CZ20011145A3 - Antivirové purinové deriváty a jejich použití - Google Patents

Antivirové purinové deriváty a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011145A3
CZ20011145A3 CZ20011145A CZ20011145A CZ20011145A3 CZ 20011145 A3 CZ20011145 A3 CZ 20011145A3 CZ 20011145 A CZ20011145 A CZ 20011145A CZ 20011145 A CZ20011145 A CZ 20011145A CZ 20011145 A3 CZ20011145 A3 CZ 20011145A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclopropylamino
amino
methanol
purin
phosphate
Prior art date
Application number
CZ20011145A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Mcguigan
Jan Balzarini
Original Assignee
University College Cardiff Consultants Limited
Rega Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University College Cardiff Consultants Limited, Rega Foundation filed Critical University College Cardiff Consultants Limited
Priority to CZ20011145A priority Critical patent/CZ20011145A3/cs
Publication of CZ20011145A3 publication Critical patent/CZ20011145A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar je arylová skupina; Ř1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu; X je atom kyslíku, skupina NH, skupina NR4 nebo atom síry, kde R4 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž R1 a R5 mohou být spojeny tak, že tvoří 5- nebo 6-členný kruh; a R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, polycyklickou skupinu, sloučeniny vykazují jak antivirové účinky, tak stabilitu v kyselém prostředí a jsou použitelné při léčení virových infekci, zejména infekcí virem HIV a HBV. Jako příklad sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné uvést O- [fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 - methanolu.

Description

Antivirové purinové deriváty a jejich použiti
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká chemických sloučenin, zejména takových chemických sloučenin, které jsou vhodné pro použití jako antivirová činidla. Předmětný vynález se dále týká terapeutického použití sloučenin podle předmětného vynálezu, farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeniny podle tohoto vynálezu a použití sloučenin podle předmětného vynálezu pro výrobu léčiva.
Dosavadní stav techniky
Od objevení lidského syndromu získaného selhání imunity (AIDS) je značná část vědeckého výzkumu zaměřena na pochopení jeho mechanismu a na vyvinutí způsobů léčení tohoto syndromu. Jako předpokládaný etiologický činidel u AIDS byl identifikován virus.HIV (z anglického označení human immunodef iciency virus). V současné době existuje mnoho publikovaných statí, které se týkají použití širokého spektra chemických sloučenin, které vykazují antivirové účinky proti viru HIV, proti viru, který způsobuje onemocnění hepatitidou typu B (který se běžně označuje zkratkou HBV), proti herpes viru a proti dalším virům.
Jednou ze tříd sloučenin, které vykazuji antivirové účinky, a které jsou předmětem velkého počtu vědeckých programů, jsou analogy nukleosidů.
·· ···'· · · · (···· • · · · · · · 'e · · • '· » » · ······« · · ' · · « · · · · · · ·· ···· »» ·· ··· je „abacavir, což je publikace Foster R. H. á
Příkladem takovéto sloučeniny substituovaný analog adeninu (viz.
Faulds D. Drugs, 1998, 55, 729-736). Tato sloučenina začala . · být klinicky využívána, díky její potenciální aktivitě a stabilitě, která byla u této sloučeniny pozorována před jejím uvedením do klinické praxe.
Mezinárodní přihláška PCT/GB96/00580 se týká třídy analogů nukleosidů, které jsou údajně vysoce aktivní vzhledem k HIV. Konkrétně se mezinárodní přihláška PCT/GB96/00580 týká sloučenin, které jsou údajně vysoce účinnými in vitro virovými inhibitory jak v TK' buňkách, tak v TK+ buňkách. Sloučeninami, které jsou popsány v uvedené mezinárodní přihlášce
PCT/GB96/00580 jsou fosforamidáty purinových nebo pyrimidinových analogů nukleosidů. Nicméně takovéto sloučeniny mohou vykazovat chemickou nestabilitu, například vůči kyselinám, nebo biologickou nestabilitu, například vůči. fosforylase nukleosidů,.která se projevuje štěpením glykosidové vazby. Z této skutečnosti vyplývající deaktivace může být příčinou omezení potenciální klinické účinnosti těchto sloučenin.
Nicméně sloučenina, která má být potenciálně užitečná pro potřeby klinického testování, musí kromě mnoha dalších vlastností vykazovat rovněž, alespoň při in vitro testech, dostatečnou a požadovanou antivirovou aktivitu. Uvedené další vlastnosti zahrnují v prvé řadě dobré farmakokinetičké vlastnosti, dostatečnou stabilitu sloučeniny, aby byla umožněna snadná manipulace s touto sloučeninou a její snadné dodávání, a dostatečně nízkou toxicitu, aby bylo možné danou ·· · · 9 · 9 9« ·
9 9 9 ♦.»·' 9 9 99 • «·· 9 9 .999 9 9 ' 9 • 9 9 9 · 99999«· « * • · · 9 9 9 9 · ·
9 99 99 9 9 4 9» 9 99 · ' sloučeninu podávat pacientovi, u kterého je potřeba léčit danou virovou infekci, s přijatelnou mírou vedlejších účinků.
Avšak v praxi velice často dochází ke zjištění, že pokusy o modifikaci sloučeniny vykazující in vitro antivirovou aktivitu, prováděné za účelem zlepšení shora uvedených dalších vlastností této sloučeniny, mohou vést ke snížení antivirové aktivity, kterou tato sloučenina vykazuje. Kromě dosud uvedených vlastností je třeba, aby jakoukoli sloučeninu navrženou pro.klinické testování, bylo v ideálním případě rovněž možné snadno podávat a připravit ekonomicky přijatelným způsobem.
Předmětem tohoto vynálezu tedy je nová třída sloučenin,. které vykazují výraznou antivirovou aktivitu, zejména proti viru HIV a/nebo HBV, přičemž tyto sloučeniny zároveň mají dobré farmakokinetické vlastnosti a dobrou stabilitu a vykazují dostatečně nízkou toxicitu, takže je možné je označit za sloučeniny s vlastnostmi, které jsou vhodné pro klinické použití.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce (I)
kde
Ar je arylová skupina;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu;
X je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, skupinu NH, skupinu NR4 a atom síry kde
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu a arylovou skupinu;
R5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, přičemž pokud obě skupiny R1 a R5 představují alkylové skupiny, ·· <· ·« » «« .· • · · · * 4 « « · ·
9 4 9 9 '9 9 9 · • 9 · · ···»··· « 9
9 999 9 9 · 4 · 9*9 mohou být spojeny tak, že tvoří 5- nebo 6-členný kruh; a
R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a polycyklickou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelných derivátů nebo metabolitů uvedené sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž spadají soli a fyziologicky funkční deriváty shora definovaných sloučenin.
Pojmem alkyl nebo alkylová skupina se v tomto textu rozumí rozvětvený nebo nerozvětvený, cyklický nebo acyklický, nasycený nebo nenasycený (např. alkenylový nebo alkinylový) hydrokarbylový zbytek. Pokud je uvedená alkylová skupina cyklická, obsahuje výhodně od 3 do 12 atomů uhlíku, výhodněji od 5 do 10 atomů uhlíku a ještě výhodněji od 5 do 7 atomů uhlíku. Pokud je uvedená alkylová skupina acyklická, obsahuje výhodně od 1 do 16 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku a ještě výhodněji je touto skupinou methylová skupina nebo ethylová skupina.
Pojmem aryl nebo arylová skupina se v tomto textu rozumí aromatická skupina, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo heteroaromatická skupina obsahující jeden nebo více, výhodně však jeden heteroatom, jako například atom kyslíku, atom dusíku a/nebo atom síry, jako je pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina a ·· 9 9 99. 9
9 9' 9 » · · · · thiofenylová skupina. Výhodnou arylovou skupinou je fenylová nebo-substituovaná fenylová skupina.
. Uvedené alkylové a arylové skupiny mohou být substituované nebo nesubstituované, výhodně však jsou nesubstituované. Pokud jsou tyto skupiny substituované, obsahují obecně 1 až substituenty, výhodně 1 substituent. Uvedené substituenty mohou být vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenů a halomethylové skupiny, jako je trifluormethylová skupina (CF3) a trichlormethylová skupina (CC13) ; skupiny obsahující kyslík, jako je oxoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkýlová skupina, alkoxylové skupina, alkoylová skupina, alkoyloxyskupína, aryloxyskupina, aryloylová skupina a aryloyloxyskupina; skupiny obsahující dusík, jako jeaminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, . kyanoskupina, azidová skupina a nitroskupina; skupiny obsahující síru, jako je thiolová skupina, alkylthiolová skupina, sulfonylová skupina a sulfoxidová skupina, heterocyklická skupina,. která může být. sama o sobě substituovaná; alkylové skupiny, které mohou být samy a sobě substituované; a arylové skupiny, které.mohou být samy a sobě substituované, jako je fenylová skupina a substituovaná fenylová' skupina. Alkylovou skupinou se rozumí také benzylová a substituovaná benzylová skupina. Pojmy alkoxylová skupina a aryloxylová skupina ‘se v tomto textu rozumí alkyl-O- skupina, respektive aryl-O- skupina. Pojmy alkoylová skupina a aryloylová skupina se v tomto textu rozumí alkyl-CO- skupina, respektive aryl-CO- skupina.
Pojmem heterocyklická skupina se v tomto textu rozumí skupiny obsahující jeden,nebo více, případně přemostěných kruhů, které obsahují celkem 1 až 6 heteroatomů..Každý kruh v uvedené skupině může celkem obsahovat -od 3 do 12 atomů, výhodně od 1 do 6 atomů. Alespoň jeden kruh přítomný v uvedené •skupině obsahuje 1 až 2 heteroatomy. Pokud daná skupina obsahuje dva nebo více kruhů, mohou tyto kruhy'být kondenzované nebo nekondenzované. Uvedené kruhy'mohou rovněž obsahovat nenasycené vazby. Heteroatomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Jako příklad takovéto heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více je možné uvést pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, imidazolinylovou. skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyronylovou,skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovóu skupinu, thionaftylovou- skupinu, benzofuranylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, indolylovou skupinu, oxyindolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, indolinylovou. skupinu, 7-azaindolylovou skupinu, isoindazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, isokumarinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, napthridinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, pyridopyridylovou skupinu, benzoxazinylovou skupinu, chinoxadinylovou skupinu, chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, isochromanylovou skupinu a karbolinylovou skupinu.
• · 4 9 4 • 4 4 9 4 4 4 4. 9 · 4 4 4 4 4 4 4
4 4'. 9 <· * 4 • 4 4 4 4 « 4 4 9 4 4 4 4 4 4
~ 4 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 4
Pojmem polycyklická skupina se v tomto textu rozumí skupina zahrnující dva nebo více nearomatických karbocyklických nebo heterocyklických kruhů, které mohou být samy o sobě substituované. Uvedená skupina výhodně obsahuje 2 až 4 kondenzované nebo nekondenzované kruhy, přičemž každý z těchto kruhů vhodně obsahuje od 3 do 12 atomů, vhodněji od 4 do 10 atomů a ještě vhodněji od 5 do 7 atomů, úplně nej vhodněji od 5 do 6 atomů. Definice uvedené výše pro cyklické alkylové skupiny a heterocyklické kruhy, se vztahují rovněž na kruhy obsažené v uvedené polycyklické skupině.
Pojmem halogen nebo atom halogenu se v tomto textu rozumí zbytek, kterým je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru nebo atom chloru.
Skupina Ar zahrnuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, přičemž pojem „arylová skupina a její možná substituce uvedené skupiny byly popsány výše. Výhodně je skupinou Ar substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina. Zvlášť vhodnými substituenty jsou elektron akceptorové skupiny, jako jsou atomy halogenů (výhodně chlor nebo fluor), trihalomethylové skupiny (výhodně trifluormethylová skupina), kyanoskupina a nitroskupina. Výhodně skupina Ar představuje fenylovou skupinu,
3,5-dichlorfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu, p-kyanofenylovou skupinu nebo p-nitrofenylovou skupinu.
Skupina R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a polycyklickou skupinu.
Výhodně představuje skupina R3 substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu. Výhodně představuje skupina R3 substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodněji pak skupina R3 představuje ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu.
Skupina R3 je výhodně vybraná ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu a benzylovou skupinu.
Alespoň jedna ze skupin R1 a R2 výhodně představuje atom vodíku. Je zřejmé, že pokud jsou skupiny R1 a R2 různé, je atom uhlíku, ke kterému jsou vázány, asymetrický.'Výhodně je tento atom uhlíku chirální. Pokud je tento atom uhlíku chirální, může být stereochemická konfigurace v tomto místě D nebo L nebo může být smíšená, přičemž výhodnou stereochemickou konfigurací je konfigurace L.
Skupiny R1 a R2 jsou vhodně shodné nebo se liší a jsou vybrané ze skupiny -zahrnující- atom vodíku, methylovou skupinu, nebo -ethylvou skupinu. Výhodně představuje skupina.R1 atom vodíku a R2 představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Skupiny R5 a R1 mohou být spojené, takže tvoří alkylenový můstek obsahující 3 až 4 atomy uhlíku tak, že tvoří 5- nebo 6-členný kruh. Skupina R5 výhodně představuje atom vodíku.
Je zřejmé, že skupina -NH-CHR1-CO2R3 odpovídá «-aminokyselině s ochráněnou karboxylovou skupinou. Výhodně skupina R1 odpovídá postrannímu řetězci přírodní aminokyseliny,
jako je alanin, arginin, asparagin, kyselina aspartová, cystein, cystin, glycin, kyselina glutamová, glutamin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionín, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin. Výhodně představuje skupina R1 methylovou skupinu (Me) nebo benzylovou skupinu (PhCH2) , což jsou skupiny odpovídající postrannímu řetězci alaninu, respektive fenylalaninu. Ve výhodném provedení stereochemická konfigurace na asymetrickém centru -CHR1- odpovídá konfiguraci L-aminokyseliny.
Jedním z charakteristických rysů arylesterfosfátových sloučenin podle předmětného vynálezu je,, že tyto sloučeniny vykazují výrazně zvýšený antivirový účinek při testech in vitro, v porovnání s odpovídajícím analogem nukleosidu, kterým je (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanol, což je sloučenina známá pod označením abacavir, jejíž strukturu je možné vyjádřit následujícím chemickým vzorcem:
HN
HO
• · » « ’*· · 3
9 9 9 « 9 « ····· <· 9 ·
.. . · · 9 9' « • * · 9 9 9 9«
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (II)
kde R1, R2, R3, R5 a X mají shora definovaný význam, nebo farmaceuticky přijatelný derivát nebo metabolit uvedené sloučeniny. Skupina X výhodně představuje atom kyslíku.
Nitrobuněčná tvorba takovýchto antivirových metabolitů je z několika důvodů důležitým rysem tohoto vynálezu.
V případech, kdy uvedený nukleosid není dobrým substrátem pro hostitelské nukleotidové kinasy, dochází jen k velmi nízké aktivaci a tudíž i k nízkému antivirovému ‘účinku, a to i v případech, kdy daný trifosfát je vynikajícím inhibitorem RT.
V takovýchto případech tvorba metabolitů podle předmětného vynálezu může vést k velice výraznému zesílení antivirového účinku.
Pojmem „farmaceuticky přijatelné deriváty se v tomto textu rozumí jakákoli farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo sůl takového esteru nebo jakákoli jiná sloučenina, která je po
11a podání příjemci schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu obecného vzorce podle tohoto vynálezu nebo metabolit podle tohoto vynálezu. Skupina výhodných „farmaceuticky přijatelných derivátů zahrnuje sodné soli, sukcináty, fumaráty, glutaráty a D-vínany.
Pojmem „farmaceuticky přijatelný metabolit se v tomto textu rozumí metabolit nebo zbytek sloučeniny obecného vzorce podle tohoto vynálezu nebo metabolitu podle tohoto vynálezu, který zvyšuje inhibici reverzní transkriptázy, vykazovanou sloučeninami podle předmětného vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu při způsobu léčení, prevence nebo diagnózy, výhodně při prevenci nebo léčbě virové infekce.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny podle předmětného vynálezu pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu virových infekcí.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob prevence nebo léčby virové infekce, který zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny podle předmětného vynálezu pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu.
Uvedená virová infekce může být vybrána ze skupiny zahrnující jakoukoli virovou infekci, jako jsou infekce HIV a herpes viry, včetně HSV1 a HSV2, CMV, VZV, EBV, HAV, HBV, HCV, HDV, HHV6, HHV7, HHV8,' papilomu,* adenovirů, vztekliny a chřipky.
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je uvedená virová infekce vybrána, ze skupiny zahrnující infekci HIV nebo HBV, výhodněji infekci HIV7I nebo HIV-II. Charakteristickým rysem tohoto vynálezu je, že sloučeninyspadající do jeho rozsahu vykazují dobrou aktivitu proti virům HIV-I a HIV-II a HBV. ·
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu podle předmětného vynálezu spolu s farmaceuticky .přijatelným excipientem.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy farmaceutického prostředku, který zahrnuje stupeň smíchání sloučeniny podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným excipientem.
·· ·· ·· · ·· · · • · · · · · · · · · · · · · · · · · · '· · • · · · · · ···· '· · · · • · · · · · · · · ·« ···· ·· · ·· ···
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být výrazně stabilní vůči kyselému hydrolytickému rozkladu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu tak mohou být zvlášť vhodné pro orální podávání za obvyklých dávkovačích podmínek u lidí, protože mohou být stabilní ve vysoce kyselém žaludečním prostředí.
Protože purin ve sloučeninách obecného vzorce (I) je slabá zásada (pKa=5,0) a sloučeniny obecného vzorce (I) jsou stabilní vůči kyselinám, je možné vytvářet soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinami, jako jsou karboxylové kyseliny a dikarboxylové kyseliny. Takovéto soli mohou být stabilní krystalické pevné látky, jejichž výhodou je zvýšená doba skladovatelnosti a snadná manipulovatelnost během jejich zpracovávání na farmaceutické prostředky. Skupina výhodných karboxylových a dikarboxylových kyselin zahrnuje kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glutarovou, kyselinu fumarovou a kyselinu vinnou. Na rozdíl od uvedených solí sloučenin obecného vzorce (I), mohou mít volné báze sloučenin obecného vzorce (I) nekrystalickou amorfní formu, která může být hygroskopická.
Skupina P-OH ve sloučeninách obecného vzorce (II) je slabou kyselinou a proto může tvořit jednosytné soli se zásadami za vzniku například sodné .soli, draselné soli,, amonné soli a triethylamoniové soli. V případě sloučenin obecného vzorce (II), ve kterých X představuje hydroxylovou skupinu, je možně vytvářet dvojsytné soli. Takovéto dvojsytné soli mohou mít formu stabilních pevných látek, jejichž výhodou je zvýšená doba skladovatelnosti a snadná manipulovatelnost během jejich zpracovávání na farmaceutické prostředky.
t·.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou rovněž vykazovat zvýšenou stabilitu v biologických médiích, jako například v lidské plazmě. Zvýšený poločas rozkladu sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu v takových médiích, jako je lidská plasma, může umožnit farmakokinetické výhody . při dávkování u lidí, kteří potřebují takovouto léčbu.
Léčivo použité podle tohoto vynálezu může být podáváno orálně nebo parenterálně, což zahrnuje intravenózní podávání, intramuskulární podávání, intraperitoneální podávání, subkutánní podávání, transdermální podávání, podávání vzdušnou cestou (v aerosolu), rektální podávání, vaginální podávání a topické podávání (včetně bukálního a podjazykového podávání).
Sloučeniny podle'předmětného vynálezu, určené pro orální podávání, mají obvykle formu'tablet nebo kapslí, prášku nebo granulí nebo vodného roztoku nebo suspenze.
'Tablety pro orální podávání mohou zahrnovat aktivní - složky smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou inertní ředidla, dezintegrační činidla, pojivá, lubrikační činidla, sladidla, chuťové látky, barviva a konzervační činidla. Skupina vhodných inertních ředidel zahrnuje uhličitan sodný a uhličitan vápenatý, fosforečnan sodný a fosforečnan vápenatý a laktosu, zatímco kukuřičný škrob a kyselina alginová jsou představiteli vhodných dezintegračních činidel. Pojivá mohou být vybrána ze skupiny zahrnující škrob a želatinu, zatímco lubrikačním činidlem, pokud je přítomné, může obecně být stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek.
V případě potřeby mohou být tablety potažené materiálem, jako ♦ · · · · · · . · · ·· ·· · · · · · · · · • · · '· · ······· · · • · · ··· · · · ·· ···· ·· · ·· ··· je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, čímž se zpozdí absorbce dané tablety v zažívacím traktu.
Kapsle pro orální podávání zahrnují tvrdé želatinové kapsle, ve kterých je uvedená aktivní složka smíchána s pevným ředicím činidlem, a měkké želatinové kapsle, ve kterých jsou aktivní složky smíchané s vodou nebo olejem, jako je podzemnicový olej, kapalný'parafín nebo olivový olej.
Farmaceutické prostředky pro rektální podávání mohou mít formu čípků tvořených vhodným základem, jako je například kakaové máslo nebo salicylát.
Farmaceutické prostředky pro vaginální podávání mohou mít formu pesarů, tampónů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejových prostředků, které kromě aktivní složky obsahují takové nosiče, které jsou v dané oblasti známé a považované za vhodné pro daný účel.
Farmaceutické prostředky pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití mají obecně formu sterilních vodných roztoků nebo suspenzí sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou pomocí pufrů upraveny tak, aby měly vhodnou hodnotu pH a izotonicitu. Vhodným vodným vehikulem je například roztok Ringer a izotonický chlorid sodný. Vodné suspenze podle předmětného vynálezu mohou obsahovat suspendační činidla, jako jsou deriváty celulosy, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, kaučukový tragant, a smáčecí činidlo, jako je lecíthin. Vhodným konzervačním činidlem pro vodné suspenze je například ethyl-p-hydroxybenzoát a n-propyl-p-hydroxybenzoát· • · · ······ ·
4,/*, · · ············ ’·' · ···· ···· ········· «···· r
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít rovněž podobu liposomových farmaceutických prostředků.
• Obecně je možné uvést, že vhodná.dávka sloučenin podle předmětného vynálezu leží v rozmezí od 0,01 miligramu do.
miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a den, výhodně v rozmezí od 0,2 miligramu do 1,0 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti a den. Požadovaná dávka je výhodně podávána jednou denně, avšak je možné ji rozdělit do dvou, tří, čtyř, pěti, šesti nebo více dílčích dávek, které se podávají ve vhodných časových odstupech během celého dne. Tyto dílčí dávky je možné podávat v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují například od 10 miligramů do 1500 miligramů, výhodně od 20 miligramů do 1000 miligramů a ještě výhodněji od 50 miligramů do 700 miligramů aktivní složky na jednotkovou dávkovači formu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučenin podletohoto vynálezu, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
e.
99
O
II
ArO—P-CI N—R5 CR1R2 COXR3 kde R1, R2, R3, R5 a X mají shora uvedený význam.
Uvedenou reakci je možné provádět v suchém prostředí při teplotě místnosti v tetrahydrofuranu v přítomnosti N-methylimidazolu, nebo pomocí terč. butylmagnesiumchloridu a přebytku vhodného fosforchloridátového činidla.
Sloučeniny spadající- do rozsahu předmětného vynálezu, ve kterých je skupina Ar nahrazena vodíkem, je možné připravit z dané kyselinové formy reakcí příslušného esteru s vodnou zásadou.
Sloučeniny, ve kterých skupina X představuje skupinu NH nebo skupinu NR4 je možné připravit reakcí uvedené kyselinové formy (X = 0 a R3 = H) s aminem.
Shora uvedená výchozí látka, 'tj. (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino) -9H-purin-9-;yl] -2-cyklopenten-l-methanol, je známá pod označením abacavir a je možné ji připravit způsobem, který je v dané oblasti techniky známý, jako je například způsob popsaný v evropském patentu číslo EP 0434450, v mezinárodní přihlášce číslo PCT/GB95/02014 a· v mezinárodní přihlášce číslo PCT/EP98/02835, přičemž obsah všech citovaných dokumentů je zde zahrnut jako odkazový materiál.
• Φ φφ • · · · φ φ φ
ΦΦ φ • φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ . φ φφ
Vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, přičemž tyto příklady slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Rovněž je pro odborníka v dané oblasti techniky zřejmé, že v uvedených příkladech je možné provést různé modifikace, aniž by byla překročena hranice rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy
Následující bezvodá rozpouštědla a reakční činidla byla zakoupena od společnosti Aldrich v nádobách opatřených tzv. uzávěry „sure seal: dichlormethan (DCM), diethylether (Et2O) , tetrahydrofuran (THF), N-methylimidazol (NMI), methanol (MeOH), dimethylformamid' (DMF), pyridin’(pyr), dioxan a terč. butylmagnesiumchlorid (tBuMgCl). Triethylamin (NEt3) byl sušen refluxováním nad hydridem vápenatým (CaH2) po dobu několika hodin a poté oddestilován a okamžitě použit.
Chromatograf ie
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna na komerčně dostupných platech Merck Kiesegel 60F254 a rozdělené složky byly vizualizovány ultrafialovýmzářením o vlnové délce 254 nanometrů a 366 nanometrů nebo postřikem 5 procentním ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové (MPA) a následným zahřátím. Sloupcová chromatografie byla prováděna se stacionární fází (32-63 milimetrů) tvořenou silikagelem Woelm.
9,
• ···♦ « · 9 9 ·
Spektrální charakterizace
Všechna NMR spektrální data byla získána, pokud není uvedeno jinak, měřením v CDC13. Protonová a 13C spektra nukleární magnetická rezonance byla měřena na spektrometru Bruker Avance DPX300 s pracovní frekvencí 300 megahertzů, respektive 75 megahertzů. 31P NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker Avance DPX300 s pracovní frekvencí 121 megahertzů, přičemž hodnota chemických posunů je uváděna ve stupniči δ a vztahována k externímu standardu, kterým byla 85 procentní kyselina fosforečná, pozitivní signály jsou ve směru klesájícího-pole. Při popisu NMR signálů byly použity následující zkratky: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet), bs (široký signál), dd (dublet dubletů), dt (dublet tripletů).
Nízkorozlišovací hmotnostní spektra byla měřena na přístroji VG Platform II Fisions (výrobce Fisions, Altrincham, Velká Británie) (s ionizací při atmosférickém tlaku, elektrosprejová hmotnostní spektrometrie) buď v negativním nebo v pozitivním modu.
Vysokoúčinná kapalinová chromatografie(HPLC) byla prováděna na koloně s reverzní fází SSODS2 s elucí směsí voda/acetonitril. Kolona byla postupně promývána uvedenou směsí obsahující 100 procent vody (0 minut), 20 procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut), 100 procent vody (55 minut), přičemž průtok eluentu byl 1 mililitr/minutu a detekce byla prováděna ultrafialovým zářením o vlnové délce 254 nanometrů. Použitými standardy byly: aceton (tR 4,54 minuty), toluen (tR 10,21 minuty). Konečné produkty
9
• · » ·
vykazovaly čistotu >99 procent s.nedetekovatelným množstvím základního nukleosidu.
Názvosloví a číslování sloučenin
Kde to bylo možné, bylo použito názvosloví podle nomenklatury IUPAC, avšak pro zjednodušení byly názvy některých sloučenin zkráceny. Sloučeniny byly číslovány způsobem, kterým se nukleosidy běžně číslují.
Standardní postupy , · .
Z praktických důvodů jsóu v následujícím textu, v případech kde je to možné, uvedeny odkazy na obecné postupy.
Standardní postup 1 .
K míchanému roztoku 10 molárních ekvivalentů bezvodého alkoholu byly při teplotě 0 °C přikapány. 2 molární ekvivalenty thionylchloridu a výsledný roztok byl míchán 1 hodinu. Po zvýšení teploty směsi na teplotu místností, byl k roztoku přidán 1 molární ekviválent příslušné aminokyseliny a reakční směs byla 6 až'16 hodin zahřívána k refluxu. Odstraněním • «'
Λΐ » · · · » • · » « · * • · · «? · · ······· φ rozpouštědla a překrystalováním ze směsi methanol/ether byly získány hydrochloridové soli aminoesterů.
Standardní postup 2
Směs 1 molárního ekvivalentu příslušné aminokyseliny,
1,1 molárního ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové a 1 molární ekvivalentu příslušného alkoholu byla 6 až 16 hodin zahřívána k refluxu ve 100 mililitrech toluenu za Dean-Starkových podmínek. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo a zbyly olej byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a promyt 50 mililitry 10 procentního'roztoku uhličitanu draselného a 50 mililitry vody, přefiltrován a filtrát odpařen do sucha. Takto získaný olej byl rozpuštěn v minimálním množství acetonu, zneutralizován 2 molární kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizován, čímž byly získány hydrochloridové soli esterů aminokyselin.
Standardní postup 3 molární ekvivalent fenyldichlorfosfátu .a 1 molární ekvivalent příslušného hydrochloridu esteru aminokyseliny byly suspendovány ve 30 až 60 mililitrech bezvodého dichlormethanu. Ke směsi byly přikapány při teplotě -80 °C 2 molární ekvivalenty bezvodého triethylaminu ve 30 mililitrech bezvodého dichlormethanu a reakční směs byla ponechána přes noc ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku v dusíkové atmosféře, čímž byly získány pevné bílé látky, které byly promyty 2 x 25 mililitry bezvodého etheru, přefiltrovány a filtrát byl odpařen do • · • · · · · · φ '· ’· · φ · φ ······· • · φ · · · · • · ···« φ φ « φ ί sucha, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje. Tento .produkt byl rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) -a použit bez dalšího přečištění v dalším stupni.
Standardní postup 4 molární ekvivalent (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu byl usušen kodestilací s 3 x 5 mililitry bezvodého pyridinu a následně suspendován v 5 až 30 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF). K této suspenzi byly přikapány 1 až 2 molární ekvivalenty 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) a výsledná suspenze byla 10 minut míchána. K reakční směsi byly přikapány 3 molární ekvivalenty fosforchloridátové sloučeniny ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (THF) a výsledný roztok byl míchán 24 až 96 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs bylá rozložena přidáním 0,1 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného (NH4C1) a po 10 minutách bylo při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Hydrochlorid methylesteru L-alaninu
C4H10O2NCl, molární hmotnost: 139,38.’
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy bylo použito 34 mililitrů (0,84 molu) bezvodého methanolu, 8,2 mililitru (0,112 molu) thionylchloridu a 5,0 gramů (0,056 molu) L-alaninu. Bylo izolováno 2,87 gramu (36,7 procenta) produktu ve formě pevné bílé látky.
ΧΗ NMR (D20): δ 4,07-4,00 (ÍH, q, CH,J=7,22Hz); 3,83 (3H, s, • φ · ··· · · ·♦ ···« 9 9 * ··
OCH3) ; 1,39-1, 37 (3Η, t, CH3) .
13C NMR (D20): δ 171,5 (CO); 53,9 (OCH3) ; 49,1 (CH) ; 15,4 (CH3) .
Fenyl-(methoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Ci0Hi3O4NC1P, molární hmotnost: 277,65
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byly použity 2,0 gramy (14,34 milimolu) hydrochloridu methylesteru L-alaninu, 3,02 gramu (2,14 mililitru, 14,34 milimolu) fenylfosfordichloridátu a 2,90 gramu (4,0 mililitry, 28,68 milimolu) bezvodého triethylaminu. Bylo izolováno 3,91 gramu (98,2 procenta) produktu ve formě bezbarvého oleje, který byl rozpuštěn ve 40 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,47 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,28; 8, 97 (1:1) .
3H NMR: δ 7,39-7,34 (2H, m, o-Ph); 7,29-7,20 (3H, m, m- + p-Ph); 4,49-4,37 (1H, q, NHala); 4,27-4,09 (1H, m,
CHala); 3,78 (3H, d, OCH3) ; 1,52-1,49 (3H, dd, CH3) .
13C NMR: 173,6 (CO); 150,1 (ipso-Ph);. 130,25 (m-Ph) ;
126,4 (p-Ph) ; 120,9 (o-Ph); 53,2 (OCH3) ; 51,0 (CH) ;
20,9 (CH3ala) .
O-[Fenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl490
024Η30θ5Ν7Ρ, molární hmotnost: 527,53
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 500 miligramů (1,75 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,75 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu • · '· 24 · · · <· * « ·>· • · * 9 9 9 9 9 9
9 * 9 9 9999999 9 · · » 9 · 4 4 • · 4444 0.9 4 9 9 v tetrahydrofuranu (THF) (1,75 milimolu) a 11,17 mililitru 0,47 molárního roztoku fenyl-(methoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (5,24 milimolu) ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 70 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v dichlormethanu (DCM) a potom směsí 2 procent methanolu v dichlormethanu (DCM), čímž bylo získáno 442 miligramů (48 procent) produktu ve formě bílé pěny.
P NMR (MeOH-d4) : δ 3,97; 3,88.
XH NMR: δ 7,41 (1H, d, C8j; 7,24-7,19 (2H, m, o-Ph); 7,137,03 (3H, m, m- + p-Ph); 6,08 (1H, bs, NH); 5,98 (1H, q, H2 ' ) ; 5,78 (t, H3 ' ) ; 5,44 (1H, t, HI'); 5,09 (2H, bs, NH2) ; 4,224,02 (3H, m, NHala + H5'), 3,99-3,87 (1H, m, CHala); 3,59 (3H, t, OCH3) ; 3,05 (1H, d, H4'); 2,92 (1H, bs, CHcPr); 2,732,62 (1H, m, 1 z H6'); 1,62-1,53 (1H, m, 1 z H6'); 1,301,25 (3H, t, CH3ala); 0,78-0,71 (2H, q, 2H z CH2cPr) ; 0,540, 49 (2H, t, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: 174,6 (CO); 160,3 (C2), 156,6 (C4); 151,3 (C6) ;
151,1 (ipso-Ph); 136,8 (C8); 135,9 (C2'); 131,5 (C3');
130,0 (m-Ph); 125,2 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,0 (C5);
69,2 (C5'); 59,2 (Cl'); 52,8 (OCH3) ; 50,5 (CHala); 46,0 (C4');
34.9 (C6') ; 24,2 (CHcPr); 21,2 (CH3ala) ; 7,7 (CH2cPr)\
MS ES+: m/z 527,86 (100 procent) (M)+, 546, 84 (M+K)+..
MS FAB: pro C24H3o05N7P vypočteno 528,212431, nalezeno
528,213848.
HPLC: tR 30,33 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3328,6 (N-H), 2922,1, 2862,9 (C-H) , 1734,4 (C=O),
1590.9 (arom. C-C), 1462,9 (C-H def.), 1376,8 (-CH3 sym. def.),
9
9 ·» * 9 9 · 9 9 9 »9 9' · 9 9 9 9 4 9 « • · * * · · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9» A I
9» 9999 99 99 9
1207,1 (P-O-aryl), 1154,0 (C-O), 1027,7 (P-O-alkyl),
933,4 (olef. C-H def.), 721,8 (monosubstit. arom. C-H def.).
Fenyl-(methoxy-D-alaninyl)-fosforchloridát
CxoH1304NC1P, molární hmotnost: 277,65
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byl použit 1,0 gram (7,17 mílimolu) hydrochloridu methylesteru D-alaninu, 1,51 gramu (1,07 mililitru, 7,17 mílimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 1,45 gramu (2,0 mililitry, 14,0 milimolů) triethylaminu. Bylo izolováno 1,66 gramu (83,4 procenta) surového produktu, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za 'vzniku·0,60 molárního roztoku, který byl bez přečištění použit v následujícím stupni. ’ 31P NMR: δ 9, 38; 9, 18 (1: 1) .
3H NMR: δ 7,39-7,30 (2H, t, o-Ph); 7,29-7,09 (3Ή, m, m- + p-Ph); 4,85-4,80 (1H, d, NHala); 4,19-4,11 (1H, m,
CHala); 3,75 (3H, d, OCH3) ; 1,52-1,49 (3H, dd, CH3ala) .
13C NMR: 173,6 (CO); 150,1 (ipso-Ph) ; 130,3 (o-Ph);
126>4 (p-Ph) ; 120,9 (m-Ph) ; 53,2 (OCH3) ; 50,9 (CHala);
21,0 (CH3ala) .
O-[Fenyl-(methoxy-D-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl583
C24H30O5N7P, molární hmotnost: 527,53
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 400 miligramů (1,4 mílimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 2,1 mililitru 1,0 molárního roztoku
1J' • · · ♦ · • · * · • '· · · · ···· terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (2,1 milimolu) a 7,0 mililitrů 0,6 molárního roztoku fenyl(methoxy-D-alaninyl)-fosforchloridátu v. tetrahydrofuranu (THF) (4,19 milimolu) v 25 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 36 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt' byl přečištěn elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a potom směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 318,6 miligramu (43,2 procenta) produktu ve formě bílé pěny.
31P NMR (MeOH-d4) : δ 3,93; 3,70.
3H NMR: δ 7,56+7,51 (1H, d, H8); 7,37-7,32 (2H, m, o-Ph) ;
7,29 (1H, d, p-Ph); 7,25-7,15 (2H, m, m-Ph); 6,10 (1H, t, J=5,28 Hz, H2 ') ; 6,03 (1H, bs, NHcPr); 5, 94-5, 89 (1H, m, H3') ; 5,54 (1H, bs, Hl'); .5,01 (2H, bs, NH2) ; 4,26-3,83 (4H, m,
CHala, NHala + H5'), 3,72 (3H, d, OCH3) ; 3,18 (1H, s, CHcPr); 3,02 (1H, bs, H4 ') ; 2,86-2,75 (1H, m, 1 z H6'); 1,78-1,64 (1H, m, 1 z H6'); 1,39-1,36 (3H, dd, CH3ala) ; 0,90-0,83 (2H, q, J=6,13 Hz, 2H z CH2cPr) ; 0,63 (2H, bs, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: 174,5 (CO); 160,3 (C2), 156,6 (C4); 151,2 (C6) ;
151,0 (ipso-Ph); 136,8 (C2'); 136,1 (C8'); 131,5 (C3');
130,0 (m-Ph); 125,3 (p-Ph); 120,5 (o-Ph) ; 115,2 (C5) ;
69,3 (C5'); 59,3 (Cl'); 52,9 (CHala); 50,5 (OCH3) ; 46,0 (C4');
34,9 (C6').; 24,1 (CHcPr); 21,4 (CH3ala) ; 7,8 (CH2cPr) .
