6.70(1:3)
1H(CDCl3):1.87*(s,3H,5−CH3),2.42(t,2H,CH2 ala),3.22*(m,2H,CH2 ala),3.62(s,3H,OCH3);4.09(m,1H,H4'),4.18−4.39(m,2H,H5'),4.97(bs,1H,NH ala);5.88*(m,1H,H2'),6.32*(m,1H,H3'),6.99(m,1H,H1'),7.08−7.38(m,5H,Ph及びH6),10.01(bs,1H,ベースNH)
13C(CDCl3):14.52(5−CH3),37.80*(CH2 ala),39.28*(CH2 ala),53.91*(OCH3),68.57*(d,J=3.92Hz,C5'),86.90(d,J=8.38Hz,C4'),91.68*(C1'),113.40*(C5),122.34(d,J=4.68Hz,オルト−Ph),127.23(C2'),129.55*(パラ−Ph),131.81*(メタ−Ph),135.45*(C6),137.99*(C3'),152.60*(d,J=5.96Hz,ipso−Ph),153.44(C2),166.58(C4),174.55*(COO)
質量(NOBAマトリクス):C20H24N3O8P:126(チミン+,5),127(チミンH+,4);242(C10H13PO4N+,9),243(C10H14PO4N+,3),465(M+,4),466(MH+,8),467(MHNa+,20),168(MHNa+,13O,5),187(MNa+,3),188(MHNa+,97),189(MHNa+,13C,21),高分解能MS:実測466.1379(MH+),C20H25N3O8Pは466.1379を必要とする
HPLC:RT=22.81,23.27分(1:1)
収率=65%
31P(CDCl3):6.11,6.66(1:2)
1H(CDCl3):1.78(m,2H,CH2 GABA),1.85*(s,3H,5−CH3);2.35(t,2H,J=6.95Hz,CH2,GABA),2.97*(m,2H,CH2 GABA),3.68(s,3H,OCH3);3.93*(m,1H,H4'),4.28*(m,1H,H5'),4.35*(m,1H,H5'),5.02(bs,1H,NH GABA);5.82*(m,1H,H2'),6.31(m,1H,H3'),6.98(m,1H,H1'),7.11−7.37(m,6H,Ph及びH6),9.91(bs,1H,ベース NH)
13C(CDCl3):12.64(5−CH3),26.72*(CH2 GABA),32.25*(CH2 GABA),40.98*(CH2 GABA),51.94(OCH3),66.93*(C5'),85.11(d,J=8.30Hz,C4'),111.40(C5),120.46*(d,J=4.83Hz,オルト−Ph),125.24(C2'),127.59*(パラ−Ph),129.88*(メタ−Ph),133.68*(C6),136.28*(C3'),150.86*(d,J=6.45Hz,ipso−Ph),151.61(C2),164.80(C4),173.86*(COO)
質量(マトリクス NOBA):C21H26N3O8P:127(チミンH+,28),479(M+,3),480(MH+,59),481(MH+,13C,17),501(MNa+,3),502(MHNa+,59),503(MHNa+,13C,16)
高分解能MS:実測480.1486(MH+),C21H27N3O8Pは480.1536を必要とする
HPLC:RT=23.90,24.33分(1:1)
収率=36%
31P(CDCl3):2.38,3.05(3:1)
1H(CDCl3):1.53*(s,6H,CMe2),1.91*(s,3H,5−CH3);3.71(s,3H,OCH3),4.31(m,2H,H5'),4.23−4.41(m,3H,H4'及びH5'),5.03(bs,1H,P−NH);5.89*(m,1H,H2'),6.28*(m,1H,H3'),6.99−7.31(m,7H,Ph HO及びH1'),9.09(bs,1H,ベース NH)
13C(CDCl3):14.27(5−CH3),28.74*(CMe 2),54.81*(OCH3),58.88*(CMe2),69.03*(d,C',J=5.58Hz),86.57*(d,J=7.88Hz,C4'),91.51*(C1'),113.24*(C5),122.01*(d,J=4.95Hz,オルト−Ph),126.88(C2'),129.25*(パラ−Ph),131.57*(メタ−Ph),135.19*(C6),137.68*(C3'),152.52*(d,J=3.09Hz,オルト−Ph),153.05(C2),166.12(C4),177.69*(COO)
MS(マトリクス NOBA):354((MH−チミン)+,ベースピーク),479(M+,3),480(MH+,64),481(MH+,13C,17),482(MH+,2X 13C,3),502(MNa+,92),503(MHNa+,24)
