FI109699B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109699B FI109699B FI950533A FI950533A FI109699B FI 109699 B FI109699 B FI 109699B FI 950533 A FI950533 A FI 950533A FI 950533 A FI950533 A FI 950533A FI 109699 B FI109699 B FI 109699B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- mercapto
- group
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 C - Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 abstract description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(ethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCC)C=N2 AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YZPZJYIBJTVVKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3-hydroxypropoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCCO YZPZJYIBJTVVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJFAVWACSYMXQL-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCC QJFAVWACSYMXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 2
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 description 2
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAROAJHRJLSSF-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCSCC(CO)OCCCCCCCCCC RLAROAJHRJLSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJXYMOJQGIKHE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-decylsulfonyldodecan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound C(CCCCCCCCC)S(=O)(=O)C(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCCCC UNJXYMOJQGIKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-dodecylsulfanyldecan-2-yloxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCCCCCC)C(C)OCCCOP(O)(O)=O QVMPJWUVHUUAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LFKICVDRNDDVQA-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCCCC LFKICVDRNDDVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJLAFPNCZPYPE-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)S(=O)C(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)S(=O)C(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCC SEJLAFPNCZPYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJJMSCKVQRLAZ-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCCCC CNJJMSCKVQRLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHNNMVNDSTAAP-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCC)SC(C(C)OCCCOP(O)(O)=O)CCCCCCC SJHNNMVNDSTAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- WTHXTWHYLIZJBH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O WTHXTWHYLIZJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
109699
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva lipo-nukleotider av seco-nukleosider 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien seco-nukleosidien fosfolipi-dijohdannaisten valmistamiseksi, joissa lipidiosa, jossa on substituoitu C3-perusrakenne, on kytketty seco-nukleosidiin fosfaatin tai tiofosfaatin kautta. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää virusten vastaisina lääkkeinä.
Näin ollen keksintö kohdistuu menetelmään farmakologisesti aktiivisten liponukle -10 otidien valmistamiseksi, kaava I: —X—R1 R4
-Y-R2 I
i / j ΐ I—o—P—o-1 N-^\N^\R5 /0\Ι OH \ ^ R3 (I)
I t I
; ; * jossa R1 on suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydyttynyt tai tyydyttämätön alkyyliketju, :jossa on 1-20 hiiliatomia ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu yhden tai use-·...· ämmän kerran fenyyli-, halogeeni-, CrC6-alkoksi-, CrC6-alkyylimerkapto-, Ci-C0· : 15 alkoksikarbonyyli-, Q-Ce-alkyylisulfinyyli- tai Q-Cö-alkyylisulfonyyliryhmällä, • « · R on suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydyttynyt tai tyydyttämätön alkyyliketju, jossa . on 1-20 hiiliatomia ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu yhden tai useamman ker ran fenyyli-, halogeeni-, Ci-Cö-alkoksi-, Ci-C6-alkyylimerkapto-, Ci-C6-•; · * alkoksikarbonyyli-, Q -C6-alkyylisulfinyyli- tai Ci-Cö-alkyyhsulfonyyliryhmällä, 20 R on vety tai mahdollisesti hydroksilla substituoitu Ci-C6-alkyyliryhmä, R4 voi olla vety, hydroksi, amino tai yhden kerran tai kaksi kertaa Ci-C6-alkyylillä ....: substituoitu aminoryhmä, R5 voi olla vety, hydroksi, amino tai yhden kerran tai kaksi kertaa Ci-Cö-alkyylillä substituoitu aminoryhmä, 2 109699 X on valenssiviiva, happi, rikki, sulfmyyli tai sulfonyyli, Y:llä on sama merkitys kuin X:llä, jolloin kummatkin ryhmät X ja Y voivat olla samanlaisia tai erilaisia, Z voi olla happi tai rikki, 5 niiden tautomeerien ja niiden fysiologisesti siedettävien, ei-orgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa oheisen patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa esitetyillä menetelmillä.
Koska yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisiä hiiliatomeja, 10 keksinnön kohteena on myös näiden yhdisteiden kaikkien optisesti aktiivisten muotojen ja raseemisten seosten valmistus.