MS ES+: m/.z 527,86 (100 procent) (M)+, 546, 84 (M+K)+.
MS FAB: pro C24H3iO5N7P vypočteno 528,212431, nalezeno 528,211505.
HPLC: tR 29,807 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3333,6 (N-H), 2923,4, 2853,4 (C-H), 1734,4 (C=O),
1591,1 (arom. C-C), 1458,3 (Č-Hdef.), 1376,7 (-CH3 sym. def.), * · 0' ·' · 0 · · · 0 .«· 0 > φ »00 9 0 0 ·»· «· 0000 0.0 «· 00 999
1208,3 (P-O-aryl), 1153,3 (C-Ο), 1026,9 (P-O-alkyl),
931,9 (olef. C-H def.), 721,6 (monosubstit. arom. C-H def.).
Fenyl-(methoxy-L-fenylalaninyl)-fosforchloridát
C16H17O4NCIP, molární hmotnost: 353,74
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byl použit 1,0 gram (4,64 milimolu) methylesteru L-fenylalaninu, 0,98 gramu (0,70 mililitru,
4,64 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a
0,94 gramu (1,30 mililitru, 9,28 milimolu) triethylaminu. Bylo izolováno 1,45 gramu (88,4 procenta) surového produktu ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,41 molárního roztoku, který byl bez přečištění použit v následujícím stupni.
31P NMR: δ 9,37; 9,23 (1:1) .
3Η NMR: δ 7,60-7,16· (10H, 2 x Ph) ; 4,70-4,49 (1H, m, CHala); 4,38-4,16 (1H, m, NHala) ; .3,89 (3H, d, OCH3) ; 3,23 (3H, m,
CH2Ph).
0-[Fenyl-(methoxy-L-fenylalaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl585
C31H34O5N7P, molární hmotnost: 603,6
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 300 miligramů (1,05 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,57 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,57 milimolu) a 7,66 mililitrů 0,41 molárního roztoku fenyl-(methoxy-L-fenylalaninyl)fosforchlóridátu v tetrahydrofuranu (THF) (3,14 milimolu) ve
«'· • · ’· '· · • 4
4 b 4 4 · 9 i 4 > 4
9 9 · « · · 4 4 9_ 9 4 '» 9 9 4.
4 · 4 4 4 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a potom směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno
272.9 miligramu (43,15 procenta) produktu ve formě bílé pěny. 31P NMR (MeOH-dJ : δ 3,91; 3,80.
ΧΗ NMR: δ 7,47+7,43 (1H, d, H8); 7,31-7,06 (10H, m, 2 x Ph) ; 6,25 (1H, d, NHcPr); 6,00-5,95 (1H, q, H2'); 5,87-5,81 (1H, t, H3') ; 5,49 (1H, s, H1') ; 5,19 (2H, bs, NH2) ; 4,31-3,92 (4H, m, CHala, NHala + H5'), 3,64 (3H, d, OCH3) ; 3,02-2,89 (4H, m, CH2Ph, CHcPr + H4')‘; 2,78-2, 63 (1H, m, 1 z H6'); 1,63-1, 49 (1H, m, 1 z H6'); 0,86-0,80 (2H, q, J=6,24 Hz, 2H z CH2cPr);
0, 60 (2H, d, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: 174,3 (CO);161,5 (C2), 157,7 (C4); 152,4 (C6) ; .
152.1 (ipso-OPh); 137,7 (ipso-Bn); 137,1 (C2'); 136,9 (C8);
132,4 (C3'); 130,9 (o- + m-Bn); 129,9 (m-OPh); 128,4 (p-Bn);
126.2 (p-OPh); 121,5 (o-OPh); 116,1 (C5); 70,1 (C5');
60,1 (Cl'); 57,2 (CHala); 53,6 (OCH3) ; 46,9 (C6') ; 41,7 (C4');
35.9 (CH2Ph) ; 25,1 (CHcPr); 8,7 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 603, 8 (100 procent, M+) , 604,8 (35 procent, M+H+) , 625, 7 (15 procent, M+Na+) .
MS FAB: pro C3iH34O5N7P vypočteno 604,243731, nalezeno
604,242585.
HPLC: tR 34,707, 35,020 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), 20 procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut), 100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3331,7 (N-H), 3007,2, 2952,2 (C-H), 1741,1 (C=O), 1595,6,
1487,7 (arom. C-C), 1455,0 (C-H def.), 1393,9 (-CH3 sym. def.), 1252,5 (P=O), 1214,3 (P-O-aryl), 1125,3 (C-O), 1025,6 (P-Oalkyl), 935,8 (olef. C-H def.), 754,8 (monosubstit. arom. C-H def.).
Fenyl-(methoxyglycinyl)-fosforchloridát
C9H11O4NCIP, molární hmotnost: 263,62
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy bylo použito 1,5 gramu (11,9 milimolu) methylesteru glycinu, 2,52 gramu (1,79 mililitru,
11,9 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 2,42 gramu (3,33 mililitru, 23,9 milimolu) triethylaminu. Bylo izolováno 3,07 gramu (97,15 procenta) surového produktu ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 15 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,774 molárního roztoku, který byl bez přečištění použit v následujícím stupni.
31P NMR: δ 10,43.
XH NMR: δ 7,43-7,38 (2H,m, o-Ph); 7,31-7,25 (3H, m, m- + p-Ph) ; 4,67 (1H, bs, NHala) ; 3,94 (2H, dd; CH2) ; 3,83 *(3H, s, OCH3) .
13C NMR: δ 170,4 (CO); 150,1 (ipso-Ph) ; 130,2 (m-Ph) ;
126,4 (p-Ph) ; 120,8 (o-Ph) ; 53,1 (OCH3) ; 43,4 (CH2) .
O-[Fenyl-(methoxyglycinyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl588 - . ·
C23H28O5N7P, molární hmotnost: 513,49
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 300 miligramů (1,05 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,57 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,57 milimolu) a 4,06 mililitrů 0, 774 molárního roztoku fenyl-(methoxyglycinyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (3,14 milimolu) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána ·· ·· «« '· » · · · · · · ► · 4 4 · · · » · 4 44 »444« » · 4 » · · •4. ·4·4 ·· 4' hodin při teplotě místnosti.' Surový produkt byl přečištěn elucí. nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a potom směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 82,6 miligramu (15,4 procenta) produktu ve formě bílé pěny.
31P NMR: δ 4,79; 4,67 (1:1).
ΧΗ NMR: δ 7,40+7,36 (1H, d, H8); 7,24-7,19 (2H, t, o-Ph); 7,157,10 (2H, t, m-Ph); 7,07-7,02 (1H, t, p-Ph), 6,00-5,96 (2H, m, H2 z + NHcPr); 5,80-5,76 . (1H, m, H3'); 5,45-5,41 (1H, t, H1z) ; 4,99 (2H, bs, NH2) ; 4,14-4,00 (3H, m, NHala + H5'), 3,62 (3H, s, OCH3) ; 3,03 (1H, d, H4') ; 2,91 (1H, d, CHcPr) ; 2,732,62 (1H, m, 1 z H6'); 1,62-1,51 (1H, m, 1 z H6Z); 1,451,43 (6H, t, 2 x CH3) ; 0,78-0,71 (2H, q, 2H z CH2cPr) ; 0,540,49 (2H, t, 2H z CH2cPr).
13C NMR: 172,1 (CO); 160,2 (C2), 156,6 (C4); 152,0 (C6) ;
151.7 (ipso-Ph); 137,7 (C8); 137,1 (C2'f; 132,0 (C3Z);
130.8 (m-Ph); 126,0 (p-Ph); 121,2 (o-Ph); 115,5 (C5);
69.9 (C5Z); 60,0 (Cl'); 53,5 (OCH3) ; 46,7 (C4Z); 43,9 (CH2) ;
35,4 (C6Z); 25,0 (CHcPr); 8,5 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 513,9 (100 procent, M+) , 514,8 (25 procent, M+H+) , 535, 8 (40 procent, M+Na+) .
MS FAB: pro C23H29O5N7P vypočteno 514,196781, nalezeno .
514,195321.
HPLC: tR 28,419 (99,9 procenta)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut).
IČ: 3342,0 (N-H), 1749,8 (C=0), 1596,2, 1488,4 (arom. C-C),
1451.9 (C-Hdef.), 1394,7 (-CH3sym. def.), 1259,6 (P=O),
1212,1 (P-O-aryl), 1151,6 (C-0), 1026,8 (P-O-alkyl),
937.8 (olef. C-H def.), 760,7 (monosubstit. arom. C-H def.).
Γ .V
Hydrochlorid methyl-2-amino-2-methylpropanoátu
C5H12O2NCI, molární hmotnost: 153,61
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy byly použity 4 gramy (0,039 molu) kyseliny 2-aminoisomáselné, 5,66 mililitru (0,078 molu) thionylchloridu a 23,5 mililitru (0,58 molu) bezvodého methanolu. Bylo izolováno 5,805 gramu (97,4 procenta) produktu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (DMSO): δ 8,85 (3H, s, NH3 +Cl) ; 3,72 (3H, s, OMe);
1,48 (6H, s, 2 x Me) .
13C NMR (DMSO): δ 172,8 (COOMe) ; 56,6 (OMe); 53,9 (CMe2) .
MS ES+: m/z 117,71 M+H+, 142,88 M+Na+.
Fenyl-(methyl-2-amino-2-methylpropanoát)-fosforchloridát C11H15O4NCIP, molární hmotnost: 291,67
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byl použit 1 gram (6,51 milimolu) hydrochloridu methylesteru kyseliny 2-aminoisomáselné,
1,37 gramu (0,97 mililitru, 6,51 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 1,32 gramu (1,18 mililitru, 13,02 milimolu) triethylaminu. Bylo izolováno 1,73 gramu (91 procent) surového produktu ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,593 molárního roztoku, který byl bez přečištění použit v následujícím stupni.
31P NMR: δ 6,86.
3H NMR: δ 7,43-7,38 (2H, t, o-Ph); 7,32-7,21 (3H, m, m- + p-Ph); 4,84 (1H, d, NHala); 3,83 (3H, s, OCH3) ; 1,72 (6H, d, 2 x CH3) .
• · 13C NMR: δ 175,7 (CO); 150,3 (ipso-Ph) ; 130,3 (m-Ph) ;
126.3 (p-Ph); 121,0 (o-Ph) ; 58,8 (OCH3) ; 53,6 (C[CH3]2);
27.3 + 27,0 (2 x CH3) .
O-[Fenyl-(methoxy-α,a-dimethylglycinyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl584
C25H32O5N7P, molární hmotnost: 542,23
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 300 miligramů (1,05 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,57 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,57 milimolu) a 5,3 mililitru 0,59 molárního roztoku fenyl-(methoxydimethylglycinyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (3,14 milimolu) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 96 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a potom směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 193,7 miligramu (34,14 procenta) produktu ve formě bílé pěny. 31P NMR: δ 2,49.
3H NMR: δ 7,40+7,36 (1H, d, H8); 7,24-7,19 (2H, t, o-Ph); 7,15-
7, 10 (2H, t, m-Ph); 7,07-7,02 (1H, t, P-Ph), 6,00-5,96 (2H, m
H2 ' + NHc Pr) ; 5,80-5,76 (1H, m, H3') ; 5,45-5, 41 (1H, t, Hl');
4, 99 (2H, bs , NH2); 4,14-4,00 (3H, m, NHala + H5') , 3,62 ! (3H,
s, OC H3) ; 3,< 03 (1H, d, H4'); 2,91 (1H, d, CHc Pr); 2,73-
2, 62 (1H, m, 1 z H6'); 1,62-1,51 (1H, m, 1 z H6'); 1,4 5-
1, 43 (6H, t, 2 x CH3) ; 0,78-0,71 (2H, g, 2H z CH2cPr); 0 ,54-
0, 49 (2H, t, 2H z CH2cykl) .
MS ES+: m/z 541, 9 (100 procent, M+) , 563,8 (30 procent, M+Na+) .
* · · ·· ·····«· · • · · · · · · · • · ···· «· 9, «* «
MS FAB: pro C25H33O5N7P vypočteno 542,228081, nalezeno
542,228428.
HPLC: tR 28,347 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3346,0 (N-H) , 2923,0, 2853,5 (C-H) , 1734,0 (C=0)·,
1590.2 (arom. C-C), 1458,4 (C-Hdef.), 1376,8 (~CH3 sym. def.),
1261.3 (P=O), 1152,7 (C-O) , 1028,0 (Ρ-0-a.lkyl) , 936,0 (olef.
C-H def.), 721,7 (monosubstit. arom. C-H def.).
Hydrochlorid dimethylesteru kyseliny L-aspartové
C6H12O4NCI, molární hmotnost: 197,62
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy bylo použito 2,5 gramu (0,019 molu)
L-asparaginu, 3,67 mililitru (0,042 molu) thionylchloridu a 12,86 mililitru (0,32 molu) bezvodého methanolu. Bylo izolováno 3,70 gramu (99 procenta) hydrochloridu dimethylesteru kyseliny L-aspartové.
XH NMR (MeOH-d4) : δ 4,53-4,50 (1H, t, CH) ; 3, 94 (3H, s, OCH3) ; 3,85 (3H, s, OCH3); 3,18 (2H, d, CH2) .
13C NMR (MeOH-d4) : δ 170,4; 168,4 (CO); 53,0 + 52,0 (2 x OMe);
49,4 (CH) ; 33,8 (CH2) .
Fenyl-(dimethoxy-L-aspartyl)-fosforchloridát
Ci2Hi5O6NClP, molární hmotnost: 335, 68
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byl použit 1 gram (5,04 milimolu) dimethylesteru kyseliny L-aspartové, 1,06 gramu (0,75 mililitru, 5,04 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 1,02 gramu (1,40 mililitru, 10,1 milimolu) triethylaminu. Bylo izolováno 0,55 gramu (32,4 procenta) surového produktu ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,33 molárního roztoku, který byl bez přečištění použit v následujícím stupni.
31P NMR: δ 9, 74, 9,59 (1:1).
O-[Fenyl-(dimethylester kyseliny L-aspartové)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl589 C24H30O5N7P, molární hmotnost: 527,53
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 250 miligramů (0,87 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,87 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,87 milimolu) a 5,20 mililitru 0,50 molárního roztoku fenyl-(dimethylester kyseliny Laspartové)-fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (2,62 milimolu) v 15 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl dvakrát přečištěn elucí směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 163,5 miligramu (32,0 procent) produktu ve formě světle žluté pěny.
31P NMR: δ 4,19, 3,76 (1:1) .
3H NMR: δ 7,40 (1H, d, H8); 7,24-7,19 (2H, t, o-Ph); 7,127,03 (3H, m, m- + p-Ph); 6,05-5,95 (2H, m, H2' + NHcPr);
5,79 (1H, d, H3Z); 5,44 (1H, s, Hl') ; 5,02 (2H, bs, NH2) ; 4,384,07 (4H, m, H5', NHala + CHala), 3,61 (3H, s, OCH3) ; 3,54 (3H, d, OCH3) ; 3,05-2,52 (5H, m, CH2aa, H4', CHcPr, + 1 z H6'); 1,64-1,52 (1H, m, 1 z H6'); 0,77-0,73 (2H, t, J=5,49 Hz, 2H z CH2cPr) ; 0,51 (2H, bs, 2H z CH2cPr) .
• '*· ·« • φ · φ · · · φ · ’·· ·' • φ φφφφφ • · φ 13C NMR. δ 173,3 (CO); 172,4 (CO); 161/5 (C2) ; 157,7 (C4);
152,3 (C8); 152,1 (ipso-Ph); 137,8 (C2Z); 137,0 (C6) ;
132,6 (C3'); 131,1 (m-Ph); 126,4 (p-Ph); 121,6 (o-Ph);
116,2 (C5); 70,5 (C5'); 60,3 (Cl'); 54,3 (OCH3) ; 52,6 (CHala);
47.1 (C4 ') ; 39,7 (CH2ala) ; 36,0 (C6'); 25,1 (CHcPr);
8,8 (CH2cPr).
MS ES+: m/z 585,8 (100 procent, M+) , 607,7 (30 procent, M+Na+) . MS FAB: pro C26H33O5N7P vypočteno 586, 217910, nalezeno 586,217510.
HPLC: tR 29,261 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3347,5 (N-H) , 2850,7 (C-H), 1739, 9 (C=0)',
1596.1 (arom. C-C), 1461,9 (C-Hdef.), 1376,6 (-CH3 sym. def.),
1262,4 (P=O), 1211,2 (P-O-aryl), 1158,3 (C-O),
1027,0 (P-O-alkyl), 935,6 (olef. C-Hdef.), 761,5,
722,0 (monosubstit. arom. C-H def.).
Hydrochlorid methylesteru 3-cyklohexyl-L-alaninu
C9H19NO2C1, molární hmotnost: 221,75 . Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy byly použity 3,0 gramy (17,5 milimolů) 3-cyklohexyl-L-alaninu, 30 mililitrů methanolu a 2,56 mililitru (35 milimolů) thionylchloridu. Bylo izolováno 3,23 gramu (83,9 procenta) produktu ve formě pevné bílé látky. 3H NMR (MeOH-d4) : δ 4,12-4,07 (3H, t, CHala); 3,85 (3H, s,
OCH3) ; 1,74-1,68 (6H, m, CH2 + o-CH2) ; 1,56-1,43 (1H, m, CH) ;
1,36-1,15 (4H, m, m-CH2) ; 1,05-0,90 (2H, q, p-CH2) .
13C NMR: δ 170,15 (CO); 52,7 (OCH3) ; 50,8 (CHala) ; 38,2 (CH2) ;'
33,6 (CH), 33, 0 + 32,7 (2 x CH2-o) ; 26,3 (p-CH2) ; 26,0 +
25, 9 (2 x CH2-m) .
Fenyl-(methoxy-3-cyklohexyl-L-alaninyl)-fosforchloridát C16H23NO4CIP, molární hmotnost: 359, 82
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,7 gramu (3,16 milimolu) hydrochloridu methylesteru 3-cyklohexyl-L-alaninu,
0,47 mililitru (3,16 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,88 mililitru (6,31 milimolu) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 1,18 gramu (100 procent) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 7 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,45 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,79, 9,49 (1:1).
4H NMR: δ 7,49-7,43 (2H, m, o-Ph); 7,37-7,19 (3H, m, m- + p-Ph); 4,46-4,35 (1H, q, NHala); 4,32-4,20 (1H, m,
CHala); 3,88-3,85 (3H, dd, OCH3) ; 1,94-1,90 (1H, d, CHcHx); 1,76-1,60.
O-Fenyl-(methoxy-3-cyklohexan-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl709
C30H40O5N7P, molární hmotnost: 609,66
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 150 miligramů (0,52 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amíno-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,05 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) a 3,5 mililitru
• · · - 4·4 • ···· · ·
0,45 molárního roztoku fenyl-(methoxy-3-cyklohexan-Lalaninyl)-fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,57 milimolu) ve 4 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Po 24 hodinách bylo k reakční směsi přidáno dalších 2,5 mililitru
0,45 molárního roztoku fenyl-(methoxy-3-cyklohexan-Lalaninyl)-fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,12 milimolu) v tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána dalších 24 hodin. Surový produkt byl přečištěn elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a poté směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno
79,6 miligramu (24,9 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,14, 3, 98 (1:1). ‘ ΧΗ NMR: δ 7,50 (1H, d, H8); 7,34-7,13 (5H, t, OPh); 6,20 (1H, s, NHcPr); 6,08 (1H, t, H2'); 5,89 (1H, q, H3'); 5,53 (1H, bs, H1' ) ; 5,16 (2H, bs, NH2) ; 4,24-3,84 (4H, m, H5', NHala + . CHala), 3,66 (3H, s, OCH3) ; 3,34 (1H, bs); 3,11 (1H, d);
3,03 (1H, bs), 2,84-2,72 (1H, m, 1 z H6'); 1,98-1,36 (8H, m) ; 1,11 (3H, bs); 0,89-0,83 (4H, m,. 2H z cPr + CH2-p) ; 0,63 (2H, d, 2H z CH2cPr) .
13C NMR. δ 174,8 (CO); 160,2 (C2); 156,5 (C4); 151,3 (C6) ;
151,2 (ipso-Ph); 136,8 (C2'); 135,9 (C8); 131,5 (C3');
34,9
130,0 (m-Ph); 125,2 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,1 (C5);
69,4 (C5'); 59,3 (Cl'); 52,7 (CHala); 46,1 (C4' ) ; 42,5 (CH2) ; 34,9 (C6'); 33,8 (CHcHx) ; 32,7 (CH2-o); 26,7 (CH2-m) ;
26,4 (CH2-p) ; 24,2 (CH2cPr) ; 7,8 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 610,3 (40 procent, M+) , 623, 6 (100 procent, M+Na+) , 633, 3 (25 procent, M+H, Na+) .
MS FAB: pro C3oH4o05N7NaP vypočteno 632,2726, nalezeno 632,2727.
HPLC: tR 42,154 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Diamonná sůl O-(L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl540
125 miligramů (0,24 milimolů) O-[fenyl-(methoxy-Lalaninyl)]-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo 5 hodin mícháno při teplotě 25 až 35 °C v 10 mililitrech směsi voda/triethylamin (1:1 objemových dílů). Reakční směs byla extrahována x 20 mililitry dichlormethanu (DCM) a vodná vrstva byla odpařena do sucha. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v isopropylalkoholu a přečištěna mžikovou chromatografií s gradientovou elucí směsí isopropylalkohol/voda/amoniak (11:1:1 až 9:1:2). Příslušné frakce byly odpařeny do sucha a lyofilizovány, čímž bylo získáno 106 miligramů (95 procent) čistého produktu ve formě pěnové bílé pevné látky.
31P NMR (D2O) : -δ 8, 62 (s) .
XH NMR (D2O): -δ 7,79 (1H, s, H8); 6,08 (1H, d, H2'); 5,77 (1H, d, H3'); 5,35 (1H, t, Hl'); 3,71-3,58 (2H, m, H5') ; 3,413,32 (1H, m, CHa.a); 3,02-2,94 (1H, m, NHCH); 2,70-2,59 (2H, m, H4' + 1 z CH2) ; 1,57-1,49 (1H, dt, 1 z CH2); 1,10 (3H, d, CH3) ; 0,83-0,76 (2H, q, 1 z CH2 cyklo) ; 0,61-0,56 (2H, q, z CH2 cyklo).
MS ES+: m/z 437,9 (100 procent, M+) .
MS FAB: vypočteno m/z 438,165481, nalezeno m/z 438,163790.
»9 • · 9 9 4 • · 9 · *» 9
9
9 9 *
9999 9 9
4) 9
Diamonná sůl O-(D-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
100 miligramů (0,19 milimolu) O-[fenyl-(methoxy-Dalaninyl)]-fosfátu (1S,4R) -4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo 16 hodin mícháno v 8 mililitrech směsi voda/triethylamin (1:1 objemových dílů). Reakční směs byla extrahována 5 x 20 mililitry dichlormethanu (DCM) a vodná vrstva byla odpařena do sucha. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v isopropylalkoholu a přečištěna mžikovou chromatografií s gradientovou elucí směsí isopropylalkohol/voda/amoniak (11:1:1 až 9:1:2). Příslušné frakce byly odpařeny do sucha a lyofilizovány, čímž bylo získáno 88 procent čistého produktu ve formě pěnové bílé pevné látky.
31P NMR (MeOH-d4) : -δ 7,81 (sj .
1HNMR: -δ 7,74 (1H, s, H8);'6,12 (1H, d, J=5,53 Hz, H2') ;
5,78 (1H, d, H3'); 5,44. (1H, d, J=6,21 Hz, Hl' ) ; 3,74 (2H, t, J=5,42 Hz, H5 ' ) ; 3,70-3,60 (1H, m, CHala); 3,01 (1H, -bs, H4'); 2,84 (1H, d, J=3,28 Hz, CHcPr); 2,73-2,63 (1H, dt, J=8,66 Hz + 5,17 Hz, 1 z H6'); 1, 67-1,58 (1H, m, 1 z CH2) ; 1,21 (3H, d, J=7,01 Hz, CH3ala); 0,79-0,73 (2H, q, J=6,68 Hz, 2H z CH2cPr); 0,53 (2H, t, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: δ 179,8 (CO); 161,2 (C2) ; 157,1 (C4); 151,1 (C6) ; 139,5 (C2'); 137,8 (C8); 130,7 (C3'); 114,6 (C5); 68,0 (C5');
60,5 (Cl'); 51,9 (CHala); 47,6 (C4'); 35,9 (C6');
24,4 (CH2cPr); 21,7 (CH3ala) ; 7,6 (CH2cPr) .
MS ESt: m/z 437,9 (100 procent, M+) .
MS FAB: vypočteno m/z 438,165481, nalezeno m/z 438,167842.
• 4
Fenyl-(ethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C11H15NO4CIP, molární hmotnost: 291,67
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byl použit 1,0 gram (6,51 milimolu) hydrochloridu ethylesteru L-alaninu, 1,37 gramu (0,97 mililitru, 6,15 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 1,32 gramu (1,81 mililitru 13,0 milimolů) triethylaminu. Bylo izolováno 1,85 gramu (97,4 procenta) surového produktu ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,63 molárního roztoku, který byl bez dalšího přečištění použit v dalším stupni.
31P NMR: δ 9,41, 9,16 (1:1) .
XH NMR: δ 7,42-7,35 (2H, dd, o-Ph); 7,31-7,25 (3H, m, m- + p-Ph); 4,71 (1H, d, NHala) ; 4,31-4,13. (3H, m, OCH2 + CHala); 1,55-1,52 (3H, dd, OCH2CH3) ; 1,33-1,30 (3H, dd,
CH3ala) .
13C NMR: δ 173,1 (CO); 150,2 (ipso-Ph) ; 130,3 (m-Ph) ;
126,4 (p-Ph); 120,9 (o-Ph); 62,3 (OCH2); 51,0 (CHala);
20,9 (CH2CH3) ; 14,5 (CH3ala) .
O-Fenyl-(ethoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl587
C24H30O5N7P, molární hmotnost: 527,53
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 300 miligramů (1,4 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,57 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,57 milimolu) a 6,45 mililitru 0,49 molárního roztoku fenyl-
(ethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (3,14 milimolu) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí
2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 290 miligramů (51,1 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěny.
31P NMR: δ 4,04, 3, 96 (1:1) .
XH NMR: δ 7,39 (1H, d, J=7,56 Hz, H8) ; 7,23-7,18 (2H, t,
J=7,90 Hz, o-Ph); 7,12-7,10 (2H, m, m-Ph); 7,06-7,01 (1H, t, J=7,13 Hz, p-Ph); 6,18 (1H, bs, NHcPr); 5,97-5,95 (1H, t,
H2') ; 5,79-5,75 (1H, t, J=5,55 Hz, H3'); 5,43 (1H, s, H1'); 5,13 (2H, bs, NH2); 4,30-4,14 (1H, m, NHala), 4,06-4,00 (4H, m, H5' + OCH2) ; 3, 96-3,84 (1H, m, CHala); 3,03 (1H, d, J=5,74 Hz, H4'); 2,92' (1H, bs, CHcPr); 2,71-2,61 (1H, m, 1 z H6'); 1,601,51 (1H, m, 1 z H6');, 1,29-1,24 (3H, t, J=6,64 Hz, CH3ala) ; 1,18-1,11 (3H, m, CH2CH3) ; 0,75-0,71 (2H, q, J=6,76 Hz, ‘2H z cPr) ; 0,50 (2H, bs, 2H z CH2cPr) .
13C NMR. δ 173,35 (CO);’l59,8 (C2); 156,0 (C4); 150,6 (C6) ;
150,4 (ipso-Ph); 136,1.(C2'); 135,1 (C8); 130,8 (C3');
129.3 (m-Ph); 124,5 (p-Ph); 119,8 (o-Ph); 114,4 (C5);
68,6 (C5'); 61,2 (OCH2) ; 58,5 (Cl'); 50,0 (CHala); 45,3, (C4/);
34.3 (C6'); 23,4 (CH2cPr) ; 20,6 (CH3ala) ; 13,8 (CH2CH3) .;
7,0 (CH2cPr)
MS ES+: m/z 541,9 (100 procent, M+) , 546, 84 (28 procent, M+H+) ,
563,8 (25 procent, M+Na+) .
MS FAB: pro C2sH330sN7NaP vypočteno 542,228081, nalezeno 542,228131.
HPLC: tR 31,76, 32,03 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), 20 procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut), 100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3334,1 (N-H), 1734,5 (C=0), 1595,9, 1488,0 (arom. C-C),
1450.3 (C-H def.), 1394,2 (-CH3 sym. def.), 1252,8 (P=O);
1210.4 (P-O-aryl), 1153,3 (C-O), 1026,0 (P-O-alkyl),
934.8 (olef. C-H def.), 759,0 (monosubstit. arom. C-H def.).
Fenyl-(benzoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C16H17NO4CIP, molární hmotnost: 353,74
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byl použit 1,0 gram (4,64 milimolu) hydrochloridu benzylesteru L-alaninu, 0,98 gramu (0,69 mililitru, 4,64 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,94 gramu (1,29 mililitru, 9,27 milimolu) triethylaminu. Bylo izolováno 1,61 gramu (98,2 procenta) surového produktu, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,46 molárního roztoku, který byl bez dalšího přečištění použit v dalším stupni.
31P NMR: δ 9,41, 9,23(1:1).
1H NMR: δ 7,41-7,21 (10H, m, 2 x Ph) ; 5,24 (2H, d, CH2Ph); 4,95-4,88 (1H, t, NHala); 4,36-4,15 (1H, m, CHala); 1,56 (3H, t, CH3ala).
13C NMR: δ 172,9 (CO); 150,2 (ipso-Ph); 135,5 (ipso-CH2Ph) ;
130.3 (m-OPh); 129,0 (o-CH2Ph); 128,7 (m- + p-CH2Ph);
126.4 (p-OPh); 121,0 (o-OPh) 68,0 (OCH2) ; 51,1 (CHala);
20.8 (CH3ala).
3 : I ' ! ϊ !; · ί Z • · * Λ · ·····<· · • · · 4 ·. 4 · 4
4'4 ♦ ··· ♦» Λ 4.4
O-Fenyl-(benzoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
Cfl582
C30H35O5N7P, molární hmotnost: 603,6
Uvedená sloučenina, byla syntetizována standardním 'postupem 4, kdy byla použita směs 400 miligramů (1,4 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 2,1 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (2,1 milimolu) a 9,2 mililitru 0,46 molárního roztoku fenyl(benzoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (4,19 milimolu) ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 64 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a následně směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno
82,2 miligramu (9,75 procenta) produktu ve formě bílé pěny.
Druhá syntéza byla provedena z 200 miligramů (0,7 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 2,43 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (2,43 milimolu) a 2,2 mililitru 0,46 molárního roztoku fenyl-(benzoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (2,1 milimolu) v
2,5 mililitru bezvodého tetrahydrofuranu (THF). Přečištěním sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí 3 procent methanolu v chloroformu a následně směsí 2,5 procenta methanolu v chloroformu bylo získáno 90 miligramů (21,3 procenta) produktu ve formě bílé pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 3,82, 3,72 (1:1) .
• · «· · · 9 · · • 9 · * * · · · - · · • · « · · » « · f « fc · · ς «······ I · · 9 9 9 9 «’ »····· W · 9> 99 9 TH NMR: δ 7,51 (1H, d, H8); 7,37-7,15 (10H, m, OPh + CH2Ph);
6,10-6,04 (1H, m, H2 ' ); 5,96 (1H, bs , NHcPr); 5,89 (1H, dd,
J=5,36 Hz, H3' ); 5,54 (1H, t, H1z); 5,16 (2H, bs, NH2) ;
4,96 (2H, bs, CH2Ph); 4,23-4,05 (3H, m, NHala + H5 '); 3, 89-
3,70 (1H, dt, CHala); 3,16-3,12 (1H, t, H4'); 3,03 (1H, bs,
CHcPr); 2, 85-2 ,71 (1H , m, 1 z H6'); 1,74-1,64 (1H, m,
z H6Z); 1,44-1,39 (3H, t, J=7,84 Hz, CH3ala); 0,88 (2H, q, J=6,75 Hz, 2H z cPr) ; 0,64 (2H, m, 2H z CH2cPr) .
13C NMR. δ 173,3 (CO); 159,7 (C2); 156,0 (C4); 150,9 (C6) ;
150.7 (ipso-OPh); 136,4 (C2Z); 135,7 (ipso-Ph); 135,2 (C8); 131,0 (C3Z); 129,6 (o-Bn); 128,6 (m-Bn); 128,5 (p-Bn);
128,2 (m-OPh); 124,9 (p-OPh); 120,1 (o-OPh); 114,8 (C5);
68,8 (C5Z); 67,2 (CH2Ph) ; 58,9 (Cl'); 50,3 (CHala) ; 45,6 (C4Z);
34.4 (C6') ; 23,7 (CHcPr); 21,0 (CH3ala) ; 7,4 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 603,8 (100 procent, M+) , 604,8 (30 procent, M+H+) ,
625.7 (20 procent, M+Na+) .
MS FAB: pro C3oH350sN7P vypočteno 604,243731, nalezeno
604,241775.
HPLC: tR 33,39 (99,7 procenta)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
IČ: 3355,9 (N-H), 2923,3, 2853,7 (C-H), 1734,1 (C=O),
1595, 6 (arom. C-C), 1458,4 (C-H def..), 1376,5 (-CH3 sym. def.),
1154.4 (C-O), 1028,2 (P-O-alkyl), 935,8~(olef. C-Hdef.),
721.7 (monosubstit. arom. C-H def.).
Hydrochlorid n-propylesteru L-alaninu
C6Hi4NO2C1, molární hmotnost: 167,634
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy bylo použito 42,0 mililitrů (0,56 molu) bezvodého propan-l-olu, 8,2 mililitru (0,112 molu)
• · to · • tototo
W · Š
thionylchloridu a 5,0 gramů (0,056 molu) L-alaninu. Bylo izolováno 8,88 gramu (94,3 procenta) produktu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (MeOH-d4) : δ 4,34-4,26 (2H, m, OCH2) ; 4,24-4,17 (1H, q,
CHala); 1,88-1,78 (2H, m, CH2) ; 1,65 (3H, d, J=7,24 Hz,
CH3ala) ; 1,10-1,05 (3H, t, CH2CH3) .
13C NMR: δ 170,1 (CO); 68,0 (OCH2) ; 48,9 (CHala); 21,9 (CH2) ;
15.3 (CH3ala), 9,5 (CH2CH3) .
Fenyl-(n-propoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Ci2Hi7NO4C1P, molární hmotnost: 305,79
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,5 gramu (2,98 milimolu) hydrochloridu n-propylesteru L-alaninu, 0,45 mililitru (2,98 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a .
0,83 mililitru (5,97 milimolu) triethylaminu v 70 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 0,84 gramu (92,1 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,55 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,41, 9,17 (1:1).
13C NMR: δ 173/1 (CO); 150,1 (ipso-Ph); 130,0 (m-Ph) ;
126,4 (p-Ph); 121,0 (o-Ph); 67,9 (OCH2) ; 51,0 (CHala);
22.3 (CH2CH3) ; 21,0 (CH3ala) ; 10,7 (CH2CH3) .
O-Fenyl-(n-propoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl646
C26H34O5N7P, molární hmotnost: 555, 57
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů • · (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a·1,9 mililitru 0,55 molárního roztoku fenyl-(n-propyl-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 123 miligramů (63,4 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,06, 3,98 (1:1) .
XH NMR: δ 7,40 (1H, d, J=7,99 Hz, H8); 7,23-7,18 (2H, dd, o-Ph); 7,12-7,02 (3H, m, m- + p-Ph); 6,16 (1H, bs, H3'); 5,96 (1H, t, H2') ; 5,78 (1H, d, J=5,83 Hz, NHcykl); 5,44 (1H, bs, Hl'); 5,15 (2H, bs, NH2) ; 4,33-4,18 (1H, m, CHala), 4,154,04 (2H, m, OCH3) ; 4,01-3,88 (2H, m, H5'); 3,65 (1H, bs, NHala); 3,03 (1H, d, H4(); 2,92 (1H, bs, CHcykl); 2,722,62 (1H, m, 1 z H6'); 1, 60-1,47 (3H, m, 1 z H6' + CH2CH3) ;
1, 30-1,26 (3H, t, CH3ala) ; 0,84-0,80 (3H, m, CH2CH3) ; 0,73 (2H, d, J=6,8 Hz, 1 z CH2cykl); 0,51 (2H, bs, 1 z CH2cykl).
13C NMR: δ 174,1 (CO); 160,4 (C2); 156,6 (C4) ; 151,1 (C6 + ipso-Ph); 136,8 (C2'); 135,9 (C8); 131,5 (C3'); 130,0 (m-Ph);
125.2 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,0 (C5); 69,2 (C5');
67,4 (OCH2); 59,2 (Cl'); 50,6 (CHala); 46,0 (C4'); 35,0 (C6');
24.2 (CH2cPr); 22,3 (CH2CH3) ; 21,5 (CH3ala) ; 10,7 (CH2CH3) ;
7,7 (CH2cykl) .
MS ES+: m/z 555,8 (100 procent, M+) , 557,0 (30 procent, M+H+) . MS FAB: pro C26H35O5N7P vypočteno 556, 2437, nalezeno 556,2438.
• * « · · ·'. · · φ „9 9.9 · · ·' « „ ·, · « » » i · · Φ ·· ♦ • Φ Φ · · φφφφφ·» φ • φ φ φ φ φ φφ' • •ΦΦΦΦ φφ 9) 9 9 9
HPLC: tR 34,708 (100 procent) - (100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Hydrochlorid n-butylesteru L-alaninu
C7H16NO2CI, molární hmotnost: 181,661
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy bylo použito 51,4 mililitru (0,56 molu) bezvodého butan-l-olu, 8,2 mililitru (0,112 molu) thionylchloridu a 5,0 gramů (0,056 molu) L-alaninu. Bylo izolováno 8,86 gramu (86,9 procenta) produktu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (MeOH-d4) : δ 4,29-4,17 (2H, m, OCH2) ; 4,13-4,06 (1H, q, CHala); 1,71-1,62 (2H, m, OCH2CH2) ; 1,53 (3H, d, J=7,25 Hz, CH3ala); 1,47-1, 34 (2H, m, CH2CH3) ; 0, 96-0, 91 (3H, t, CH2CH3) .