高分解能MS:実測480.1503(MH+),C21H27N3O8Pは480.1536を必要とする
HPLC:RT=24.79,25.29分(1:1)
収率=80%
31P(CDCl3):6.90,6.30(1:1)
1H(CDCl3):1.28(s,2H,CH2 カプロイル),1.45(m,2H,CH2 カプロイル),1.58(m,2H,CH2 カプロイル),1.82*(s,3H,5−CH3),2.28(m,2H,CH2 カプロイル),2.87(m,2H,CH2 カプロイル),3.65(s,3H,OCH3),3.81(m,1H,H4'),4.25(m,2H,H5'),4.95(bs,1H,NH カプロイル),5.86*(m,1H,H2'),6.31*(m,1H,H3'),6.98(m,1H,H1'),7.04−7.38*(m,6H,Ph及びH6)10.12(bs,1H,ベース NH)
13C(CDCl3):13.47*(5−CH3),25.43*(CH2 カプロイル),27.04*(CH2 カプロイル),32.15*(CH2 カプロイル),34.85(CH2 カプロイル),42.30*(CH2 カプロイル),52.61(OCH3),67.92*(C5'),85.80(d,J=8.22Hz),90.68*(C4'),112.25*(C5),121.17*(d,J=4.58Hz,オルト−Ph),125.99(C2'),128.40*(パラ−Ph),130.77*(メタ−Ph),134.38*(C6),137.09*(C3'),151.69*(d,J=3.23Hz,オルト−Ph),152.26(C2'),165.36(C4'),175.07(COO)
MS(マトリクス Cl):127(チミンH+,42),508(MH+,18),509(MH+,13C,5)
高分解能MS:実測508.1850(MH+),C23H31N3O8Pは508.1849を必要とする
HPLC:RT=26.33分
収率=62%
31P(D2O):8.84
1H(D2O):1.73(3H,s,5−CH3),2.18(2H,m,ala CH2),2.65(m,2H,ala CH2),3.79(2m,H,H5'),4.95(m,1H,H4'),5.76(m,1H,H2'),6.35(m,1H,H3'),6.82(m,1H,H1'),7.47(s,1H,H6)
13C(D2O):11.81(5−CH3),38.51(ala CH2),39.45(d,ala CH2,J=6.64Hz),65.41(d,C5',J=4.91Hz),86.40(d,J=9.20Hz,C4'),90.20(C1'),111.07(C5),125.40(C2'),134.66(C3'),138.54(C6),152.53(C2),167.00(C4),181.04(COO)
HPLC:RT=32.74分
収率=54%
31P(D2O):10.03
1H(D2O):1.47(m,2H,GABA CH2),1.72(s,3H,5−CH3),1.98(m,2H,GABA,CH2),2.48(m,2H,GABA CH2),3.72(m,2H,H5'),4.91(m,1H,H4'),5.72(m,1H,H2'),6.26(m,1H,H3'),6.72(m,1H,H1'),7.45(s,1H,H6')
13C(D2O):11.79(5−CH3),27.99(d,J=7.25Hz,GABA CH2),34.47(GABA CH2),41.17(GABA CH2),65.35(d,J=4.68Hz,C5'),86.38(d,J=9.36Hz,C4'),90.27(C1'),111.47(C5'),125.29(C2'),134.70(C3'),138.68(C6),152.47(C2),166.95(C4),182.32(COO)
収率=49%
31P(D2O):10.18
1H(D2O):1.01(m,2H,カプロイル CH2),1.21(m,2H,カプロイル CH2),1.32(m,2H,カプロイル CH2),1.78(s,3H,5−CH3),2.05(m,2H,カプロイル CH2),2.58(m,2H,カプロイル CH2),3.78(m,2H,H5'),4.99(s,1H,H4'),6.32(m,1H,H3'),6.82(m,1H,H2'),7.51(s,1H,H6)
13C(D2O):11.84(5−CH3),25.66(カプロイル CH2),26.46(カプロイル CH2),31.10(d,J=6.82Hz,カプロイル CH2),37.06(カプロイル CH2),41.47(カプロイル CH2),65.37(d,J=4.83Hz,C5'),86.45(d,J=9.74Hz,C4'),90.29(C1'),111.43(C5),125.27(C2'),134.80(C3'),138.89(C6),152.48(C2),166.94(C4),183.15(COO).