J. Biol. Chem. 265:ssä, 6112 (1990) ja EP-0 350 287:ssä kuvataan liponukleotidien valmistaminen ja käyttö virusten vastaisina lääkkeinä. Tällöin tutkittiin ja syntetoi -tiin kuitenkin vain tunnettuja nukleosideja, kuten esimerkiksi AZT:tä (atsidotymi-15 diiniä) ja ddC:tä (didesoksisytidiiniä), kytkettyjä dimyristoyylifosfatidyyli- ja di-palmitoyylifosfatidyylitähteitä ja niiden rasvahapporakennetta. EP-0 350 287:ssä kuvataan glyseriinin vastaavia 1,2-diestereitä.
J. Med. Chem 33:ssa, 1380 (1990) kuvataan tioeetterilipidien nukleosidikonjugaat- : . ·. teja, joissa on sytidiinifosfaattia ja joilla on virusten vastainen vaikutus, sekä käyt- * · · 20 töäonkologiassa.
»« · i. : Chem. Pharm. Bull. 36:ssa (1988) kuvataan 5'-(3-SN-fosfatidyyli)nukleosideja, joil- • I » :, ·’ ·’ la on leukemian vastaista vaikutusta, sekä niiden entsymaattista synteesiä vastaavista nukleosideista ja fosfokoliineista fosfolipaasi D:n, jolla on transferaasiaktiivi-•; · · · suutta, läsnäollessa.
*;·' 25 Patenttihakemuksessa PCT/EP91/01541 kuvataan liponukleotideja, joissa on sokej : V: riosuus nukleosidissa sekä virusten vastainen vaikutus.
* *
Acyklovir-fosfolipidikonjugaatti, joka koostuu L-alfa-dimyristoyylifosfatidyyli-haposta ja Acykloviristä, on kuvattu Acta Chem. Scnad. Ser. B 39:ssä, 47 (1985) : [vertaa myös Organophosphorus Chem. 18, 187 (1987)].
3 109699
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut eetteri/tioeetterilipidit (X, Y = O tai S) ovat uusia ja niissä on samaten arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne sopivat erityisesti sellaisten infektioiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, jotka aiheutuvat DNA-viruksista, kuten esim. Herpes simplex -viruksesta, sytomegaloviruksesta, pa-5 pillooma-viruksista, vesirokko-vyöruusu viruksesta tai Epstain Barr -viruksesta tai RNA-viruksista, kuten toogaviruksista, tai retroviruksista, kuten onko-viruksista HTLV-II ja II, sekä lentiviruksista Visna ja ihmisen immuunikatoviruksesta HIV-1 ja 2.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen sopivia ihmisen virusperäisen 10 herpes-infektion kliinisten ilmenemismuotojen hoitamiseen. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat virusten vastaisesti ilman, että ne ovat farmakologisesti relevantteina annoksina sytotoksisia.
Lisäksi yhdisteillä on erittäin hyvä oraalinen siedettävyys hyvässä biosaatavuudessa.
15 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää myös yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa edellä mai nittujen infektioiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Esimerkit näistä muista lääkeaineista käsittävät aineet, jotka ovat käyttökelpoisia HIV-infektioiden tai tätä sairautta seuraavien sairausten hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, kuten 3'-atsido-3'-desoksitymi- : 20 diini (AZT), 2',3'-didesoksinukleosidit, kuten 2',3'-didesoksysytidiini (ddC), • · · • 2',3'-didesoksiadenosiini ja 2',3'-didesoksi-inosiini (ddl) tai ei-nukleosidiset RT-·,· · inhibiittorit, kuten HEPT, nevirapiini tai L-697m661, ja vastaavat johdannaiset.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja muu lääkeaine voidaan • : *: antaa kulloinkin yksittäin, samanaikaisesti mahdollisesti tapauksessa yhtenä tai kah- » « · · . *: ’. 25 tena erillisenä formulointina tai eri aikoina.