13C NMR: δ 170,1 (CO); 66,2 (OCH2) ; 48,9 (CHala);
30,6 (OCH2CH3) ; 19,0 (CH2CH3) ; 15,3 (CH3ala) , 13,.0 (CH2CH3) .
Fenyl-(n-butoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Ci3Hi9NO4C1P, molární hmotnost: 317,82
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,5 gramu (2,75 milimolů) hydrochloridu n-butylesteru L-alaninu, 0,41 mililitru (2,75 milimolů) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,77 mililitru (5,5 milimolů) triethylaminu v 80 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 0,84 gramu (94,5 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,525 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,39, 9, 10 (1:1).
’ 48 ♦ » ·4 • · C' 9 “ · » » XH NMR: δ 7,43-7,15 (5H, m, Ph); 4,68-4,59 (1H, q, CHala); 4,27-4,05 (3H, m, OCH2 + NHala); 1,73-1,59 (2H, m, OCH2CH2) ; 1,56-1,53 (2H, dd, CH2CH3) ; 1,46-1,37 (3H, m, CH3ala) ; 1,000,92 (3H, m, CH2CH3) .
13C NMR: δ 173,2 (CO); 150,1 (ipso-Ph); 130,3 (m-Ph);
126,4 (p-Ph) ; 121,0 (o-Ph) ; 66,2 (OCH2) ; 51,0 (CHala);
30,9 (OCH2CH2) ; 21,0 (CH3ala) ; 19,4 (CH2CH3) ; 14,1 (CH2CH3) .
O-Fenyl-(n-butoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl647
C27H36O5N7P, molární hmotnost: 569,597
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 2,0 mililitry 0,525 molárního roztoku fenyl-(n-butyl-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) , která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 157 miligramů (78,9 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,01, 3,95 (1:1).
TH NMR: δ 7,40 (1H, d, J=7,32 Hz, H8),
t, o-Ph); 7,11 (2H, t, m-Ph); 7,04 (1
bs, H3'); 5,97 (1H, t, H2')·; 5,78 (1H
bs, Hl'); 5,06 (2H, bs, NH2) ; 4,22-3,1
H5' + NHala), 3 ,05 (1H, d, H4 '); 2,93
5,78 (1H, bs, NHcykl); 5,44 (1H, • ·’ '9 9 · 9 » · · ·'· 9j 9' · ··
2,62 (1H, m, 1 z H.6'); 1,61-1,47 (3H, m, 1 z H6' + OCH2CH2) ; 1,30-1,26 (5H, t, CH3ala + CH2CH3) ; 0,85-0,80 (3H, t, CH2CH3) ; 0,74 (2H, d, J=6,45 Hz, 1 z CH2cykl); 0,51 (2H, bs, 1 z CH2cykl) .
13C NMR. δ 174,1 (CO); 160,4 (C2) ; 156,7 (C4); 151,2 (C6) ;
151,1 (ipso-Ph); 136,7 (C2'); 135,8 (C8) ; 131,5 (C3');
130,0 (m-Ph); 125,2 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,0 ’(C5);
69.3 (C5'); 65,8 (OCH2) ; 59,2 (Cl'); 50,6 (CHala); 46,0 (C4 ') ; 35,0 (C6'); 30,9 (OCH2CH2) ;. 24,1 (CHcPr); 21,5 (CH3ala);
19.4 (CH2CH3) ; 14,1 (CH2CH3) ;. 7,8 (CH2cykl).
MS ES+: m/z 569, 9 (70 procent, M+) , 570,9 (20 procent, M+H+) , 591,8 (100 procent, M+Na+) , 607,8 (20 procent, M+K+) .
HPLC: tR 38,27 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Hydrochlorid isopropylesteru L-alaninu
C6H14NO2C1, molární hmotnost: 167,634
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy bylo použito 43 mililitrů (0,56 molu) bezvodého propan-2-olu, 8,2 mililitru (0,112 molu) thionylchloridu a 5,0 gramů (0,056 molu) L-alaninu. Bylo izolováno 8,86 gramu (86,9 procenta) produktu ve formě semikrystalické pevné látky.
XH NMR (MeOH-d4) : δ 5,16-5,08 (1H, m CHala); 4,11-4,04 (1H, q, OCH(Me)2); 1,55 (3H, d, J=7,21 Hz, CH3ala); 1,34-1,31 (6H, dd, CH(Me)2).
13C NMR. δ 169,5 (CO); 70,8 (COCH(Me)2); 48,9 (CHala);
15,3 (CH(Me)2).
0' ·· «·' 0 0 0 0 0 0 0; ·' 0 »' «' 0' 0! «a
0' '0 0 > 0 0 0 0 0 * · 0 ϊ» · 0 ·*·· ·, · · *
9 *00« ·'« 9 0-0 00*
Fenyl-(isopropoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C12H17NO4CIP, molární hmotnost: 305,79
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,5 gramu (2,98 milimolu) hydrochloridu isopropylesteru L-alaninu, 0,45 mililitru (2,98 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,83 mililitru (5,97 milimolu) triethylaminu v 70 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 1,12 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,597 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,45, 9,17 (1:1) .
13C NMR: δ 172,6 (CO); 150,2 (ipso-Ph); 130,3 (m-Ph) ;
126,4 (p-Ph); 121,0 (o-Ph); 70,1 (OCH) ; 51,1 (CHala) ;
22,1 (CH(CH3)2); 20/9 (CH3ala) .
O-Fenyl-(isopropoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl661
C26H34O5N7P, molární hmotnost: 555,57
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 1,76 mililitru 0,597 molárního roztoku fenyl-(ísopropyl-L-alaninyl)fosforchlóridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 72 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl dvakrát přečištěn elucí směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž • · ·· ·· 9 »9 • · · « 9 9· 9' ·' ·' •9 9 ·< 9 9 9 9· · · bylo získáno 106,8 miligramu (54,8 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
31P NMR:· δ 4,02, 3,98 (1:1) .
NMR: δ 7,41 (1H, d, J=8,12 Hz, H8); 7,24-7,19 (2H, m, o-Ph); 7,13-7,03 (3H, m, m- + p-Ph); 6,37 (1H, bs, NHcPr);
5.98 (1H, t, H3' ) ; 5,80-5,76 (1H, m, H2') ; 5,43 (1H, bs, H1'); 5,21 (2H, bs, NH2); 4,94-4,86 (1H, m, OCH), 4,15-3,98 (2H, m, H5') ; 3,92-3,83 (1H, m CHala); 3,59 (1H, bs, NHala); 3,062.98 (1H, m, H4 ') ; 2,93 (1H, bs, CHcPr); 2,74-2,63 (1H, m, z H6'); 1,62-1,53 (1H, m, 1 z H6'); 1,34-1,18 (3H, m,
CH3ala) ; 1,15-1,11 (6H, m, CH(CH3)2); 0,79-0,73 (2H, q, 2H z CH2cPr); 0,53 (2H, bs, 2H z CH2cPr) .
13C NMR. δ 173,5 (CO); 159,8 (C2); 156,2 (C4); 151,1 (C6) ; 151,0 (ipso-Ph); 136,9 (C2'); 136,1 (C8); 131,3 (C3');
130,0 (m-Ph); 125,3 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,0 (C5);
69,6 (C5'); 69,2 (OCH); 59,3 (Cl'); 50,7 (CHala); 46,0 (C4');
34,9 (C6'); 24,2 (CHcPr); 22,0 (CH(CH3)2); 21,4 (CH3ala) ;
, 8 (CH2cykl) .
MS ES+: m/z 555,9 (100 procent, M+) , 556, 9 (30 procent, M+H+) . MS MALD/I TOF: pro C26H35O5N7P nalezeno 555,575.
HPLC: tR 35,85 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Fenyl-(terč. butyloxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C16H17NO4CIP, molární hmotnost: 353,74
Uvedená -sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,5 gramu (2,75 milimolu)· hydrochloridu terč. butylesteru L-alaninu, 0,41 mililitru (2,75 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,77 mililitru (5,5 milimolu) triethylaminu, přičemž bylo ·* 14 4 44 4 '·» • 4 4- 4 4 · '·' ?«' 4 4
4 4 4 4 4 4 4 ' 4 ' '
4 4 ’4 4 4 4 44 4 4 · 4 ,44 4444 44 4 4 4 4.
izolováno 0,77 gramu (87,5 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech· bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,48 molárního roztoku, který byl bez dalšího přečištění použit v následujícím stupni.
31P NMR: δ 9,53, 9,20 (1:1).
XH NMR: δ 7,44-7,39 (2H, t, o-Ph) ; 7,32-7,26 (3H, m, m- + p-Ph) ; 4,47-4,34 (1H, m, NHala); 4,17-4,04 (1H, m,' CHala) ;
1,53 (9H, 3s, 3 x CH3) .
13C NMR: δ 170,7 (CO); 148,7 (ipso-Ph); 128,9 (o-Ph) ;
124,9 (p-Ph); 119,5 (m-Ph) ; 81,65 (CMe3) ; 50,0 (CHala);
26, 9 (3 x CH3) .
O-Fenyl-(terč. butyloxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl645
C24H3o05N7P, molární hmotnost: 603,6
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 140 miligramů (0,52 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Ηpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,05 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) a 3,3 mililitru 0,48 molárního roztoku fenyl-(terč. butyloxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,57 milimolu) ve 4 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) ,. která byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 192,3 miligramu (69,0 procent) čistého produktu ve formě bílé pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,15 (s) .
·· ·· '·* · ·· * · ·’ .· - · · ♦' . · ·' • · · · · · · · · • · · ’· · ···'·· 9 9 ·
XH NMR: δ 7,40 (1H, d, J=8,35 Hz, , H8); 7,23-7,18 (2H,
t, m-Ph); 7,12 (2H, d, o-Ph); 7, 06-7,02 (1H, t, p-Ph);
6, 09 (1H, bs, H2') ; 5,97 (1H, bs , H3J; 5,77 (1H, d, NHcP r) ;
5, 44 (1H, bs, HI') ; 5,10 (2H, bs , NH2) ; 4,14-4,05 (3H, m, H5'
NH ala); 3 ,85-3,77 (1H, q, CHa laj ; 3,04 (1H, bs, H4') ;
2, 93 (1H, bs, CHcPr); 2,72-2, 62 (1H, m, 1 z H6'); 1,58-
1, 53 JIH, t, 1 z H6'); 1,34 ( 9H, d, CMe3) ; 1,27-1,23 (3H, t,
CH3ala); 0,73 (2H, d, 2H z CH2cPr); 0,51 (2H, bs, 2H z CH2cPr). 13C NMR. δ 173,2 (CO); 160,4 (C2); 156,7 (C4); 151,2 (C6 + ipso-Ph); 136,8 (C2J; 135,9 (C8); 131,5 (C3Z); 130,0 (m-Ph);
125.2 (p-Ph); 120,6 (o-Ph); 115,2 (C5) ; 82,3 (C(CH3)3);
69,3 (C5J; 59,1 (ď); 46,0 (C4 ') ; 35,0 (C6'); 28,3 (3 x CH3)
24.2 (CHcPr); 21,5 (CH3ala); 7,8 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 570,0 (100 procent, M+) , 570,9 (32 procentM+H+) . MS FAB: pro C27H37O5N7P vypočteno 57 0,2594, nalezeno 570,2598. HPLC: tR 36,158 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Hydrochlorid n-pentylesteru L-alaninu
CsHi6NO2Cl, molární.hmotnost: 195,69
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 1, kdy bylo použito 36,3 mililitru (0,337 molu) pentan-l-olu, 4,92 mililitru (67,4 milimolu) thionylchloridu a 3,0 gramů (33,7 milimolu) L-alaninu. Bylo izolováno 4,86 gramu (73,7 procenta) čistého produktu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (MeOH-d4) : δ 4,32-4,20 (2H, m, OCH2) ; 4,16-4,08 (1H, m CHala); 1,77-1,68 (2H, m, OCH2CH2) ; 1,56 (3H, d, J=7,22 Hz, CH3ala) ; 1,42-1,36 (4H, m, CH2CH2CH3) ; 0, 97-0, 93 (3H, m,
CH2CH3) .
*« ť
• · · .9 9 9 · 9 9 9
9 · · · · · · · ♦ · · « · · 9 9 9·9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 tt 9999 99 9 99 9 13C NMR: δ 170,1 (CO); 66,5 (OCH2) ; 48,8 (CHala);
28.2 (OCH2CH2) ; 28,0 (CH2CH2CH3) ; 22,3 (CH2CH3) ; 15,2 (CH3ala) ;
13.3 (CH2CH3) .
Fenyl-(n-pentoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C14H21NO4CIP, molární hmotnost: 333, 78
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,5 gramu (2,56 milimolu) hydrochloridu n-pentylesteru L-alaninu, 0,38 mililitru (2,56 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,71 mililitru (5,11 milimolu) triethylaminu. v 60 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 0,79 gramu (92,6 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,47 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,39, 9,12 (1:1) .
XH NMR: δ 7,43-7,38 (2H, m, o-Ph); 7,32-7,25 (3H, m, m- + p-Ph); 4,63 (1H, bd, NHala);. 4,24-4,11 (3H, m, OCH2 + CHala); 1,73-1,65 (2H, m, OCH2CH2) ; 1,57-1,53 (3H, dd, CH3ala) ; 1,421,35 (4H, m, 2 x CH2) ; 0,97-0,91 (3H, m CH2CH3) .
13C NMR. δ 173,1 (CO); 150,1 (ipso-Ph); 130,3 (m-Ph);
126,4 (p-Ph) ; 121,0 (o-Ph); 66,5 (OCH2) ; 51,0 (CHala);
28,6 (CH2-C2); 28,3 (CH2-C3); 22,7 (CH2-C4); 21,0 (CH3ala) ;
14,1 (CH3-C5)
O-Fenyl-(n-pentyloxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl706
0238Ο5Ν7Ρ, molární hmotnost: 583,7
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů • to '♦« to« · • .· to1 · · · · ·· · · · · · to · ·. (· to ···· • · · · · · • to ···· ·· · (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru l, 0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 2,22 mililitru.
0,47 molárního roztoku fenyl-(n-pentyl-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl dvakrát přečištěn elucí směsí 2,5 až 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 143,2 miligramu (70,2 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky. .
31P NMR: δ 3,99, 3,95 (1:1).
3H NMR: δ 7,41 (1H, d, J=7,18 Hz, H8) ; 7,24-7,19 (2H, m, o-Ph); 7,12-7,02 (3H, m, m- + p-Ph); 6,09 (1H, bs, NHcPr);
5,98 (1H, d, H2') ; 5,79 (1H, bs, H3'); 5,44 (1H, bs, Hl') ; 5,09 (2H, bs, NH2) ; 4,16-3, 88 (6H, m, CHala, OCH2, H5' + NHala); 3,05 (1H, bs, H4 ' ) ; 2,94 (1H, bs, CHcPr); 2,732,63 (1H, m, 1 z H6'); 1,62-1,51 (3H, m, 1 z H6' + OCH2CH2) ; 1,31-1,21 (7H, t, CH3ala + 2 x CH2) ; 0,81-0,74 (5H, m, CH3 +
2H z CH2cPr) ; 0,52 (2H, bs, 2H z CH2cPr) .
13C NMR. δ 174,1 (CO); 160,1 (C2) ; 156,5 (C4) ; 151,2 (C6) ;
151,1 (ipso-Ph); 136,8 (C2'); 136,1 (C8); 131,5 (C3');
130,0 (m-Ph); 125,2 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,1 (C5);
69,3 (C5'); 66,1 (OCH2) ; 59,3 (Cl'); 50,7 (CHala); 46,0 (C4') ;
34,9 (C6'); 28,6 (CH2-C2); 28,3 (CH2-C3); 24,2 (CHcPr);
22,6 (CH2-C4); 21,5 (CH3ala) ; 14,3 ' (CH3-C5) ; 7,8 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 584,2 (100 procent, M+) , 585,2 (25 procent, M+H+) . MS FAB: pro C28H3gO5N7P vypočteno 584,2750, nalezeno 584,2757.
'··
HPLC: tR 40,294 (99,3 procenta)-(100 procent vody (0 minut), 20 procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Hydrochlorid n-hexylesteru L-alaninu
C9H20NO2CI, molární hmotnost: 209,75
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 2, kdy byly použity 2,0 gramy (22,5 milimolu)
L-alaninu, 2,82 mililitru (22,5 milimolu) hexan-l-olu,
4,7 gramu (24,7 milimolu) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 100 mililitrů toluenu. Bylo izolováno 3,32 gramu (70,5 procenta) hydrochloridu n-hexylesteru L-alaninu ve formě bílé práškové látky.
ΧΗ NMR (MeOH-d4) : δ 4,31-4,18 (2H, m, OCH2) ; 4,17-4,09 (1H, q CHala) ; 1,75-1,66 (2H, m, OCH2CH2) ; 1,57 (3H, d, J=7,20 Hz, CH3ala); 1,45-1,35 (6H, m, (CH2)3CH3); 0, 94-0,89 (3H, t,
CH2CH3) .
13C NMR: δ 170,1 (CO); 66,5 (OCH2) ; 48,9 (CHala);
*
31.6 (OCH2CH2); 28,6 (O(CH2)CH2); 25,6 (CH2CH2CH3) ;
22.6 (CH2CH3) ; 15,4 (CH3ala) ; 13,4 (CH2CH3) .
Fenyl-(n-hexyloxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C15H23NO4C1P, molární hmotnost: 347,81
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,5 gramu (2,38 milimolu) hydrochloridu n-hexylesteru L-alaninu, 0,36 mililitru (2,38 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,66 mililitru (4,77 milimolu) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 0,69 gramu (83,2 procenta) surového produktu ve formě žlutého ·· ·· '57 • · oleje, který byl rozpuštěn ve 4 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,496 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,40, 9,10 (1:1).
XH NMR: δ 7,44-7,14 (5H, m, OPh); 4,25 (1H, bs, NHala); 4,234,03 (3H, m, OCH2 + CHala); 1,70-1,63 (2H, m, CH2-2); 1,571,54 (2H, m, CH2-3); 1,47-1,32 (7H, m, CH3ala + 2CH2-4,5);
0,93-0,91 (3H, dd, CH3-6) .
13C NMR: δ 173,2 (CO); 150,1 (ipso-Ph); 130,3 (m-Ph) ;
126,4 (p-Ph); 120,9 (o-Ph); 66,4 (OCH2) ; 51,0 (CHala);
31,7 (CH2-C2); 28,9 (CH2-C3); 25,8 (CH2-C4) ; 22,9 (CH2-C5) ;
21,0 (CH3ala); 14,4 (CH3-C6)
O-Fenyl-(n-hexyloxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu. C29H4o05N7P, molární hmotnost: 597,651
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) (1S, 4R)-4-(2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 2,11 mililitru 0,496 molárního roztoku fenyl-(n-hexoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) ve '3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi bylo přidáno dalších 1,5 mililitru 0,496 molárního roztoku fenyl-(n-hexoxyL-alaninyl) -fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (0,68 milimolu) a byla míchána dalších 24 hodin. Surový produkt byl dvakrát přečištěn elucí směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž byl získán čistý produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
'1 31P NMR: δ 3, 94, 3, 91 (1:1).
1H NMR: δ 7,52 (1H, d, J=8,00 Hz, H8); 7,36-7,31 (2H,
m, o-Ph); 7,25 -7,15 (3H, m, m- + p-Ph) ; 6,26 (1H, bs, NHcPr);
6, 13-6,08 (1H, m, H2') ; 5,93-5,88 (1H, m, H3Z); 5,58-5,53 (1H,
m, H1z ) ; 5,14 (2H, bs, NH2) ; 4,28-3,89 (6H, m, CHala, OCH2, H5
+ NHala); 3, 17 (1H, t, H4 ') ; 3,04 (1H, bs, CHcPr); 2,87-
2, 75 (1H, m, 1 z H 6 ' ) ; 1,74-1,61 (3H, m, 1 z H6Z + OCH2CH2) ;
1, 43-1,31 (9H, t, CH3ala + 3 x CH2) ; 0, 92-0,85 (5H, m, CH3 +
2H z CH2cPr); 0,68-0,63 (2H, q, 2H z CH2cPr).
13C NMR: δ 174,1 (CO); 160,1 (02); 156,5 (C4); 151,2 (06);
151,1 (ipso-Ph); 136,9 (C2Z); 136,0 (C8); 131,4 (C3Z);
130,0 (m-Ph); 125,3 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,0 (05);
69.2 (C5Z); 66,1 (OCH2) ; 59,3 (Clz); 50,7 (CHala); 46,0 (C4') ; 34.,9 (C6Z); 31,7 (OCH2CH2) ; 28,8 (CH2 Lester); 25,8 (CH2-ester);
24.2 (CHcPr); 21,9 (CH2-estér) ; 21,5 (CH3ala); 14,4 (CH3ester); 7,8 (CH2cPr).
Hydrochlorid cyklohexylesteru L-alanínu
C9Hi6NO2Cl, molární hmotnost: 205,71
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 2, kdy byly použity 2,0 gramy (22,5 milimolů)
L-alaninu, 2,34 mililitru (22,5 milimolů) cyklohexanolu,
4,7 gramu (24,7 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 100 mililitrů toluenu. Bylo izolováno 1,45 gramu p-toluensulfonátové soli ve formě světle oranžové pevné látky.
Uvedená reakce byla zopakována, přičemž byly použity 3,0 gramy (33,7 milimolů) L-alaninu, 5,26 mililitru (50,6 milimolů) cyklohexanolu, 9,62 gramu (50,6 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 100 mililitrů toluenu. Bylo izolováno ·· ·
3.15 gramu (45,45 procenta) hydrochloridu cyklohexylesteru L-alaninu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (MeOH-d4) : δ 4,90 (1H, m, OCH); 4,12-4,04 (1H, q CHala); '1,92-1,81 (2H, m, OCHCH2) ; 1,80-1,63 (2H, m, OCHCH2) ; 1,55 (3H, d, J=7,23 Hz, CH3ala) ; 1,49-1,33 (6H, m, (CH2)3).
13C NMR: δ 169,5 (CO); 75,4 (OCH); 48,9 (CHala);
31,3 (2 x CH2-o) ; 25,2 (2 x CH2-m) ; 23,5 (p-CH2) ; 15,3 (CH3ala) .
Fenyl-(cyklohexyloxy-L-alaninyl)-fosfórchloridát
Ci5H2iNO4ClP, molární hmotnost: 345, 79
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,7 gramu (3,4 milimolu) hydrochloridu cyklohexylesteru L-alaninu, 0,51 mililitru (3,4 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a0,95 mililitru (6,8 milimolu) triethylaminu v 60 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 1,12 gramu (95,2 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 7 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,46 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9, 43, 9, 07 (1:1).
XH NMR: δ 7,44-7,33 (2H, m, o-Ph); 7,32-7,20 (3H, m, m- + pPh); 4,92-4,83 (1H, m OCH); 4,55-4,42 (1H, m, NHala); 4,284.15 (1H, m, CHala); 1,89 (2H, bd, CH2-o) ; 1,76 (1H, bd,
CH2-o); 1,54 (3H, d, CH3ala); 1,49-1,32 (6H, m,
CH3CH2- m- + p-) .
13C NMR: δ 172,5 (CO); 150,1 (ipso-Ph); 130,3 (m-Ph) ;
12.6,4 (p-Ph); 121,0 (o-Ph); 74,9 (OCH); 51,1 (CHala);
31,8 (CH2-o); 25,6 (CH2-p); 21,0 (CH3ala).
·4 44 4 • · · · 4 4 4 4 « · • · · -4 < ·4* 4 , 4 • 4 * 44 4444444 4
444 444 44
444444 44 4 4 4 «
O-Fenyl-(cyklohexyloxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-{2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl707
C29H38O5N7P, molární hmotnost: 595,635
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 2,28 mililitru 0,46 molárního roztoku fenyl-(cyklohexoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí nejprve směsí 3 až 4 procent methanolu v chloroformu a potom směsí 2,5 až 3,0 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 199 miligramů (95,7 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,06, 3, 99 (1:1).
XH NMR: δ 7,42 (1H, d, J=8,15 Hz, H8); 7,23-7,18 (2H,
m, o-Ph); 7,12-7,02 (3H, m, m- + p-Ph) ; 6,31 (1H, bs, NHcPr);
5, 98 (1H, bs, H2 ') ; 5,78 (1H, bs, H3') ; 5,43 (1H, bs, H1') ;
5,21 (2H, bs, NH2) ; 4,66 (1H, bs, OCH) ; 4,17-4,02 (3H, m, H5 '
NHala); 3,95-3,85 (1H, m, CHala); 3,05-2,94 (2H, m, H4' + CHcPr); 2,73-2,63 (1H, m, 1 z H6'); 1,69 (2H, bs, CH2-o) ; 1,621,53 (2H, m, CH2-o) ; 1,45-1,18 (9H, m, CH3ala + x CH2- m- + p-); 0,76 (2H, d, 2H z CH2cPr) ; 0,53 (2H, bs,
2H z CH2cPr) .
13C NMR: δ 172,0 (CO); 158,4 (C2); 154,8 (C4); 149,7 (C6) ;
149.6 (ipso-Ph); 135,5 (C2'); 134,7 (C8); 130,0 (C3');
128.6 (m-Ph); 123,8 (p-Ph); 119,1 (o-Ph); 113,1 (C5);
··
• · ♦ · • 4 * 0 • · · ·« ····
44,7 (C4');
72,9 (OCH); 67,8 (C5'); 57,9 (Cl'); 59,4 (CHala); 44 34,5 (C6') ; 30,3 (CH2-o) ; 24,2 (CH2-m) ; 22,8 (CHcPr);
22,5 (CH2-p) ; 20,1 (CH3ala) ; 6,4 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 596, 2 (100 procent, M+) , 597,3 (20 procent, M+H+) . MS FAB: pro 023905Ν7Ρ vypočteno 596,2750, nalezeno 596,2750. HPLC: tR 40,502 (99,8 procenta)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
Hydrochlorid cyklohexanmethylesteru L-alaninu
ΟιοΗ20Ν0201, molární hmotnost: 221,75
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 2, kdy byly použity 3,0 gramy (33,7 milimolu) L-alaninu, 4,15 mililitru (33,7 milimolu) cyklohexanmethanolu, 7,05 gramu (37,1 milimolu) .monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 100 mililitrů toluenu. 9,2 gramu p-toluensulfonátové (PTSA) soli bylo rozpuštěno v mililitrech dichlormethanu (DCM) a roztok byl promyt 50 mililitry 10 procentního uhličitanu draselného a 2 x 50 mililitry vody, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a při sníženém tlaku zcela zbaven rozpouštědel, čímž byl získán.žlutý olej. Tento olej byl zneutralizován 2 molární kyselinou chlorovodíkovou, 2 hodiny míchán a lyofilizován za vzniku 4,32 gramu (75,8 procenta) uvedeného hydrochloridu ve formě pevné bílé látky.
NMR (MeOH-d4) : δ 4,19-4,01 (3H, m,,OCH + CHala); 1,791,69 (5H, m, CH + o-CH2) ; 1,58 (3H, d, J=7,21 Hz, CH3ala) ;
1,37-1,20 (4H, m, m-CH2) ; 1,09-0, 98 (2H, q, p-CH2) .
13C NMR: δ 170,1 (CO); 71,3 (OCH2) ; 48,9 (CHala);
37,3,(CH); 29,5 (2 x CH2-o) ; 26,4 (p-CH2) ; 25,7 (2 x CH2-m) ;
15,4 (CH3ala) .
·» • · · ® · · i> ···· f « ý · · · · · · · • * · ·· ·····«· » # • · ··«· · · * · .> ···
Fenyl-(cyklohexanmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C16H23NO4CIP, molární hmotnost: 359,82
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 0,7 gramu (3,16 milimolu) hydrochloridu cyklohexanmethylesteru L-alaninu, 0,47 mililitru (3,16 milimolu) fenylfosfordichloridátu (PhOP(O)Cl2) a 0,88 mililitru (6,31 milimolu) triethylaminu v 70 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 1,10 gramu (96,8 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn v 6 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) za. vzniku 0,51 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,35, 9,05 (1:1) .
ΧΗ NMR: δ 4,61-4,50 (1H, q, NHala); 4,28-4,13 (1H, m, CHala);. 4,04-4,00 (2H, q, OCH2) ; 1,78-1, 74 (7Η, t, CHcHx + o-CH2) ; 1,57-1,54 (3H, dd, CH3ala) ; 1,06-0, 96 (2H, q, p-CH2) .
13C NMR: δ 173,1 (CO); 150,1 (ipso-Ph); 130,3 (m-Ph) ;
126.4 (p-Ph); 121,0 (o-Ph); 71,4 (OCH2) ; 51,0 (CHala);
37.4 (CHcHx); 29,9 (CH2-o) ; 26,7 (CH2-m) ;
25,9 (CH2-p) ; 21,1 (CH3ala) .
O-Fenyl-(cyklohexanmethoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl708.
C30H40O5N7P, molární hmotnost: 609,66
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 2,06 mililitru 0,51 molárního roztoku fenyl-(cyklohexanmethoxy-L-alaninyl)•,,,A ;.S..
ί :
* · :/ •· ř .« • 4 · 4 4 • ······ 9 • 4 4 4 • 9 9 Μ
Ο
I >9« fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí nejprve směsí 4 až 6 procent methanolu v dichlormethanu (DCM) a potom směsí 3,0 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 161,1 miligramu (75,6 procenta) čistého produktu ve formě světle žluté pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 3,99, 3, 92 (1:1) .
XH NMR: δ 7,40 (1H, d, J=7,07 Hz, H8); 7,24-7,19 (2H, t, o-Ph); 7,13-7,03 (3H, m, m- + p-Ph); 6,00-5,96 (2H, m, H2' + NHcPr); 5,79 (1H, q, H3') ; 5,45 (1H, d, Hl'); 5,05 (2H, bs, NH2); 4,16-4,01 (3H, m, OCH2 + NHala); 3,98-3,88 (1H, m, CHala); 3,86-3,74 (2H, m, H5'); 3,07-3,00 (1H„ t, H4 ') ;
2,94 (1H, bs, CHcPr); 2,74-2,63 (1H, m, 1 z H6'); 1,881,50 (7H, m, CHcHx + 2CH2-o); 1,31-1,27 (3H, t, CH3ala) ; 1,210,99 (4H, 2CH2-m) ; 0,89-0, 79 (2H, q, CH2-p) ; 0,75 (2H, t, 2H z CH2cPr); 0,54-0,50 (2H, t, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: δ 174,1 (CO); 160,2 (C2); 156,4 (C4); 151,2 (C6) ; 151,1 (ipso-Ph); 136,7 (C2'); 136,0 (C8); 131,5 (C3');
130,0 (m-Ph); 125,2 (p-Ph); 120,5 (o-Ph); 115,1 (C5) ;
71,0 (OCH2) ; 69,3 (C5'); 59,3 (ď); 50,7 (CHala); 46,1 (C4');
37,4 (CHcHx); 34,9. (C6');-29,9 (CH2-o); 26,6 (CH2-m) ;
25,9 (CH2-p); 24,2 (CHcPr); 21,5 (CH3ala) ; 7,8 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 610,3 (50’procent, M+) , 632,3 (100 procent, M+Na+) ,
633,3 (M+H+Na+) .
MS FAB: pro C3oH4o05N7NaP vypočteno 632,2726, nalezeno 632,2710. HPLC: tR 42,859 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
f. ·' ·· 9 l?
4· t
4-Chlorfenylfosfordichloridát
C6H4O2CI3P, molární hmotnost: 246, 43 mililitry (21,5 milimolu) oxychloridu fosforečného byly míchány se 70 mililitry bezvodého diethyletheru ve
250 mililitrech RBF. K této směsi byl při teplotě -80 °C přikapán roztok 2,1 mililitru (21,5 milimolu) 4-chlorfenolu a 3,0 mililitrů (21,5 milimolu) bezvodého triethylaminu v 30 mililitrech bezvodého diethyletheru. Reakční směs byla 1 hodinu intenzívně míchána při teplotě -80 °C a ponechána během 16 hodin ohřát na teplotu místnosti. Hydrochlorid triethylaminu byl odfiltrován a z filtrátu bylo odpařeno veškeré rozpouštědlo, čímž vzniklo 4,61 gramu (87,2 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje.
31P NMR: δ 4,99 (s) .
13C NMR: δ 148,4 (ipso-Ph); 133,2 (p-Ph); 130,7 (m-Ph);
122,4 (o-Ph).
4-Chlorfenyl-(methoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C10H12NO4CI2P, molární hmotnost: 246, 43
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 2,61 gramu (18,7 milimolu) hydrochloridu methylesteru L-alaninu, 4,61 gramu . (18,7 milimolu) p-chlorfenylfosfordichloridátu a 5,21 mililitru (37,4 milimolu) triethylaminu ve 100 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 3,76 gramu (64,4 procenta) surového produktu ve formě bezbarvého oleje, který byl rozpuštěn ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,6 molárního roztoku, který byl bez přečištění použit v následujícím stupni.
31P NMR: δ 9, 48, 9, 25 (1:1) . .
• · 9 « ·<· * * · · · ? .¾ t 9 · ' · · · 9 • ♦ 9 · · 9 9
9 · 9 9 · · · «
9 9 «ί 9 *
9999 99 * XH NMR: δ 7,36 (2H, d, J=8,20 Hz, o-Ph); 7,32-7,22 (2H, m, m-Ph); 4,69 (1H, d, NHala); 4,27-4,15 (1H, m, CHala);
3,82 (3H, d, OCH3) ; 1,56-1,53 (3H, dd, J=7,04 Hz, CH3ala). 13C NMR: δ 173,4 (CO); 148,6 (ipso-Ph); 131,9 (p-Ph) ;
130,3 (m-Ph); 122,3 (o-Ph); 53,2 (OCH3) ; 50,9 (CHala);
20,9 (CH3ala) .
0-4-[Chlorfenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl620.
C24H29O5N7PCI, molární hmotnost: 562,02
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 250 miligramů (0,87 milimolů) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 1,75 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,75 mílimolu) a 4,37 mililitru 0,6 molárního roztoku 4-chlorfenyl-(methoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (2,62 milimolů) ve 13 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 364,5 miligramu (74,5 procenta) čistého produktu ve formě bílé pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,01 (s) .
XH NMR: δ 7,42 (1H, d, H8); 7,22-7,17 (2H, m, m-Ph); 7,097,03 (2H, t, o-Ph); 5,99 (1H, d, H2z); 5,93 (1H, s, H3');
5,83 (1H, bs, ŇHcPr); 5,45 (1H, bs, Hl') ; 4,96 (2H, bs, NH2) ; 4,11 (2H, bs, H5'); 4,03-3,86 (1H, m, CHala); 3,62 (3H, s,
OCH3) ;. 3,07 (1H, d, J=5,9 Hz, H4') ; 2,92 (1H, bs, CHcPr); 2,762,64 (1H, m, 1 z K6'); 1,64-1,59 (1H, t,- 1 z H6'); 1,3266 * Φ ®. ·.. . Φ φ ·. φ'· <J , Φ · Φ Φ · ., Φ « . · *
Φ ’ · · . Φ ’ · · ,· ’r '* ·' ·
Φ · Φ Φ’ ' · ·····«· · »· «·Φ« ΦΦ « ·*
1,26 (3Η, q, CH3ala) ; 0,76 (2Η, d, J=6,40 Hz, 2H z CH2cPr) ; 0,53 (2H, bs, 2H- z CH2cPr) .
13C NMR: δ 174,4 (CO); 160,4 (C2) ; 156,7 (C4) ; 151,3 (C6) ; 149,7 (ipso-Ph); 136,7 (C2Z); 135,9 (C8); 131,6 (C3Z);
130,5 (p-Ph); 130,0 (m-Ph); 121,9 (o-Ph); 115,2 (C5);
69,4 (C5'); 59,25 (Cl'); 52,9 (OCH3) ; 50,6 (CHala); 46,0 (C4')
34,9 (C6'); 24,1 (CHcPr); 21,4 (CH3ala); 7,8 (CH2cPr) .
HPLC: tR 32,693, 33,012 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), 20 procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut), 100 procent vody (55 minut)).
4-Bromfenylfosfordichlorídát
C6H4O2Cl2BrP, molární hmotnost: 289,87
Uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem jako 4-chlorfenylfosfordichloridát, s tím rozdílem, že bylo použito 3,29 gramu (2 mililitry, 21,5 milimolu) oxychloridu fosforečného a 3,71 gramu (21,5 milimolu) 4-bromfenolu v 70 mililitrech bezvodého diethyletheru a 2,71 gramu (3 mililitry, 21,5 milimolu) bezvodého triethylaminu ve 30- mililitrech .bezvodého diethyletheru. Reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě -80 °C až při -teplotě místnosti. Po přefiltrování reakční směsi a odstranění rozpouštědel bylo získáno 5,14 gramu (82,6 procenta) produktu ve formě čiré kapaliny..
31P NMR: δ 4,88 ' (s) .
XH NMR: δ 7,63 (2H, d, J-8 Hz, o-Ph); 7,28 (2H, t, m-Ph).
13C NMR: δ 149,0 (ipso-Ph); 133,7 (m-Ph); 122,6 (o-Ph);'
120,9 (p-Ph).
• 9 · · • · · · · · • «- « · ····»: • · · * * • · · · »9
-·'· ·
4-Bromfenyl-(methoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Ci0H12NO4PClBr, molární hmotnost: 356, 55
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 1,0 gramu (7,16 milimolu) hydrochloridu methylesteru L-alaninu, 1,82 gramu (7,16 milimolu) 4-bromfenylfosfordichloridátu a 2 mililitrů (14,3 milimolu) triethylaminu v 70 mililitrech díchlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 2,24 gramu (87,7 procenta) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn ve 12 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,524 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,16, 9,10 (1:1).
13C NMR: '5 173,4.(00); 150,1 (ipso-Ph); 133,3 (m-Ph);
122,7 (o-Ph); 119,6 (p-Ph); 53,3 (OCH3) ; 51,0 (CHala);
20, 9' (CH3ala) .