収率=16.6%
31P(CDCl3):3.94,4.00
1H(CDCl3):1.33,1.35(2xd,3H,CH3 ala);1.92,1.96,2.41(1H,2H,1H,3xm,H2',H3');3.66(s,3H,OMe);3.86−4.35(m,5H,H4',H5',CH ala,NH ala);5.63(2xd,J=7.4Hz,H6),6.02(m,1H,H−1'),7.12−7.32(m,5H,Ar),7.73(1H,2xd,J=7.4Hz,H5)
13C(CDCl3):20.98(CH3 ala);24.97,25.11,32.85(C2',C3');50.12,50.30(CH3 ala);52.55(OMe);67.19,67.26,67.50(C5');79.16,79.27,79.34(C4');87.29,87.46(C1');93.48(C5);119.99,120.04,120.10,125.05,125.10,129.73,129.77(CAr);141.17(C6);150.48,150.57(C ipso Ar);155.68(C2);165.44(C4):173.84,173.94(CO ala)
質量(ES+):C19H25N4O7P:475(MNa+,100);
HPLC:RT=20.53,21.22分
収率=65%
31P(CDCl3):6.80,7.36ppm
1H(CDCl3):1.72(s,3H,5CH3);2.64,2.67(s,3H,NCH3);3.62(s,3H,OCH3);3.40−4.10(m,2H,CH2);4.20−4.50(m,2H,H5');4.97(bs,1H,H4'),5.80−5.90(m,1H,H2');6.30−6.40(m,1H,H3');6.97(bs,1H,H1');7.00−7.30(m,6H,Ar+H6);9.59(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.35(5CH3);34.55−34.60−34.65(NCH3);50.67−50.78−50.87(CH2);52.10−52.13(OCH3);62.27−66.77−66.82(C5');84.71−84.84(C4');89.52−89.82(C1');111.16−111.33(C5);120−150(m,Ar);127.17−127.40(C2');133.25−133.62(C3');135.73−136.11(C6);150.85−150.90(C2);163.84−163.87(C4);170.57−170.60−170.84(COOCH3)
質量:C20H24O8N3P:488((M+Na)+,100);466((M+H)+,5)
HPLC:RT=25.17及び25.59分
収率=65%
31P(CDCl3):0.87,7.41ppm
1H(CDCl3):1.18−1.24(m,2H,CH3CH 2);1.80(s,3H,5CH3);2.68,2.71(s,3H,NCH3);3.46−3.65(m,2H,NCH2);3.91−4.45(m,2H,H5');4.11,4.13(s,3H,CH2CH 3);5.00(bs,1H,H4');5.82−5.88(m,1H,H2');6.33−6.37(m,1H,H3');7.00(bs,1H,H1');7.10−7.50(m,6H,Ar+H6);8.75(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):12.86−12.89(5CH3);14.69(CH2 CH3);35.06−35.11(NCH3);51.35−51.43−51.51(NCH2);61.77(CH2CH3);66.77−67.27−67.33(C5');85.26−85.36(C4');90.01−90.31(C1');111.69−111.86(C5);120−151(m,Ar);127.73−127.96(C2');133.73−134.10(C3');136.27−136.64(C6);151.61(C2);164.70(C4);170.62−170.66−170.85(COOCH3)
質量:C21H26O8N3P:502((M+Na)+,100);480((M+H)+,5)
HPLC:RT=25.84及び26.65分
収率=52%
31P(CDCl3):7.77ppm
1H(CDCl3):1.75−1.85(m,2H,CH2S);1.90(s,3H,SCH3);2.01,2.10(s,3H,5CH3);2.30−2.50(m,2H,CH 2CH2S);3.45−3.60(m,1H,CHNH);3.94(s,2H,H5');5.05(bs,1H,H4');5.90−6.00(m,1H,H2');6.40−6.50(m,1H,H3');6.93(bs,1H,H1');7.68(s,1H,H6)
13C(CDCl3):11.91(5CH3);14.46(SCH3);29.58(CH3SCH2CH2);34.69(SCH2CH2);56.42(CHNH);65.07−65.13(C5');86.39−86.52(C4');90.14(C1');111.70(C5);125.48(C2');134.77(C3');138.91(C6);152.61(C2);167.18(C4);180.84(COOH)
質量:C15H22O8N3PS:434((M−1),100);435((M),15)
HPLC:RT=31.38分
収率=75%
31P(CDCl3):11.72ppm
1H(CDCl3):1.83(s,3H,5CH3);3.29(d,CH2,J=7.9Hz);3.85−3.92(m,2H,H5');5.00(s,1H,H4');5.85−5.88(m,1H,H2');6.38−6.41(m,1H,H3');6.88−6.90(bs,1H,H1');7.54(s,1H,H6)
13C(CDCl3):19.09(5CH3);52.24(CH2);72.74−72.81(C5');93.61−93.73(C4');97.57(C1');119.08(C5);132.80(C2');141.89(C3');145.74(C6);159.87(C2);174.34(C4);186.03−186.15(COOH)