• · ·
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mahdollisina suoloina tulevat kyseeseen ennen kaikkea fosfaattiryhmän alkali-, maa-alkali- ja ammoniumsuolat. Alka-lisuoloina ovat edullisia litium-, natrium- ja kaliumsuolat. Maa-alkalisuoloina tule-. v. vat kyseeseen erityisesti magnesium- ja kalsiumsuolat. Ammoniumsuoloina ymmär ,·’··, 30 retään keksinnön mukaisesti suolat, jotka sisältävät ammoniumionin, joka voi olla korkeintaan nelinkertaisesti substituoitu 1-4 hiiliatomilla ja/tai aralkyylitähteillä, edullisesti bentsyylitähteillä. Substituentit voivat olla tällöin samanlaisia tai erilai- » ': : siä.
4 109699
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää emäksisiä ryhmiä, erityisesti aminoryhmiä, jotka voidaan muuttaa sopivilla orgaanisilla tai ei-orgaanisilla hapoilla happoadditiosuoloiksi. Happoina tätä varten tulevat kyseeseen esimerkiksi suolahapot, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, 5 viinihappo, sitruunahappo, maitohappo, maleiinihappo tai metaanisulfonihappo.
Yleisessä kaavassa I on edullisesti suoraketjuinen C9-C \4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Ci-Cg-alkoksilla tai C j-Cg-alkyylimerkaptoryhmällä. R^ on erityisesti dekyyli-, undekyyli-, dodekyyli-, tridekyyli- tai tetradekyyliryhmä. R^:n Cj-Cg-alkoksisubtituentteina tulevat kyseeseen edullisesti metoksi-, etoksi-, butok-10 si- ja heksyylioksiryhmät. Jos R^ on substituoitu C j-C^-alkyylimerkaptotähteellä, ymmärretään sillä erityisesti metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, propyylimerkap-to-, butyylimerkapto- ja heksyylimerkaptotähdettä.
R2 on edullisesti suoraketjuinen C9-C 14-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu vielä Cj-Cg-alkoksilla tai C \ -Cg-alkyylimerkaptoryhmällä. R2 on erityisesti dekyy-15 li-, undekyyli-, dodekyyli-, tridekyyli- tai tetradekyyliryhmä. R2:n C i-Cg-alkoksisubtituentteina tulevat kyseeseen edullisesti metoksi-, etoksi-, pro-poksi-, butoksi- ja heksyylioksiryhmät. Jos R2 on substituoitu C j-Cg-alkyylimer-kaptotähteellä, ymmärretään sillä erityisesti metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, butyylimerkapto- ja heksyylimerkaptotähdettä.
* » * : 20 R3:n määrittelysssä tarkoittaa alkyyliryhmä erityisesti suoraketjuista tai haaroitta· « · · • V nutta alkyyliryhmää, jossa on edullisesti korkeintaan neljä C-atomia, kuten metyy- : : *: liä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä tai n-butyyliä. Nämä alkyyliryhmät on substi- tuoitu edullisesti yhdellä tai kahdella hydroksiryhmällä, kuten hydroksimetyylillä, : 2-hydroksietyylillätai 3-hydroksipropyylillä.
• · · · ti» • · » *·’ ' 25 Ci-Cg-alkyyliryhmät ovat yleensä suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyylitähteitä, joissa on edullisesti korkeintaa neljä hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, ' isopropyyli, n-butyyli tai isobutyyli.
• ·» • · . · / on edullisesti hydroksi- tai aminoryhmä.
* » · • f : “ *: R^ on erityisesti vety tai hydroksi- tai aminoryhmä.
:: 30 X ja Y ovat edullisesti happi- tai rikkiatomi. Z on edullisesti happiatomi.
Erityisen edullisia kytkettyjä seco-nukleosideja yleisen kaavan I mukaisissa lipo·· nukleotideissa ovat Ganciclovir ja Acyklovir.