O-[4-Bromfenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl710.
C24H29O5N7PBr, molární hmotnost: 606,42
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) ·(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-čyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu. v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 2,0 mililitrů 0,524 molárního roztoku 4-bromfenyl-(methoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn elucí nejprve směsí 4 až 6 procent methanolu v díchlormethanu • 0 0 ·' · 0· ·'· 0, • · · 0 ,· 0 0 · * 0 0·· 0 · · • · · »····»· · e · · · · · · ··> ♦» 0 00 «· (DCM) a poté směsí 4 procent methanolu v dichlormethanu (DCM), čímž bylo získáno 115,2 miligramu (54,4 procenta) čistého produktu ve formě bílé pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 3,96 (s) .
XH NMR: δ 7,42 (1H, d, H8); 7,34-7,30 (2H, dd, J=8,73 Hz, o-Ph); 7,03-6,97 (2H, t, J-8,68 Hz, m-Ph) 6,02-5,97 .(2H, m,
H2 ' + NHcPr); 5,83-5,79 (1H, m, H3') ; 5,43 (1H, t, HI') ;
5,06 (2H, bs, NH2) ; 4,28-4,04(3H, m, H5' + NHala); 4,023,85 (1H, m, CHala); 3,61 (3H, d, OCH2) ; 3,05 (1H, d,
J=6,09 Hz, H4 ' ) ; 2,94 (1H, d, CHcPr); 2,75-2,66 (1H, m, z H6'); 1,66-1,56 (1H, m, 1 z H6'); 1,31-1,25 (3H, dd,
CH3ala) ; 0,79-0,72 (2H, q, 2H z CH2cPr) ; 0,54-0,49 (2H, t, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: δ 174,4 (CO); 160,3 (C2); 156,6 <C4); 151,3 (C6) ;
150,2 (ipso-Ph); 136,7 (C2'); 136,0 (C8); 133,0 (m-Ph);
131,6 (C3'); 122,4 (o-Ph); 118,1 (p-Ph); 115,2 (C5);
69,4 (C5'); 59,3 (Cl'); 52,9 (OCH3) ; 50,6 (CHala); 46,0 (C4');
34,8 (C6'); 24,2 (CHcPr); 21,3 (CH3ala) ; 7,8 (CH2cPr) .
MS ES+: m/z 606,13 (40 procent, M+) , 628,1065 (100 procent, 79-M+Na+), 630,0967 (95 procent, 81-M+Na+) .
MS FAB: pro C24H29Q5N7NaPBr vypočteno 628,1049, nalezeno
628,1058 a pro C24H29O5N7NaP81Br vypočteno 630, 1028, nalezeno 630,1042.
HPLC: tR 35,882 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
4-Fluorfenylfosfordichloridát
C6H4O2C12FP, molární hmotnost: 228,97
Uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem jako 4-chlorfenylfosfordichloridát, s tím rozdílem, že bylo • · použito 3,29 gramu (2 mililitry, 21,5 milimolu) oxychloridu fosforečného a 2,41 gramu (21,5 milimolu) 4-fluorfenolu v 70 mililitrech bezvodého diethyletheru a 2,71 gramu (3 mililitry, 21,5 milimolu) bezvodého triethylaminu ve 30 mililitrech bezvodého diethyletheru. Reakční směs byla 4 hodiny míchána při teplotě -80 °C a následně byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přefiltrování reakční směsi a odstranění rozpouštědel bylo získáno 4,08 gramu (83 procent) produktu ve formě čiré kapaliny.
31P NMR: δ 5,50 (s) .
NMR: δ 7,29-7,24. (2H, m, o-Ph); 7,09 (2H, t, J=8,29 Hz, m-Ph).
13C NMR: δ 159,7 (ipso-Ph); 145,8 (m-Ph); 122,6 (o-Ph) ;
117,5 (p-Ph).
4-Fluorfenyl-(methoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Ci0H12NO4PC1F, molární hmotnost: 295, 65
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 1,0 gramu (7,16 milimolu) hydrochloridu methylesteru L-alaninu, 1,64 gramu (7,16 milimolu) 4-fluorfenylfosfordichloridátu a 2 mililitrů (14,3 milimolu) triethylaminu v 70 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 1,97 gramu (93,0 procent) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn ve 12 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,56 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9, 84, 9, 60 (1:1) .
XH NMR: δ 7,32-7,23 (2H, m, o-Ph); 7,12-7,06 (2H, m, m-Ph); 4,69 (1H, bs, NHala); 4,22 (1H, bs, CHala); 3,82 (3H, d, OCH3) , 1,57-1,53 (3H, m, CH3ala).
13C NMR: δ 173,5 (CO); 161,6 (ipso-Ph); 145,9 (m-Ph) ;
122,5 (o-Ph); 117,0 (p-Ph); 53,2 (OCH3) ; 50,9 (CHala);
20, 9 (CH3ala) .
0-4-[Fluorfenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl737.
C2 4H2 9O5N7 P F, molární hmotnost: 545,57
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolu) a 1,89 mililitru 0,56 molárního roztoku 4-fluorfenyl-(methoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolu) v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek přečištěn na koloně s elucí nejprve směsí 2,5 až 5 procent methanolu v chloroformu a poté směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 62,0 miligramů (32,5 procenta) čistého produktu ve formě žluté pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 4,24; 4,23; 4,20; 4,19.
XH NMR: δ 7,52 (1H, d, H8); 7,21-7,14 (2H, m, o-Ph); 7,036,97 (2H, m, m-Ph); 6,16 (1H, bs, NHcPr); 6,10-6,07 (1H, q,
H2') ; 5,93-5,89 (1H, q, H3'); 5,44 (1H, d, Hl'); 5,14 (2H, bs, NH2); 4,23-3,98 (4H, m, H5' + NHala + CHala); 3,72 (3H, d, OCH2); 3,16 (1H, d, J=6,03 Hz, H4') ; 3,03 (1H, d, CHcPr); 2,862,74 (1H, m, 1 z H6'); 1,76-1,66 (1H, m, 1 z H6'); 1,4271 •••••99 9 · · • · · *9·· ·'·
9 9 9 9 9 · · · · φ « · •99 9 · » · *
9* 9999 99 «ί 9· «
1,35 (3Η, dd, CH3ala); Ο,89-0,83 (2Η, q, 2H z CH2cPr) ; 0,650,60 (2H, t, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: δ 174,4 (CO); 161,5 (C2) ; 160,3 + 156,6 (p-Ph) ;
156,6 (C4); 151,3 (C6); 150,2 (ipso-Ph); 136,8 (C2');
136,0 (C8); 131,6 (C3'); 121,9 (o-Ph); 115,1 (C5); 69,3’(C5'); 59,3 (Cl'); 52,9 (OCH3) ; 50,6 (CHala); 46,0 (C4'); 34,9 (C6');
24,2 (CHcPr); 21,3 (CH3ala); 7,8 (CH2cPr).
HPLC: tR 31,536 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
4-Jodfenylfosfordichloridát
C6H4O2C12IP, molární hmotnost: 336,07
Uvedená sloučenina byla připravena analogickým postupem jako 4-chlorfenylfosfordichloridát, s tím rozdílem, že bylo použito 3,29 gramu (2 mililitry, 21,5 milimolu) oxychloridu fosforečného a 4,72 gramu (21,5 milimolu) 4-jodfenolu v 60 mililitrech bezvodého diethyletheru a 2,71 gramu (3 mililitry, 21,5 milimolu) bezvodého triethylaminu ve 20 mililitrech bezvodého diethyletheru. Reakční směs byla 4 hodiny míchána při teplotě -80 °C a následně byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přefiltrování reakční směsi a odstranění rozpouštědel bylo získáno 6,2 gramu (85,8 procenta) produktu ve formě čiré kapaliny.
31P NMR: δ 4,72 (s) .
XH NMR: δ 7,71 (2H, d, J=8,59 Hz, o-Ph); 7,06-7,02 (2H, dd,
J=8,80 Hz, m-Ph).
13C NMR: δ 149,9 (ipso-Ph); 139,8 (m-Ph); 122,9 (o-Ph) ;
91,9 (p-Ph).
4-Jodfenyl-(methoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
C10H12NO4PCII, molární hmotnost: 403,55
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3, kdy byla použita směs 1,0 gramu (7,16 milimolů) hydrochloridu methylesteru L-alaninu, 2,41 gramu (7,16 milimolů) 4-jodfenylfosfordichloridátu a 2 mililitrů (14,3 milimolů) triethylaminu v 70 mililitrech dichlormethanu (DCM). Obvyklým zpracováním bylo izolováno 3,59 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě žlutého oleje, který byl rozpuštěn ve 14 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) za vzniku 0,51 molárního roztoku.
31P NMR: δ 9,31, 9,08 (1:1) .
1HNMR: δ 7,74-7,69 (2H, m, o-Ph); 7,32-7,05 (2H, m, m-Ph); 4,73 (1H, bs, NHala); 4,20 (1H, bs, CHala); 3,81 (3H, d, OCH3) , 1,56-1,53 (3H, dd, J=7,06 Hz, CH3ala).
13C NMR: δ 173,4 (CO); 149,9 (ipso-Ph); 139,5 (m-Ph) ;
123,0 (o-Ph); 90,4 (p-Ph); 53,3 (OCH3) ; 50,9 (CHala);
20,9 (CH3ala) .
O-[4-Jodfenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl738.
C24H29O5N7PI, molární hmotnost: 653,48
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 100 miligramů (0,35 milimolů) (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu, 0,7 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (0,7 milimolů) a 2,05 mililitru 0,51 molárního roztoku 4-jodfenyl-(methoxy-L-alaninyl)fosforchloridátu v tetrahydrofuranu (THF) (1,05 milimolů) v mililitrech tetrahydrofuranu (THF), která byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek přečištěn na koloně s elucí nejprve směsí 3 až 6 procent methanolu v chloroformu a poté směsí 3 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 82,0 miligramů (29,9 procenta) čistého produktu ve formě bílé pěnové pevné látky.
31P NMR: δ 3,92.
3H NMR: δ 7,63-7,59 (2H, dd, J=8,65 Hz, m-Ph); 6,98 (2H, t, J=8,20 Hz, o-Ph); 6,25 (1H, bs, NHcPr); 6,09 (1H, t, H2');
5,91 (1H, t, H3'); 5,54 (1H, d, H1') ; 5,21 (2H, bs, NH2) ; 4,35 4,16 (3H, m, H5', NHala); 4,07-3,95 (1H, m, CHala); 3,71 (3H, d, OCH3ala); 3,15 (1H, d, J=7,23 Hz, H4'); 3,03 (1H, bs, CHcPr); 2,85-2,74 (1H, m, 1 z H6'); 1,76-1,65 (1H, m, 1 z H6'); 1,43-1,35 (3H, t, CH3ala); 0,89-0,83 (2H, q, 2H z CH2cPr) ; 0,63 (2H, bs, 2H z CH2cPr) .
13C NMR: δ 174,4 (CO); 160,2 (C2); 156,5 (C4); 151,1 (C6) ; 151,0 (ipso-Ph); 139,0 (C2'); 136,8 (m-Ph); 136,0 (C8);
131,5 (C3'); 122,8 (o-Ph); 115,0 (C5); 88,9 (p-Ph);
69,4 (C5'); 59,3 (Cl'); 52,9 (OCH3) ; 50,6 (CHala); 46,0 (C4') ; 34,8 (C6'); 24,2 (CHcPr); 21,3 (CH3ala); 7,8 (CH2cPr).
HPLC: tR 33,848 (100 procent)-(100 procent vody (0 minut), procent vody (35 minut), 20 procent vody (45 minut),
100 procent vody (55 minut)).
• ·
Hydrochlorid (3-pentyl)esteru L-alaninu
NHj.HCI
1,6 mililitru (0,022 molu) thionylchloridu bylo přikapáno při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku
18,2 mililitru (0,17 molu) 3-pentanolu. Směs byla míchána 30 minut a ponechána ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi byl přidán 1,0 gram (0,011 molu) L-alaninu, který byl předem vysušen při teplotě 60 °C nad oxidem fosforečným, a vzniklá suspenze byla přes noc zahřívána k refluxu za vzniku čirého bezbarvého roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbylý olej byl opakovaně triturován a kodestilován nejprve s diethyletherem, poté s petroletherem (60/80), aby došlo k úplnému odstranění 3-pentanolu. Získaný olejovitý zbytek ztuhl vysušením ve vysokém vakuu, čímž bylo získáno 1,96 gramu (10 milimolů, 89 procent) broskvově zbarvené pevné látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,94 (t, 6H, O-CH (CH2CH3) 2, J=7) ;
1,57 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,67 (m, 4H, O-CH (CH2CH3) 2, J=7); 4,12 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,88 (m, 1H, O-CH (C2H2) 2) ; čc (d4-CH3OH, 75 MHz) 8,87 (O-CH (CH2CH3) 2) ; 15,38 (CH3-ala);
26, 39; 26, 44 (O-CH (CH2CH3) 2) ; 48,82 (CH-ala);
79,88 (O-CH(C2H5)2) ; 170,03 (C=0) .
·· ·· ·· · • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · • · · · · ·«····· · ······ ·· · ·· ·
Fenyl(3-pentyloxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,45 mililitru (3,0 milimolu). fenyldichlorfosfátu, 0,8 mililitru (6,0 milimolu) triethylaminu, 0,583 gramu (3,0 milimolu) hydrochloridu (3-pentyl)esteru L-alaninu (la) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,055 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě žlutého oleje. δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,99; 9,37
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,211 gramu/mililitr.
·· ··
Ο-[Fenyl(3-pentyloxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl685.
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF.) (1,4 milimolu) a 3,3 mililitru roztoku fenyl(3-pentyloxy-Lalaninyl )-fosforchloridátu (lb) o koncentraci
0,211 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) . 'Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 1,5 hodiny. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií nejprve s elucí směsí methanol/chloroform (4:96) a poté směsí methanol/ chloroform (3:97), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,202 gramu (0,35 milimolu, procent) bílé pěny.
δρ (CDC13, 121 MHz) 3,89.
• 4 δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,66 (m, 2H, CH2-cPr); 0,90 (m, 8H, CH2-cPr a CH (CH2CH3) 2) ; 1,43 (m, 3H, CH3-ala) ; 1,58 (m, 4H, CH(CH2CH3)2)
1,72 (m, 1H, 6'Ha); 2,82 (m, 1H, 6'Hb); 3,05 (m, 1H, CH-cPr); 3,20 (m, 1H, 4'H); 3,77 (m, 1H, CH-ala); 4,05 (m, 1H, NH-ala);
4,22 (m, 2H, 5'H); 4,80 (m, 1H, O-CH-); 4,89 (bs, 2H, NH2) ;
•5,56 (m, 1H, l'H); 5,78 (bs, 1H, NH-cPr); 5,93 (m, 1H, 3'H);
6,12 (m, 1H, 2'H); 7,26 (m, 5H, ArH); 7,51 (d, 1H, 8H).
5C (CDCI3, 75 MHz) 6,37 (CH2-cPr) ; 8,50 (CH (CH2CH3) 2) ;
20,28 (CH3-ala); 22,28 (CH-cPr); 22,68 (CH-cPr); 25,28;
25, 38 (CH (CH2CH3)2) ; 33,51; 33,60 (6'C); 44,59; 44,69 (4 'C); 49,40 (CH-ala); 57,79; 57,83 (l'C); 67,90 (5'C); 77,29 (OCH); 113,86 (5C); 119,10-119,18 (o-Ph); 123/84 (p-Ph);
128,61 (m-Ph); 130,09; 130,16 (3'C); 134,45; 134,56 (8C); .135,27; 135,41 (2'C); 149,66-149,93 (6C a ipso-Ph);
155,26 (4C); 158,95 (20); 172,32; 172,44 (C=O);
m/z (FAB) 584,2751 (MH+, pro C28H39N7O5P vypočteno 584,2750).
Hydrochlorid (3,3-dimethyl-l-butyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,6 gramu (18 milimolů) L-alaninu, 3,8 gramu (20 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA),
2,2 mililitru (18 milimolů) 3,3-dimethylbutan-l-olu a 100 mililitrů toluenu. Přeměna na hydrochlorid: p-toluensulfonátová sůl byla rozpuštěna v chloroformu a promyta 10 procentním roztokem uhličitanu draselného a vodou.
Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku za vzniku surového produktu ve formě oleje.
K tomuto zbytku byla přidána 1 molární kyselina chlorovodíková a vzniklý roztok byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Roztok byl vysušen vymražením a bylo získáno 3,31 gramu (15,8 milimolu, 88 procent) hydrochloridu ve formě pevné bílé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,93 (s, 9H, 0- (CH2) 2 (CH3) 3) ; 1,50 (d, 3H, CH3-ala, J=7) ; 1,59 (t, 2H, O-CH2CH2, J=7) ; 4,05 (q, 1H,
CH-ala, J=7) ; 4,25 (m, 2H, O-CH2) ;
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 15,18 (CH3-ala) ; 28,91 (C(CH3)3);
29, 54 (C(CH3)3); 41,62 (O-CH2CH2-) ; 48,85 (CH-ala);
64,11 (O-CH2CH2-); 170,03 (C=O).
Fenyl(3,3-dimethyl-l-butoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,45 mililitru (3,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu, 0,8 mililitru (6,0 milimolů) suchého triethylaminu, 0,632 gramu (3,0 milimolů) hydrochloridu (3,3-dimethyl-l-butyl)esteru L-alaninu (2a) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,038 gramu (99 procent) surového produktu ve formě čirého světle žlutého oleje.
- · '-ý
9 ·*>
•••99 9 9 δρ (CDC13, 121 MHz) 8,94; 9,30
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,208 gramu/mililitr.
O-[fenyl(3,3-dimethyl-l-butoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopente.n-l-methanolu Cfl687
HN
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 3,5 mililitru roztoku fenyl(3,3-dimethyl-lbutoxy-L-alaninyl) -fosf orchlori.dátu (2b) o koncentraci 0,208 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 1,5 hodiny. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě
čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,287 gramu (0,5 milimolů, 69 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,83.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,66 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,90 (m, 2H,
CH2-cPr) ; 0,97 (s, 9H, C(CH3)3); 1,41 (m, 3H, CH3-ala) ; 1,57 (m,
2H, O-CH2CH2) ; 1,74 (m, 1H, 6'Ha) ; 2,82 (m, 1H, 6'Hb); 3,05 (m,
1H, CH-cPr); 3,20 (m, 1H, 4'H); 3,70 (m, 1H, CH -ala); 4,04 (m,
1H, NH-ala); 4,22 (m, 4H, 5Ή a O-CH2CH2) ; 4,88 (bs, 2H, NH2 );
5,57 (m, 1H, l'H); 5,75 (bs, 1H, NH-cPr); 5,93 (m, 1H, 3Ή) t
6,12 (m,. 1H, 2'H); 7,27 (m, 5H, ArH); 7,52 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 6,35 (CH2-cPr) ; 19,95; 20,01 (CH3-ala) ;
22,69 (CH-cPr) ; 28,52 (C(CH3)3); 28,52 (C(CH3)3); 33, 49; 33,57 (6'C); 40,59; 40,63 (OCH2CH2-) ; 44,58; 44,68 (4'C); 49,28 (CH-ala); 57,79; 57,83 (l'C); 62,28; 62,31 (OCH2CH2-) ; 67,86; 67,94 (5'C); 113,81 (5C); 119,10; 119,16 (p-Ph); 123,84 (o-Ph); 128,61 (m-Ph); 130,10; 130,16 (3'C); 134,47; 134,56 (8C); 135,29; ' 135,40 (2'C) ; ‘149, 67-149, 75 (6C a ipso-Ph); 155,25 (4C); 158, 96 (2C) ; 172,55; 172,65 (C=O); m/z (FAB) 598,2896 (MH+, pro O9H41N7O5P vypočteno 598,2907).
p-Toluensulfonát (4-methyl-l-pentyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,6 gramu (18 milimolů) L-alaninu, 3,8 gramu (20 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), ?
2,-24 mililitru (18 milimolů) 4-methylpentan-l-olu a ·· ·· !>.9 9 « φ
100 mililitrů toluenu. p-Toluensulfonátová sůl byla izolována ve formě 6,082 gramu (17,6 milimolu, 98 procent) pevné bílé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,93 (d, 6H, CH(CH3)2); 1,27 (m, 2H, O-CH2CH2CH2-) ; 1,54 (d, 3H, CH3-ala) ; 1,59 (m, 1H, CH(CH3)2); 1,69 (m, 2H, O- (CH2) 2CH2) ; 2,39 (s, 3H, CH3, p-TSA); 4,10 (m,
1H, CH-ala); 4,24 (m, 2H, O-CH2) ; 7,25 (d, 2H, ArH, p-TSA);
7,72 (d, 2H, ArH, p-TSA).
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 15,23 (CH3-ala) ; 20,31 (CH3-p-TSA) ;
21,83 (CH(CH3)2); 26,45 (O-CH2CH2CH2-) ; 27,87 (CH(CH3)2);
34,93 (O-CH2CH2CH2-) ; 48,85 (CH-ala); 66, 77 (O-CH2 (CH2) 2) !
125, 93 (o-Ph, p-TSA); 128,83 (m-Ph, p-TSA); 140,7.5 (ipso-C-CH3, p-TSA); 142,39 (ipso-C-S, p-TSA); 170,07 (C=O).
Fenyl(4-methyl-l-pentyloxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O 11 r-M
PhO—P—ci
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,9 mililitru (6,0 milimolu) fenyldichlorfosfátu,
1,7 mililitru (12,0 milimolu) suchého triethylaminu,
2,081 gramu (6,0 milimolů) p-toluensulfonátu (4-methyl-lpentyl)esteru L-alaninu (3a) a celkem 100 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,79 gramu (85 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje. δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,95; 9,31 «λ,
») ·
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,179 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(4-methyl-l-pentyloxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl721
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 4,1 mililitru roztoku fenyl(4-methyl-lpentyloxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu (3b) o koncentraci 0,179 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 3 hodinách. Surový zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a • 9 9· 9 9* ·« <• 9 9 9 9 99 9 99 ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999999999 9 kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,288 gramu (0,5 milimolu, 69 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,84, 3,88.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,64 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,87 (m, 2H,
CH2-cPr) ; 1,24 (m, 2H, CH(CH3)2); 1,40 (t, 3H, CH3-alaj ;
1,60 (m, 3H, CH(CH3)CH3); 1,73 (m, 3H, CH(CH3)CH3); 2,19 (m, 1H, 6'Ha); 2,80 (m, 1H, 6'Hb); 3,03 (m, 1H, CH-cPr) ; 3,18 (m, 1H,
4'H); 3, 88 (m, 1H, CH-ala); 4,03 (m, 3H, OCH2 a NH-ala);
4,21 (m, 2H, 5'H); 4,99 (bs, 2H, NH2) ; 5, 55 (m, 1H, l'H);
5,91 (m, 2H, NH-cPr a 3Ή) ; 6,10 (m, 1H, 2Ή) ; 7,29 (m, 5H,
ArH) ; 7, 51 (d, 1H, 8H) .
5C (CDC13, 75 MHz) 7,79 (CH2-cPr) ; 21,55 (CH3-ala) ;
21,61 (CH(CH3)2); 23,69 (CH-cPr); 25,66 (O-CH2CH2CH2-) ;
29, 63 (CH(CH3)2); 35,00 (6'C); 38,81 (O-CH2CH2CH2-) ; 46,01; 46,11 (4'C); 50,72 (CH-ala); 59,21 (l'C); 69,31 (5'C); 69,85 (O-CH2CH2-); 115,25 (5C); 120,52-120,62 (p-Ph); 125,25 (o-Ph); 130,04 (m-Ph); 131,59 (3'C); 135,98 (8C); 136,71; 136,79 (2'C); 151,08; 151,17 (6C a ipso-Ph); 156,70 (4C); 160,40 (2C); 174,00; 174,10 (C=O); m/z (FAB) 598,2883 (MH+, pro C^H^NvOsP vypočteno 598,2907)
Hydrochlorid (cyklopropylmethyl)esteru L-alaninu
1,2 mililitru (0,017 molu) thionylchloridu bylo přikapáno při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře k míchanému roztoku
6,8 mililitru (8,4 milimolu) cyklopropylmethanolu. Směs byla míchána 30 minut a ponechána ohřát na teplotu místnosti.
• 4 • 4 · • · • 4 • 4· • 4 • ·
• · ·
• 44 4 4·· 4 ·
4 4 4 O 4
• « • 444 ϋ» 4 4 • 4. 4 ·
K reakční směsi bylo přidáno 0,75 gramu (8,4 milimolu)
L-alaninu, který byl předem vysušen při teplotě 60 °C nad oxidem fosforečným, a vzniklá suspenze byla přes noc zahřívána k refluxu za vzniku čirého bezbarvého roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbylý olej byl opakovaně triturován a kodestilován s diethyletherem, aby došlo k úplnému odstranění stop cyklopropylmethanolu. Ke zbytku bylo přidáno přibližně 200 mililitrů diethyletheru a směs byla míchána 30 minut. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a bylo získáno 1,29 gramu (7,1 milimolu, 85 procent) krémovité pevné látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,38 (m, 2H, CH2-cPr); 0,65 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,24 (m, ÍH, CH-cPr) ; 1,60 (d, 3H, CH3-ala, J=7) ;
4,13 (m, 3H, CH-ala a O-CH2) .
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 4,17 (CH2-cPr) ; 10,98 (CH-cPr);
16,72 (CH3-ala); 50,33 (CH-ala); 72,70 (O-CH2) ; 171,56 (C=O) .
Fenyl(cyklopropylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
II
PhO-P-CI
I
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,9 mililitru (6,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu,
1,7 mililitru (12,0 milimolů) suchého triethylaminu,
1,082 gramu (6,0 milimolů) p-toluensulfonátu (cyklopropylmethyl)esteru L-alaninu (4a) a celkem
100 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno • ·' ♦ ·
1,79 gramu (94 procent) surového produktu ve formě čirého žlutého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 9,00; 9,36
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,385 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(cyklopropylmethoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl774.
HN
NH2
O
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolů) (1S, 4R) -4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolů) a 1,85 mililitru roztoku fenyl(cyklopropylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu (4b) o koncentraci 0,385 gramu/mililitr (2,1 milimolů) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po
3,5 hodiny. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,244 gramu (0,4 milimolu, 61 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,88; 3,94.' δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,29 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,61 (m, 2H,
CHs-cPr) ; 0,87 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,17 (m, 1H, CH-cPr); 1,42 (t 3H, CH3-ala) ; 1,69 (m, 1H, 6'Ha); 2,81 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3,18 (m, 1H, 4'H); 4,01 (m, 4H, OCH2, CH-ala, NH-ala); 4,21 (m, 2H, 5'H); 5,03 (bs, 2H, NH2) ; 5,56 (m, 1H, l'H); 5,91 (m, 1H, 3'H); 6,05 (bs, 1H, NH-cPr); 6,10 (m, 1H, 2'H); 7,25 (m, 5H, ArH); 7,51 (d, 1H, 8H) .
óc (CDC13, 75 MHz) 2,24 (CH2-cPr) ; 6,33 (CH2-cPr);
8,66 (CH2-cPr) ; 20, 05, 20,11 (CH3-ala) ; 22, 68 (CH-cPr);
33,55 (6'C); 44,58; 44,68 (4'C); 49,24; 49,31 (CH-ala); 57,77; 57,82 (l'C); 67,76; 67,93 (OCH2) ; 69,27; 69,29 (5'C);
113,74 (5C); 119,10-119,19 (p-Ph); 123,84 (o-Ph);
128,61 (m-Ph); 130,09; 130,13 (3'C); 134,42; 134,50 (8C); 135,32; 135,40 (2'C); 149,74; 149,93 (6C a ipso-Ph);
155,26 (4C); 159,00 (2C); 172,64; 172,73 (C=O).
Hydrochlorid (cyklobutylmethyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,6 gramu (18 milimolů) L-alaninu, 3,8 gramu (20 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), • · ·
1,9 mililitru (20 milimolu) cyklobutanmethanolu a
100 mililitrů toluenu. p-Toluensulfonátová sůl byla izolována ve formě 4,249 gramu (12,9 milimolu, 72 procent) pevné bilé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,54 (d, 3H, CH3-ala) ; 1,89 (m, 4H, cBu-2/4H); 2,08 (m, 4H, cBu-3H); 2,39 (s, 3H, CH3, p-TSA); 2,69 (m, 1H, CH-cBu); 4,11 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,22 (m, 2H, O-CH2) ; 7,26 (d, 2H, ArH, p-TSA); 7,73 (d, 2H, ArH, p-TSA).
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,7 (CH3-ala) ; 19,6 (CH2-cBu) ;
21,7 (CH3-p-TSA); 25,9 (CH2-cBu); 35,7 (CH-cBu); 48,9 (CH-ala) 71,3 (O-CH2); 127,4 (o-Ph, p-TSA); 130,3 (m-Ph, p-TSA);
142,2 (ipso-C-CH3, p-TSA); 143,8 (ipso-C-S, p-TSA);
171,6 (C=O).
Fenyl(cyklobutylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,9 mililitru (6,0 milimolu) fenyldichlorfosfátu,
1,7 mililitru (12,0 milimolů) suchého triethylaminu,
1,98 gramu (6,0 milimolů) p-toluensulfonátu (cyklobutylmethyl)esteru L-alaninu (5a) a celkem 100 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 2,04 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 9,00; 9,34
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,408 gramu/mililitr.
0-[Fenyl(cyklobutylmethoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl773
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl] -2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního -roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 1,7 mililitru roztoku fenyl(cyklobutylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu (5b) o koncentraci 0,408 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po ;
hodinách. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž
·· byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,213 gramu (0,4 milimolu, 52 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,87, 3,91.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,65 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,89 (m, 2H,
CH2-cPr) ; 1,41 (t, 3H, CH3-ala); 1,74 (m, 3H, CH2-cBu a 6'Ha); 2,06 (m, 2H, CH2-cBu); 2,61 (m, 2H, CH2-cBu); 2,81 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3,19 (m, 1H, 4'H); 3,90 (m, 1H, NH-ala); 4,09 (m, 3H, OCH2 a CH-ala); 4,22 (m, 2H, 5'H);
4,98 (bs, 2H, NH2) ;-5,56 (m, 1H, 1Ή).; 5,92 (m, 2H, NH-cPr a 3'H); 6,11 (m, 1H, 2'H); 7,26 (m, 5H, ArH); 7,52 (d, 1H, 8H). 5C (CDC13, 75 MHz) 6,37 (CH2-cPr) ; 17,33 (CH2-cBu) ; 20,17;
20,23 (CH3-ala); 22,68 (CH-cPr); 23,57 (2 x CH2-cBu);
32,86 (CH-cBu); 33,51; 33,55 (6'C) ;- 44,58; 44, 68 (4'C); 49, 23; 49,28 (CH-ala); 57,81; 57,85 (l'C); 67,78-67,94 (5'C); 68,17; 68,20 (O-CH2); 113,83 (5C); 119,09-119,19 (p-Ph);
123,87 (o-Ph); 128,62 (m-Ph); 130,11; 130,15 (3'C); 134,51;
134,61 (8C); 135,30; 135,39 (2'C); 149,64-149,97 (6Ca ipsoPh) ; 155,20 (4C); 158,87 (2C); 172,64; 172,64 (C=O).
p-Toluensulfonát (cyklopentylmethyl)esteru L-alaninu
Me1
O
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,6 gramu (18 milimolů) L-alaninu, 3,8 gramu (20 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA),
1,9 mililitru (18 milimolů) cyklopentanmethanolu a 100 mililitrů toluenu. p-Toluensulfonátová sůl byla izolována ·· ♦ ve formě 6,21 gramu (18 milimolu, 100 procent) pevné bílé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,22 (m, 2H, cPent 2/5Ha) ; 1,46 (d, 3H, CH3-ala); 1,56 (m, 4H, cPent-2/3/4/5Hb) ; 1,70 (m, 2H, cPent, ' 3/4Ha); 2,19 (m, 1H, CH-cPent) ; 2,31 (s, 3H, CH3, p-TSA);
4,06 (m, 3H, O-CH2 a CH-ala); 7,18 (d, 2H, ArH, p-TSA);
7,64 (d, 2H, ArH, p-TSA).
δ0 (d4-CH3OH, 75 MHz) 15,25 (CH3-ala) ; 20,3 (CH2-p-TSA);
25,27 (CH2-cPent); 29,10; 29,15 (CH2-cPent); 38,72 (CH-cPent); 48, 84 (CH-ala); 70,12 (O-CH2) ; 125,93 (o-Ph, p-TSA);
128,82 (m-Ph, p-TSA); 140,75 (ipso-C-CH3, p-TSA);
142,40 (ipso-C-S, p-TSA); 170,09 (C=O).
Fenyl(cyklopentylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
II
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,9 mililitru (6,0 milimolu) fenyldichlorfosfátu,
1,7 mililitru (12,0 milimolu) suchého triethylaminu,
2,069 gramu (6,0 milimolu) p-toluensulfonátu (cyklopentylmethyl)esteru L-alaninu (6a) a celkem
100 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,97 gramu (95 procent) surového produktu ve formě čirého žlutého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,94; 9,30
•· · 'Λ··
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,197 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(cyklopentylmethoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl722
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem .4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolů) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolů)-a 3,7 mililitru roztoku fenyl(cyklopentylmethoxy-L-alaninyl ) -fosforchloridátu (6b) o koncentraci 0,197 gramu/mililitr (2,1 milimolů) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8-procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 3 hodinách. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a ·· ·· ·· · • · •V?
kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,314 gramu (0,5 milimolu, 75 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,86, 3,87.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,65 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,89 (m, 8H,
CH2-cPr a (CH2) 3-cPent) ; 1,24 (m, 2H, CH2-cPent) ; 1,41 (m, 3H,
CH3-ala) ; 1,65 (m, 2H, CH-cPent a 6'Ha); 2,81 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3,19 (m, 1H, 4'H); 3,80 (m, 1H, CH-ala)
4,07 (m, 3H , OCH2 a NH-ala); 4 ,22 (m, 2H, 5'H); 4,92 (bs, 2H,
NH2) ; 5,55 (m, 1H, l'H); 5,81 (bs, 1H, NH-cPr); 5,92 (m, 1H,
3Ή) ; 6, 11 (m, 1H, 2'H); 7,26 (m, 5H, ArHj ; 7,52 (d, 1H, 8H) ,
δ0 (CDC13, 75 MHz) 6,42 (CH2-cPr) ; 21,43 (CH3-ala) ;
22,73 (CH-cPr); 24,59 (CH2-cPent); 25,35 (CH2-cPent);
26,64 (CH-cPent); 33,43; 33,51 (6'C); 44,58; 44,68 (4'C); 49,23 (CH-ala); 57,86; 57,91 (l'C); 64,69; 64, 97 (O-CH2) ; 67,84 (5'C); 113,74 (5C); 119,09-119,18 (p-Ph); 123,88 (o-Ph)
128,62 (m-Ph); 130,05; 130,11 (3'C); 134,65; 134,76 (8C); 135,33; 135,44 (2'C); 149,63; 149,72 (6C a ipso-Ph);
154,98 (4C); 158,59 (2C) ; 172,50; 172,60 (C=0).
m/z (FAB) 598,2745 (MH+, pro C^HsgNvOsP vypočteno 596, 2750).
p-Toluensulfonát (cyklobutyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2, s tou výjimkou, že jako rozpouštědlo byl použit benzen, z 1,0 gramu (11 milimolů). L-alaninu, 2,35 gramu (12 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), 0,9 mililitru (11 milimolů) cyklobutanolu a 65 mililitrů
9 ·· 99 • 999 999 9 99 *9 9 999« 99 • 99 99 9 9999 99 9 •99 999 99
9999 99 · 99 » benzenu. p-Toluensulfonátová sůl byla izolována ve formě
1.73 gramu (5,5 milimolu, 49 procent) pevné bílé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,51 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,75 (m, 2H, CH2-cBu); 2,14 (m, 2H, CH2-cBu) ; 2,37 (m, 5H, CH2-cBu a CH3, p-TSA); 4,05 (q, 1H, CH-ala, J=7); 5,08 (m, 1H, CH-cBu);
7,24 (d, 2H, ArH, p-TSA); 7,70 (d, 2H, ArH, p-TSA). δ0 (d4-CH3OH, 75 MHz) 14,57 (CH2-cBu) ; 16,58 (CH3-ala);
21.73 (CH3-p-TSA); 31,38; 31,44 (CH2-cBu); 50,16 (CH-ala); 72,47 (CH-cBu); 127,35 (o-Ph, p-TSA); 130,23 (m-Ph, p-TSA); 142,13 (ipso-C-CH3, p-TSA); 143,89 (ipso-C-S, p-TSA);
170,71 (C=O).