質量:C12H16O8N3P:360((M−1),100);361((M),15)
HPLC:RT=32.57分
収率=82%
31P(CDCl3):4.59,5.16ppm
1H(CDCl3):0.91−0.99(m,6H,CH3+CH3);1.09−1.26(CHCH3);1.28−1.56(m,2H,CH2);1.92,1.97(s,3H,5CH3);3.60−3.77(m,1H,CHNH);3.77(s,3H,OCH3);3.88−3.99(m,1H,NHCH);4.30−4.52(m,2H,H5');5.11−5.13(m,1H,H4');5.95−6.00(m,1H,H2');6.35−6.45(m,1H,H3');7.10−7.13(m,1H,H1');7.16−7.45(m,6H,Ar+H6);8.68(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):11.90−11.92(CH2 CH3);12.76−12.81(5CH3);15.64(CHCH3);25.06−25.14(CH2 CHCH3);39.39−39.47−39.52−39.60(CH2);52.61(OCH3);59.38−59.54(NHCH);66.94−67.58−67.65(C5');84.91−85.04−85.16(C4');89.94−90.21(C1');111.75−111.87(C5');120−151(m,Ar);127.82−127.87(C2');133.49−133.69(C3');135.99−136.28(C6);151.37(C2);164.40(C4);173.53−173.59−173.64(COOCH3)
質量:C23H30O8N3P:529.91((M+Na)+,100)
HPLC:RT=30.52及び31.14分
収率=68%
31P(CDCl3):7.58ppm
1H(CDCl3):1.70(s,3H,5CH3);2.64−2.80(m,2H,CH 2Ph);3.57−3.64(m,1H,CHNH);3.68−3.70(m,2H,H5');4.85(s,1H,H4');5.73−5.75(m,1H,H2');6.26−6.29(m,1H,H3');6.74−6.75(m,1H,H1');7.02−7.28(m,5H,CH2 Ph):7.44(s,1H,H6)
13C(CDCl3):11.88(5CH3);40.92−40.97(CH2 ala);58.27(CH ala);65.22−65.28(C5');86.36−86.49(C4');90.22(C1');111.63(C5);125.38(C2');126−129(m,Ar);134.74(C3');138.31−138.48(C6);152.40(C2);166.81(C4);180.87−180.96(COOH)
質量:C19H22O8N3P:450((M−1)-,100);451(M-,20)
HPLC:RT=32.11分
収率=67%
31P(CDCl3):8.35ppm
1H(CDCl3):0.72(t,6H,(CH 3)2CH,J=7.3Hz)1.62−1.73(m,1H,(CH3)2CH);1.77(s,3H,5CH3);3.12(dd,1H,NHCH,J=5.6Hz及び9.4Hz);3.80(dd,2H,H5',J=3.5Hz及び4.4Hz);4.92(s,1H,H4');5.76−5.78(m,1H,H2');6.31−6.35(m,1H,H3');6.79−6.81(m,1H,H1');7.53(s,1H,H6)
13C(CDCl3):11.84(5CH3);17.95−18.84((CH3)2CH);32.30−32.38((CH3)2 CH);62.43(CHNH);65.18−65.24(C5');86.43−86.58(C4');90.25(C1');111.65(C5);125.20(C2');134.90(C3');138.73(C6);152.52(C2);167.05(C4);181.27−181.31(COOH)
質量:C15H22O8N3P:402((M−1)-,100;403((M)-,30)
HPLC:RT=31.90分
収率=83%
31P(CDCl3):7.98ppm
1H(CDCl3):0.71(d,6H,(CH 3)2CH,J=6.5Hz);1.22−1.34(m,2H,CH2);1.34−1.71(m,1H,(CH3)2CH);1.80(s,3H,5CH3);3.30−3.38(m,1H,CHNH);3.82−3.85(m,2H,H5');4.95(s,1H,H4');5.80−5.82(m,1H,H2');6.35−6.37(m,1H,H3');6.81−6.82(m,1H,H1');7.58(s,1H,H6)
13C(CDCl3):12.53(5CH3);22.88−22.99((CH3)2CH);25.28(CH2);45.27−45.34((CH3)2 CH);56.38(CHNH);65.74−65.81(C5');87.12−87.25(C4');90.89(C1');112.30(C5);125.99(C2');135.49(C3');139.44(C6);153.12(C2);167.70(C4);183.36−183.42(COOH)
質量:C16H24O8N3P:416((M−1)-,100);417((M)-,20)
HPLC:RT=35.02分
31P(CDCl3):4.51ppm
1H(CDCl3):1.25−1.40(m,3H,CHCH 3);1.86−1.90(m,3H,5CH3);3.74−3.90(m,4H,OCH3+CH ala);4.37−4.47(m,2H,H5');5.08(bs,1H,H4');5.91−5.93(m,1H,H2');6.38−6.41(m,1H,H3');7.07−7.09(m,1H,H1');7.20−7.39(m,6H,Ar+H6);9.04(bs,1H,NH)