5 109699
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 1. saattamalla yhdiste, jolla on kaava II: -X-R1 -Y-R2
Z
II
-O-P-OH
I OH (II) jossa Rl;n, R^.n, X:n, Y:n ja Z:n merkitykset ovat edellä mainitut, ja yhdiste, jolla 5 on kaava III: R4 0H—I ΐ''^ιΤ'ν • R (III) * · · • 1 · . · · ·. jossa R^ :n, R^:n ja R^.n merkitykset ovat edellä annetut, reagoimaan kondensointi- : ", aineen, kuten DCC:n (disykloheksyylikarbodi-imidi), kanssa pyridiinissä tai
• t I
‘il. ‘ 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihappokloridin ja tertiaarisen typpiemäksen, ku- • 10 ten pyridiinin tai lutidiinin läsnä ollessa inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai suoraan pyridiinissä ja tapahtuneen hydrolyysin jälkeen happisuojaryhmät lohkais-‘ ' taan mahdollisesti vastaavasti nukleosidikemiassa tavanomaisilla menetelmillä, tai » 6 109699 2. saattamalla yhdiste, jolla on kaava IV: -X-R1 -Y-R2 CH3 z +
Il y-N+-CH3 -o—P—o-' ch3 o- (IV) jossa R1 :n, R^-.n, X:n, Y:n ja Z:n merkitykset ovat edellä mainitut, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^:n, R^:n ja R^:n merkitykset ovat edellä 5 annetut, fosfolipaasi D:n läsnä ollessa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, sopivan puskurin läsnä ollessa ja tapahtuneen reaktion jälkeen happisuojaryhmät mahdollisesti lohkaistaan vastaavasti nukleosidikemiassa tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan II ja IV mukaisten yhdisteiden valmistaminen on kuvattu DE-39 29 10 217.7:ssä tai WO 91/05558:ssa.
Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen on kuvattu Progress in
Vt Medicinal Chemistryssä, Voi. 23, 187 (1986) ja siinä viitatussa kiijallisuudessa.
* · ; ',· Acyclovir ja Ganciclovir ovat kaupallisesti saatavissa.
* * *
Virusinfektoiden hoitoon tarkoitetut kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät lääkkeet 15 voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai pa- · ;· renteraalisesti. Tällöin tulevat kyseeseen tavalliset antomuodot, kuten esimerkiksi ** * tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset tai suspensiot. Injektointiväliaineena käy tetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia lisäaineita, ku- » ‘: ten stabilointiaineita, liuoksen välitysainetta ja puskuria. Tällaisia lisäaineita ovat ‘ ( ; 20 esim. tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksinmuodostaja, kuten etyleenidi-,v, amiinitetraetikkahappo ja sen ei-toksiset suolat, suurmolekyyliset polymeerit, kuten i * * ,. 1 nestemäinen polyetyleenioksidi viskositeetin säätöön. Injektointiliuoksiin tarkoitet- • « tujen nestemäisten kantoaineiden tulee olla steriilejä ja ne täytetään edullisesti am- »* · pulleihin. Kiinteitä kantoaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, ': ‘' i 25 suurmolekyyliset rasvahapot, kuten steariinihappo, gelatiini, agar-agar, kalsiumfos-faatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat, kiinteät suurmolekyyliset poly- 7 109699 meerit, kuten polyetyleeniglykoli jne. Oraaliseen antamiseen sopivat valmisteet voivat sisältää haluttaessa maku- tai makeutusaineita.
Annostus voi riippua erilaisista tekijöistä, kuten antotapa, laji, ikä tai yksilöllinen tila. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavallisesti määrinä 5 0,1-100 mg, edullisesti 0,2-80 mg päivässä ja ruumiin painokiloa kohti. On edullista jakaa päiväannos 2-5 antoon, jolloin jokaisessa annossa annetaan 1-2 tablettia, joiden vaikuttavan aineen pitoisuus on 0,5-500 mg. Tabletit voivat olla myös viivästettyjä, jolloin antamismäärä päivässä laskee l-3:een. Viivästettyjen tablettien vaikuttavan aineen pitoisuus voi olla 2-1000 mg. Vaikuttava aine voidaan antaa myös 10 jatkuvalla infuusiolla, jolloin normaalisti riittävät määrät 5-1000 mg päivässä.