Fenyl(cyklobutoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,75 mililitru (5,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu, 1,4 mililitru (10,0 milimolů) suchého triethylaminu, 1,58 gramu (5,0 milimolů) p-toluensulfonátu (cyklopentanmethyl)esteru L-alaninu (7a) a celkem 65 mililitrů suchého díchlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,13 gramu (71 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,96; 9,33 '94 »· ·· ·· · ·· ·
4 4 4 4 4 4 4 4 4 · ·· 4 · · 4 4 4 4 4 • · 4 · · · 4444 4 4 4 « ·······»· <--.?· 444444 44 4 44 44 4
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,226 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(cyklobutoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl775
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 2,95 mililitru roztoku fenyl(cyklobutylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu (7b) o koncentraci 0,226 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 3,5 hodiny. Surový zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě světle žlutého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci · · * · · · · ®· 9 • · ·
I · β··· s diethyletherem do podoby 0,238 gramu (0,4 milimolu, procent)krémovíté pevné látky. δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,89, 3, 93.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,63 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,87 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,39 (m, 3H, CH3-ala) ; 1,65 (m, 2H, CH2-cBu) ;
1,81 (m, 1H, 6zHa); 2,04 (m, 2H, CH2-cBu) ; 2,36 (m, 2H, ' CH2-cBu) ; 2,80 (m, 1H, 6'Hb); 3,03 (m, 1H, CH-cPr) ; 3,17 (m, 1H, 4'H); 3,97 (m, 2H, NH-ala a CH-ala) ; 4,18 (m, 2H, 5'H);
4,98 (m, 3H, NH2 a OCH) ; 5,55 (m, 1H, l'H); 5,91 (m, 1H, 3Ή) 6,01 (m, 1H, NH-cPr); 6,10 (m, 1H, 2'H); 7,25 (m, 5H, ArH); 7,51 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 7,80 (CH2-cPr) ; 13,82 (CH2-cBu) ;
21,42 (CH3-ala); 22, 06 (CH-cPr); 30, 52-30, 63 (CH2-cBu) ;
35,01 (6'C); 46,01; 46,12 (4'C); 50,50 (CH-ala); 59,26 (l'C) 69,30 (CH-cBu); 70,19 (5'C); 115,25 (5C); 120,53;
120,59 (p-Ph); 125,28 (o-Ph); 130,05 (m-Ph); 131,53 (3'C); 135, 97 (8C); 136, 73; 13.6,85 (2'C); 151,08-151,17 (6C a ipso-Ph); 156,71(40 ; 160,44 . (2C) ; 173,33 (C=O) .
p-Toluensulfonát (cyklopentyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2, s tou výjimkou, že jako rozpouštědlo byl použit benzen, z 1,6 gramu (18 milimolů) L-alaninu, 3,8 gramu (20 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA)
1,6 mililitru (18 milimolů) cyklopentanolu a 100 mililitrů .· · ·* 2 • > *
9999 benzenu. p-Toluensulfonátová sůl byla izolována ve formě 2,81 gramu (8,5 milimolů, 47 procent) pevné světle hnědé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,51 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,71 (m, 6H, CH2-cPnt); 1,92 (m, 2H, CH2-cPnt) ; 2,39 (m, 5H, CH2-cBu a CH3, p-TSA); 4,04 (q, 1H, CH-ala, J=7); 5,28 (m, 1H, CH-cPnt);
7,26 (d, 2H, ArH, p-TSA); 7,73 (d, 2H, ArH, p-TSA).
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,59 (CH3-ala) ; 21,72 (CH3-p-TSA);
24,97 (CH2-cPnt); 33,81; 33,97 (CH2-cPnt); 50,31 (CH-ala); 81,37 (CH-cPnt); 127,36 (o-Ph, p-TSA); 130,25 (m-Ph, p-TSA); 142,20 (ipso-C-CH3, p-TSA); 143,79 (ipso-C-S, p-TSA);
171,17 (C=O).
Fenyl(cyklopentyloxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
II
PhO—P—Cl I
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0., 9 mililitru (6,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu, .
1.7 mililitru (12,0 milimolů) suchého triethylaminu,
1,98 gramu (6,0 milimolů) p-toluensulfonátu (cyklopentanmethyl)esteru L-alaninu (8a) a celkem
100 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno
1.8 gramu (91 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 9,01; 9,37 • 9 ,* *' ·· ····
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,361 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(cyklopentoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl776
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 1,93 mililitru roztoku fenyl(cyklobutylmethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu (8b) o koncentraci 0,361 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 3,5 hodiny.’ Surový zbyte.k byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který « « vt ·
> to '· to • to • · * ·· ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,254 gramu (0,4 milimolu, 62 procent) bílé pěny.
δ,ρ (CDC13, 121 MHz) 3,97, 3,98.
δπ (CDC13, 300 MHz) 0,64 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,8 7 (m, 2H,·
CHs-cPr); 1,38 (m, 3H, CH3-ala); 1, 67 (m, 7H, 3 x CH2-cPent a
6'Ha); 1,86 (m, 2H, CH2-cPent); 2,81 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m,
1H r CH-cPr); 3,18' (m, 1H , 4' H) ; 3, 96 1 (m, 2H , NH-ala a CH-ala
4, 21 (m, 2H, 5'H); 5,02 (bs, 1H, NH2) ; 5,18 (m, 1H, OCH) ;
5, 56 (m, 1H, l'H); 5,91 (m, 1H, 3'H) ; 5, 98 (bs, 1H, NH-cPr);
6, 11 (m, 1H, 2'H); 7,25 (m, 5H, ArH) ; 7,51 (d, 1H, 8H) .
5C (CDC13, 75 MHz) 7,78 (CH2-cPr); 21,42; 21,48 (CH3-ala); 24,07 (CH-cPr); 32,91 (CH2-cPent) ; 33,05; 33,08 (6'C); 34,97; 35,02 (CH2-cPent); 46,02; 46,12 (4'C); 50,71 (CH-ala); 59,21; 59,25 (l'C); 69,22; 69,29 (5'C); 78,90 (OCH); 115,23 (5C); 120,55-120,61 (p-Ph); 125,28 (o-Ph); 130,05 (m-Ph); 131,53; 131,59 (3'C); 135,87; 135,97 (8C); 136,73; 136,86 (2'C); 151,09; 151,18 (6C a ipso-Ph); 156,71 (4C); 160,44 (2C) ; 173,71; 173,80 (C=O).
p-Toluensulfonát (fenethyl)esteru
L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,0 gramu (11 milimolů) L-alaninu, 2,35 gramu (12 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), 1,3 mililitru (11 milimolů) fenethylalkoholu a 65 mililitrů α
toluenu. p-Toluensulfonátová sůl byla izolována ve.formě 4,0 gramů (10,9 milimolu, 97 procent) pevné bílé látky. δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,46 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 2,32 (2, 3H, CH3, p-TSA); 2,93 (t, 2H, CH2Ph, J=7); 4,07 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,37 (m, 2H, O-CH2) ; 7,22 (m, 7H, ArH, p-TSA a PhH);
7,78 (d, 2H, ArH, p-TSA).
δ (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,80 (CH3-ala) ; 22,06 (CH3-p-TSA) ;
36, 20 (CH2-Ph); 50,41 (CH-ala); 68,28 (O-CH2) ; 127,70;
127,83 (o-Ar a o-Ph, p-TSA); 129,81 (p-Ar, p-TSA); 130,13; 130,48 (m-Ar a m-Ph, p-TSA); 139,23 (ipso-ArC, p-TSA);
142,3 (ipso-C-CH3, p-TSA); 143,83 (ipso-C-S, p-TSA);
171,44 (C=O).
Fenyl(fenethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
PhO-P-CI i
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,5 mililitru (3,3 milimolů) fenyldichlorfosfátu, 0,93 mililitru (6,7 milimolu) suchého triethylaminu,
1,232 gramu (3,3 milimolu) p-toluensulfonátu (fenethyl)esteru L-alaninu (9a) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,16 gramu (94 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,93; 9,25
100“
9 * ϊ ; ·:
· 9 9
V ί» 9 9 9 ···
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,233 gramu/mililitr.
0-[Fenyl(fenethoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cílili
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla .použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolů) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolů) a 3,3 mililitru roztoku fenyl(fenethoxy-Lalaninyl ) -fosforchloridátu (9b) o koncentraci
0,233 gramu/mililitr (2,1 mílimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na.tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 3 hodinách. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě světle žlutého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci &
101 * · · '· «' !« • · · « · ·' · 9 · · .
» · · · · · · * · f .
» · <*' « · · ♦ · · * .♦. · «ί · '· · · · f. « ·'· · • » * · · * · · · · ·' · · ·.
s diethyletherem do podoby 0,181 gramu (0,3 milimolu, procent) krémovité pevné látky. δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,81, 3,86.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,65 (m, 2H, CH2-cPr); 0,89 (m, 2H,
CH2-cPr) ; 1,35 (m, 3H, CH3-ala) ; 1,71 (m, 1H, 6'Ha); 2,80 (m, 1H, 6'Hb); 2,96 (m, 2H, CH2Ph) ; 3,03 (m, 1H, CH-cPr); 3,17 (m, 1H, 4'H); 3,91 (m, 2H, NH-ala a CH-ala); 4,18 (m, 2H, OCH); 4,36 (m, 2H, 5'H); 4,99 (bs, 1H, NH2) ; 5,56 (m, 1H, l'H);
5,92 (m, 2H, 3Ή a NH-cPr) ; 6,09 (m, 1H, 2'H); 7,26 (m, 10H, ArH a PhH) ; '7,52’ (d, 1H, 8H) .
5C (CDC13, 75 MHz) 6,36 (CH2-cPr) ; 19,98;. 20,04 (CH3-ala) ;
22.65 (CH-cPr); 33,46; 33,54 (6'C); 33,90 (CH2-Ph); 44,56;
44.66 (4'C); 49,21 (CH-ala); 57,79; 57,85 (l'C); 64,84 (OCH2) ; 67,82 (5(0 ; 113,79 (5C) ; 119,11-119,17 (p-Ph); 123, 87 (p-Ar); 125, 68 (o-Ph); 127,53 (o-Ar) ; 127,83 (m-Ph) ;' 128,62 (m-Ar);. 130,07; 130,14 (3'C); 134,48 (8C); 135,30; 135,39 (2'C);
136,25 (ipso-Ar); 149,63; 149,71 (6C a ipso-Ph); 155,25 (4C); 158,94 (2C); 172,75; 172,45 (C=O). p-Toluensulfonát (3-fenyl-l-propyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,0 gramu (11 milimolů) L-alaninu, 2,35 gramu (12 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), 1,5 mililitru (11 milimolů) 3-fenyl-l-propanolu a 65 mililitrů toluenu. Odstraněním rozpouštědla byl získán surový produkt ve '1^ t:
102
>·· 44 9 4 4
• · • . · * · 9' 9 4
• 4 • 9 9 4 t
f · 9 9 9 • 4 4 9 9 4 4
• 44 · 9 4' C 9 4 9 9 .·
formě žlutého oleje, 'ke kterému byl přidán diethylether a směs byla 30 minut chlazena. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a bylo získáno 4,24 gramu (11,2 milimolu, 100 procent) uvedené p-toluensulfonátové soli ve formě pevné bílé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,53 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,97 (m, 2H, CH2CH2Ph); 2,34 (2, 3H, CH3, p-TSA); 2,67 (t, 2H, CH2Ph, J=7); 4,10 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,20 (t, 2H, O-CH2, J=7); 7,22 (m, 7H, ArH, p-TSA a PhH); 7,75 (d, 2H, ArH, p-TSA).
δ0 (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,77 (CH3-ala) ; 21,93 (CH3-p-TSA) ;
31,63 (CH2CH2-Ph); 33,37 (CH2-Ph); 50,44 (CH-ala); 67,27 (0CH2) ; 127,26-127,58 (o-Arao-Ph, p-TSA); 129, 66-130,00 (p-Ar) 130,41 (m-Ar a m-Ph,p-TSA); 142,31 (ipso-ArC);
142,82 (ipso-C-CH3, p-TSA); 143,82 (ipso-C-S, p-TSA);
171,47 (C=O).
Fenyl(fenethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,5 mililitru (3,3 milimolu) fenyldichlorfosfátu, 0,93 mililitru (6,7 milimolu) suchého triethylaminu,
1,27 gramu (3,3 milimolu) p-toluensulfonátu (3-fenyl-lpropyl)esteru L-alaninu (9a) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,16 gramu (90 procent) surového produktu ve formě čirého světle hnědého oleje. δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,94; 9,27
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu ' (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,231 gramu/mililitr.
J '4 4 :« · <*··* 4. 4.-4 ·<
» 4 4 4 · 4,4' · . 4 44
4 ’· 4 4 '9 ♦ 4 4 · • 4 . » · 4 4' 4 '4 4· 4 4 · · · 4
4' 4 4 4 4 -99 · *· *·♦
O-[Fenyl(3-fenyl-l-propoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S,4R)-4- [2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl778
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 3,5 mililitru roztoku fenyl(3-fenyl-lpropoxy-L-alaninyl ) -fosforchloridátu (10b) o koncentraci 0,231 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 4 hodinách. Surový zbytek byl třikrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě světle žlutého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,330 gramu (0,5 milimolu, procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,89, 3,91.
· 9 9 9 9 '9' · · · · · · · 9 ·.<£ ·. .4 ·· δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,63 (m, 2H, CH2-cPr); 0,88 (m, 2H,
CH2-cPr); 1,42 (m, 3H, CH3-ala); 1,72 (m, 1H, 6'Ha);
1,98 (CH2CH2Ph) ; 2,69 · (CH2Ph) ; 2,80 (m, 1H, 6'Hb) ; 3,04 (m, 1H, ' CH-cPr) ; 3,18 (m, 1H, 4Ή);. 4,07 (m, 6H, NH-ala, CH-ala, OCH a 5Ή); 5,00 (bs, 1H, NH2) ; 5,56 (m, 1H, 1Ή); 5,91 (m, 2H, 3'Ha NH-cPr); 6,10 (m, 1H, 2Ή); 7,25 (m, 10H, ArH a PhH) ; 7,52 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 6,35 (CH2-cPr) ; 20,06; 20,12 (CH3-ala);
22,65 (CH-cPr); 29,02 (CH2CH2Ph) ; 30,97 (CH2Ph) ; 33,48;
33,55 (6'C); 44,57; 44,67 (4'C); 49,26 (CH-ala); 57,78;
57,84 (l'C); 63, 84 (OCH2) ; 67,88 (5'C); 113,83 (5C) ; 119,10; 119,15' (p-Ph a p-Ar); 123,, 86 (o-Ph); 125, 09 (o-Ar) ; .127,33; 127,47 (m-Ph); 128/63 (m-Ar); 130,10; 130,17 (3'C); 134,47;
134.58 (8C); 135,27; 135,37 (2'C); 139,81 (ipso-Ar); 149,65; 149, 74 (6C a ipso-Ph); . 155,27 (4C); 158,98 (2C); 172,49;
172.58 (C=O).
p-Toluensulfonát (4-fenyl-l-butyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,0 gramu (11 milimolů) L-alaninu, 2,35 gramu (12 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), 1,7 mililitru (11 milimolů) 4-fenyl-l-butanolu a 65 mililitrů toluenu. Odstraněním rozpouštědla byl získán surový produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodešTTlaci s petroletherem (60/80) za vzniku 4,4 gramu
105 • 4 '99 94 <· '4 . · ♦ 4 ·.♦'*' » - *
9 9 9 9 '9 >9 9 • 4 '»! « · ·····«* • 44 · 9 9-9
9' 99 9 9 9 9 '4 (11,2 milimolu, 100 procent) uvedené p-toluensulfonátové soli ve formě pevné bilé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 1,55 (d, 3H, CHa-ala, J=7) ; 1,74 (m, 4H,
-(CH2)2CH2Ph) ; 2,41 (2, 3H, ch3, p-TSA); 2,67 (m, 2H, CH2Ph) ;
4,12 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,28 (m, 2H, O-CH2) ; 7,25 (m, 7H,
ArH, p-TSA a PhH); 7,75 (d, 2Η, ArH, p-TSA).
δ0 (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,65 (CH3- -ala) ; 21,74 (CH3· -p-TSA); 29,18;
29, 50 (OCH2 (CH2) 2CH2-Ph) ; 36, 72 (CH2-Ph) ; 50,27 (CH-ala);
67,74 (O-CH2) ; 127,31; 127,36 (o-Ar a o-Ph, p-TSA);
129,79 (p-Ar); 130,25 (m-Ar a m-Ph, p-TSA); 142,14 (ipso-ArC); 143,64; 143,87 (ipso-C-CH3 a ipso-C-S, p-TSA);.171,47 (C=O).
Fenyl(4-fenyl-l-butoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
II
PhO—P—CI I
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3.z 0,5 mililitru (3,3 milimolu) fenyldichlorfosfátu, 0,93 mililitru (6,7 milimolu) suchého triethylaminu,
1,32’gramu (3,3 milimolu) p-toluensulfonátu (4-fenyl-lbutyl)esteru L-alaninu (11a) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,13 gramu (85 procent) surového produktu ve formě čirého světle hnědého oleje. δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,89; 9,24
ί 06
·.· ·
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,226 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(4-fenyl-l-butoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl779
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu,(0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku , terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 3,7 mililitru roztoku fenyl(4-fenyl-l-butoxyL-alaninyl ) -fosf orchloridátu (11b) o koncentraci
0,226 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 4 hodinách. Surový zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí · methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a ·· ·4
4 4.
.9.9
107 kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,314 gramu (0,5 milimolu, 69 procent) bílé pěny. δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,87, 3, 90.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,65 (m, 2H, CH2-cPr); 0,87 (m, 2H,
CH2-cPr) ; 1,41 (m, 3H, CH3-ala) ; 1,71 (m, 5H, (CH2)2CH2Ph a 6'Ha); 2,65 (m, 2H, CH2Ph) ; 2,80 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m, 1H,. CH-cPr); 3,17 (m, 1H, 4'H); 4,06 (m, 6H, NH-ala, CH-ala, OCH2 a 5'H); 5,02 (bs, 1H, NH2) ; 5,56 (m, 1H, l'H); 5,90 (m, 1H, 3'H); 5,98 (bs, 1H, NH-cPr); 6,10 (m, 1H, 2'H); 7,25 (m, 10H, ArH a PhH); 7,52 (d, 1H, 8H). .
5C (CDC13, 75 MHz) 6,35 (CH2-cPr) ; 20,05; 20,11 (CH3-ala);
22,65 (CH-cPr); 26,51 (CH2CH2CH2Ph) ; 27,02 (CH2 (CH2) 2Ph) ; 33,48; 33,55 (6'C); 34,32 (CH2Ph) ; 44,56/ 44,67 (4'C); 49, 22;
49, 26 (CH-ala); 57,79; 57,83 (l'C); 64,40 (OCH2) ; 67,86;
67,94 (5'C); 113,75 (5C); 119,10; 119,15 (p-Ph a p-Ar);
123,85 (o-Ph); 124,88 (o-Ar); 127,33; 127,35 (m-Ph);
128,61 (m-Ar); 130,07; 130,12 (3'C); 134,44; 134,54 (8C); 135,30; 135,39 (2'C); 140,76 (ipso-Ar); 149,64-149,87 (6C a ipso-Ph); 155,26 (4C); 158,98 (2C); 172,53; 172,63 (C=O).
p-Toluensulfonát (2-cyklohexylethyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,0 gramu (11 milimolů) L-alaninu, 2,35 gramu (12 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA), 1,56 mililitru (11 milimolů) 2-cyklohexylethanolu a
108
• · • 4 4 4 • 4 4 4 . 4 4 • 4.4 4 '4 ·'· 4 4 4 4 4 •4 • 4 '4 .4 « <»'4 4 4 '4 4 4 4 4 4 4 4.4 4
• · 4444 44 · • · 4 4 4
mililitrů toluenu. Odstraněním rozpouštědla byl získán surový produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem za vzniku 2,8 gramu (7,5 milimolu, 67 procent) pevné bílé látky. δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,97 (m, 2H, CH2) ; 1,24 (m, 4H, 2 x CH2) ; 1,42 (m, 1H, CH-cHx); 1,54 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,63 (m, 2H, CH2); 1,63 (m, 2H, CH2) ; 1,75 (m, 4H, 2 x CH2) ; 2,39 (s, 3H,
CH3, p-TSA); 4,09 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,28 (m, 2H, O-CH2) ; 7,25 (d, 2H, ArH, p-TSA); 7,72 (d, 2H, ArH, p-TSA).
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,65 (CH3-ala) ; 21,74 (CH3-p-TSA) ;
27,68 (CH2); 27,93 (CH2) ; 34,58 (CH2); 34,62 (CH2) ; '
36,10 (CH-cHx); 50,27 (CH-ala) ; 66,05 (O-CH2 (CH2) 2) ; 127,36 (oPh, p-TSA); 130,24 (m-Ph, p-TSA); 142,13 (ipso-C-CH3) ;
143,89 (ipso-C-S, p-TSA); 171,49 (C=O). .
Fenyl(2-cyklohexylethoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
II
PhO— p—Cl I
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,9 mililitru (6,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu,
1,7 mililitru (12,0 milimolů) suchého triethylaminu,
2,24 gramu (6,0 milimolů) p-toluensulfonátu (cyklohexylethyl)esteru L-alaninu (12a) a celkem 100 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,86 gramu (83 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
109 δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,96; 9,31
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,372 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(2-cyklohexyl-l-ethoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl780
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolů) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolů) a 2,1 mililitru roztoku fenyl(cyklohexylethoxyL-alaninyl)-fosforchloridátu (12b) o koncentraci
0,372 gramu/mililitr (2,1 milimolů) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 2,5 hodiny. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí
9
110
• 9
methanol/chloroform (4:96), čímž· byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,302 gramu (0,5 milimolů, 69 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,91, 3,94.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,64 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,91 (m, 4H, CH2 a CH2-cPr) ; 1,21 (m, 2H, CH2) ; 1,41 (m, 3H, CH3~ala) ; 1,52 (m, 2H, CH-cHx a 6'Ha); 1,70 (m, 6H, 3 x CH2) ; 2,80 (m, 1H, 6'Hb) 3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3,18 (m, 1H, 4'H); 4,10 (m, 6H, NH-ala CH-ala, OCH2 a 5'H); 5,03 (bs, 1H, NH2) ; 5,56 (m, 1H, l'H); 5,96 (m, 1H, 3'H); 5,98 (m, 1H, NH-cPr) ;. 6, 10 (m, 1H, 2'H); 7,25 (m, 5H, Ar); 7,51 (d, 1H, 8H) .
čc (CDC13, 75 MHz) 6,35 (CH2-cPr) ; 20,05; 20,12 (CH3-ala) ; 22,69 (CH-cPr); 25,11 (CH2) ; 25, 37 (CH2) ; 32,04; 32,07 (6'C); 33, 45; 33,58 (CH-cHx); 34,76 (CH2) ; 44,58; 44, 69 (4 'C);
49, 28 (CH-ala); 57,78; 57,83 (l'C); 62,88 (OCH2) ; 67,86 (5'C) 113,82 (5C); 119,10-119,19 (p-Ph); 123,85 (o-Ph);
128,61 (m-Ph); 130,12 (3'C); 134,44; 134,54 (8C); 135,28; 135,38 (2'C); 149, 66-149, 94 (6C a ipso-Phj; 155,28 (4C); 155,99 (2C); 172,57; 172,66 (C=O).
p-Toluensulfonát (3-cyklohexyl-l-propyl)esteru L-alaninu
Me1
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 1,0 gramu (11 milimolů) L-alaninu, 2,35 gramu (12 milimolů) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA)
111
1,7 mililitru (11 milimolů) 3-cyklohexyl-l-propanolu a
65' mililitrů toluenu. Po odstranění rozpouštědla byl ke zbytku přidán diethylether a po přefiltrování vzniklé suspenze bylo získáno 3,9 gramu (10,1 milimolu, 90 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,92 (m, 2H, CH2) ; 1,23 (m, 6H, 3 x CH2) ; 1,54 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,71 (m, 7H, CH-cHx a 3 x CH2) ;
2,39 (s, 3H, CH3, p-TSA); 4,10 (q, 1H, CH-ala, J=7); 4,22 (m, 2H, O-CH2) ; 7,25 (d, 2H, ArH, p-TSA); 7,72 (d, 2H, ArH, p-TSA). δ0 (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,66 (CH3-ala) ; 21,74 (CH3-p-TS_A) ;
27,36 (CH2) ; 27,83 (CH2) ; 28,11 (CH2) ; 34,80 (CH2) ; 34, 90 (CH2) ; 39, 03 (CH-cHx); 50,27 (CH-ala); 68,27 (O-CH2) ; 127,36 (o-Ph, p-TSA); 130,24 (m-Ph, p-TSA);'142,12 (ipso-C-CH3, p-TSA);
143,89 (ipso-C-S, p-TSA); 171,49 (C=O).
Fenyl(3-cyklohexyl-l-propoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
Uvedená sloučenina' byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,9 mililitru (6,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu,
1,7 mililitru (12,0 milimolů) suchého triethylaminu,
2,32 gramu (6,0 milimolů) p-toluensulfonátu (3-cyklohexyl-lpropyl)esteru L-alaninu (13a) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 2,31 gramu (99 procent) surového produktu ve formě čirého světle žlutého oleje. δ“( CDC1I7“ Τ2Ώ4Ηζ Γ~879 9?“ 9ý3 5 ' ~~
112 • · ····
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,463 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(3-cyklohexyl-l-propoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R) -4- [2-amino-6- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2cyklopenten-l-methanolu Cfl781
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu. (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 1,8 mililitru roztoku fenyl(3-cyklohexyl-lpropoxy-L-alaninyl)-fosforchlóridátu (13b) o koncentraci' 0,463 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) . Chromatografií na tenké vrstvě (TLC) , v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 2,5 hodiny. Surový zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého Běžbarvého^oleje, který ztuhl po trituraci a
113
« 9 9 9 9 · 9 9 9« 9. 9 9 . 9 9 9 9 9 . 9 9 9 9 * 9 9 - 9 9 9 - 9999 • 9 9 9 9 9 9 ,9 9 9
99 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9
kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,276 gramu (0,4 milimolu, 62 procent) bílé pěny. δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,89, 3,91.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,64 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,89 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,21 (m, 6H, 3 x CH2) ; 1,41 (m, 3H, CH3-ala);
1,66 (m, 8H, CH-cHx, 3 x CH2 a 6'Ha); 2,81 (m, 1H, 6'Hb);
3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3,18 (m, 1H, 4'H); 4,04 (m, 6H, NH-ala CH-ala, OCH2 a 5'H); 4,98 (bs, 1H, NH2) ; 5,56 (m, 1H, l'H); 5,91 (m, 1H, 3Ή a NH-cPr); 6,11 (m, 1H, 2'H); 7,26 (m, 5H, Ar); 7,57 (d, 1H, 8H).
δ0 (CDC13, 75 MHz) 6,37 (CH2-cPr) ; 20,09; 20,15 (CH3-ala) ;
22, 66 (CH-cPr); 24,85 (CH2) ; 25,27 (CH2) ; 25,55 (CH2) ;
29, 92 (CH2) ; 32,20; 32,33 (6'C); 33,49; 33,57 (CH-cHx);
36,22 (CH2); 44,58,-.44,68 (4'C); 49,27 (CH-ala); 57,78 ;
57,83 (l'C); 65,01 (OCH2) ; 67,84 (5'C); 113,86 (5C); 119,10119,19 (p-Ph); 123,85 (o-Ph); 128,61 (m-Ph); 130,12 (3'C); 134,47; 134,57 (8C); 135,28; 135,38 (2'C); 149,65-149,74 (6C ipso-Ph); 155,27 (4C) ; 158,96 (2C) ; 172,53'; 172,64 (C=O) .
p-Toluensulfonát (4-cyklohexyl-l-butyl)esteru L-alaninu
Uvedená sloučenina byla připravena podle standardního postupu 2 z 0,51 gramu (5,8 milimolu) L-alaninu, 1,21 gramu (6,3 milimolu) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA) 1,0 mililitru (5,8 milimolu) 4-cyklohexyl-l-butanolu a 65 mililitrů toluenu. Bylo získáno 2,15 gramu (5,4 milimolu, v
3''
114 ·· ·* ·« • »· · « · • · · · · ··· · · · • · · · · •« ···· ·· • · ····
procent uvedené p-toluensulfonátové soli ve formě bílé krystalické látky.
δΗ (d4-CH3OH, 300 MHz) 0,92 (m, 2H, CH2j ; 1,17 (m, 6H, 3 x CH2) ; 1,39 (m, 2H, CH2) ; 1,54 (d, 3H, CH3-ala, J=7); 1,69 (m, 7H, CH-cHx a 3 x CH2) ; 2,39 (s, 3H, CH3, p-TSA); 4,10 (q, 1Ή, CH-ala, J=7); 4,24 (m, 2H, O-CH2) ; 7,25 (d, 2H, ArH, p-TSA); 7,72 (d, 2H, ArH, p-TSA).
5C (d4-CH3OH, 75 MHz) 16,66 (CH3-ala) ; 21,74 (CH3-p-TSA);
24,51 (CH2) ; 27,89 (CH2); 28,18 (CH2) ; 30,25 (CH2) ; 34,90 (CH2) ; 38,59 (CH2); 39, 27 (CH-cHx); 50,27 (CH-ala) ;. 67,94 (O-CH2) ; 127,36 (o-Ph, p-TSA); 130,23 (mrPh, p-TSA); 142,15 (ipso-C-CH3, p-TSA); 143,89 (ipso-C-S, p-TSA); 171,49 (C=O).
Fenyl (4-cyklohexyl-l-butoxy-L-alaninyl)-fosforchloridát
O
II
PhO—P—Cl I
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním . postupem 3 z 0,45 mililitru (3,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu, 0,8 mililitru (6,0 milimolů) suchého triethylaminu, 1,2 gramu (3,0 milimolů) p-toluensulfonátu (4-cyklohexyl-lbutyl)esteru L-alaninu (14a) a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,36 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě čirého hnědého oleje. δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,91; 9,28 • · • ···
115 ·· ·· ·« · · · « « • · · · · • · « · · · • · · · · « ·· ···· ·· « •η
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,272 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(4-cyklohexyl-l-butoxy-L-alaninyl)]-fosfát.
(1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl782
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy.byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 3,1 mililitru roztoku fenyl(3-cyklohexyl-lpropoxy-L-alaninyl)-fosforchloridátu (14b) o koncentraci 0,272 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent' methanolu,v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 2,5 hodiny. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čΪrého bezbárveho oTejě, )<ter/Ttuh 1 po trituraci a
116
9 9 9 9 9 * « W· · * 9 9
9 β · · ······«· · • 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 · · · kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,341 gramu (0,5 milimolu, 75 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 3,89, 3,91.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,65 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,86 (m, 2H, CH2-cPr); 1,21 (m, 8H, 4 x CH2) ; 1,41 (m, 3H, CH3-ala) ;
1,65 (m, 8H, CH-cHx, 3 x CH2 a 6'Ha); 2,81 (m, ÍH, 6'Hb);
3,04 (m, ÍH, CH-cPr); 3,19 (m, ÍH, 4'H); 4,04 (m, 6H, NH-ala, CH-ala, OCH2 a 5'H); 4,96 (bs, ÍH, NH2) ; 5,56 (m, ÍH, l'H);
5, 92 Ar) ; (m, ÍH, 7,52 (d, 3 Ή a NH-cPr); • ÍH, 8H). 6,11 i (m, ÍH, 2Ή) ; 7,26 (m, 5H,
čc (CDC13, 75 MHz) 6,37 (CH; >-cPr) ; 20,10; 20, 16 (CH3-ala);
22,00 (CH2) ; 22,65 (CH-cPr) ; 25,34 (CH2) ; 25, 64 (CH2) ;
27,77 (CH2) ; 32,28 (CH-cHx) ; 33,48 ; 33,56 (6'C) ; 36, 45 (CH2)
44,58 ; 44,68 (4'C); 49,24 ( CH-ala.) ; 57,79 ; 57,84 (l'C);
64, 69 (OCH2) ; 67,84; 67,94 (5'C); 113,86 (5C) ; 119,10-
119,19 (p-Ph); 123,86 (o-Ph); 128,62 (m-Ph); 130,11; 130,17 (3'C); 134,47; 134,57 (8C); 135,28; 135,39 (2'C); 149, 65-149,74 (6C a ipso-Ph); 155,26 (4C); 158,96 (2C); 172,54; 172, 64 (C=O) .
Fenyl(methoxy-L-valinyl)-fosforchloridát
O
II
PhO-P—Cl I
NH
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,45 mililitru (3,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu, 0,8 mililitru (6,0 milimolů) suchého triethylaminu,
117 • · ·« · « · · *.
* · · ·' . · · * * 9 ·
Λ · ·..···· · '4 • · · · · ·«····'« '</> «>*···· © · · * · 6
0,5 gramu (3,0 milimolů) hydrochloridu methylesteru L-valinu a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 0,922 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 8,99; 9,37
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,184 gramu/mililitr.
O-[Fenyl(methoxy-L-valinyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl686
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 3,5 mililitru roztoku fenyl(methoxyvalinyl)fosforchloridátu (15a) o koncentraci 0,184 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Reakční směš~byla míchana-l6hočlin a po uplynutí této doby
118 ·>«
• · · . » . · • · · · « t • · · · · · «> 4 4 fc · · fc » bylo do směsi přidáno dalších 1,5 mililitru roztoku sloučeniny (15a) a reakční směs byla míchána další 4 hodiny. Surový zbytek byl' přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/dichlormethan (DCM) (5:95), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,161 gramu (0,3 milimolu, 41 procent) bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 4,65, 4,74.
δΗ (C DC13, 30 0 MHz) 0,66 (m, 2H, CH2-cPr); o, 94 (m, 8H,
CH2-c Pr a CHI :CH3)2); 1,71 (m, . 1H, 6'Ha); 2 , 06 (m , 1H , CH(CH3)2)
2,81 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3, 18 (m, 1H, 4'H);
3,52 (m, 1H, CH-val); 3, 70 . (d, 3H, OCH3) ; 3, 83 (m, 1H, NH-val)
4,22 (m, 2H, 5'H); 4,86 (bs, 2H, NH2) ; 5, 56 (m, 1H, l'H);
5,74 (bs, 1H, NH-cPr); 5,93 (m, 1H, 3'H); 6,11 (m, 1H,* 2'H); 7,27 (m, 5H, Ar); 7,52 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 6,37 (CH2-cPr) ; 16,36; 16,45 (CH(CH3)2);
22, 65 (CH-cPr); 31,08; 31,16 (CH(CH3)2); 33,61 (6'C); 44,60; 44,70 (4 'C); 51,05; 51,10 (OCH3) ; 57,78 (l'C); 58, 96;
.59,01 (CH-val); 67,90 (5'C); 113,91 (5C); 11.9,03119.13 (o-Ph); 123,80 (p-Ph); 128,58 (m-Ph); 130,05;
130.14 (3'C); 134,47 (8C); 135,27; 135,39 (2'C); 149,66149,84 (6C a ipso-Ph); 155,28 (4C); 158,96 (2C); 172,10;
172,19 (C=O). ' m/z (FAB) 556, 2428 (MH+) , pro C26H35N7O5P vypočteno 556,2437.
119
Fenyl(methoxy-L-leucinyl)-fosforchloridát
O
PhO—P-CI
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,41 mililitru (2,8 milimolu) fenyldichlorfosfátu, 0,77 mililitru (5,5 milimolu) suchého triethylaminu, 0,5 gramu (2,8 milimolu) hydrochloridu methylesteru L-leucinu a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,062 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě čirého světle žlutého oleje.
δΡ (CDCla, 121 MHz) 9,33; 9,51
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,212 gramu/mililitr.
O—[Fenyl(methoxy-L-leucinyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl718
HN r v
Ua
PhO—P—O—»
ŮÓ.
NHz
120 • · « · · · ·' · '· e » · '« 0 _ · 0' 0 '· ·
·.· 0' · · • · · · ·
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 3,2 mililitru roztoku fenyl(methoxy-Lleucinyl)-fosforchlóridátu (16a) o koncentraci
0,212 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 2 hodinách. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,211 gramu (0,4 milimolu, 53 procent) bílé pěny. δΡ (CDC13, 121 MHz) 3, 98, 4,06.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,64 (m, 2H, CH2-cPr); 0,89 (m, 8H,
CH2-cPr a CH(CH3)2); 1,51 (m, 2H, CH2-leu) ; 1,69 (m, 2H, CH(CH3)2a 6'Ha); 2,80 (m, 1H, 6'Hb); 3,04 (m, 1H, CH-cPr);
3.16 (m, 1H, 4'H); 3,67 (m, 1H, CH-leu) ; 3,69 (d, 3H, OCH3) ;
3,98 (m, 1H, NH-leu); 4,19 (m, 2H, 5'H); 4,97 (bs, 2H, NH2) ;
5,55 (m, 1H, l'H); 5,91 (m, 1H, NH-cPr a 3'H); 6,09 (m, 1H,
2'H); 7,25 (m, 5H, Ar); 7,51 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 6,37 (CH2-cPr); 20, 69; 20,82 (CH3-leu) ;
22, 69 (CH-cPr); 23,28; 23,41 (CH(CH3)2); 33, 54 (6'C); 42, 6042,81 (CH2-leu); 44,59; 44,70 (4'C); 51,19 (OCH3) ; 52,07;
52.16 (CH-leu); 57,80 (l'C); 67,91; 67,98 (5'C); 113,88 (5C); 118,99-119,14 (o-Ph); 123,80 (p-Ph); 128,58 (m-Ph); 130,06;
130,14 (3'C); 134,53 (8C); 135,27; 135,34 (2'C); 149,68121
149,76 (6C a ipso-Ph); 155,28 (4C); 158,97 (2C); 173,12; 173,23 (C=0) m/z (FAB) 570,2610 (MH+) , pro C27H37N7O5P vypočteno 570,2594.
Fenyl(methoxy-L-prolinyl)-fosforchloridát
II
PhO-P-CI
I
MeO.
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním, postupem 3 z 0,54 mililitru (3,6 milimolu) fenyldichlorfosfátu, 1,0 mililitru (7,2 milimolu) suchého triethylaminu, 0,6 gramu (3,6 milimolu) hydrochloridu methylesteru L-prolinu a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 1,24 gramu (>100 procent) surového produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 9,02; 9,22
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,248 gramu/mililitr.
9
122 • · · ·' φ φ φ . .. · · φ » 9 9 9 9 9 9 » > Φ ·»····· ·
9 φ Φ Φ · · ·»·· ΦΦ « · ·\ ,φ
Ο-[Fenyl(methoxy-L-prolinyl)]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl719
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,2 gramu (0,7 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,4 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,4 milimolu) a 2,6 mililitru roztoku fenyl(methoxy-Lprolinyl )-fosforchloridátu (17a) o koncentraci
0,248 gramu/mililitr (2,1 milimolu) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 20 hodinách. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (4:96), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,168 gramu (0,3 milimolu, 44 procent)' bílé pěny.