13C(CDCl3):10.85(5CH3);19.38−19.45(CHCH3);48.71(CHCH3);51.14(OCH3);64.91−64.97(C5');83.11−83.22(C4');88.03(C1');109.77(C5);118−149(m,Ar);125.84(C2');131.88(C3');134.44(C6);149.34(C2);162.35(C4);172.53−172.62(CO ala)
収率=41%
31P(CDCl3):5.27ppm
1H(CDCl3):1.55(s,3H,5CH3);1.56−2.15(m,4H,CHCH 2CH 2);3.10−3.30(m,2H,NCH2);3.90−4.00(m,1H,NCH);4.20−4.50(m,2H,H5');5.11(s,1H,H4');5.89−5.91(m,1H,H2');6.41−6.44(m,1H,H3');6.76−6.78(m,1H,H1');6.99−7.40(m,6H,Ar+H6)
13C(CDCl3):11.84(5CH3);25.44−25.56(CH2CH2N);31.94−32.06(CH2CHN);47.40−47.46(NCH2);63.31(CHN);67.14−67.21(C5');85.56−85.68(C4');90.69(C1');111.00(C5);120−150(m,Ar);125.07(C2');134.13(C3');138.26(C6);152.67(C2);166.64(C4);181.32(COOH)
質量:C21H24O8N3P:476((M−1)-,100;477((M)-,25)
HPLC:RT=34.16分
収率=67%
1H(dmso−d6):8.14(1H,s,H8),8.06(1H,d,H2),7.07−7.40(7H,m,Phe−H & NH2),6.93(1H,s,H1'),6.47(1H,2d,H3'),6.21(1H,d,H3'),5.96(1H,m,NH),5.11(1H,m,H4'),4.10(2H,m,H5'),3.5−4.83(1H,2m,CH ala),3.52(3H,d,MeO),1.08(3H,2d,CH3 ala)
31P(dmso−d6):4.92,4.78.
13C(dmso−d6):172.909−172.815(CO ala),154.663(C−2),152.238(C−6),149.524−149.442(Ar−ipso),148.782(C−4),138.006−137.907(C−8),132.286−132.205(C−2'),128.621(Ar−メタ),125.384−125.210(Ar パラ),123.928(C−3'),119.067−119.00(Ar オルト),118.508(C−5),87.311−87.060(C−1'),84.485−84.368(C−4'),66.093−65.324(C−5'),51.477−51.429(OMe),49.109−48.989(C−H ala),19.903−19.585(CH3 ala).
質量.計算値 MH+:475.149.実測値:475.151
収率=42%
1H(CDCl3):8.32(1H,s,H−8),8.12 & 8.11(1H,2s,H−2),7.22(5H,m,Ar),6.40(2H,2bs,NH2),6.30(1H,t,H−1',J=5.4Hz),4.42(4H,m,N−H,2H5' & H4'),4.00(1H,2d,Ala C−H),3.65(3H,2s,OMe),2.52(2H,m,H3'),2.13(2H,m,H2'),1.31(3H,2d,CH3 ala,J=7.3Hz).
31P(CDCl3):4.26,4.19.
13C nmr(CDCl3):174.534,174.468,174.441,174.372(O−C=O),156.148(C−2),153.331(C−6),151.092 & 151.006(2 Ar ipso),149.674 & 149.599(C−4),139.211 & 139.103(C−8),130.040(Ar メタ),125.325(Ar パラ),120.570(C−5),120.508 & 120.327(Ar オルト),85.994 & 85.746(C−1'),80.105,79.985 & 79.874(C−4'),68.136,68.067,67.704 & 67.636(C−5'),52.868(OMe),50.628 & 50.531(Ala C−H),32.712(C−2'),26.339 & 26.106(C−3'),21.337,21.264 & 21.190(CH3 ala).
質量:計算値MH+:477.165.実測値:477.164.
収率=65%
1H(CDCl3):8.32(1H,bs,H−8),7.99(1H,bs,H−2),7.21(11H,m,Ar−H & H1'),6.34(1H,m,H3'),6.07(1H,m,H2'),5.81(2H,2bs,NH2),5.08(3H,2bs,Bz−CH2 & H4'),4.05(4H,m,NH,CH,H5'),1.24(3H,2d,メチル ala,J=6.9Hz).
31P(CDCl3):4.21,3.98
13C(CDCl3):173.700 & 173.601(O−C=O),156.005(C−2),153.728(C−6),150.952 & 150.870(Ar),150.322 & 150.280(C−4),139.484 & 139.368(C−8),135.672(Ar),133.733 & 133.654(C−2'),130.066(Ar),129.041,128.895,128.635 & 128.601(Ar),126.751 & 126.598(C−3'),125.375(Ar),120.529,120.463,120.399,120.119 & 120.051(C−5 & Ar),88.702 & 88.476(C−1'),85.907,85.476,85.791 & 85.736(C−4'),67.632,67.475 & 67.403(C−5'及びBz−CH2),66.805 & 66.745(C−5'),50.677 & 50.542(Ala C−H),21.399,21.335,21.083 & 21.019(メチル Ala)
質量:計算値 MH+:551.181.実測値:551.179.