Esillä olevan keksinnön hengessä tulevat kyseeseen esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 1. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3 -dodekyyli-merkapto-2-dekyyli-oksi)-1-propyyliesteri 15 2. 2'-(9-{[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo-(3-dodekyyli- sulfinyyli-2-dekyylioksi)-l-propyyliesteri 3. 2-(9- {[(1 -hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo-(3 -dodekyyli- •. ·. sulfonyyli-2-dekyylioksi)- 1-propyyliesteri • · · : 4. 2'-(9-{[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo-(3-dodeky- : 20 ylimerkapto-2-dekyylioksi)-1-propyyliesteri ."5. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-undekyylimerkapto-2-dekyyli- • » · *". 1 oksi)-1 -propyyliesteri I < · 6. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-dodekyylioksi-2-dekyylioksi)-*: · · · 1 -propyyliesteri 25 7. 2'-(9-{[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo-(3-dodekyyli·· : V: merkapto-2-nonyylioksi)-1 -propyyliesteri ‘ ” 8. 2'-(9-{[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo-(3-dodekyyli- :: merkapto-2-dekyylioksi)-1 -propyyliesteri 9. 2-(9- {[(1 -hydroksimetyyli)etoksi]metyyli} guaniini)fosforihappo-(3 -undekyyli- 3 0 merkapto-2-dekyylioksi)-1 -propyyliesteri S 109699 10. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-tridekyylimerkapto-2-dekyyli-oksi)-1 -propyyliesteri 11. 2'-(9- {[(1 -hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo-(3 -tridekyy-limerkapto-2-dekyylioksi)-1 -propyyliesteri 5 12. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dode- kyylioksi)- 1-propyyliesteri 13. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3 -dodekyylimerkapto-2-unde-kyylioksi)-1 -propyyliesteri 14. 2'-(9-{[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)fosforihappo(2,3-bis(do-10 dekyylimerkapto)-1-propyyliesteri 15. 2'-(9- {[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli} guaniim)fosforihappo-(3 -dekyyli-merkapto-2-dodekyylioksi)-1 -propyyliesteri 16. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3 -undekyylimerkapto-2-dode-kyylioksi)- 1-propyyliesteri 15 17. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-dekyylisulfonyyli-2-dode- kyylioksi)- 1-propyyliesteri • · : . 18. 2,-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-dekyylioksi-2-dekyyli- J ,1. oksi)-1-propyyliesteri • · · I • · « :; 19. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-dodekyylmierkapto-2-dode- ·,· j 20 kyylioksi)-1-propyyliesteri 20. 2-(9- {[(1 -hydroksimetyyli)etoksi]metyyli} guaniini)fosforihappo-(3 -tetrade- . kyylimerkapto-2-dekyylioksi)-1 -propyyliesteri •' ’ ]: 21. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3 -pentadekyylimerkapto-2- dekyylioksi)-1 -propyyliesteri * · · 25 22. 2'-(9-{[(l-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guanimi)fosforihappo-(3-tridekyy- .···. limerkapto-2-dekyylioksi)- 1-propyyliesteri 1 : 23. 2'-[9-(etoksimetyyli)guaniini]fosforihappo-(3-dodekyyliinerkapto-2-oktyyli- oksi)- 1-propyyliesteri 9 109699
Esimerkki 1
Fosforihappo-(3-dodekwlimerkapto-2-dekwlioksiVl-propwliesteri
Suspensioon, jossa on 4,26 g P4O10 60 ml:ssa abs. pyridiiniä, lisättiin huoneenlämpötilassa 13 ml heksametyylisiloksaania ja kuumennettiin 1 h 100 C:een. Sitten sitä 5 jäähdytettiin hieman, lisättiin 25 g 3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi-l-propanolia ja sitä kuumennettiin edelleen 2,5 h 100 C:een.
Täydellisesti huoneenlämpötilaan jäähtymisen ja heikosti haihtuvien aineosien tyh jössä poistamisen jälkeen voitiin fosfaatti uuttaa eetterillä jäännöksen vesisuspensiosta. Eetterifaasin haihdutusjäännös puhdistettiin pylväskromatografialla piidioksi-10 digeelillä 60 vast. RP 18. Saanto 18,7 g (63 %), Rf = 0,66 (CH2Cl2/Me0H/H20 6,5/2,5/0,4) DC-levyillä Merck 5715, piidioksidigeeli 60.