δΡ (CDC13, 121 MHz) 2,83, 2, 90.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0,65 (m, 2H, CH2-cPr) ; 0,90 (m, 2H,
CH2-čPr)7~1792“7m7“5H“ČH2CH2-pro a“T'Ha) ; 27§3 (m, 1H, 6'Hb);
123
3,04 (m, 1H, CH-cPr); 3,17 (m, 1H, 4^Η); 3,45 (m, 2H, N-CH2-pro) ; 3,70 (d, 3H, OCH3);4,13 (m, 1H, CH-proj; 4,30 (m, 2H, 5'H); 4,87 (bs, 2H, NH2) ; 5,56 (m, 1H,· l'H); 5,73 (bs, 1H, NH-cPr); 5,91 (m, 1H, 3'H); 6,12 (m, 1H, 2 'H) ;' 7,27 (m, 5H,
Ar); 7,55 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 6,42 (CH2-cPr) ; 22,62 (CH-cPr); 23,91;
24,02 (CH2-pro); 30,38; 30,49 (CH2-pro); 33,54 (6'C); 44,61; 44,72 (4'C); 46, 89 (N-CH2) ; 51,07; 51,19 (OCH3) ; 57,80 (l'C); 58,84; 58,92 (CH-pro) ; .67,67 ; 67,75 .(5 ' C) ; 113,87 (5C) ; .118,90-119,22 (o-Ph); 123, 64; 123,73 (p-Ph); 128,55; .
128,59 (m-Ph); 130,00 (3'C); 134,46 (8C); 135,42;
135,63 (2'C); 149,81; 149,90 (6C a ipso-Ph); 155,20 (4C); 158,87 (2C); 172,72; 173,23 ,(C=0) .
m/z (FAB) 554,2283 (MH+) , pro C26H33N7O5P vypočteno 554,2281.
Fenyl(dibenzyloxy-L-aspartinyl)-fosforchloridát
O
II
PhO— P—Cl I
NH (’· ’^CO2Bn ;
CO2Bn
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 3 z 0,45 mililitru (3,0 milimolů) fenyldichlorfosfátu, 0,8 mililitru (6,0 mílimolu) suchého triethylaminu, 1,46 gramu (3,0 milimolů) p-toluensulfátu dibenzylesteru kyseliny L-aspartové a celkem 60 mililitrů suchého dichlormethanu (DCM). Bylo získáno 0,8024 gramu (55 procent) surového produktu ve formě čirého žlutého oleje. 57“(CDC1“T21=“MHŽ)”“974'37“9758^““‘ : ‘ ~~
124
Uvedený produkt byl znovu rozpuštěn v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a použit ve formě roztoku o koncentraci 0,16 gramu/mililitr.
O- [Fenyl (dibenzyloxy-L-aspartinyl) ] -fosfát (1S,.4R) -4- [2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl720
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, kdy byla použita směs 0,157 gramu. (0,55 milimolu) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu, 1,1 mililitru 1,0 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,1 milimolu) a 5,0 mililitrů roztoku fenyl(dibenzyloxy-Laspartinyl) -fosforchloridátu (18a) o koncentraci
0,16 gramu/mililitr (1,6 milimolu) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Chromatografií na tenké vrstvě (TLC), v soustavě 8 procent methanolu v chloroformu, bylo prokázáno, že reakce zcela proběhla po 1,5 hodiny. Surový zbytek byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí směsí methanol/chloroform (3:97), čímž byl získán produkt ve formě čirého bezbarvého oleje, který ztuhl po trituraci a
125 kodestilaci s diethyletherem do podoby 0,284 gramu (0,4 milimolu, 70 procent) bílé pěny.
δρ (CDC13, 121 MHz) 3,68, 4,24.
δΗ (CDC13, 300 MHz) 0, 63 (m, 2H, CH2-cPr); 0,85 (m, 2H,
CH2-cPr) ; 1,63 (m, 1H, 6' Ha); 2,71 (m, 1H, 6'Hb) ; 3,06 (m, 2H,
CH-cPr a 4'H); 4,14 (m, 2H, CH-asp, NH-asp); 4,34 (m, 2H,
5'H); 4,98 (bs, 2H, NH2) ; 5,06 (d, 2H, OCH2Ph); 5,13 (d, 2H, OCH2Ph); 5,53 (m, 1H, l'H); 5,88 (m, 2H, NH-cPr a 3'H);
6,01 (m, 1H, 2'H); 7,25 (m, 15H, ArH); 7,49 (d, 1H, 8H).
5C (CDC13, 75 MHz) 6,35 (CH2-cPr) ; 22,64 (CH-cPr); 33,40 (6C); 37,44; 37,60 (CH2-asp); 44,50; 44,57 (4'C); 50,20;
50,33 (CH-asp); 57,79 (IX); 65,77 (OCH2Ph) ; 66, 65 (OCH2Ph) ; 67,86; 68,00 (5'C); 113,85 (5C)'; 119,09-119,34 (o-Ph) ;
123,92 (p-Ph); 127,34-127,55 (m-Ph a m/p-Bn); 128,61 (o-Bn); 130, 06 (3'C); 134,00 (ipso-Bn) ; '134,03 (ipso-Bn); 134,61 (8C) ; 135,23; 135,27 (2'C); 149,47-149,91 (6C a ipso-Ph);
155.28 (4C); 158,95 (2C); 169,22; 169,43; 170,00;
170.29 (C=O).
O-[Fenyl(2-methylpropyl)oxy-L-alaninylfosfát ] (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu
Cfl672
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem.70 procent. δΡ 3,87, 3,91.
δΗ 0,64 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,92 (8H, m, CHaHb,
CHa-Hb- cyklopropyl, CH(CH3)2); 1,42 (3H, m, CH3 alaninyl);
1,71 (1H, m, 6'-HaHb); 1,92 (1H, m, CH(CH3)2); 2,81 (1H, m,
6'-HaHb); 3,03 (1H, m CH cyklopropyl); 3,19 (1H, m, 4'-H);
‘3787“Γ3Ή—m7-CH-a±anřny-l-r-GH2GH-{-CH-3);2-)-;-4.,.0-9—(.ΙΗ-,-m^---1— _ *
126
NH-alaninyl) ; 4,20 (2H, m 5'-H); 4,91 (2H, brs, NH2) ; 5,53 (1H, brm, l'-H); 5,80 (1H, brs NH-cyklopropyl); 5,92 (1H, m, 3'H);
6,12 (1H, m, 2'-H); 7,31 (5H, m, Ph-H); 7,48 (1H, brd, 8H).
5C 5,45 (CH2-cyklopropyl x 2); 17,01 (CH(CH3)2); 19,23;
19,29 (Me alaninyl); 21,74 (CH-cyklopropyl); 25,72 (CH(CH3)2); 32,58; 32,64 (6'-C); 43,66; 43, 76 (4'-C); 48,35 (CH alaninyl);
56,90 (l'-C); 66,88; 66,96; 67,03 (5'-C); 69,57;
69,60 (CH2CH(CH3) 2) ; 118,17; 118,20; 118,24; 118,27 (o-Ph,
5-C); 122,94 (p-Ph); 127,70 (m-Ph); 129,19; 129,24 (3'-C);
134,35; 134,45 (8-C, 2'-C); 148,81; 148,72 (i-Ph); 149,62; 149,76 (6-C); 154,34 (4-C); 158,91; 158,96 (2-C);
171,58 (C(O) alaninyl).
MS ES+: m/z 570,2505 (M+, pro C2-7H36O5N7P vypočteno 570,2515). HPLC: tR 33,11 minuty (0 procent acetonitrílu (0 minut), procent acetonitrílu (35 minut), 80 procent acetonitrílu (45 minut), 0 procent acetonitrílu (55 minut)).
O-[Fenyl(2,2-dimethylpropyl)oxy-L-alaninylfosfát] (1S, 4R) -4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl673
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 94 procent. δΡ 3, 88, 3, 94 .
δΗ 0,61 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,85 (2H, brm,
CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,91 (9H, s, C(CH3)3); 1,41 (3H, m, CH3 alaninyl) ; 1,70 (1H, m, 6'-HaHb); 2,78 (1H, m, 6 -Haííb) ;
3,03 (1H, m CH cyklopropyl); 3,18 (1H, m, 4'-H); 3,81 (3H, m, CH alaninyl, CH2CH(CH3) 2) ; 4,09 (1H, m, NH-alaninyl); 4,20 (2H, m, 5'-H); 4,97 (2H, brs, NH2) ; 5,52 (1H, brm, l'-H); 5,86 (1H, brs NH-cyklopropyl, 3'-H); 6,08 (1H, m, 2 -H); 7,25 (5H, m, Pff^H )7“774 8“( ΤΗ“brd“8 H)-—--—-----—-—--_ ··.·< '}-Áf_>
• · 9 · ·-—<-*_·• 9 β • '9 · • · · ·'· ·»·♦ 'l&b > 9 ’· 9 • 9 · · 9
-· . · ,·(·
5C 7,89 (CH2-cyklopropyl x 2); 21,74; 21,77 (Me alaninyl);'
26,81 (C(CH3)3); 24,21 (CH-cyklopropyl); 31,90 (C(CH3)3);
35,06 (6'-C); 46,10; 46,20 (4'-C); 50,79; 50,83 (CH alaninyl); 59,42 (l'-C); 66,35 (5'-C); 69,34; 69,41; 69, 49 (CH2C (CH3) 3) ;
116,41 (5-C); 120,62; 120,66; 120,68; 120,72 (o-Ph);
125,39 (p-Ph); 130,15 (m-Ph); 131,61; 131,65 (3'-.C); 136,82; 136,90 (8-C, 2'-C); 151,16; 151,25 (6-C, i-Ph); 156,78 (4-C); 158,91; 160,44 (2-C); 174,09; 174,20 (C(0) alaninyl).
MS ES+: m/e 584,2640 (MH+, pro C2eH39O5N7P vypočteno 584,2672). HPLC: tR 34,97 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
0-[Fenyl(3-methylbutyl)oxy-L-alaninylfosfát] (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl674
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 47 procent.
δΡ 3,87, 3,89.
δΗ 0,57 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,80 (8H, m, CHaHb,
CHa-Hb- cyklopropyl, CH(CH3)2); 1,30 (3H, m, CH3 alaninyl); 1,42 (2H, m, OCH2CH2) ; 1,62 (1H, m, 6'-HaHb, CH(CH3)2);
2,70 (1H, m, 6'-HaHb); 2,92 (1H, brs, CH cyklopropyl);
3,07 (1H, m, 4'-H); 3,88 (3H, m, CH alaninyl, OCH2CH2) ;
4,07 (3H, m, NH-alaninyl, 5'-H); 4,91 (2H, brs, NH2) ; 5,48 brm, l'-H); 5,83 (2H, brs, NH-cyklopropyl, 3'-H); 6,03 (IP 2'-H); 7,18 (5H, m, Ph-H); 7,42 (1H, brd, 8H) .
5C 7,81 (CH2-cyklopropyl x 2); 21,49; 21,56 (Me alaninyl); 22,79; 22,83 (CH(CH3)2); 24,10 (CH(CH3)2); 25,38 (CHcyklopropyl); 34,91; 34,99 (OCH2CH2) ; 37,54 (6 -C) ; 46,01;
4‘6, Γ1 ’(A' -C);5O770“CCH~al*anlnyid*;—5-9—25; -59, 29—(-l—-C)-,-. -64,*63;.——128
4 44
-> .· ·-»'-4• · · • » · • 4 9 ·«·* υprávej
64,66 (OCH2CH2) ; 69, 22; 69, 30; 69, 38 (5-C); 120,53; 120,55; 120,59; 120,61 (o-Ph); 125,28 (p-Ph); 130,05 (m-Ph); 131,54; 131,60 (3'-C); 135,96 (8-C); 136,70; 136,81 (2'-C); 151,09; 151,17 (6-C, i-Ph); 156,68 (4-C); 160,34 (2-C); 173,94; 175,05 (C(O) alaninyl).
MS ES+: m/e 584,2664 (MH+, pro C28H39O5N7P vypočteno 584,2672). HPLC: tR 38,51 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
O-[Fenyl(cykloheptanyl)oxy-L-alaninylfosfát] (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl752
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 41 procent. δΡ 3, 96, 3, 98.
δΗ 0,68 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb· cyklopropyl) ; 0,99 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,36 (5H, m, CH3 alaninyl, 5''-HaHb, 6-HaHb); 1,80 (11H, m, 6' -HaHb, 2-H, 3-H, 4-H,
7-H, 5''-HaHb, 6-HaHb); 2,80 (1H, m, 6'-HaHb); 3,12 (1H, brs, CH cyklopropyl); 3,22 (1H, m, 4'-H); 3,97 (2H, m, CH alaninyl, NH-alaninyl); 4,20 (2H, m, 5'-H); 4,95 (1H, m O-CH); 5,18 (2H, brs, NH2) ; 5,57 (1H, brm, l'-H); 5,90 (1H, m, 3'-H);
6,12 (1H, m, 2'-H); 6,25 (1H, brs, NH cyklopropyl); 7,25 (5H, m, Ph-H); 7,51 (1H, brd, 8H).
5C 15,08 (CH2-cyklopropyl x 2); 28,76; 28,82 (Me alaninyl);
30, 40; 30,44 (3-C, 6-C); 24,10 (CH(CH3)2); 31,57 (CHcyklopropyl); 35,87 (4''-C, 5''-C); 41,26; 41,29; 41,31;
41,36 (6'-C); 42,24 (2-C, 7-C); 53, 32; 53, 42 (4'-C);
58,08 (CH alaninyl); 61,15 (l'-C); 66, 62. (5'-C); 116,17 (5-C); T277’81“12 77*8 5 ;~1'2 778 8·;--127τ9·1“(’θ-ΡΗ^;—1Ό2·Λ54-Μρ·-Ρύ)-;—13.7.,.-32
.. ... ... . 'Vpr&^ÍtSt
129 ~ í ϊ * / · :: * : :
137,49 (m-Ph); 138,75 (3'-C); 143,21 (8-C) ; 144., 13;
144,22 (2'-C); 158,40; 158,49 (6-C, i-Ph); 164,42 (4-C);
167,41 (2-C); 180,47; 180,51; 180,59 (C(O) alaninyl).
MS ES+: m/e 632,2719 (M(Na)+, pro C3oH4o05N7NaP vypočteno 632,2726).
HPLC: tR 41,92 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
O-(Eenyldiethoxy-L-aspartylfosfát) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cf-1714
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním ; postupem 4, s výtěžkem 54 procent. δΡ 3,:76, 4,19.
δΗ 0,62 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,88 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,25 (6H, m, CH3-CH2-O aspartyl x 2);
1,68 (1H, m, 6'-HaHb); 2,75 (2H, m, -(CO)-CHaHb aspartyl, 6'-HaHb); 2,97 (2H, m, CH cyklopropyl, -(CO)-CHaHb aspartyl);
3,16 (1H, m, 4'-H); 4,15 (8H, m, CH aspartyl, CH2-0 aspartyl x 2, NH aspartyl, 5'-H); 4,90 (2H, brs, NH2) ;
5,52 (1H, brm, l'-H) ; 5,80 (1H, brs, NH-cyklopropyl);
5, 90 (1H, m, 3 '-H) ; 6,08 (1H, m, 2'-H); 7,21 (5H, m, Ph-H);
7,48 (1H, brd, 8H) .
δ0 8,65 (CH2-cyklopropyl x 2); 15,31 (CH3-CH2-O aspartyl x 2);
24,92 (CH-cyklopropyl); 35,72 J (CO)-CH2 aspartyl); 39,74;
39,91 (6'-C); 46,82; 46,90 (4'-C); 52,41; 52,47 (CH aspartyl); 60,11 (l'-C); 62,22 (CH3-CH2-O (CO) CH2 aspartyl) ;
63,15 (CH3-CH2-O(CO)CH2 aspartyl); 70,14; 70,27; 70,35 (5'-C);
116,12 (5-C); 121,33; 121,40; 121,49; 121,55 (o-Ph);
126,'15 “ (ρ-Ph)1;Ε3 678 6-(m-PhT;—1-32-,-36-(-313-6^90-(8 =Ch;-130
137,54 (2'-C); 151,81; 151,85 (6-C, i-Ph); 157,39 (4-C);
161,01 (2-C); 171,67; 171,81 (C(O)CH2 aspartyl); 172,38; 172,48; 172,52; 172,62 (C(O) aspartyl).
MS ES+: m/e 614,2393 (MH+, pro C28H37O7N7P vypočteno 614,2492). HPLC: tR 30,37 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
O-(Fenylmethoxy-L-methionylfosfát) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu C11715
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 49 procent. δΡ 3,90, 4,03.
δΗ 0,61 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl) ; 0,86 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,71 (1H, m, CH-CHaCHb methioninyl) ;
l, 90 (1H, m, CH-CHaCHb methionyl) ; 2,01 (3H, d, CH3-S);
2.30 (1H, m, 6'-HaHb); 2,47 (2H, m, 5'-CH2); 2,78 (1H, m, 6'-HaHb); 2,97 (lH,,brm, CH cyklopropyl); .3,14 (1H, m, 4'-H); 3,70 (3H, d, CH3-O-)'; 3,80 (1H, m, CH methioninyl); 4,17 (3H, m, NH methioninyl, 5'-H); 4,89 (2H, brs, NH2) ; 5,49 (1H, m, 1 H) ; 5,80 (1H, brs, NH-cyklopropyl); 5,90 (1H, m, 3'-H);
6,08 (1H, m, 2'-H); 7,24 (5H, m, Ph-H); 7,43 (1H, brd, 8H) . δα 6,52 (CH2-cyklopropyl x 2); 14,42; 14,47 (CH3-S);
22.81 (CH-cyklopropyl); 28,63; 28,78 (S-CH3) ; 32,62; 32,73;
32.81 (CH-CH2-methioninyl); 33,65 (6'-C); 44,73; 44,83 (4'-C); 51,67 (CH methioninyl); 57,99 (l'-C); 68,13; 68,20;
68,27 (5'-C); 114,03 (5-C); 119,15; 119,22; 119,24;
119.30 (o-Ph); 124,05; 124,10 (p-Ph); 128,80 (m-Ph); 130,26;
130.30 (3'-C); 134,72 (8-C); 135, 42; 135,47 (2'-C); 149,76;
, '♦ · ·>'
131
• · : -—
> ’·
. · *
• ·
• · • · ·
149,80; 149,84; 149,89 (i-Ph); 150,08 (6-C); 155,38 (4-C); 159,06 (2-C); 172,25; 172,28; 172,32; 172,36 (C(O)).
MS ES+: m/e 588,2053 (MH+, pro C26H34O5N7PS vypočteno 588,2080). HPLC: tR 29,64 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
O-(Fenylmethoxy-L-tryptofanylfosfát) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl750
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 70 procent.δΡ 3,88, 4,01.
δΗ 0,68 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl) ; 0,92 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,53 (1H, m, 6.'-HaHb); 2,68 (1H, m, 6'-HaHb); 2,99 (2H, brm, CH cyklopropyl, 4'-H); 3,22.(2H, m, CH2-Trp); 3,66 (3H, d, CH3-O-); 3,93 (3H, m, NH Trp, 5'-H); 4,35 (1H, m, CH Trp); 4,94' (2H, brs, NH2) ; 5,49 (1H, m, l'-H); 5,87 (2H, m, NH-cyklopropyl, 3'-H); 5,97 (1H, m, 2'-H);
7,01 (1H, m, 6''-H); 7,26 (7H, m, Ph-H, 4''-H, 5'-H);
7,46 (1H, m, 7-H); 7,52 (1H, m, 2-H); 8,63 (1H, brd, 8H) . δ0 7,81 (CH2-cyklopropyl x 2); 24,10 (CH-cyklopropyl); 34,86; 34,91 (6'-C); 45,81; 45,90; 46,00 (4'-C); 52,97 (CH Trp) ; 59,24; 59,29 (l'-C); 69,14; 69/20 (5'-C); 109,86;
110,11 (3-C); 111,72 (7-C); 118,91 (5-C) ; 119,95;
120,04 (4-C, 5-C); 120,40; 120,47; 120,57; 120,63 (o-Ph); 122,49; 122,56 (6-H); 123,70 (2-C); 125,23; 125, 29 (p-Ph) ; 127,79; 127,98 (9-C); 130,04 (m-Ph); 131,27 (3'-C);
136, 08 (8-C) ; 136, 50; 136, 55; 136, 76; 136, 87 (2'-C, 8-C); 151,05; 151,14; 151,17; 151,26 (i-Ph, 6-C); 156,68 (4-C);
T6 0?3 5“( 2”CjT“17 3?5 8';~TT37'6 6“CC-(O)-)~
132
MS ES+: m/e 643,2432 (MH+, pro C32H36C>5N8P vypočteno 643,2346). HPLC: tR 31,46 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
0-(Fenylmethoxy-L-isoleucinylfosfát) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl751
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 60 procent. δΡ 4, 48, 4,54 .
δΗ 0,68 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb-' cyklopropyl) ; 0,91 (8H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl, CH3’x 2 isoleucinýl); 1,15 (1H, m, CHaCHb isoleucinyl); 1,45 (1H, m, CHaCHb isoleucinýl); 1,75 (2H, m, 6'-HaHb, CH3CH) ; 2,83 (1H, m,'6'-HaHb); 3,05 (2H, brm, CH cyklopropyl); 3,19 (1H, m, 4'-H); 3,62 (1H, m, NH isoleucinyl); 3,71 (3H, d, CH3-O-) ; 3,88 (1H, m, CH isoleucinýl); 4,21’ (2H, m, 5'-H); 4,91 (2H, brs, NH2);
5,55 (1H,. m, l'-H); 5,81 (1H, brs, NH-cyklopropyl); 5,93 (1H, m, 3'-H); 6,12 (ÍH, m, 2'-H); 7,28 (5H, m, Ph-H); 7,52 (1H, brd, 8H).
5C 7,82 (CH2-cyklopropyl x 2); 11,89 (CH3CH2) ; 15,72 (CH3CH2) ;
24,08 (CH-cyklopropyl); 25, 04; 25,13 (CH3CH2) ; 34,99 (6'-C);
39, 49; 39, 56.; ' 39, 64 (CH2CH) ; 46, 04/ 46, 14 (4 '-C) ; .52,46;
52,50 (CH isoleucinyl); 59, 24; 59,44; 59, 54 (l'-C);
69, 34 (5'-C); 116,12 ’ (5-C); 120,47; 120, 53; 120,58 (o-Ph);
125.27 (p-Ph); 130,03 (m-Ph); 131,50; 131,57 (3'-C);
136,04 (8-C); 136,84; 136,74 (2'-C); 151,10; 151,18;
151.27 (i-Ph, 6-C); 156,69 (4-C); 161,06; 161,09; 161,35;
161,41 (2-C); 173,48; 173,53 (C(O)).
MS“eŠ+j5 m/ě™57 072496^-(^^7—pro-C27H37©5N7P—vypočteno -570,2594)___,_
··' ·
133
HPLC: tR 32,83 minuty (O procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
O- (Fenyldimethoxy-L-glutamylfosfát) (1S, 4R) -4- [2-amino^-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu Cfl749
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 38 procent. δΡ 3,99.
δΗ 0, 68 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,91 (2H, m, CHaHb, CHa'-Hb- cyklopropyl); 1,73 (1H, m, 6'-HaHb); 2,12 (1H, m,
C (O) CH2CHaCHb) ; 2,38 (2H, m, C(O)CH2); 2,82 (1H, m, 6'-HaHb); 3,05 (1H, m, CH cyklopropyl); 3,18 (1H, m, 4'-H);3,68 (3H, s, MeOC(O)CH2); 3,72 (3H, s, MeOC(O)CH); 3,85 (1H, m, NH glutyl); 4,10 (1H, m, CH glutyl); 4,21 (2H, m, 5'-H); 4,95 (2H, brs, NH2) ; 5,57 (1H, brm, l'-H); 5,88 (1H, brs, NH-cyklopropyl); 5,95 (1H, m, 3'-H); 6,10 (1H, m, 2'-H); 7,25 (5H, m, Ph-H);·
7,54 (1H, brs, 8H). ' 1
5C 7,82 (CH2-cyklopropyl x 2); 24,12 (CH-cyklopropyl); 29,66; 29, 73; 29, 88 (C (O) CH2CH2) ; (C (O) CH2CH2) ; 34,91 (6 '-C) ; .4 6, 02;
46,12 (4'-C); 52,19 - (CH3OC (O) CH2CH2) ; 54,17;
54,28 (CH3OC(O)CH2) ; 54,17 (CH glutyl); 59,31 (l'-C);
69, 50 (5'-C); 115,42 (5-C) ;’ 120,48; 120,51; 120,55;
120,58 (o-Ph); 125,39 (p-Ph) ; 130,09; 130,22' (m-Ph) ; 131,55; 131,60 (3'-C); 136,13 (8-C); 136,68; 136,77 (2'-C); 150,98; 151,05; 151,13 (6-C); 151,76 (i-Ph); 156, 65 ‘ (4-C); 160,99; 161,02; 161,08; 161,12 (2-C); 173,33; 173,43 (C(O) x2 glutyl).
MS ES+: m/e 600,2216 (MH+, pro C27H35O7N7P vypočteno 600,2335).
134
HPLC: tR 27,25 minuty (O procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
O-[Fenyl(methoxy-a-ethyl-L-glycinyl)fosfát] (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl783
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 44 procent. δΡ 4,10.
δΗ 0,59 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,83 (5H,brm, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl, CH3-CH2) ; 1,68 (3H, m, CH3-CH2, 6'-Ha);.
2,69 (1H, m, 6'-HaHb); 2,91 (1H, m, 4'-H); 3,06 (1H, m, CH cyklopropyl); 3,58 (3H, d, J=3,0, MeO); 3,90 (2H, m, NH glycinyl, CH glycinyl); 4,07 (2H, m,,5'-H); 5,02 (2H, brs,
NH2) ; 5,42 (1H, m, l'-H); 5,75 (1H, m,'3'-H); 5,98 (1H, m, 2'-H); 6,03 (1H, m, NH cyklopropyl); 7,18 (5H, m, Ph-H);
7,41 (1H, brd, 8H). , ' 7
5C 7,76 (CH2-cyklopropyl x 2); 9,68; 9,76 (CH3-CH2) ;
24.12 (CH-cyklopropyl); 28,05 (CH3-CH2) ; 35,01. <6'-C); 46, 02;
46.13 (4'-C); 52,70; 52,73 (CH3O) ; 56, 02 (l'-C);
59,25 (CH-ala); 69,38 (5'-C); 116,10 (5-C); 120,48; 120,50; 120,55; 120,57 '(o-Ph); 125, 27 (p-Ph); 130,0'4 (m-Ph) ;
131,51 (3'-C); .135,86 (2'-C); 151,08; 151,13; 151,22 (6-C, i-Ph); 156,67 (4-C); 160,40 (2-C); 173,84; 173,87;
173,92 (C(O) alaninyl).
MS ES+: m/e 564,2094 (M(Na)+, pro C25H32O5N7NaP vypočteno 564,2100).
HPLC: tR 16,82, 16,84 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), 80 procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu “(25“τηΐηΰΰ)) 0J'pro'cenť-a‘cetOnrtri'i’u“(C5“minut)’)“-'--——
135
• ·< · · · ··· '·· · . Τ·«
Ο-(Fenyl(methoxy-a-fenyl(RS)glycinylfosfát) (1S,4R)-4-[2amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl784
Uvedená sloučenina byla syntetizována postupem 4, s výtěžkem 46 procent. δΡ 3,18; 3,28; 3,42; 4,29. '
Měřením protonových - a 13C NMR spekter byla spektra odpovídající uvedenému racemickému MS ES+: m/e 612,2086 (M(Na)+, pro C29H32O5N7N standardním získána složitá produktu. aP vypočteno
612,2100).
HPLC: tR 17,63, 18,50 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu * (25 minut), 0 procent acetonitrilu (35 minut)) . (Podíl racemizace podle HPLC byl 1:1,08)
O-[Fenyl (methoxy-oř-butyl-L-glycinyl) fosfát] (1S, 4R)-4-[2- ' amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl786
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 51 procent*, δρ 4,10; 4,16.
δΗ 0,51 (2H, m, CHaHb, CHa'Hb- cyklopropyl) ; 0,72 (5H,brm, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl, CH3-CH2) ; 1,18 (4H, m, CH3-CH2-CH2-) ;
1,54 (3H, m, CH2-CH2-O, 6'-HaHb); 2,73 (1H, m, 6'-HaHb);
2,93 (1H, m, 4'-H); 3,09 (1H, m, CH cyklopropyl); 3,52 (1H, m, CH glycinyl); 3,62 (3H, s, MeO); 3,87.(1H, m, NH glycinyl);
4,12 (2H, m, 5'-H); '4,75 (2H, brs, NH2) ; 5,45 .(1H, m, ' l'-H);
5,79 (2H, brs, NH-cyklopropyl·, 3'-H); 6,00 (1H, m, 2'-H);'
7,20 (5H, m, Ph-H); 7,42 (1H, brd, 8H).
δc 7,76 (CH2-cyklopropyl x 2);' 14,23 (CH3CH2) ; 22,56 (CH3CH2) ; __
24,14 (CH-cyklopropyl); 27,43; 27,50 (CH3CH2CH2); 34,50;
136
-♦-·• 9 · • · · · ·
34,58 (CH3CH2O); 35,01 (β'-C); 46,02; 46,12 (4'-C); 52,66; 52,68 (CH3O) ; 54,87; 54,94 (l'-C); 59,20 (CH-ala); 69,30;
69,37 (5'-C); 115,18 (5-C); 120,29; 120,42; 120,50;
120,57 (o-Ph); 125,21 (p-Ph); 130,00 (m-Ph); 131,51
131,54 (3'-C); 135,86 (8-C); 136,71; 136,76 (2'-C); 151,12; 151,16; 151,20; 151,25 (6-C, i-Ph); 156,73 (4-C); 160,49; 160,96 (2-C); 174,19; 174,26 (C(0) glycinyl).
MS ES+: m/e 592,2428 (M(Na)+, pro C27H36O5N7NaP vypočteno 592,2413).
HPLC: tR 18,34, 18,41 minuty a 16,64 minuty (6:1) (0 procent acetonitrilu (0 minut), 80 procent acetonitrilu (35 minut), procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent acetonitrilu (55 minut)).
*Poznámka: Sloučenina byla izolována ve formě směsi stereoizomerů (S:R = 6:1) na uhlíku a-aminokyselinového zbytku. Byly zaznamenány další signály ve spektru 31P NMR, jejichž hodnota chemického posunu byla 4,35 a 5,18, přičemž tyto signály odpovídaly minoritní konfiguraci (R) aminokyselinového zbytku obsahujícího diastereoizomery.
O-[Fenyl(methoxy-a-propyl-L-glycinyl)fosfát] (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl785
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 50 procent. δΡ 4,14; 4,21.
δΗ 0,62 (2H, m, CHaHb, CHa'Hb- cyklopropyl); 0,86 (5H, brm,
CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl, CH3-CH2) ; 1,32 (2H, m, CH3-CH2-) ;
l, 63 (3H, m, CH3-CH2, 6'-HaHb); 2,79 (1H, m, 6'-HaHb); 3,03 (1H, m, 4'-H); 3,18 (1H, m, CH cyklopropyl); 3,71 (3H, d, J=3,0, MeO) ; 3,97 (1H, m, CH glycinyl); 4,15 (3H, m, 5'-H, NH
137 glycinyl); 5,09 (2H, brs, NH2);'5,55 (ÍH, m, l'-H); 5,90 (ÍH, m, 3'-H); 6,08 (2H, m, 2'-H, NH-cyklopropyl; 7,23 (5H, m, PhH); 7,52 (ÍH, brd, 8H).
5C 7,55 (CH2-cyklopropyl x 2); 13,98 (CH3CH2) ; 18,62;
18,70 (CH3CH2) ; 24,15 (CH-cyklopropyl); 35,00 (6'-C); 36, 89; · 36, 96 (CH2CH2O); 46, 02; 46,12 (4'-C); 52,68 (CH3O); 54,70;
54,77 (l'-C); 59,21 (CH-ala); 69,31; 69,38 (5'-C);
115.24 (5-C); 120,45; 120,51; 120,57 (o-Ph); 125,22 (p-Ph); 130,01 (m-Ph); 131,54 (3'-C); 135,89' (8-C) ; 136, 72;
136,78 (2'-C); 151,11; 151,16; 151,20; 151,25 (6-C, i-Ph);
156, 72 (4-C) ; 160,45; 160, 95 '(2-C) ; 174,18;
174.25 (C(O) aláninyl).
MS ES+: m/e 578,2259 (M(Na)+, pro C26H34O5N7.NaP vypočteno 578,2257) .
HPLC: tR 17,57 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), .
procent acetonitrilu (35 minut), 80 procent acetonitrilu (45 minut), 0 procent.acetonitrilu (55 minut)).
O-((p—(Methylester kyseliny 22''-dimethoxypropionové)- fenyl)methoxy-L-alaninylfosfát) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
Cfl671
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 24 procent. δΡ 3,72; 3,84.
δΗ 0,56 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,79 (2H,m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,30 (3H, m, CH3 alaninyl) ; 1,63 (ÍH, m, 6'-HaHb); 2,70 (ÍH, m, 6'-HaHb); 2,95 (ÍH, brs, 4'-H); 3,07 (3H, m, CH cyklopropyl, Ph-CH2-) ; 3,26 (6H, s, (MeO)2); 3,52 (3H, s, C (OMe) 2C00Me) ; 3,61 (3H, s, COOMe alaninyl); 3, 84-4,08 (4H, m, CH alaninyl, NH alaninyl, 5'-H,); 4,99 (2H, brs, NH2) ;
*138
• ·
5,46 (1H, brm, 1Z-H); 5,81 (1H, brs, 3'-H); 6,02 (2H, m, 3'-H, NH-cyklopropyl); 6/02 (1H, m, 2'-H); 7,02 (4H, m,.Ph-H);
7,45 (1H, brd, 8H). · ·
5C 7,77 (CH2-cyklopropyl x 2); 21,37 (Me alaninyl);
24,01 (CH-cyklopropyl); 34,89 (6'-C); 39,55 (Ph-CH2); 45,97; 46,09 (4'-C); 50,53 ((MeO)2, CH3OO alaninyl);
52,65 (C(OMe)2C00Me); 59,28 (l'-C); 69,29 (5'-C);
103,27 (C(OMe)2; 120,31; 120,38 (o-Ph); 122,94 (p-Ph);
131,35 (m-Ph); 131,39 (3'-C); 136,79 (8-C, 2'-C); 150,14; . 150,05 (i-Ph, 6-C); 152,12 (4-C); 160,24 (2-C);
169,08 (C(OMe)2COOMe); 174,36; 174,46 (C(O) alaninyl).
MS ES+: m/e 696, 2531 (M+, pro C3oH4o09N7NaP vypočteno 696,2523). HPLC: tR 29,02 minuty (0 procent acetonitrilu (0,minut), procent acetonitrilu (3,5 minut), 80 procent acetonitrilu (.45 minut) , 0 procent acetonitrilu (55 minut) ) .
O-((p-Methoxyfenyl)methoxy-L-alaninylfosfát) (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl815
- Uvedená.sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 23 procent. δΡ 4,23; 4,.28. ‘ δΗ 0,72 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl) ; 1,0 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,48 (3H, m, CH3 alaninyl); 1,82 (1H, m, 6'-HaHb); 2,80 (1H, m, 6'-HaHb); 3,11 (1H, brs, 4'-H); 3,25 (1H, m, CH cyklopropyl); 3,67 (1H, m, NH alaninyl); 3,77 (3H, s, COOMe alaninyl); 3,89 (3H, s, MeO-Ar); 4,14 (1H, m, CH alaninyl); 4,30 (2H, m, 5'-H, ); 4,94 (2H, brs, NH2) ; 5,65 (1H, brm, l'-H); 5,83 (1H, brs, NH-cyklopropyl); 6,00 (1H, m,
3'-H); 6,17 (1H, m, 2'-H); 6,92 (2H, m, m-Ar); 7,23 (2H, m, o-Ar); 7,63 (1H, s, 8H).
>« ♦
139
5C 7,81 (CH2-cyklopropyl χ 2); 21,46; 21,52 (Me alaninyl); 24,00 (CH-cyklopropyl); 34,96 (6'-C); 46,04; 46,14 (4'-C); 50, 64 (CH3OO alaninyl); 52,89 (CH-alaninyl); 56, 02 (CH3O-Ar) ; 59,28 (l'-C); 69,30 (5'-C); 114,98 (m-Ph, 5-C); 121,42; 121,46; 121,52 (o-Ph); 131,52; 131,56 (3'-C); 135,98 (2'-C); 136,76; 136,87 (i-Ph); 144,61 (8-C); 156,71 (4-C);
157.,01 (p-Ar); 161,40; 160, 99 (2-C); 174,39; 174,50 (C(O) alaninyl).
HPLC: tR 16,28 minuty (0 procent acetonitrílu (0 minut), procent acetonitrílu (15 minut), 80 procent acetonitrílu (25 minut), 0 procent acetonitrílu (35 minut)).
0-((p-Propoxyfenyl)methoxy-L-alaninylfosfát) (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl816 .
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4, s výtěžkem 56 procent, δρ 4,33; 4,41.
δΗ 0,62 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 0,82 (2H, m, CHaHb, CHa-Hb- cyklopropyl); 1,03 (3H, t, J=6,0, CH3-CH2) ; 1,39 (3H, m, CH3 alaninyl); 1,66 (1H, m, 6'-HaHb); 1,80 (2H, h, J=6,0,
CH3-CH2) ; 2,79 (ÍH, m, 6'-HaHb); 3,01 (1H, brs, 4'-H); 3,12 (1H, m, CH cyklopropyl); 3,72 (3H, s, COOMe alaninyl); 3,89 (2H, t, J=6,0, CH2-O); 4,04 (2H, m, CH alaninyl, NH alaninyl);
4,17 (2H, ’m, 5'-H); 5,10 (2H, brs, NH2) ; 5,.52 (ÍH, brm, l'-H); 5,51 (lH, brs, NH-cyklopropyl); 5,89 ’(1H, m, 3'-H); 6,04 (1H, m, 2'-H); 6,81 (2H, m, m-Ar); 7,11 (2H, m, o-Ar); 7,51 (ÍH, s, 8H) .