収率=69%
1H nmr(D2O):8.09(1H,s,H8),7.88(1H,s,H2),6.81(1H,s,H1'),6.33(1H,d,H3'),6.02(1H,d,H3'),5.01(1H,m,H4'),4.73(2H,m,H5'),3.5−4.83(1H,2m,CH ala),0.89(3H,2d,CH3 ala).
31P(D2O):8.34.
13C(D2O):183.055(CO ala),155.549(C−2),152.745(C−6),148.643(C−3),140.928(C−8),134.730(C−2'),124.709(C−3'),118.527(C−5),88.299(C−1'),87.199 & 87.073(C−4'),65.215−65.149(C−5'),52.564(Alal C−H),21.435−21.381(Ala CH3).
収率=33%
31P(CDCl2):4.14,4.76
1H(CDCl3):1.81,1.85(5CH3);1.91−2.18(m,2H,CH2 Gln);2.24−2.36(m,2H,CH2 Gln);3.64(s,3H,NMe);3.69(s,3H,OMe);3.92−4.21(m,2H,H5');4.23−4.42(m,2H,CH Gln,NH Gln);5.00(m,1H,H4');5.91(m,1H,H2');6.31(m,1H,H3');7.01(m,1H,H1'),7.03−7.34(m,6H,Ph,H6);9.49(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.32−12.36(5CH3);29.01−29.42(CH2 Gln);29.46(NMe);51.81(CH Gln);52.65(OMe);53.65−53.92(CH2 Gln);66.63−67.33(C5');84.48−84.71(C4');89.57−89.83(C1');111.29−111.44(C5);119.98−120.22(Ph);125.21−125.26(Ph);127.39−127.50(C2');129.74−129.78(Ph);133.00−133.25(C3');135.60−135.90(C6);150.98(C2);164.00−164.09(C4);172.96−173.23(CO,CON)
質量(ES):C23H29N4O9P:536(M+,100);537(MH+,32)
収率=75%
31P(CDCl3):1.15,2.20
1H(CDCl3):1.81,1.86(s,3H,5CH3);2.49−2.92(m,2H,CH2 Asn);3.64(s,3H,NMe);3.72(s,3H,OMe);4.04−4.26(m,2H,H5');4.28−4.43(m,2H,CH Asn,NH Asn);5.05(m,1H,H4');5.89(m,1H,H2');6.31(m,1H,H3');7.01(m,1H,H1'),7.14−7.33(m,6H,Ph,H6);8.46(s,1H,NH)
13C(CDCl3):12.28(5CH3);51.01(CH Asn);52.09(OMe);52.94(CH2 Asn);84.75(C4');89.60(C1');111.30(C5);125−130(Ph);127.32−127.48(C2');133.10−133.41(C3');135.94(C6)
質量(ES):C22H27N4O9P:522(M+,100);523(MH+,31)
収率=100%
31P(CDCl3):4.15,4.57
1H(CDCl3):1.74(s,3H,5CH3);3.16(m,2H,CH2 Trp);3.60(s,3H,OMe);3.75−4.05(m,2H,H5');4.10−4.33(m,2H,CH Trp,NH Trp);4.84(m,1H,H4');5.79(m,1H,H2');6.15(m,1H,H3');6.86(m,1H,H1');6.91(m,1H,H6);7.00−7.49(m,10H,Ar);8.45(s,1H,NH Trp);9.14(s,1H,NH)
13C(CDCl3):14.75(5CH3);32.46(CH2 Trp);54.91(CH Trp);57.53−57.61(OMe);69(C5');87.06(C4');92.03−92.25(C1');111.63(C5);127.60(C2');135.45−135.83(C3');138.11−138.62(C6);152.78−153.41(C2);166.28−166.40(C4);175.85(CO)
質量(ES):C28H28N4O9P:579(M+,100);580(M+,43)
1H(CDCl3):1.39(d,3H,J=7.2Hz,CH3 ala),1.94(s,3H 5−Me),2.15(d,1H,J=15.5Hz,H2'),2.68−2.79(m,1H,H2'),3.72(s,3H,OMe),3.90−4.50(m,6H,H3'+H4'+H5'+NH+CH ala),6.18(dd,1H,J=7.5及び3.1Hz,H1'),7.1−7.4(m,6H,Ph+H6),8.82(bs,1H,NH).
13C(CDCl3):12.67(5−Me),20.96,21.29(ala−Me),38.50(C2'),50.16,50.28(CH ala),52.57(OMe ala),60.74(C3'),64.43(C5'),80.17(C4'),83.93(C1'),111.21(C5),120.11(Ar2),125.18(Ar4),129.73(Ar3),135.18(C6),159.96(Ar1),150.30(C4),163.49(C2),173.84(CO ala).
31P(CDCl3):1.55IR(CDCl3):3216,2113,1685cm-1.
質量:509.1543(MH+,40%,計算値 509.1549),340(12),250(17),200(18).