Esimerkki 2 2’-( 9-ΙΓΓ 1-hvdroksimetwliletoksilmetwlil guaniinilfosfori-happo-(3-dodekwlimerkapto-2-dekwlioksiVl-propwliesteri 15 1,45 g:aan (3 mmoolia) fosforihappo-(3-dodekyylimerkapto-2-dekyylioksi)- 1-propyyliesteriin ja 770 mgiaan (3 mmoolia) Gancicloviriä lisättiin kahdesti 20 ml . . abs. pyridiiniä ja haihdutetttiin. Jäännös otettiin 20 ml:aan abs. pyridiiniä, lisättiin ; typen alaisena 2,7 g (8,5 mmoolia) 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfoni- '· ·* happokloridia ja sekoitettiin 24 h 40 C:ssa. Sitten lisättiin 10 ml vettä, seosta sekoi - :.: : 20 tettiin edelleen 2 h huoneenlämpötilassa ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa.
: Öljyinen jäännös vapautettiin pyridiinitähteistä haihduttamalla tolueenin avulla ja puhdistettiin pylväskromatografialla RP 18:11a lineaarisella gradientilla metano-'·’ li/vesi 7/3-9,5/0,5 eluenttina. Saanto 0,75 g (34 % teoreett.), öljy. Rf = 0,73 (H20/MeOH 0,5/9,5 RP 8:11a, Rf = 0,30 (CH2Cl2/Me0H/H20 6,5/2,5/0,4) DC-* ‘ 25 levyillä Merck 5715, piidioksidigeeli 60 F.
Esimerkki 3 2l-r9-(etoksimetwlilguaniini1fosforihappo-(3-dodekwlimerkapto-2-dekwlioksiV .···. l-propwliesteri ‘ ‘ Tämä yhdiste valmistettiin analogisesti esimerkin 1 kanssa Acycloviristä 47 % 30 saantona. Öljy. Rf = 0,77 (H20/MeOH 0,5/9,5 RP 8:11a, Rf = 0,35 (CH2Cl2/Me0H/H20 6,5/2,5/0,4) DC-levyillä Merck 5715, piidioksidigeeli 60 F.
Claims (8)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten liponukleotidien valmistamiseksi, joilla on kaava I: —χ—R1 R« -Y-R2 i OCX 1—°—?—o—I I /0\J OH \ ^ ' *5 R 0) 5 jossa R^ on suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydyttynyt tai tyydyttämätön alkyyliket- ju, jossa on 1-20 hiiliatomia ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu yhden tai useamman kerran fenyyli-, halogeeni-, Cj-Cg-alkoksi-, C ] -Cg-alkyylimerkapto-, Cj-C^- alkoksikarbonyyh-, C \ -Cg-alkyylisulfinyyli- tai C j -Cg-alkyyhsulfonyyliryhmällä, on suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydyttynyt tai tyydyttämätön alkyyliketju, jos-10 sa on 1-20 hiiliatomia ja joka mahdollisesti voi olla substituoitu yhden tai useamman kerran fenyyli-, halogeeni-, Cj-Cg-alkoksi-, C]-C^-alkyylimerkapto-, Cj-Cg- I’·*: alkoksikarbonyyh-, C \ -C^-alkyylisulfinyyli- tai C \ -Cö-alkyylisulfonyyliryhmällä, ‘ · * · ] R^ on vety tai mahdollisesti hydroksilla substituoitu C j -Cg-alkyyliryhmä, : r4 voi olla vety, hydroksi, amino tai yhden kerran tai kaksi kertaa Cj-C^-alkyylillä '·* 15 substituoitu aminoryhmä, ·:·*: R^ voi olla vety, hydroksi, amino tai yhden kerran tai kaksi kertaa Cj-Cg-alkyylillä : substituoitu aminoryhmä, : ' X on valenssiviiva, happi, rikki, sulfmyyli tai sulfonyyh, Y:llä on sama merkitys kuin X:llä, jolloin kummatkin ryhmät X ja Y voivat olla sa-’···', 20 manlaisia tai erilaisia, Z voi olla happi tai rikki, 11 109699 niiden tautomeerien ja niiden fysiologisesti siedettävien, ei-orgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II: -X-R1 -Y-R2 Z -O-P-OH
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on suoraket-juinen C9-C 14-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Cj-Cg-alkoksi- tai ! C i -Cg-alkyylimerkaptoryhmällä.