óc 7,77 (CH2-cyklopropyl x 2); 10,91 (CH3-CH2) ; 21,39; 21,46 (Me alaninyl); 22, 97 (CH3-CH2) ; 24,14 (CH-cyklopropyl);
7T,~96 7 6 ' -c) ; 4 6, 02; 4 6,13 (4 '-C)’ ; 5 0,5 7; 5 0,6 5 (CH3OO —
9 alaninyl); 52,85; 52,87 (CH-alaninyl); 53,89 (); 59,25 (l'-C); 69,16; 69,24; 69,33 (5'-C); 70,30 (CH2-O); 115,24;
115,26 (5-C); 115,57 (m-Ph)'; 121,37; 121,40; 121,43;
121,46 (o-Ph); 131,51; 131,57 (3'-C); 135, 93 (2'-C);
136,77; 136,85 (i-Ph); 144,47; 144,55 (8-C); 156,54;
156,73 (4-C); 160,45 (p-Ar); 160,91 (2-C); 174,48;
174,59 (C(O) alaninyl).
HPLC: tR minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), 80 procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu (25 minut), procent acetonitrilu (35 minut)).
O-[4-Hydroxyacetofenon-(methoxy-L-alaninyl)-fosforamidát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl794
Uvedená sloučenina byla syntetizována standardním postupem 4. Surový produkt byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí methanol/chloroform (3:97), poté směsí methanol/ethylacetát (5:95), čímž bylo získáno 30 miligramů (17 milimolů; 15 procent) produktu ve formě bílé pěny.
δρ'3, 496.
δΗ 0,66 (m, 2H, CH2-cPr); 0,85 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,33 (m, 3H, CH3-CH); 1,7 (m, 1H, H'6); 2,53 (s, 3H, CH3-COPhj ; 2,8 (m, 1H, 6'H); 2,9 (m, 1H, CH-cPr); 3,1 (m, 1H, H'4);3,6 (s, 3H,
CH3-O); 3,9 (m, 1H, CH3-CH); 4,1 (m, 2H, H'5); 4,9 (m, 2H, . NH2) ; 5,5 (m, 1H, H'l); 5,85 (m, 1H, H'3); 6,1 (m, 2H, H'2, . NHcPr); 7,2 (dd, 2H,o-Ar); 7,5 (m, 1H, H8); 7,8 (dd, 2H, p-Ar).
5C 6,371 (CH2cPr) ; 20 (CH-CH3 aa) ; 21,671 (NHCH3) ; 25 (CH3CO) ;
33, 458 (C'6); 44,55 (C'4); 49,5 (CHaa) ; 51,4 (OCH3); 5779“(θ·'Τ)Τ~6ΤΓ9~7θ^5) ; 113,787 (C5) ; ' 12θ'.....(o-Ar); ~ ’· ·'
141 • · ·'. ' · 4' ······· 4 •« · 4 · 4 ' 4 · « · · 4
122,22 (p-Ar); 128,743 ’ (m-Ar);'130 (C'3); 134,53 (C'2);
135,31 (C8); 150,31 (i-Ar); 155,18 (C6); 156,342 (C2);
158,8 (C4); 173,004 (COOCH3) ; 198 (CO-Ar).
HPLC: tR 15,976 minuty, (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu (25 minut), 0 procent acetonitrilu (35 minut)).
O-[4-n-Butylfenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl795
Surový produkt byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí methanol/chloroform (3:97), poté směsí methanol/dichlormethan (5:95), čímž bylo získáno 15 miligramů (0,025 milimolu; 4 procenta) produktu ve formě bílé pěny.
δΡ 3,93-4,00.
δκ 0,66 (m, 2H, CH2-cPr); 0,85 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,1 (m, 3H,
CH3-CH2) ; ' 1, 2 (m, 4H, CH2-CH2); 1,33 (m, 3H, CH3-CH); 1,7 (m,
1H, H'6) ; 2 ,5 (m, 2H, CH2-Ar); 2,8 (m, 1H, H'6); 2,9 (m, 1H,
CH-cPr); 3, 1 (m, 1H, H'4); 3,6 (s, 3H, CH3-O); 3,9 (m, 1H,
CH3-CH); 4,: L (m, 2H, H'5) ; 4,9 (m, 2H, NH2) ; 5,5 (m, 1H, Η' 1) ;
5,85 (m, 1H , H'3); 6,1 (m, 2H, H'2, NHcPr); 7,2 (dd, 2H, o-Ar).;
7,5 (m, 1H, H8); 7,8 (dd, 2H, p-Ar)
δ0 6,371 (CH2cPr) ; 14,345 (CH3-CH3) ; 21,49 (CH-CH3aa) ;
22, 66 (CH2-CH3); 21,671 (NHCH3) ; 30,127 (CH2-CH2-CH2) ;
33,458 (C'6); 34,047 (CH2-Ar); 44,55 (C'4); 49,5 (CHaa);
51,4 (OCH3); 57,9 (C'l); 67,9 (C'5); 113, 787 (C5) ; 120 (o-Ar);
122,22 (p-Ar); 128,743 (m-Ar); 130 (C'3); 134,53 (C'2);
135,31 (C8); 146, 58 (1-Ar) ; 155,18 (C6) ; 156, 342 (C2);
158,8 (C4); 173,004 (COOCH3) .
142
9 <« «
9 9> 9 9 9 9 999
9 '· · ~'9 9 9 9 ' 9 ' 9
9 * ·9 · 9999 9 · 9
9999
HPLC: tR 19,591 minuty. (O procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu (25 minut), 0 procent acetonitrilu (35 minut)).
O-[Fenylfenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl788
Surový produkt byl třikrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí methanol/chloroform (3:97), poté směsí methanol/dichlormethan (5:95) a nakonec směsí methanol/ethylacetát (3:97), čímž bylo získáno 35 miligramů (0,058 milimolu; 8 procent) produktu ve formě žluté ‘pěny.
δρ 3,94-3,96.
δΗ 0,66 (m, 2H, CH2-cPr); 0,85 (m, 2H, CH2-cPr) ; 1,33 (m, 3H,
CH3-CH); 1,7 (m, 1H, H'6); 2,8 i [m, 1H, H'6) ; 2,9 (m, 1H, . .
CH-cPr); 3,25 (m, 1H, H'4); 3,6 (s, 3H, CH3-O); 4 ,1 (m, 1H,
CH3-CH); 4,25 (m, 2H, H'5); 4,9 (m, 2H, NH2) ; 5,5 (m, 1H, H'l);
5,85 (m, 1H, H'3) ; 6,15 (m, 2H, H'2, NHcPr) ; 7,35 (m, 9H, Ar) ;
7,6 (m, 1H, H8) .
5C 6,371 (CH2cPr) ; 21,49 (CH-CH3aa) ; 21,671 (NHCH3) ;
33,458 (C'6); 46,14 (C'4); 50,671' (CHaa); 52,9 (OCH3) ;
59,9 (C'l); 65,9 (C'5); 115,787 (C5); 120 (o-Ar);'
122,22 (p-Ar); 128,743 (m-Ar); 130 (C'3); 134,53 (C'2);
135,31 (C8); 145,25 (i-Ar); 155,18 (C6); 156,342 (C2);
158,8 (C4); 173,004 (COOCH3).·
HPLC: tR 19,147 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu (25 minut), 0 procent acetonitrilu (35 minut)).
143 « 9 9 9 • · 9 9
9 9 · · ····*· *
9 9 9 9
O- [Fenoxyfenyl- (methoxy-L-alaninyl) ].-fosfát (1S, 4R) -4- [2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl787
Surový produkt byl dvakrát přečištěn sloupcovou chromatografií s elucí nejprve směsí methanol/chloroform (3:97), poté směsí methanol/dichlormethan (5:95), čímž bylo získáno 35 miligramů (0,058 milimolu; 8 procent). δΡ 4,212-4,184 .
δΗ 0,66 (m, 2H, CH2-cPr); 0,85 (m, 2H, CH2-cPr); 1,33 (m, 3H, CH3-CH); 1,7 (m, 1H, H'6).; 2,8 (m, 1H, H'6); 2,9 (m, 1H, CH-cPr)·; 3,25 (m, 1H, H'4); 3,6 (s, 3H, CH3-O) ; 4,1 (m, 1H, CH3-CH) ; 4,25 (m, 2H, H'5); 4,9 (m, 2H, NH2) ; 5,5 (m, 1H, H'l); 5,85 (m, 1H, H'3); 6,15 (m, 2H, H'2, NHcPr); 7,35 (m,9H, Ar) ; 7,6 (m, 1H, H8).
5C 6,371 (CH2cPr); 21,49 (CH-CH3aa) ; 21,671 (NHCH3) ;
33,458 (C'6); 46,14 (C'4); 50,671 (CHaa) ; 52,9 (OCH3) ;
59,9 (C'l); 65,9 (C'5); 115,787 (C5); 120 (o-Ar);
122,22 (p-Ar2) ; 128,743 (m-Ar); 130 (C'3); 134,53 (C'2);
135,31 (C8); 153, 83 (i-Ar2, m-ArJ ; 155,18 (C6) ; 156, 342 (C2) ;
158,8 (C4); 173,004 (COOCH3) .
HPLC: tR 18,830 minuty (0 procent acetonitrilu (0 minut), procent acetonitrilu (15 minut), 80 procent acetonitrilu (25 minut), 0 procent acetonitrilu (35 minut)).
0- [ Fenylmethoxy-oí, α-cyklopentylglycinyl] - fosfát (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl763
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 77 procent.
31P (CDC13) 3,02, 3, 09.
• to · · to « to to · · · ·' · · ,· to . * to · XH (CDC13) 0,56-0,61 (2H, m, CH2(cpro)); 0,81-0,89 (2H, m, CH2(cpro)); 1, 58-1,78 (5H, m, CCH2CH2CH2CH2C a H'6); 1,872,18 (4H, m, CCH2CH2CH2CH2C) ; 2,64-2,74 (1H, m, H'6); 2,833,09 (2H, m, CH(cpro), H'4); 3,60-3,62 (3H, s, OCH3(ala)); 4,04-4,19 (2H, m, H'5); 5,20 (2H, bs, NH2) ; 5,42-5, 47 (1H, m, H'l)’; 5,77-5,83 (1H, m, H' 3) ; . 5, 98-6, 02 (1H, m, H'2);
6,20 (NH(cpro)); 7,06-7,27 (5H, m, Ar); 7,42-7,48 (1H, s, H8). 13C (CDCI3) 8,02 (CH2(cpro)); 24,37; 24,41 (CCH2CH2CH2CH2C) ;
34,73 (C'6); 38,48; 38,68; 38,79; 38,87 (CCH2CH2CH2CH2C) ; 46, 05;
46.15 (C'4); 52,99 (OCH3(ala)); 59,56; 59,60 (C'l);
67.16 (C(aa)j;'69,28; 69,37 (C'5); 114,76 (C5); 120,46;
120,52 (o-Ph); 125,22 (p-Ph); 130,0.4 (m-Ph)'; 131,19 (C'3); 136,72 (C8); 137,13; 137,20 (C'2); 151,27; 151,31; 151,36; 151,40 (C6); 155,56 (C4);'158,95 (C2); 175,96; 176,00 (CO).
O- [Fenylmethoxy-α, cť-cyklohexylglycinyl] -fosfát (1S, 4R) -4- [2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl764
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 15 procent.
31P (CDCI3) 2,89, 3,00.
XH (CDCI3) 0,74’(2H, m, CH2(cpro)); 1,01-1,03 (2H, m,
CH2(cpro)); 1,29-2,23 (11H, m, CCH2CH2CH2CH2CH2C . a H'6); 2,722,83 (1H, m, H'6); 3,17 (1H, bs, CH(cpro)); 3,35-3,43 (1H, m, H'4); 3, 69-3, 70 (3H, s, OCH3(aa)); 4,16-4,29 (2H, m, H'5); 5,52-5,66 (1H, m, H'l); 5,79 (1H, bs, NH(cpro)); 5,855,90 (1H, m, H'3); 6,08-6,10 (1H, m, H'2); 7,15-7,35 (5H, m, Ar); 7,37-7,63 (1H, m, H8).
13C (CDCI3) 8,30 (CH2(cpro)); 21,49; 21,68; 21,84; 22, 02;
22,11 (CCH2CH2CH2CH2CH2C) ; 25,14; 25,47;
25,72 (CCH2CH2CH2CH2CH2C) ; 34,37; 34,59 (C'6); 46,06;
145 • * · · 0 · · • «I · ♦ · · · · · • · · 0 · · · • » · · ·····'♦'· · • · 0 0 · · · ···· ·0 · ·· ·
46,16 (C'4); 52,75 ; 53,12 (OCH3(aa)); 59,95; 60,19 (C'l);
69,22 (C'5); 120,41; 120,47 (o-Ph); 125,22 (p-Ph);
130,04 (m-Ph); 130,72; 130,82 (C'3); 137,41 <C8);
137,56 (C'2); 151,33; 151,43 (C6); 175,37 (CO).
O- [ Fenylmethoxy-oí, α-cyklopropylglycinyl ] -fosfát (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu Cfl762
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 69 procent.
31P (CDC13) 3,84.
XH (CDC13) 0,68 (2H, m, CH2(cpro)); 0,90-0,92 (2H, m,
CH2(cpro)); 1,16-1,49 (4H, m, CCH2CH2C(aa)); 1,66-1,72 (1H, m, H'6); 2,72-2,82 (1H, m, H'6).; 3,08-3,15 (2.4, m, CH(cpro),
H'4); 3,61-3,63 (3H, d, OCH3(aa).); 4,24-4,26 (2H,. m, H'5);
5,24 (2H, bs, NH2) ; 5,53 (1H, bs, H'l); 5,87 (1H, m, H'3);· 6,07 (1H, m, H'2); 6,42-6,45 (1H, bs, NH(cpro)); 7,157,35 (5H, m, Ar); 7,56-7,61 (1H, m, H8).
13C (CDC13) 7,92 (CH2(cpro)); 18,38 (CH2(aa)); 35,20 (C6');. 52,88 (OCH3(aa)); 59,45 (C'l); 69,32 (C'5); 120,52 (o-Ph); . 125,29 (p-Ph); 130,04 (m-Ph); 137,03 (C'2); 151,13 (C6); 160,96; 160,98 (C2); 174,35 (CO).
O-[p—(Methoxykarbonyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát · (1S, 4R)-4-[2-amíno-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl766
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 37 procent.
31P (CDC13) 3,54; 3,58.
XH (CDCI3) 0,66-0, 69 (2H, m, CH2(cpro)); 0,88-0,94 (2H, m, ϋΗΤΓόρτοΠΤΊΓΤΤδ^ιΤ^ '37 3h7X“ch7( alayjTT.?7 0-17 81~( ih 717
146 ·· 44
9·· 4, · • · · · · • 4 '4 · · 4 4 4 4 4 *; 4 9
4 4 4 4 4 9 4
4 494 94 4 94 444
H'6); 2,76-2,89 (1Η, m, H'6); 3,07 (1H, m, CH(cpro));
3,21 (1H, m, H'4); 3,71-3,73 (3H, d, OCH3(ala)); 3,94 (3H, s, COOCH3) ; 3,98-4,12 (1H, m, CH(ala)); 4,20-4,31 (2H, m, H'5);
5,19 (2H, bs, NH2) ; 5,54-5,57 (1H, m, H'l); 5,91-5,96 (1H, m, H'3); 6,09-6,14 (1H, m, H'2); 6,21 (1H, bs, NH(cpro)); 7,277.32 (2H, m, ArO, 2H); 7,53-7,54 (1H, m, H8); 8,02-8,06 (2H, m, COAr, 2H).
13C (CDC13) 7,75 (CH2(cpro)); 21,22; 21,29; 21,46 (CH3(ala));
24,16 (NHCH); 34,83 (C6'); 45,97; 46,07 (C4Z);
50,59 (CH(ala)); 52,57; 59,32 (OCH3(ala), OCH3(Ph)); 59,27;
59.32 (Cl'); 69,43 (C5'); 115,07; 115,11 (C5); 120,28; 120,31; 120,34; 120,38 (o-Ph); 127,07 (p-Ph); 131,58; 131,66 (m-Ph); 131,88 (C3'); 135,94; 136,04 (C2'); 136,61; 136,73 (C8);
151,31 (C6); 156,52 (C2); 160,97 (C4); 171,57 (CO); 174,30; 174,39 (CO).
O-[p—(Trifluormethylthio)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R) -4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl769
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 34 procent.
31P (CDCI3) 3,67; 3,88.
1H (CDCI3) 0,81 (2H, bs, CH2(cpro)); 1,06-1, 08 (2H, m,
CH2(cpro)); 1,50-1,54 (3H, t, CH3(ala)); 1,83-1,93 (1H, m,
H6'); 2,87-2,99 (1H, m, H6'); 3,23-3,31 (1H, m, CH(cpro)); 3,82-3,84 (3H, d, OCH3(ala)); 4,14-4,15 (1H, m, CH(ala)); 4,324,40 (2H, m, H5') ; 5,65 (3H, bs, Hl', NH2) ; 6,01-6,04 (1H, m, H3'); 6,19-6,23 (1H, m, H2'); 6,64 (1H, bs, NH(cpro)); 7,377,43 (2H, m, Ar); 7,67 (1H, d, H8); 7,73-7,76 (2H, m, Ar).
13C (CDCI3) 8,16 (CH2(cpro)); 21,39; 21,45 (CH3(ala)); 3471^(7677^ 6709”(C4'')7“ 5‘076'6”ÍCH''{áía)')7~ 5'3?0'l“( OCH 7(aíaT)T
147
·· • · • · • • • ·· • • • ·
- · • · - ·
• «1 • · · · • ·
• · · · • · • · ·· ·
59,87 (Cl'); 69,34 (C5'); 77,47; 77,67 (CF3S?); 121,64;
121.69 (o-Ph); 127,07 (p-Ph); 136,99; 137,14 (C2Z);
138,56 (C8); 153,36; 153,45 (C6) ; 160, 93 (C4); 174,27 (CO).
O-[p—(2-Methoxyvinyl)fenylmethoxy-L-alaninyl] -fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl767
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 38 procent.
31P (CDCls) 3,70; 3,74.
3H (CDC13) 0,58-0,61 (2H, bs, CH2(cpro)); 0,81-0,85 (2H, m, CH2(cpro)); 1/30-1,36 (3H, t, CH3(ala)); 1,61-1,72 (ÍH, m,
H6Z); 2,33 (3H, s, CH3CO); 2,70-2,79 (ÍH, m, H6Z); 2,99 (ÍH, m, CH(cpro)); 3,13 (ÍH, bs, H4'); 3,64-3,65 (3H, d, OCH3(ala)); 3,92-4,01 (ÍH, m, CH(ala)); 4,11-4,21 (2H, m, H5'); 5,14 (3H, bs, H1z, NH2) ; 5,47-5,49 (ÍH, m, Hlz); 5,82-5, 87 (ÍH, m, H3'); 6,01-6,06 (ÍH, m, H2'); 6,12.(1H, bs, NH(cpro)); 6,576,63 (ÍH, dd, CH3COCH=CH) ; 7,.14-7,46 (6H, m, H8, Ar, CH3COCH=) . 13C (CDCI3) 7,95 (CH2(cpro) ); 21,45 (CH3(ala)); 28,02 (CH3CO) ;
34.69 (C6Z); 46,11 (C4z ) ; 50, 64 (CH(ala)j; 52/99 (OCH3(ala)); 59,53 (Cl') ; 121,03; 121, Ίθ;. 121,17 (o-Ph); 127,39 (p-Ph) ; 130,13 (CH3COCH=CH); 131,44; 131,55 (C3'); 136,76 (C2Z);
142,59 (CH3COCH=CH) ; 152,72 (C6).; 174,26; 174,36 (CO(ala)); 198,70 (C0CH3) .
O-[p—(2-Fenylkarbonylvinyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl771
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 26 procent.
31'F7cdciT)“377ΈΤ37797· “ ' ; ·· • · · · • · · • · » • · · ·· ····
148 • · · • · ·’ · • · ···· • · · • · · ·· · XH (CDC13) 0,61-0,66 (2H, m, CH2(cpro)); 0,85-0,91 (2H, m, CH2(cpro)); 1,39-1,44 (3H, m, CH3(ala)); 1,67-1,86 (1H, m, H6'); 2,77-2,87 (1H, m, H6'); 3,04-3,05 (1H, bs, CH(cpro)); 3,19-3,21 (1H, bs, H4'); 3,72-3,73 (3H, d, OCH3(ala)); 4,024,13 (1H, m, CH(ala)); 4,19-4,29 (2H, m, H5'); 5,17 (3H, bs, Hl', NH2) ; 5,53-5,58 (1H, m, Hl'); 5, 90-5, 95 (1H, m, H3') ; 6,09-6,15 (2H, m, H2 ', NH(cpro)); 7,24-8,08 (12H, m, Ar, CH=CH-, Ar-, H8).
13C (CDC13) 7,85 (CH2(cpro)); 21,35; 21,41; 21,48 (CH3 (ala) ) ;
24,22 (CH(NH)); 34,80 (C6'); 46,01 (C4'); 50,67 (CH(ala)); 52,97 (OCH3(ala)); 59,37 (Cl'); 69, 40 (C5'),· 115,07 (C5) ; 121,01; 121,07; 121,14 (o-Ph); 128,92; 129,06 (p-Ph);
133,27 (C3'); 136,13; 136,23 (C2'); 138,53 (C8); 152,77; 152,86 (C6); 156,31 (C2); 160,97; 160,99 (C4); 174,31;
174,41 (CO(ala)); 190,76 (CO(Ar)).
O-[p-(2,2-Dikyanovinyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl768
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem 4 ve výtěžku 10 procent.
31P (CDC13) 4,54; 4,65.
XH (CDC13) 0,61-0,66 (2H, m, CH2(cpro)); 0,85-0,91 (2H, m, CH2(cpro)); 1,34-1,41 (3H, m, CH3(ala)); 1,67-1,83 (1H, m,
H6'); 2,77-2,88 (1H, m, H6'); 2,95-2,97 (1H, m, CH(cpro));
3,23 (lH,.bs, H4'); 3, 68-3,70 (3H, d, OCH3(ala)); 3,994,03 (1H, m, CH(ala)); 4,22-4,32 (2H, m, H5'); 5,49-5,53 (1H, m, Hl'); 5,99-6,03 (1H, m, H3 '); 6,16-6,22 (1H, m, H2'); 6,946,97 (1H, dd, Ar-CH=CH); 7,36-7,41 (Ar); 7,64-7,65 (1H, d,
H8); 7,92-8,16 (Ar).
·· · 13C (CDC13) 6,56 (CH2 (cpro)); 19,85 (CH3(ala));
23,33 (CH(cpro)); 34,23 (C6Z); 46,07 (C4'); 50,47;
50,53 (OCH3(ala)); 51,78 (CH(ala)); 59,51 (ď); 69,19;
69,29 (C5Z); 113,84; 114,08 (C5); 121,14; 121,21;
121,27 (o-Ph); 128,49 (p-Ph); 130,74; 130,85 (m-Ph);
132,84 (C3Z); 136,01 (C2Z); 136,88; 136,99 (C8); 156,47 (C2); 160,99; 161,03 (C4); 174,27 (CO).
O-[o-(Karboxylátethylester)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu Cfl798
Uvedená sloučenina byla připravená standardním postupem 4 ve výtěžku 24 procent.
31P (CDC13) 4,03; 4,16.
XH (CDC13) 0, 64-0,70 (2H, m, CH2(cpro)); 0,92-0, 93 (2H, d, CH2(cpro)); 1,38-1, 47 (6H, m, CH3(ala), CH3CH2O); 1,73-1,83 -(.ÍH, m, H6Z); 2,78-3,24 (3H, m, H6', H4', CH(cyklo)); 3,643,72 (3H, d, OCH3(ala)); 4,08-4,20 (1H, m, CH(ala)); 4,234,45 (4H, m, H5', CH2CH3) ; 5,21 (2H, bs, NH2) ; 5, 55-5, 60' (1H, m, Hl'); 5,89-5,93 (1H, m, H3'); 6,13-6,18 (1H, m, H2'); 7,237,61 (1H, m, H8); 7,88-7,92 (1H, d, Ar).
13C (CDC13) 7,95 (CH2(cpro) ); 14,65 (CH3CH2) ; 21,33; 21,39;
21,68; 21,74 (CH3(ala)); 24,30 (NHCH); 34,80 (C6'); 46,04;
46,14 (C4Z); 50,4.9 (CH(ala)); 52,74; 52,83 (OCH3(alaj);
59, 45 (Cl'); 61,76; 61,82 (CH2CH3) ; 69,43; 69,51; 69, 64 (C5'); 114,92 (C5); 122,93; 123,09; 123,60; 123,67; 125,26 (Ar);
131,34 (Ar); 131,77; 131,86 (C3'); 134,00 (Ar); 136,48 (C2'); 137,05 (C8); 150,20; 150,28 (C6); 155,88 (C2); 160,78;
160,86 (C4); 174,28; 174,39; 174,55; 174,65 (CO).
150 ·· ·· ·· · ·· • · · · ··· · · • · ”” '· · · · a · r Příklad A (IR, 4S)-9-[4-(Hydroxymethyl)-2-cyklopenten-2-yl]guanin-5'[fenyl-(methoxy-L-alaninyl)]-fosfát C2iH25O6N6P, molární hmotnost 488,45
R. Vince a M. Hua v publikaci J. Med. Chem. 1990, 33, 1721, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál, popsali způsob syntézy (IR,4S)-9-[4-(hydroxymethyl)2-cyklopenten-l-yl] guaninu.
400 miligramů (1,618 milimolu) (IR,4S)-9-[4-(hydroxymethyl)-2cyklópenten-l-yl]guaninu bylo usušeno kodestilováním s 4 x 10 mililitry bezvodého pyridinu, udržováno v dusíkové atmosféře a suspendováno ve 30 mililitrech bezvodého . tetrahydrofuranu (THF). Ke směsi bylo přikapáno 1,6 mililitru 1 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,618 milimolu) a vzniklá tmavší suspenze byla 10 minut intenzívně míchána. Poté bylo ke směsi přikapáno 4,79 mililitru (2,43 milimolu) fosforchloridátu a reakční směs byla 69 hodin míchána při teplotě místnosti. Po uplynutí této doby byla uvedená suspendovaná pevná látka částečně rozpuštěna, avšak na stěnách reakční nádoby bylo stále možné pozorovat usazené pevné podíly. K reakční směsi bylo přidáno dalších·4,79 mililitru (2,43 milimolu) fosforchloridátu a reakční směs byla míchána dalších 55 hodin a následně rozložena přidáním 0,25 mililitru nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla míchána dalších 10 minut a.bylo z ní při sníženém tlaku odstraněno rozpouštědlo, čímž byl získán surový produkt ve formě žluté gumy, která byla rozpuštěna v methanolu. Vzniklý methanolický roztok byl vysušen nacl~bežvrbdým~s í r a nem“ h oře č na t ým?“p ř e f i-11 r o v á n—a-—— ·· ·· · ··' r151 filtrát byl zahuštěn do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu, byl k němu přidán silikagel a následně bylo odstraněno rozpouštědlo, takže byl získán produkt předem naabsorbovaný na silikagelu, který byl nanesen kolonu naplněnou silikagelem a eluován směsí 8 procent methanolu v chloroformu. Získaný produkt byl dále přečištěn grandientovou elucí směsí 5 až 9 procent methanolu v dichlormethanu (DCM) na koloně pro mžikovou chromatografií „biotage flash-40 a po odpaření příslušných frakcí bylo získáno 70 miligramů (8,6 procenta) požadovaného produktu ve formě bílé pěny.
Strukturu takto připravené sloučeniny je možné znázornit chemickým vzorcem
/
Me—O 31P (MeOH-d4): δ 5,18; 4,86 (1:1).
NMR: δ 7,67 (1H), 7,37-7,30 (2H); 7,21-7,14 (3H); 6,176,10 (1H); 5,97-5, 94’ (1H) ; 5,53-5, 48 (1H) ; 4,28-4,15 (2H) ; 4,00-3,87 (1H); 3,66 (3H); 3,18 (1H); 2,83-2,71 (1H); 1,821,66 (1H); 1,36-1,29 (3H).
13C NMR: δ 174,4*; 158,5; 154,1; 151,7; 151,1*; 136,9*; 136,5; 130,7; 129,7; 125,0; 120,4*; 116,8; 68,9*; 59,8; 51,7; 50,5*;
“4'670*7“3'472’;~T973*d—---———-——-—----3
152 ·· ·· «· · ·· • <· « · · ♦ · · · • ♦ · '···· · · • · · · · ·····»· · • · · ·· · · ·
Αϊ /*·
MS ES+: m/z 488,86 (100 procent)(M)+, 500,04 (12 procent) (M+Na)+, 507,96 (25 procent) (M+K)+.
MS FAB: vypočteno 489,165146, nalezeno 489,164677.
Testy in vitro
Buňky byly infikovány virem HIV-1, a to způsobem, který byl již dříve popsán v publikaci Balzarini a spolupracovníci, AIDS, 1991, 5, 21-28. Uvedený způsob se stručně popsat takto:
x 105 buněk/mililitr bylo infikováno virem HIV-1 nebo HIV-2 při 100 CCID50 (CCIDso je zkratka označující dávku, která postačuje k infikování 50 procent buněčné kultury)/mililitr buněčné suspenze. 100 míkrolitrů takto infikované buněčné suspenze bylo převedeno do jímek mikrotitrového plata a smícháno se 100 mikrolitry příslušně naředěných testovaných sloučenin. Po 4 dnech bylo u buněčných kultur infikovaných HIV (CEM) mikroskopicky zaznamenáváno vytvoření obrovských buněk. Hodnoty 50 procentní účinné koncentrace (označované zkratkou EC50) a 50 procentní cytotoxické koncentrace (označované zkratkou CC50) byly definovány jakožto koncentrace dané sloučeniny potřebná pro 50 procentní snížení počtu obrovských buněk nebo životaschopných buněk v uvedených kulturách infikovaných, respektive neinfikovaných virem.
Hodnoty ve sloupcích následující tabulky udávají:
HIV1 CEM: EC50 v mikromolech na litr pro inhibici viru HIV-1 v CEM buňkách.
HIV2 CEM: EC50 v mikromolech na litr pro inhibici viru HIV-2 . _ 7 v CEM búňkáchl ' “ ““ 1 ~ 1 “—
· • · · · · < * * ·
O · ···· ·· · v* · ··
CC50 CEM: CC50 v mikromolech na litr pro toxicitu vůči CEM buňkám.
V níže uvedené tabulce 1 jsou shrnuty a vzájemně porovnány údaje zjištěné při in vitro testech biologické aktivity sloučeniny Cfl490 a abacaviru, což je nefosforamidátovaný analog sloučeniny Cfl490, a sloučeniny podle srovnávacího příkladu A a jejího nefosforamidátovaného analogu. Abacavir se v současné době používá při léčení pacientů nakažených virem HIV.
Tabulka 1
Sloučenina EC50/pM EC50/pM CC50/pM Pozorované zlepšení
HIV-1 HIV-2 CEM >
CEM CEM
1490 0,07 0,09 13,1 30,2x
Abacavir 1,9 3 78
Příklad A 1,3 0,85 . 123 1,9x
Nefosforamidátovaný analog sloučeniny z příkladu A 2 2,3 157
Jak je možné odvodit z údajů v tabulce 1, sloučenina Cfl490 podle předmětného vynálezu vykázala in vitro mnohem vyšší účinnost (27 až 33krát) vůči viru HIV, než její známý nefosforamidátovaný analog abacavir. Hodnota pozorovaného zlepšení, uvedená v tabulce 1, je střední hodnota zvýšení účinnosti fosforamidátovaných sloučenin oproti jejich
i
154 nefosforamidátovaným analogům, tj. oproti nukleosidům, které tvoři základ těchto sloučen, vůči virům HIV-1 a HIV-2.
Poněkud neočekávaná povaha tohoto výsledku je patrná z porovnání účinnosti sloučeniny podle srovnávacího příkladu A a jejího nefosforamidátovaného analogu. Struktura nefosforamidátovaného analogu sloučeniny podle srovnávacího příkladu A je na první pohled podobná struktuře abacaviru. Avšak fosforamidát podle příkladu A vykazuje účinnost vůči viru HIV, která je pouze Srovnatelná s účinností jeho nefosforamidátovaného analogu, jehož strukturu je možné znázornit vzorcem:
o
V níže uvedené tabulce 2 je uvedeno srovnáni údajů o in vitro účinnosti sloučeniny 1490 s obdobnými údaji pro známé fosforamidátované sloučeniny, které byly uvedeny v mezinárodní přihlášce číslo PCT/GB96/00580. Ve všech případech byly uvedené údaje zjištěny při in vitro testech, které byly prováděny shora popsaným způsobem.
i
155 ty
Tabulka 2
Sloučenina EC50/11M ECso/μΜ CC5o/pM
HIV-1 HIV-2’ CEM
CEM CEM
1490 0,07 0,09 13, 1
951 ' 0,1 0,07 55
1078 0,55 0,65 209
1093 0, 016 0,035 2,57
Každá ze sloučenin 951, 1078'a 10.93 je fosforamidátem analogu nukleosidu.
Sloučenina 951 je 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidin-5'(fenylethoxyalaninyl)fosforamidát.
Sloučenina 1078 je 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidin-5'(fenyídimethoxyaspartyl)fosforamidát..
Sloučenina 1093 je 2',3'-dideoxy-adenosin-5'(fenylmethoxyalaninyl)fosforamidát.
Jak je patrné z údajů v tabulce 2, sloučenina 1490 podle předmětného vynálezu vykazuje vysoký stupeň účinnosti vůči viru HIV.
Údaje o účinnosti a'toxicitě širšího rozsahu sloučenin jsou uvedeny v tabulce 3, ve které:
156
4 · V . '· 4 <4 • · · 4 · 4 '4
I 4 4 4 4 4
4 4 '4 ·
4 · 4 4 4 4·
Cpd a Init se vztahují k číselnému označení dané sloučeniny;
X se vztahuje k dané aryl(fosfátové) skupině;
Y se vztahuje ke skupině obecného vzorce
I ,
N—
C-R1R2 I C'
X-R3
Z se vztahuje k typu vazby v pětičlenném kruhu sacharidu; přičemž = označuje nenasycený penten.a H označuje nasycený pentan;
B je ve všech případech „1592, což se vztahuje k bázi přítomné v abacaviru.
Údaje ve sloupcích jsou uspořádány následovně:
4 4 4 '* * · ·
4 I • · ·
444
HIV1 CEM: EC5o v v CEM mikromolech na buňkách. litr pro inhibici viru’ HIV-1
HIV2 CEM: EC50 v mikromolech na litr pro inhibici viru HIV-2
v CEM buňkách.
HIV2 CEM.TK-: EC50 v mikromolech na litr pro inhibici viru HIV-2 v CEM/TK buňkách.
1¾.
9 · 9 · 4 9 9 · 9 9' 9 • .· f • 9 . '9 9·
t · , --'V t r 1- 157 • t » '4 9 9 •9 9 9 «· 999 4 • 9 *' s
9 9 9 9 _ · 9 9 ·
9« ··· 9'9· .< 9 4
CC50 CEM: CC50. v mikromolech na litr pro toxicitu vůči
CEM buňkám.
EC50 MSV: EC50 v mikromolech na litr pro inhibici viru MSV
MCC MSV: minimální cytotoxická koncentrace při testech MSV.
158
9 <»'·: ··' ·? «'·' «
Μ · ·' ·' ♦ ·. . ♦ · «· «9 · 9 · ·9 · «ί 9 9
Í 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9' · 9
9 · 9 9 9 9 · 9 • C 999'·' · · ·.- 9'·. 9C9
Tabulka 3
CM ci
Cl
Cl
Cl o
10
Cl Cl O O 10 to to
Ni Cl oj O to 10
Cl Cl
O O 10 ϊδζ
Sřís δδ
ΪΪ $s
S5
O « tv « e
J X ?ÍS tú li
Cl
ŽŽŽ
ŽÉŽ
ŽŽ »
e co
10
179
159
Stabilita vůči kyselinám
Sloučeniny byly testovány na jejich stabilitu vůči kyselé hydrolýze, a to pomocí testu, který byl vytvořen tak, aby simuloval podmínky v žaludku. Každá sloučenina byla inkubována po dobu 24 hodin ve zředěné kyselině chlorovodíkové o pH 1 při teplotě 25 °C. 0,3 miligramu každé sloučeniny bylo při teplotě 25 °C přidáno k 1 mililitru 0,1 normální kyseliny chlorovodíkové. Okamžitě po přidání sloučeniny (v čase=0) byla provedena analýza vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a dále v pravidelných intervalech až do přibližně 24 hodin od přidání dané sloučeniny ke.kyselině.
Zjištěné výsledky pro sloučeninu 1587 a pro srovnávací sloučeniny označené čísly 1001 a 1093, které byly popsány v mezinárodní přihlášce číslo PCT/GB96/00580, jsou shrnuty v následující tabulce 4..
Tabulka 4
Sloučenina Doba od přidání (hodina) Zbývající sloučenina (procento)
0 100
1587 22 77
0 0
1001 17 0
0 100
1093 13 0
K rozložení sloučeniny 1001 došlo okamžitě (tj. za dobu kratší než 1 minuta). K rozkladu sloučeniny 1093 došlo po méně
160 ·· ··· 4 4 • · ' e · · ·’ · · · ·' '» ·».·· · , · ·;.· « ·*· ·····'·· .4 než 13 hodinách. Většina sloučeniny 1587 zůstala nedotčena i po 22 hodinách od okamžiku přidání ke kyselině.
Obě sloučeniny 1001 al093 byly fosforamidáty analogů adenosinu. Sloučeninou 1001 byl 2',3'-dideoxy-2',3·didehydroadenosin-5'-(fenylmethoxyalaninyl)fosfát.
Sloučeninou 1093 byl 2',3'-dideoxy-adenosin-5'(fenylmethoxyalaninyl)fosfát.
Z výsledků uvedených v tabulce 4 vyplývá, že.stabilita sloučenin podle, předmětného vynálezu v kyselém prostředí je vyšší v porovnání se stabilitou dosud známých sloučenin.