HPLC:RT=28.48分
1H(CDCl3):1.39,1.40(d,3H,J=7.2Hz,Me−ala),1.92,1.93(s,3H,5−CH3),2.15(d,1H,J=15.1Hz,H2'),2.71−2.80(m,1H,H2'),3.70,3.71(s,3H,OMe),3.90−4.50(m,6H,H3'+H4'+H5'+NH+CH ala),6.19(dd,1H,J=7.7及び3.3Hz,H1'),7.41−7.46(m,5H,Ph+H6),9.52(bs,1H,NH).
13C(CDCl3):12.58(5−Me),20.75,20.83(CH3 ala),38.33,38.44(C2'),50.15,50.29(CH ala),52.55(OMe ala),60.77(C3'),64.72(C5'),80.05,80.35(d,J=6.8Hz,C4'),83.94(C1'),111.25(C5),117.43(Ar2),121.81,121.86(Ar4),123.37(q,J=273Hz,CF3),123.74(Ar6),130.35(Ar5),132.11(q,J=33Hz,Ar3),135.11(C6),150.49(C4),150.62(Ar1),163.78(C2),173.68,173.87(d,J=7.8Hz,CO ala).
31P:2.69
質量:577(MH+,40%)340(13),268(14),250(12).
HPLC:RT=30.66分
1H(CDCl3):1.42(d,3H,J=6.8Hz,Me−ala),1.94,1.95(d,3H,J=1.2Hz,5−CH3),2.17,2.18(d,1H,J=15.1Hz,H2'),2.76−2.85(m,1H,H2'),3.74,3.75(s,3H,OMe),3.90−4.50(m,6H,H3'+H4'+H5'+NH+CH ala),6.20(dd,1H,J=7.7及び3.3Hz,H1'),7.19(m,2H,Ar2),7.27(s,1H,Ar4),7.41,7.42(s,1H,H6),9.04(bs,1H,NH).
13C:12.65(5−Me),20.85,20.91(CH3 ala),38.38,38.48(C2'),50.18,50.29(CH ala),52.68(OMe ala),60.77(C3'),64.86,64.93(C5'),79.80,80.20(d,J=8Hz,C4'),83.97(C1'),111.35(C5),117.28,119.38(d,J=6Hz,Ar2),125.58(Ar4),135.10(C6),135.46,135.50(Ar3),145.35(Ar1),150.36(C4),163.61(C2),173.64,173.79(CO ala).
31P:2.83
質量:577,579,581(MH+ 5:3:1:)307,309,311(12:8:2),289(10)
従来記載される通り(Balzarini et al.AIDS(1991),5,21-28)細胞をHIV−1に感染させた。簡単に説明すると、ミリリットル当り5×105個の細胞を、細胞懸濁液ミリリットル当り100CCID50(50%細胞培地感染用量)のHIV−1又はHIV−2に感染させた。続いて100μLの感染された細胞の懸濁液を、マイクロタイタープレートウエルに移し、100μLの適切な希釈度の試験化合物と混合した。4日後、HIV感染細胞培地中の巨細胞の形成が顕微鏡的に記録され(CEM)、5日後、HIV感染細胞培地のトリパンブルー染色で生存細胞の数を決定した(MT4)。50%有効濃度(EC50)及び50%細胞毒性濃度(CC50)を、巨細胞の数が50%減少するのに必要な化合物の濃度、又はウイルス感染した又は偽感染(mock-infected)した細胞培地中の生細胞数により、それぞれ決定した。
化合物の抗HIV−1活性及び毒性は、2つの細胞系において評価された。
細胞を10%ウシ血清を伴うRPMI1640中で育成した。
マイクロタイターウエルプレート当り4×104個の細胞を、5倍の希釈度の化合物と混合し、続いて10CCID50単位のHIV−1のIII−B株を添加し、5−7日インキュベートした(Betbeder et al.Antiviral Chem.Chemother.1,241-247,1990)。融合細胞の形成を感染2日後に試験した。培養液を5−7日に回収し、ELISAでgp120抗原産生を測定した(Mahmood and Hay,J.Immunol.Meth.,151,9-13,1992)。EC50は、gp120産生を50%減少させるのに必要なその薬物の濃度(μM)である。感染又は非感染細胞の細胞生存能は、MTT-Formazenの方法に従って評価した(Pauwels et al.J.Virol.Meth.20,309-321,1988)。
AZT及び多くのその誘導体の抗ウイルス効果に対して比較的耐性であるJM細胞を、HIV−1株に感染させ、化合物の抗ウイルス及び毒性の効果をC8166細胞と同様に評価した。HIVの株のGB8又はIIIBの両方を使用し、認められた終点において、検出されうる差異は無かった。