: 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on dekyyh-, 15 undekyyh-, dodekyyh-, tridekyyli- tai tetradekyyliryhmä, joka voi olla substituoitu ·,· i metoksi-, etoksi-, butoksi-, heksyyhoksi-, metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, propyy-: ’ i : limerkapto-, butyylimerkapto- tai heksyylimerkaptoryhmällä.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ ‘ ' on suoraketjuinen C9-C \ 4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Cj-C^-alkoksi- tai
20 Cj-Cg-alkyylimerkaptoryhmällä. « » · ,·’··, 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on dekyyh-, '!' undekyyh-, dodekyyh-, tridekyyli- tai tetradekyyliryhmä, joka voi olla subtituoitu me- ...: toksi-, etoksi-, propoksi-, butoksi-, heksyyhoksi-, metyylimerkapto-, etyylimerkapto-, • ‘ · butyylimerkapto- tai heksyylimerkaptoryhmällä. 13 109699
5 OH (II) jossa R^:n, R^.n, X:n, Y:n ja Z:n merkitykset ovat edellä mainitut, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava ΠΙ: R4 <yS ;···: 0H—I iT^R5 ί;ή : , \ R3 (III) • · · · :: : jossa R^ :n, R^ :n ja R^ :n merkitykset ovat edellä annetut, käyttäen kondensointiainetta 10 ja tapahtuneen hydrolyysin jälkeen kyseisessä tapauksessa mahdollisesti esiintyvät ‘ happisuojaryhmät lohkaistaan nukleosidikemiassa tavanomaisten menetelmien mukai- • sesti, tai 12 109699 b) yhdiste, jolla on kaava IV: -X-R1 -Y-R2 CH, z L Il -N-CH3 ° | ° ch3 O- (IV) jossa Rl;n, R^:n, X:n, Y:n ja Z:n merkitykset ovat edellä mainitut, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^:n, R^:n ja R^:n merkitykset 5 ovat edellä annetut, fosfolipaasi D:n läsnäollessa inertissä liuottimessa, sopivan puskurin läsnäollessa ja tapahtuneen reaktion jälkeen kyseisessä tapauksessa mahdollisesti esiintyvät happisuojaiyhmät lohkaistaan nukleosidikemiassa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, ja seuraavaksi muutetaan haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet fysiologisesti hyväk* 10 syttäviksi suoloikseen.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on vety tai hydroksi- Cj-Cg-alkyyli.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että on hydroksi tai amino.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on vety tai amino.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4226279A DE4226279A1 (de) | 1992-08-08 | 1992-08-08 | Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| DE4226279 | 1992-08-08 | ||
| PCT/EP1993/002101 WO1994003465A1 (de) | 1992-08-08 | 1993-08-06 | Liponucleotide von seco-nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| EP9302101 | 1993-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI950533A0 FI950533A0 (fi) | 1995-02-07 |
| FI950533A FI950533A (fi) | 1995-02-07 |
| FI109699B true FI109699B (fi) | 2002-09-30 |
Family
ID=6465143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI950533A FI109699B (fi) | 1992-08-08 | 1995-02-07 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0654036B1 (fi) |
| JP (1) | JP3479299B2 (fi) |
| KR (1) | KR100243440B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040984C (fi) |
| AT (1) | ATE152114T1 (fi) |
| AU (1) | AU672994B2 (fi) |
| CA (1) | CA2141030A1 (fi) |
| DE (2) | DE4226279A1 (fi) |
| DK (1) | DK0654036T3 (fi) |
| ES (1) | ES2104163T3 (fi) |
| FI (1) | FI109699B (fi) |
| GR (1) | GR3023960T3 (fi) |
| HU (1) | HUT72605A (fi) |
| IL (1) | IL106588A (fi) |
| MX (1) | MX9304676A (fi) |
| NO (1) | NO304986B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ254813A (fi) |
| TW (1) | TW306924B (fi) |
| WO (1) | WO1994003465A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA935718B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817638A (en) * | 1988-07-07 | 1998-10-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
| DE4402492A1 (de) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Phosphorsäurediestern |
| US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| KR100389558B1 (ko) * | 2000-10-11 | 2003-06-27 | 주식회사 한스환경엔지니어링 | 유리섬유 강화플라스틱 성형품의 표면처리용 직물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
-
1992
- 1992-08-08 DE DE4226279A patent/DE4226279A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-07-07 TW TW082105422A patent/TW306924B/zh active