Biologická stabilita
Sloučenina 1587 podle předmětného vynálezu a uvedené dvě srovnávací sloučeniny 1.001 , a 1093 byly testovány ná.jejich stabilitu vůči biologickému rozkladu. Každá z uvedených, sloučenin byla inkubována 4 hodiny v normální heparinizované lidské plazmě při teplotě 37 °C. Ve vybraných časových okamžicích (tj . 0, 15, 30 minut a 1, 2, a 4 hodiny) byly odebrány vždy dva vzorky, které byly zbaveny bílkovin extrakcí v acetonitrilu. Poté byly standardním postupem pomocí LC/MS/MS analýzy stanoveny koncentrace jednotlivých sloučenin. Zjištěné výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
161
a a • · » « a a a
• < a ·' a a
·' a ♦ a a
·' 0· ·' • · · · •j · a
• a • · · · • i a » a a
Tabulka 5
Sloučenina Zbývající sloučenina po 4 hodinách (procento) Poločas rozkladu (hodina)
1587 91 26
1001 . 52 4, 6
1093 50 4,2
Z dat získaných za podmínek uvedeného testu vyplývá, že sloučenina 1587 podle předmětného vynálezu vykazuje šestkrát vyšší stabilitu ve srovnání se sloučeninou 1001, respektive 1093.
Sukcinát O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu (a) Fenylethoxy-L-alaninylfosforchloridát
3;0 gramy (0,02 molu) hydrochloridu ethylesteru L-alaninu byly suspendovány ve 40 mililitrech suchého dichlormethanu.
K této suspenzi bylo přidáno 2,9 mililitru (0,02 molu) fenylfosfordichloridátu a vzniklá směs byla ochlazena na . teplotu -80 °C. Do reakční směsi bylo během 1 hodiny přidáno (postupně v dávkách o objemu 1 až 2 mililitry) 6,8 mililitru (0,04 molu) N,N-diisopropylethylaminu (získaného od společnosti Aldrich). Směs. byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti za současného míchání po dobu 2 hodin. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku bylo přidáno 100 mililitrů diethyletheru. Ze vzniklého etherického roztoku byly filtrací odstraněny nerozpustné
- ·*'· ···*-'·
162 · · · * * · ··♦· ·· · * •LOZ. 9 9· 9 9 9 9'9 ·< ·«·· · · ti 9·9 9 anorganické podíly a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán produkt ve formě bezbarvého sirupu. Tento produkt byl bez dalšího přečištění použit v následujícím stupni (b).
(b) 0-(Fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
1,5 gramu (5,2 milimolu) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo usušeno smícháním s dioxanem a odpařením ve vakuu.
K takto vysušenému nukleosidu bylo přidáno 10 mililitrů bezvodého pyridinu a 20 mililitrů tetrahydrofuranu. Poté bylo do reakční směsi pomalu přidáno 6 mililitrů 1 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (6 milimolů). Reakční směs byla 20 minut míchána a byly k ní přidány 3 gramy (0,01 molu) fenylethoxy-L-alaninylfosforchloridátu ze stupně (a) rozpuštěné ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 10 hodin míchána při teplotě místnosti a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán hnědý sirup. Tento sirup byl rozpuštěn ve 100 mililitrech dichlormethanu, vzniklý roztok byl extrahován x 100. mililitry vody, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a zahuštěn za vzniku hnědé pevné pěny. Tato pěna byla přečištěna mžikovou chromatografií s elucí směsí 5 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 1,7 gramu (60 procent) směsi fosfátových izomerů (4:6) ve formě pevné bílé pěny.
NMR (CDC13) : δ 7,47 (2 x s, ÍH) ; 7,10-7,46 (m, 5H) ; 6,07 (m, 1H) ; 5,9 (m, ÍH); 5,78 (s, 1H); 5,5 (m, ÍH); 4,84 (bs, 2H) ;
4,1 (m, 4H); 4,00 (m, ÍH); 3,64 (m, ÍH); 3,14 (m, 1H); 3,0 (m, ÍH); 2,78 (m, ÍH); 1,68 (m, ÍH); 1,36 (2 x d, 3H);
1,22 ’ (2 x ť/'3H)'; 0,8 6 (m, 2H) ; 0, 6 (m, 2hT7~™~ ~~~~~ ~~~ • β ·
163 31Ρ NMR (CDC13) : δ 3,05; 3,02.
Analýza: Vypočteno pro C25H32N7O5P. 0,25 CHCI3: C, 53,07; Η, 5,70;
N, 17,15. Nalezeno: C, 52,81; H, 5,95; N, 16,91.
(c) Sukcinát O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu
376 miligramů (0,7 milimolu) O-[fenylethoxy-L-alaninyl)]fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanolu (připraveného .ve stupni lb) bylo rozpuštěno v ethanolu. K roztoku bylo přidáno 82 miligramů (0,7 milimolu) kyseliny jantarové a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl za tepla rozpuštěn v
10-20 mililitrech acetonitrilu.. Po ochlazení roztoku došlo ke vzniku sraženiny. Směs byla uložena přes noc do mrazáku a odfiltrováním pevného podílu bylo získáno 330 miligramů (72 procent) směsi fosfátových izomerů (4:6) ve formě pevné látky.
NMR (DMSO-de) : δ 12,14 (s, 2H); 7,58 (s, 1H) ; 7,1-7,4 (m,
6H); 5,9-6,1 (m, 3H); 5,85 (brs, 2H); 5,42 (m, 1H); 3,954,15 (m, 4H); 3,8 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,4 (s, 4H); 1,63 (m, 1H); 1,4 (2 x d, 3H); 1,12 (t, 3H);
O, 5-0,7 (m, 4H).
31P NMR (DMSO-d6) : δ 4,00; 3,68.
Vysokorozlišovací hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C25H32N7O5P (M+H)+ m/z 542,2281, nalezeno 542,2282.
Analýza: Vypočteno pro C25H32N7O5P.C4H6O4.0,5 H2O: C, 52,09;
H, 5,87; N, 14,66. Nalezeno: C, 52,13; H, 5,72; N, 14,61.
ΆϊήίΒ'ί;’
164 ** ·· ’· • · · φ * · ·' • φ » · • ·> φ · · ·'
Příklad 2
Sukcinát Ο-(fenylmethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu (a) Fenylmethoxy-L-alaninylfosforchloridát
10,0 gramů (0,072 molu) hydrochloridu methylesteru L-alaninu bylo suspendováno ve 100 mililitrech suchého dichlormethanu. K této. suspenzi bylo přidáno 10,7 gramu (7,6 mililitru) fenylfosfordichloridátu a vzniklá směs byla ochlazena na teplotu -80 °C. Do reakční směsi byl během.
hodiny přidáno (postupně v dávkách o objemu 1 až mililitry) 25 mililitrů N,N-diisopropylethylamin (získaného od společnosti Aldrich). Směs byla 30 minut míchána při teplotě -80 °C a poté ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti·za současného míchání po dobu 2 hodin. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku bylo přidáno 100 mililitrů diethyletheru. Ze vzniklého etheríckého roztoku byly filtrací odstraněny nerozpustné anorganické podíly a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán produkt ve formě bezbarvého sirupu. Tento produkt byl bez dalšího přečištění použit v následujícím stupni (b).
31P NMR (CDC13) : δ 8,61; 8,37.
(b) O-(Fenylmethoxy-L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
5,5 gramu (0,018 molu) (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo usušeno smícháním s dioxanem a odpařením ve vakuu.
K takto vysušenému nukleosidu bylo přidáno 30 mililitrů
165 ·· ·· · ·*' « · · » ·' · · 9 i · ·;». · · ·.· • i* · ···>· ·’9ι 9 9·
99 9 9 9 9 ' 9 · · bezvodého tetrahydrofuranu a 40 mililitrů pyridinu. Poté bylo do reakční směsi pomalu přidáno 23 mililitrů 1 molárního roztoku terč. butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (1,3 ekvivalentu). Reakční směs byla 20 minut míchána a byl k ní přidán roztok 12 gramů (0,043 molu, 2,5 ekvivalentu) fenylmethoxy-L-alaninylfosforchloridátu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán hnědý sirup. Tento sirup byl rozpuštěn ve 100 - mililitrech dichlormethanu, vzniklý dichlormethanový roztok byl extrahován 2 x 100 mililitry vody, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým,' přefiltrován a zahuštěn za vzniku hnědé pěny. Tato pěna byla přečištěna mžikovou chromatografií s elucí směsí 5 procent methanolu v chloroformu, čímž bylo získáno 6,9 gramu (75 procent) směsi fosfátových izomerů ve formě pevné bílé pěny.
T NMR (CDC13) : 5 7,5 (2xs, 1H); 7,1-7,4 (m, 5H) ; 6,1 (m,
1H) ; 5,9 (m, 2H) ; 5,5-5,6 (m, 1H) ; 4,9 (bs,'2H); 4,2 (m, 2H);
4,05 (m, 1H) ; 3,7 (s, 3H); 3,6-3, 8 (m, 1H); 3,17 (m, 1H);
3,0 (m, 1H) ; 2,8 (m, 1H); 1,7 (m, 1H) ; 1,4 (2 x d, 3H);
0,9 (m, 2H); 0,6 (m, 2H).
31P NMR (CDCI3) : δ 3,07; 3,02.
Analýza: Vypočteno pro C24H30N7O5P. 2/5 CHC13: C, 50, 94; H, 5,33; N, 17,00. Nalezeno: C, 50,83; H, 5,39; N, 16,94.
(c) Sukcinát O-(fenylmethoxy-L-alaninyl)]-fosfátu (lS,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu
100 miligramů (0,19 milimolu) O-(fenylmethoxy-L-alaninyl) fosfátu (lS,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl] -2-cyklopenten-l^methanolu (připravenéhč”vě*”stufyn 1“b)By lo~ φ φ
166 rozpuštěno v methanolu. K roztoku bylo přidáno 22 miligramů (0,19 milimolu) kyseliny jantarové a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl za tepla rozpuštěn v 10 mililitrech acetonitrilu. Po ochlazení roztoku došlo ke vzniku sraženiny. Směs byla uložena přes noc do mrazáku a odfiltrováním pevného podílu bylo získáno 70 miligramů (57 procent) směsi fosfátových izomerů ve formě pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) : δ 12,15 (s, 2H, vyměnitelné v D2O) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,36 (3H, postupně 2H po výměně v D2O); 7,20 (3H); 5,96,1 (m, 3H) ; 5,88 (brs, 2H, vyměnitelné v D20) ; 5-,44 (m, 1H) ; 4,0-4,2 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,05 (2H);
2,65 (m, 1H); 2,44-(s, 4H); 1,64 (m, 1H); 1,23 (m, 3H); 0,50,7 (m, 4H).
31P NMR (DMSO-d6) : δ 3,99; 3,66.
Analýza: Vypočteno pro C^HaoNvOsP. C4H6O4.0,5 H2O: C, 51,38;
H, 5,70; N, 14,98. Nalezeno: C, 51,36; H, 5,66; N, 14,99.
Příklad 3
Fumarát O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
198 miligramů (0,37 milimolu) O-[fenylethoxy-L-alaninyl)]fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo rozpuštěno v ethanolu.
K roztoku bylo přidáno 43 miligramů (0,37 milimolu) kyseliny fumarové a výsledný roztok byl odpařen do suchá. Zbytek byl za tepla rozpuštěn v 10 mililitrech acetonitrilu. Po ochlazení roztoku došlo ke vzniku sraženiny. Směs byla uložena přes noc do mrazáku a odfiltrováním pevného podílu bylo získáno 185 miligramů (75 procent) směsi fosfátových izomerů (4:6) ve formě pevné látky.
··
167
·'· · · · · · · ·· ··· XH NMR (DMSO-d6) : δ 7,6 (s, 1H) ; 7,1-7,4 (m, 6H) ; 6,64 (s, 2H) ; 5,9-6,1 (m, 3H); 5,87 (brs, 2H); 5,44 (m, 1H); 3,95-4,15 (m, 4H); 3,84 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 1,63 (m, 1H);
1,23 (m, 3H); 1,15 (t, 3H); 0,5-0,7 (m, 4H).
31P NMR (DMSO-d6) : δ 4,00; 3,67.
Analýza: Vypočteno pro C25H32N7O5P. C4H4O4.0,5 H2O: C, 52,25;
H, 5,59; N, 14,71. Nalezeno: C, 52,25; H, 5,51; N, 14,49.
Příklad 4
Glutarát O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu
200 miligramů (0,38 milimolu) O-(fenylethoxy-L-alaninyl)fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanolu připraveného v příkladu lb bylo rozpuštěno v ethanolu. K roztoku bylo přidáno 50 miligramů (0,38 milimolu) kyseliny glutarové a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl za tepla rozpuštěn v mililitrech acetonitrilu. Směs byla uložena přes noc do mrazáku a odfiltrováním pevného podílu bylo získáno 130 miligramů (50 procent) směsi fosfátových izomerů (67:33) ve formě pevné látky.
XH NMR (DMSO-dg): δ 7,6 (s, 1H) ; 7,1-7,4 (m, 6H) ; 5,9-6,1 (m, 3H); 5,87 (brs, 2H); 5,44 (m, 1H); 3,95-4,2 (m, 4H) ; 3,8 (m,
1H); 3,1 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,25 (t, 4H); 1,7 (m, 3H) ;
1,23 (m, 3H); 1,15 (t, 3H); 0,5-0,7 (m, 4H).
31P NMR (DMSO-d6) : δ 4,00; 3,68.
Analýza: Vypočteno pro C25H32N7O5P.C5H8O4.0,5 H2O: C, 52,78;
H, 6,05; N, 14,36. Nalezeno: C, 52,97; H, 6,07; N, 14,33.
* 3*
168 •1.·' ·!.·
Příklad 5
D-Vínan O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu· (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu
157 miligramů (0,29 milimolu) O-(fenylethoxy-L-alaninyl)fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo rozpuštěno v ethanolu.
K roztoku bylo přidáno 44 miligramů (0,29 milimolu) kyseliny D-vinné a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Zbytek byl za tepla rozpuštěn v 10 mililitrech acetonitrilu. Směs byla uložena přes noc do mrazáku a odfiltrováním pevného podílu bylo získáno 112 miligramů směsi fosfátových izomerů (53:47) ve formě pevné látky.
NMR (DMSO-dg).: δ 7,6 (s,. 1H) ; 7,1-7,4 (m, 6H) ; 5,8-6,2 (m,
5H); 5,44 (m, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,95-4,2 (m, 4H); 3,8 (m, 1H); 3,35 (brs, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,65 (m, 1H) 1,7 (m, 1H) ;
1,23 (m, 3H); 1,15 (t, 3H); 0,5-0,7 (m, 4H).
31P NMR (DMSO-d6) : δ 4,00; 3,67.
Příklad 6
Diastereoizomery O-(fenylmethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R) -4- [2-amino-6- [cyklopropylamino) -9H-pur.in-9-yl] -2cyklopenten-1-methanolu
Postupem, který byl podobný výše popsanému byla připravena směs diastereoizomerů O-(fenylmethoxy-L-alaninýl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu v poměru přibližně 1:1.
XH NMR (CDC13) : δ 7,5 (2 x s, 1H) ; 7,1-7,4 (m, 5H) ; 6,1 (m, (m, ^2ηΓ7 5,5-5, 6Frrp _1H)TÁ?9~fbs7~2h5TT,Á~7m/*2h77~ ··
169 «· ·» ► ·,· « > · « ·· ····
4,05 (m, 1H); 3,7 (s , 3H); 3,6-3,8 (m, 1H) ; 3, 17 (m, 1H) ;
3,0 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 1,7 (m, 1H) ; 1,4 (2 x d, 3H);
0,9 (m, 2H) ; 0,6' (m, 2H) .
31P NMR (CDCI3) : δ 3, 07;. 3,02.
Analýza: Vypočteno pro C24H30N7O5P. 2/5 CHCI3: C, 50,94;
H, 5,33; N, 17,00. Nalezeno: C, 50,83; H, 5,39; N, 16,94.
Uvedené fosfátové izomery byly od sebe odděleny chromatografií v nadkritických tekutinách na koloně Chiralpak AS, kde se jako eluent používala směs 25 procent methanolu v oxidu uhličitém, přičemž průtok kolonou byl 2 mililitry/minutu při teplotě 40 °C a tlaku 2,068428 χ 107 pascalů (3000 psi). První izomer vytékal z kolony s retenčním časem 2,.9 minuty a byl 100 procentně enantiomerně čistý. Odpařením rozpouštědel byl získán produkt ve formě pevné bílé pěny.
XH NMR (CDCI3) : δ 7,50. (s, 1H) ; 7,3-7,4 (m, 2H) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ;. 6,11 (m, 1H) ; 5,91 (m, 1H) ; 5,86 (s, 1H) ; 5,55 (m, 1H) ;
4,89 (s, 2H); 4,24 (m, 2H); 4,05 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) ;
3, 65 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,02 (m, 1H) ;' 2,83 (m, 1H) ;
1,72 (m, 1H) ;. 1,37 (d, 3H); 0,89 (m, 2H)„; 0, 62 (m, 2H) .
31P NMR (CDCI3) : δ 3,07 .
Analýza: Vypočteno pro C24H3oN705P . 1/7 CHC13 : C, 53, 25;
H, 5,58; N,.18,00. Nalezeno: C, 53,27 ; h, 5, 69 ; N, 17:, 72
Druhý izomer vytékal z kolony s retenčním časem 6,7 minuty' a byl 100 procentně enantiomerně čistý. Odpařením rozpouštědel byl získán'produkt ve formě pevné bílé pěny.
XH NMR . (CDCI3) : δ 7,52 (s, 1H) ; 7,25-7,4 (m, 2H) ; 7,15-7,22 (m, 3H); 6,11 (m, 1H); 5,94 (m, 1H); 5,85 (s, 1H); 5,55 (m, 1H);
• Ϊ'
4,88 (s, 2H); 4,22 (m, 2Hj; 4,04 (m, ÍH); 3,75 (s, 3Hj; 3,7:'· · · · · ·,· · '· • « - · .· ·ί»- 9 .· r• » · /·' 0 ·'···· \· · ·
3,75 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,04 (m, 1H) ; 2,8 0 (m, 1H) ;
1,73 (m, 1H); 1,42 (d, 3H); 0,89 (m, 2H) ; 0,67 (m, 2H) .
31P NMR (CDC13) : δ 3,0.
Analýza: Vypočteno pro C24H30N7O5P .1/5 CHCI3 : C, 52, 71;
Η, 5,52; N, 17,78. Nalezeno: C, 52,61 ; H, 5, 67 ; N, 17,53
Příklad 7
Sodná sůl 0-(fenyl-N-methylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu.
0,060 gramu (0,11 milimolu) 0-(fenylmethoxy-L-alaninyl)fosfátu (1S, 4R) -4- [2-amino-6- (cyklopropylamino) -9H-pur.in-9yl 1-2-cyklopenten-l-methanolu býló suspendováno v mililitrech 40 procentního vodného roztoku methylaminu a mícháno 18 hodin při teplotě místnosti. Odpařením ve vakuu byly odstraněny těkavé podíly a zbytek byl rozpuštěn.v 50 mililitrech vody, extrahován 2 x 50 mililitry . dichlormethanu a přečištěn iontovýměnnou chromatografií na patroně Sep-Pak® Vac 35cc Accell® Plus QMA (v’HCO3~ formě) (což je produkt dodávaný společností Waters Corp. pod katalogovým, číslem P/N WAT054725), přičemž produkt byl eluován celkem 1 litrem pufru na bázi vodného roztoku hydrogenuhličitanu amonného, jehož koncentrace se postupně zvyšovala od .
molů/litr do 0,5 molu/litr. Příslušné frakce byly spojeny a odpařením ve vakuu z nich byly odstraněny těkavé složky.
Zbytek byl dvakrát rozpuštěn v deionizované vodě a .odpařen ve vakuu, čímž byl získán 0-(fenyl-N-methylamino-L-alaninyl)fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]2-cyklopenten-l-methanolu ve formě amonné soli. Tato sůl byla rozpustěna· v-deionizované-vodě—a'ponechána-projít· skrz ·patronu
171 • · · • 9 ‘9 9 9
Sep-Pak® Vac 20cc Accell® Plus CM (v Na+ formě) (což je produkt dodávaný společností Waters Corp. pod katalogovým číslem P/N WAT054675), přičemž jako eluent sloužila deionizovaná voda. Příslušné frakce byly spojeny a lyofilizovány za vzniku 0,026 gramu (46 procent) 2,2 hydrátu sodné soli O-(fenyl-Nmethylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu ve formě pevné bílé látky.
MS (ES') m/e 449 (MH')
Analýza: Vypočteno pro C18H26N8NaO4P. 2,2 H20: C, 42,22;
H, 5,98; N, 21,88. Nalezeno: C, 42,36; H, 5,77; N, 21,66.
Příklad 8
Sodná sůl O-(fenyl-N-cyklopropylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu
Sodná sůl O-(fenyl-N-cyklopropylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu byla připravena analogickým postupem, jako sůl v příkladu 7, avšak v tomto případě byl 40 procentní vodný roztok methylaminu nahrazen roztokem 5 mililitrů (72 milimolů) cyklopropylaminu v 50 mililitrech deionizované vody. Lyofilizací spojených frakcí bylo získáno 35 miligramů (58 procent) 2,5 hydrátu sodné soli O-(fenyl-Ncyklopropylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu ve formě pevné bílé látky.
MS (ES') m/e 475 (MH)
Analýza: Vypočteno pro C20H28N8NaO4P. 2,5 H2O: C, 44,20;
H, 6,12; N, 20,61. Nalezeno: C, 44,27; ~H, 5? 81 ™N,‘~20 ,'491 ”
Ite i.,
Λ ·'
172 i* · ····
Příklad 9
Sodná sůl O-(fenyl-N,N-dimethylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu
Sodná sůl 0-(fenyl-N,N-dimethylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu byla připravena analogickým postupem, jako sůl v příkladu 7, avšak v tomto případě byl 40 procentní vodný roztok methylaminu nahrazen 50 mililitry 40 procentního vodného roztoku dimethylaminu. Lyofilizací spojených frakcí bylo získáno 39 miligramů (59 procent) trihydrátu sodné soli O-(fenyl-N,N-dímethylamino-L-alaninyl)-fosfátu·(1S, 4R)-4-[2amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu ve formě pevné bílé látky.
MS (ES') m/e 463 (MH')
Analýza: Vypočteno pro CigřhsNsNaChP. 3,0 H20:. C, 42,22;
H, 6,34; N, 20,73. Nalezeno: C, 42,40; H, 6,01; N, 20,51.
Příklad 10
Disodná sůl O-(L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
0,5 gramu (0,95 milimolu) 0-(fenylmethoxy-L-alaninyl)fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9yl]-2-cyklopenten-l-methanolu bylo suspendováno v roztoku 30 mililitrů triethylaminu a 30 mililitrů deionizované vody a mícháno 18 hodin při teplotě místnosti. Odpařením ve vakuu byly odstraněny těkavé podíly a zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech vody, extrahován 2 x 50 mililitry dichlormethanu’apřečištěn 'iontovýměnnou-chromatograf ií-na——
173 ·4 4 ·· · • 4 4 · · ·;· · ·· 9 4 • 4 4 · 4'4 4 4-4 9
4 4 4-4 ·····«· 4 ·
444 444 444
4444 44 4 44 44 patroně Sep-Pak® Vac 35cc Accell® Plus QMA (v HCO3' formě) (což je produkt dodávaný společností Waters Corp. pod katalogovým číslem P/N WAT054725), přičemž produkt byl eluován celkem 1 litrem pufru na bázi vodného roztoku hydrogenuhličitanu amonného, jehož koncentrace se postupně zvyšovala od 0 molů/litr do 0,5 molu/litr. Příslušné frakce byly spojeny a odpařením ve vakuu z nich byly odstraněny těkavé složky.
Zbytek byl dvakrát rozpuštěn v deionizované vodě a odpařen ve vakuu, čímž byl získán O-(L-alaninyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu ve formě amonné soli. Tato·sůl byla rozpuštěna v deionizované vodě a ponechána projít skrz patronu Sep-Pak® Vac 20cc Accell® Plus CM (v Na+ formě) (což je produkt dodávaný společností Waters Corp. pod katalogovým číslem
P/N WAT054675)., přičemž jako eluent sloužila deionizované voda. Příslušné frakce byly spojeny a lyofilizovány za vzniku 0,430 gramu (86 procent) 2,5 hydrátu sodné soli O-(Lalaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4- [2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurin-9-yl]-2-cyklopenten-i-methanoiu've formě pevné bílé látky.
MS (ES-) m/e 436 (MH)
Analýza: Vypočteno pro Ci7H22N7Na2O5P. 2,5 H2O: C, 38,7 9;
H, 5,17; N, 18,63. Nalezeno: C, 38,62; H, 5,11; N, 18,43.
Aktivita proti viru hepatitidy B
Sloučeniny připravené podle příkladů 1 až 10 byly testovány za účelem zjištění jejich případné aktivity proti viru, který způsobuje onemocnění hepatitidou typu (který je označován' 'zkráceně--jako - vír hepatitidy B) . Uvedené- testy, byly—
174 • · · · · ·'···· · · · ··· ·· · » · ······ ·· · ·· prováděny postupem popsaným v publikaci Jansen, R. a spolupracovníci, Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
Vol. 37, číslo 3, 441-447, 1993. Zjištěné hodnoty IC50 se pohybovaly v rozmezí od 0,017 mikromolu/litr do
3,0 mikromolů/litr.
Rozpustnost a stabilita roztoku/pevné látky tří různých solí O-(fenylethoxy-L-alanininyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu
Uvedené soli mají manipulační a formulační výhody spočívající v tom, že jsou stabilní, volně sypatelné krystalické.pevné látky, které nemění své složení, a to ani při zvýšené teplotě a vlhkosti. Na druhé straně volný O-(fenylethoxy-L-alanininyl)-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu je hygroskopická, amorfní pevná pěna, kterou není možné krystalizovat.
Forma Typ pevné látky 0,1 N HCI PBS
Rozpustnost (mg/ml) Stabilita (%) Rozpustnost (mg/ml) Stabilita (%)
Volná báze amorfní hygroskopická >5 69,1 0, 054 98,5
Glutarát krystaly >5 69, 3 0,084 99, 9
Fumarát krystaly >5 70,0 0,086 98,5
Sukcinát krystaly >5 66, 0 0,069 99, 8
175 • Φ ·· *· · ·· • · t · · Φ· · · · • ·’ φ · ·>· · · · • · · « t · ···· · · · • · · φ * . . φ ·
Tabulka-dokončení
Forma Typ pevné látky HPMC/Tween Stabilita pevné látky (%)
Rozpustnost (mg/ml) Stabilita (%)
Volná báze amorfní hygroskopická 0,04 97,6 93, 7
Glutarát krystaly >0,25<l 98, 6 98, 9
Fumarát krystaly 0, 22 98,3 97,1
Sukcinát krystaly >0,25<l 98,8 · 99, 6
Stabilita roztoku = % základní látky (AUC) po 27 hodinách při teplotě místnosti, normalizované k počáteční hodnotě AUC.
Stabilita pevné látky = % základní látky (AUC) po 2 týdnech při teplotě 60 °C, normalizované k počáteční hodnotě AUC.
Volné báze fosforamidátů 2',3'-dideoxyadenosinu a 2', 3'-dideoxy-2',3'-didehydroadenosinu jsou hygroskopičké amorfní pěny nebo gumy. Avšak jejich nestabilita v kyselém prostředí brání výhodnému použití jejich komplexů s kyselinami, kdy dochází k tvorbě solí se zlepšenými fyzikálními vlastnostmi. Vystavení těchto sloučenin působení kyselin vede k jejich rychlému rozkladu. Abacavir, tedy (1S, 4R) - 4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanol, má, v porovnání s nukleosidy, které obsahují, labilní glykosidické vazby mezi sacharidem a heterocyklickou bází, zvýšenou stabilitu ke kyselinám. Proto tedy fosforamidátové deriváty abacaviru tvoří stabilní soli, u kterých byly zjištěny výhodné fyzikální vlastnosti, které jsou vhodné-pro·vývojfarmaceutických„prostředků.______

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Sloučenina obecného vzorce (I) kde
    Ar je arylová skupina;
    „ 1
    K“ a R2 jsou nezávisle na zahrnující atom vodíku skupinu;
    sobě vybrané ze skupiny alkylovou skupinu a arylovou
    X je vybraná ze skupiny zahrnující atom kyslíku, skupinu NH, skupinu NR4 a atom síry kde
    R4 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu a arylovou skupinu;
    R5 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, přičemž pokud — -«obě -s kup i n y- Rx_a.^RL.předs t ayu j í _ a 1 ky 1 oxé_s_kupi n y,___
  2. 4*» • · f · • · e
    177 mohou být spojeny tak, že tvoří 5- nebo 6-členný kruh; a
    R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a polycyklickou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelný derivát nebo metabolit uvedené sloučeniny.
    Sloučenina podle nároku 1, kde
    Ar je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina.
    Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde
    R3 je vybrána ze skupiny zahrnující methylovou skupinu (—CH3), ethylovou skupinu (~C2H5) a benzylovou skupinu (-Ch2Ph).
    178
    4.
    Sloučenina obecného vzorce (II) kde R1, R2, R3, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1.
  3. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 4, kde
    R1 a R2 jsou stejné nebo se liší a jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, .methylovou skupinu (—CH3) nebo ethylovou skupinu (-CH2CH3) .
  4. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 4, kde
    R1 je atom vodíku a
    R2 je methylová skupina (-CH3)' nebo benzylová skupina (-CH2Ph) .
  5. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 6, ve které atom uhlíku, ke kterému jsou vázány skupiny R1 a R2, je * .. chi rá 1 ní______._________________________________________ • ·
    179 • · · · · · · · ·
    9 9 '· 9 ,.9 9- 9 9 · · » · · • · » · · · » » »····· toto · « «
  6. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 6, která má na chirálním atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány skupiny R1 a R2, konfiguraci L.
  7. 9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 8, kde
    X je atom kyslíku.
  8. 10. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující
    0-[fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamíno)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    diamonnou sůl 0-[L-alaninyl]-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0- [fenylbenzyloxy-L-alaninyl] -fosfát (1S, 4R.) -4- [2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0-[fenylmethoxy-D-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0- [ fenylmethoxy-oí, α-dimethylglycinyl] - fosfát (1S, 4R) - 4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    180
    • · • · · · • · 9 9 9 9 i? 9 9 • · 9 • '· '« · ·' 999 9 • · 9 9 9 • · 9999 99 « · 9 9 9
    O-[fenylmethoxy-L-fenylalaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[fenylethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    O-[fenylmethoxyglycinyl]-fosfát (lS,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    O-[feny1-L-aspartyldimethylester]-fosfát (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[4-chlorfenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1-methanoiu;
    O-[fenyl-terc. butoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[fenyl-n-propoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    O-[fenyl-n-butoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l
    9 ·
    181 ' « · · * · ·····«· ·
    99 9999 99 '9 99 9
    O-[fenylisopropoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu; ’
    0-[(p-(methylester kyseliny 22 -dimethoxypropionové)fenyl)methoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0-[fenyl(2-methylpropyl)oxy-L-alaninyij-fosfát (1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;·
    0-[fenyl(2,2-dimethylpropyl)oxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenyl-3-methylbutoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin
    9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenyl-3-pentyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amíno-β- (cyklopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyklopenten-r 1-methanolu;
    0-[fenylmethoxy-L-valinyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    • 9
    182 •99 · · · · 9 9 99 • . · · 9 999 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    O-[fenyl-3,3-dimethyl-l-butyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenyl-n-pentyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4- [2amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenylcyklohexyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0- [fenyl cyklohexa.nmethoxy-L-alaninyl] - fosfát (1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl] - 2cyklopenten-l-methanolu; .
    0-[fenylmethoxy-3-cyklohexán-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[4-bromfenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl] -2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenyldiethoxy-L-ašpartyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0-[fenylmethoxy-L-methioninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu,·
    183
    O-[fenylmethoxy-L-leucinyl ]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0-[fenylmethoxy-L-prolínyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2 cyklopenten-l-methylen-[fenyldibenzyloxy-L-aspartinyl]fosfát
    0-[fenyl-4-methyl-l-pentyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R) 4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenylcyklopentylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[4-fluorfenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[4-jodfenylmethoxy-L-alaniňyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenyldimethoxy-L-glutamyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-
    184 ·· ···« ·· · ·· ···
    O-[fenylmethoxy-L-tryptófanyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    0-[fenylmethoxy-L-isoleucinyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    O-[fenylcykloheptanyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yij-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenylcyklobutylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu;
    0-[fenylcyklopropylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenylcyklobutyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenylcyklopentyloxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenylfenethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu;
    185
    O-[fenyl-3-fenyl-Tpropoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenyl-4-fenyl-Tbutoxy-L-alaninyl]-fosfát'(1S,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenyl-2-cyklohexyl-l-ethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenyl-3-cyklohexyl-l-propoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenyl-4-cyklohexyl-1-butoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenylmethoxy-a-ethyl-L-glycinyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[fenylmethoxy-a-fenyl(RS)glycinyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0- [fenylmethoxy-a-propyl-L-glycinyl] -fosfát (1S, 4R) —4—[2— amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten1 rme t hanolu; ________________ _
    186 ·· ·· • · 9 <
    • » ' · • · r
    9 9 9 ·· 9999 '9 9 · • · « • · · · * · ·· ·· •9 «
    99 9
    9 ·
    O-[fenylmethoxy-a-butyl-RS-glycinyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[p-fenoxyfenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[p-fenylfenylmethoxy-L-alaninyl ]-fosfát (lS,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[4-hydroxyacetofenonmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu;
    0-[4-butylfenylmethoxy-L-alaninyl]'-fosfát (1S, 4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    0-[p-methoxyfenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[p-propoxyfenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl] -2-cyklopentenl-methanolu;
    O-[fenylmethoxy-a,α-cyklopentylglycinyl]-fosfát {1S,4R)4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cy klopen ťe n-l-me t h ano 1u;----*—— ----—
    187 ·· ··
    O- [ fenylmethoxy-α, a-cyklohexyl gly činy 1 ] -fosfát (1S, 4R) -4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[fenylmethoxy-α,a-cyklopropylglycinyl]-fosfát (1S,4R)4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[p—(methoxykarbonyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu;
    0-[p—(trifluormethylthio)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-puřin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[p—(2-methoxyvinyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S, 4R)-4-[2-amino-6- (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    0-[p-(2-fenylkarbonylvinyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]fosfát (lS,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu;
    0-[p-(2,2-dikyanovinyl)fenylmethoxy-L-alaninyl]-fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-l-methanolu;
    0-[o-(karboxylátethylester)fenylmethoxy-L-alaninyl]fosfát (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin'9-yl]-‘2-cýkl'openten-1-methanolu;-------188 sukcinát O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (lS,4R)-4-[2 amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    sukcinát 0-(fenylmethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (lS,4R)-4[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    fumarát O-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    glutarát 0-(fenylethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2 amino-β-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    D-vínan 0-(fenyletho.xy-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopentenl-methanolu;
    diastereoizomery 0-(fenylmethoxy-L-alaninyl)-fosfátu (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2 cyklopenten-l-methanolu;
    sodnou sůl 0-(fenyl-N-methylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2 cyklopenten-l-methanolu;
    sodnou sůl 0-(fenyl-N-cyklopropylamino-L-alaninyl)fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin 9^y 1 ]~2^čyklopeňťěň-l”methanolu';* * ~ ~~ 1 i
    189 ·' ·
    Φ·· sodnou sůl O-(fenyl-N,N-dimethylamino-L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2cyklopenten-1-methanolu;
    disodnou sůl 0-(L-alaninyl)-fosfátu (1S,4R)-4-[2-amino—6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-lmethanolu .
  9. 11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při způsobu léčení, prevence nebo diagnózy.
  10. 12. ’ Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci virové infekce.
  11. 13. Použití sloučeniny podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená virová infekce zahrnuje infekci virem HIV.
  12. 14. Použití sloučeniny podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená virová infekce zahrnuje infekci virem HBV.
  13. 15. Způsob prevence nebo léčení virové infekce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinné dávky sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu.
  14. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená virová infekce zahrnuje infekci virem HIV.
    190
    ΦΦ φφ » φ φ · » · φ φ φ φφφ φ ···<
  15. 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená virová infekce zahrnuje infekci virem HBV.
  16. 18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání účinné dávky uvedené sloučeniny pacientovi.
  17. 19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem.
  18. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že má formu pro orální podávání.
  19. 21. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce ' se sloučeninou obecného vzorce.
CZ20011145A 1999-09-27 1999-09-27 Antivirové purinové deriváty a jejich použití CZ20011145A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011145A CZ20011145A3 (cs) 1999-09-27 1999-09-27 Antivirové purinové deriváty a jejich použití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011145A CZ20011145A3 (cs) 1999-09-27 1999-09-27 Antivirové purinové deriváty a jejich použití

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011145A3 true CZ20011145A3 (cs) 2001-07-11

Family

ID=5473321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011145A CZ20011145A3 (cs) 1999-09-27 1999-09-27 Antivirové purinové deriváty a jejich použití

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20011145A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6638919B2 (en) Antiviral purine derivatives
US6455513B1 (en) Chemical compounds
AU2012223012B2 (en) Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 &#39; - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
AU2004261455B2 (en) Nucleotide phosphoramidates as anticancer agents
US6767900B2 (en) Phosphonate nucleotide compound
AU772478B2 (en) Phosphoramidate, and mono-, DI-, and tri-phosphate esters of (1R,CIS)-4-(6-amino-9H-purin-9-YL)-2-cyclopentene-1- methanol as antiviral agents
KR20220066302A (ko) 항바이러스 전구약물 및 이의 제형
AU2014268040A1 (en) Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and medicinal uses thereof
WO1994018987A1 (en) Drug composition containing nucleic acid copolymer
KR20000029952A (ko) 포스포네이트뉴클레오티드화합물
WO1998038202A1 (en) Antiviral phosphonate prodrugs of nucleosides and nucleoside analogues
WO1997000262A1 (fr) Nucleotides derives de phosphonates
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
CZ20011145A3 (cs) Antivirové purinové deriváty a jejich použití
FI109699B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi
EP0458312B1 (en) Novel cyclobutane derivatives
EP3145939A1 (en) Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
MXPA01003168A (en) Antiviral purine derivatives
JP3148139B2 (ja) ホスホナートヌクレオチド化合物
CN114644651A (zh) 芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法
Lin et al. Novel and Convenient Approach to Synthesis of AZT/d4T H‐phosphonates
JP2022535386A (ja) 炭素環ヌクレオシド類似体
KR20070018868A (ko) Hiv 감염 치료에 유용한 뉴클레오사이드 포스포네이트유도체
MXPA97006942A (en) Quimi compounds