それぞれの評価は少なくとも2回の異なる機会に複数回行われ、示されたデータはそれぞれの別の評価の平均値である。
本発明の化合物は、表3に説明される通り、TK+及びTK-細胞の両方において、HIV1及びHIV2の両方に対し活性であることが示された。
表4においては、一連の本発明の化合物の、活性、毒性及び選択性指標が説明される。
ホスフェート誘導体の、増強された抗ウイルス効力及び減少した細胞毒性は、選択性指標(CC50/EC50として規定される)の非常に大きな改善をもたらし、これはd4T(比較)と比べての著名なin vivo効率の改善を証左する。
見られる通り、d4T(比較)の効力はヌクレオシド耐性株においてより多く減少しているのに対し本発明の化合物の効力は、広く維持されている。従って、本発明の化合物は従来のヌクレオシド5'トリホスフェート経路を介して主に作用するのではないことは明らかである。
CEM及びMT4細胞(400,000細胞/mlにおいて)及びPBL細胞(2,000,000細胞/mlにおいて)を異なる濃度の[3H]324にさらし、37℃で24時間インキュベートした。続いて細胞を冷PBSで2回洗浄し細胞ペレットに400μlの冷メタノール66%を添加した。氷上で10分間放置した後、細胞抽出物を遠心し上清をHPLCで分析した。表6に示す通り、細胞内D4T−MP(モノホスフェート)レベルは、テストされた3つの細胞系全てにおいて、324の初濃度に比例して増加した。しかしながら、D4T−TP(トリホスフェート)レベルの増加は、25μMより高い(CEM及びMT4細胞において)又は1.0μMより高い(PBLにおいて)324の初濃度において少なくなった。驚くべきことに、ある代謝物(Xとする)が、3つ全ての細胞種において実質的に且つ際だって蓄積した。この蓄積は、324初期濃度に比例し、またしても、CEM及びMT4細胞より、PBLにおいてより少なかった。
Y:基:−
B:β方向中のC1'に存在するヘテロ環核酸塩基を示し;慣用の一文字塩基コードが使用され;ピリミジン置換体はC5上である。
データ欄は、順番に:HIV1 MT4:MT4細胞中のHIV−1の阻害のEC50のμM。
HIV2 MT4:MT4細胞中のHIV−2の阻害のEC50のμM。
CC50 MT4:MT−4細胞に対する毒性のCC50のμM。
HIV1 CEM:CEM細胞中のHIV−1の阻害のEC50のμM。
HIV2 CEM:CEM細胞中のHIV−2の阻害のEC50のμM。
HIV2 CEM−TK-:CEM/TK-細胞中のHIV−2の阻害のEC50のμM。
CC50 CEM:CEM細胞に対する毒性のCC50のμM。
EC50 MSV:MSVの阻害のEC50のμM。
MCC MSV:MSV評価における最小細胞毒性濃度。
表7−10のデータが表3から6に示されるものと異なる場合は、前者のデータは2以上の繰り返し実験の平均結果に関し、一方後者は個々の実験結果に関する。
モロニー肉腫ウイルス(MSV)に感染したマウスを、偽薬、又はd4T(2種の用量のうち1つ)又は用量のうちの1つと同じ(等モルの)324化合物で毎日治療した。
2から3日令のNMRIマウス(体重2グラム)の左後足に、50μlのMSV(ネズミC3H胚繊維芽細胞のウイルス誘発変異のin vitro決定で100病巣形成単位と測定されたもの)を皮下(s.c.)で接種した。感染後4から5日において、腫瘍が成長し、マウスのさらなる加齢により急速に重量が増加する。感染後10から12日以内に、マウス(体重5から6グラム)はウイルス感染により死亡する。ウイルス感染の1時間前に薬物治療を開始し、さらなる化合物を、i.p.でさらに3日間毎日与える。腫瘍開始の平均日(±標準偏差)及びマウスの生存の平均日(±標準偏差)を計算し、非治療群(コントロール)に対する治療群の平均の腫瘍形成の遅れ及び平均生存日の統計的有意性を、スチューデントの両側t検定で評価した。
腫瘍の表れ又は死のいずれでも、d4Tは何の検出可能な遅れをも与えなかった一方で、高用量の化合物324による有意な効果が両方のパラメータで見られ、低用量において第1の疾患パラメータにおける効果が見られた(図1)。
Claims (9)
- Bがチミンである請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、薬剤学的に許容しうるその塩、そのエステル、又はそのようなエステルの塩を含む、治療、予防又は診断の方法に用いる医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、薬剤学的に許容しうるその塩、そのエステル、又はそのようなエステルの塩を含む、ウイルス感染の治療又は予防のための医薬。
- 前記ウイルス感染がHIVを含む請求項6記載の医薬。
- 薬剤学的に許容しうる賦形剤と組み合わせた、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、薬剤学的に許容しうるその塩、そのエステル、又はそのようなエステルの塩を含む薬剤組成物。
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