- 1993-08-03 MX MX9304676A patent/MX9304676A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 IL IL106588A patent/IL106588A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-06 AU AU47082/93A patent/AU672994B2/en not_active Ceased
- 1993-08-06 AT AT93917764T patent/ATE152114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-06 WO PCT/EP1993/002101 patent/WO1994003465A1/de active IP Right Grant
- 1993-08-06 KR KR1019950700463A patent/KR100243440B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-06 ZA ZA935718A patent/ZA935718B/xx unknown
- 1993-08-06 JP JP50502594A patent/JP3479299B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-06 DK DK93917764.8T patent/DK0654036T3/da active
- 1993-08-06 HU HU9500374A patent/HUT72605A/hu unknown
- 1993-08-06 CA CA002141030A patent/CA2141030A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-06 NZ NZ254813A patent/NZ254813A/en unknown
- 1993-08-06 DE DE59306286T patent/DE59306286D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-06 ES ES93917764T patent/ES2104163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-06 EP EP93917764A patent/EP0654036B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-07 CN CN93107987A patent/CN1040984C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-07 NO NO950445A patent/NO304986B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 FI FI950533A patent/FI109699B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-30 GR GR970401610T patent/GR3023960T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950702998A (ko) | 1995-08-23 |
| DE4226279A1 (de) | 1994-02-10 |
| ATE152114T1 (de) | 1997-05-15 |
| IL106588A (en) | 1998-01-04 |
| WO1994003465A1 (de) | 1994-02-17 |
| EP0654036B1 (de) | 1997-04-23 |
| KR100243440B1 (ko) | 2000-03-02 |
| DE59306286D1 (de) | 1997-05-28 |
| FI950533A0 (fi) | 1995-02-07 |
| HUT72605A (en) | 1996-05-28 |
| JPH08500345A (ja) | 1996-01-16 |
| NO950445L (no) | 1995-02-07 |
| AU4708293A (en) | 1994-03-03 |
| MX9304676A (es) | 1994-03-31 |
| NZ254813A (en) | 1996-05-28 |
| GR3023960T3 (en) | 1997-09-30 |
| DK0654036T3 (da) | 1997-11-03 |
| JP3479299B2 (ja) | 2003-12-15 |
| IL106588A0 (en) | 1993-12-08 |
| HU9500374D0 (en) | 1995-03-28 |
| ES2104163T3 (es) | 1997-10-01 |
| EP0654036A1 (de) | 1995-05-24 |
| NO950445D0 (no) | 1995-02-07 |
| AU672994B2 (en) | 1996-10-24 |
| CA2141030A1 (en) | 1994-02-09 |
| TW306924B (fi) | 1997-06-01 |
| CN1040984C (zh) | 1998-12-02 |
| CN1085908A (zh) | 1994-04-27 |
| NO304986B1 (no) | 1999-03-15 |
| FI950533A (fi) | 1995-02-07 |
| ZA935718B (en) | 1995-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104176B (fi) | Menetelmä nukleosidien uusien antiviraalisten forfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI117673B (fi) | Nukleosidimonofosfaattijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö immuunivastetta heikentävien lääkkeiden valmistukseen | |
| EP0369409B1 (en) | Carbocyclic nucleosides and nucleotides | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| WO1994018987A1 (en) | Drug composition containing nucleic acid copolymer | |
| EP0533825A4 (en) | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates | |
| FI109699B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| EP1606233B1 (en) | Phospholipid esters of Clofarabin | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| CA2165979A1 (en) | Liponucleotides of deoxynucleosides, the production thereof and their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| KR19990064240A (ko) | 새로운 면역억제제 및 항바이러스 약제로서의 리피드알코올 | |
| SK282035B6 (sk) | Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselín, ich použitie a liečivo obsahujúce aspoň jeden z týchto derivátov | |
| EP0458312A1 (en) | Novel cyclobutane derivatives | |
| CZ18093A3 (en) | Novel derivatives of phospholipid nucleosides, process of their preparation as well as their use as antiviral medicaments | |
| EP0657465B1 (en) | Liponucleotide compounds | |
| CZ20011145A3 (cs) | Antivirové purinové deriváty a jejich použití | |
| JPS5984896A (ja) | グアニンのリン酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH |
|
| MA | Patent expired |