JPH08500345A

JPH08500345A - セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用

Info

Publication number: JPH08500345A
Application number: JP6505025A
Authority: JP
Inventors: ツィルヒ，ハラルド; ヘルマン，ディーター
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲーエムベーハー
Priority date: 1992-08-08
Filing date: 1993-08-06
Publication date: 1996-01-16
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: FI109699B; DK0654036T3; EP0654036A1; FI950533A; NO950445D0; KR950702998A; FI950533A0; CA2141030A1; NO950445L; MX9304676A; ZA935718B; NZ254813A; CN1040984C; IL106588A; HU9500374D0; IL106588A0; DE4226279A1; JP3479299B2; CN1085908A; ES2104163T3

Abstract

(57)【要約】本発明は置換されたＣ３骨格に相当する脂質部分がリン酸またはチオリン酸を介してセコ-ヌクレオシドに結合されたセコ-ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体及びその抗体ウイルス剤としての使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】セコーヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用本発明は置換されたＣ３骨格に相当する脂質部分がリン酸またはチオリン酸を介してセコ-ヌクレオシドに結合されたセコ-ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体及びその抗ウィルス製剤としての使用に関するものである。本発明は一般式（Ｉ）の化合物：［式中、Ｒ¹は直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭素数１−２０の脂肪族の基を示し、必要であれば、１または複数個のフェニル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル-メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ²は直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭素数１−２０の脂肪族の基を示し、必要であれば、１または複数個のフェニル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル-メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ³は水素、または必要であればヒドロキシで置換されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、アミノまたは１または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されたアミノ基のいずれかであり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、アミノまたは１または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されたアミノ基のいずれかであり、Ｘは原子価結合、酸素、硫黄、スルフィニルまたはスルフォニルを示し、ＹはＸと同じ意味を有することができ、ＸとＹの２つの基は同じでも異なってもよく、Ｚは酸素または硫黄である］及びこれらの互変異性体、並びにこれらの無機及び有機の酸及び塩基の生理学的に許容される塩に関する。一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有することから、これらの化合物の全ての光学活性型及びラセミ混合物もまた本発明の対象である。抗ウィルス製剤としてのリポヌクレオチドの製造及び利用は、J.Biol.Chem.26 5 ,6112(1990)及びヨーロッパ特許０３５０２８７号に記載されている。ここでは、例えばＡＺＴ（アジドチミジン）及びｄｄＣ（ジデオキシシチジン）のような既知のヌクレオシドに結合された脂肪酸エステル構造を有するジミリストイルホスファチジル及びジパルミトイルホスファチジル基のみが検討され、合成された。ヨーロッパ特許０３５０２８７号には、それぞれのグリセロールの１，２−ジエステルが記載されている。 J.Med.Chem.33,1380(1990)には、チオエーテル型脂質とシチジンジホスフェートとのヌクレオシド複合体に抗腫瘍作用があり、腫瘍学の分野で用いられ得ることが記載されている。抗白血病活性を有する５’−（３−ＳＮ−ホスファチジル）ヌクレオシド、及びトランスフェラーゼ活性を有するホスホリパーゼＤの存在下で適当なヌクレオシドとホスホコリンからこれらを酵素的に合成することについては、Chem.Pharm .Bull.36,209(1988)に記載されている。ヌクレオシド中に環状の糖部分を有するリポヌクレオチドが抗ウィルス作用を有することは、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９１／０１５４１号に記載されている。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジン酸とアシクロビルとのアシクロビル- リン脂質複合体がActa Chem.Scand.,Ser.B.39,47(1985)に記載されている［Orga nophosphorus Chem.18,187(1987)も参照］。本発明のエーテル-／チオエーテル型の脂質（Ｘ，Ｙ＝ＯまたはＳ）は新規なものであり、また価値のある薬理学的性質を示す。これらは例えば単純庖疹ウイルス、サイトメガロウイルス、パピローマウイルス、水痘−帯状庖疹ウイルスまたはエプスタイン・バールウイルスのようなＤＮΛウイルス、トガウイルスまたは癌ウイルスＨＴＬＶ−Ｉ及びＩＩのようなレトロウイルス、もしくはレンチウイルス属のヴィスナやヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ−１及び２のようなＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染症の治療及び予防に特に適している。式（Ｉ）の化合物はヒトにおけるウイルス性ヘルペス感染症の臨床的な発現を治療するのに特に適しているように思われる。一般式（Ｉ）の化合物は薬理学的に適当な投与量においては細胞毒性を示すことなく抗ウイルス作用を示す。この化合物は更に、高い生物学的利用能を有し、また経口寛容(oral toreranc e)が非常に高いという特色を有している。本発明の化合物及びその薬理学的製剤はまた、上記の感染症の治療及び予防のために他の薬剤と併用することもできる。ＨＩＶ感染やこの病気に伴う症状の治療及び予防に用いられる他の薬剤の例としては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’ −ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）のような２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類、またはＨＥＰＴ、ネビラピンまたはＬ −６９７、６６１及びこれらの誘導体のような非ヌクレオシドＲＴ阻害剤がある。本発明の化合物及び他の薬剤は、別々に投与しても同時に投与してもよく、場合により１個または２個の分かれた処方物として、あるいは異なる回数投与してもよい。一般式（Ｉ）の化合物の塩として考えられるものは、リン酸基のアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。リチウム、ナトリウム及びカリウム塩がアルカリ塩として好ましい。アルカリ土類塩としては特にマグネシウム及びカルシウム塩が考えられる。本発明に関し、アンモニウム塩は炭素数１−４のアルキル基及び／またはアラルキル基、好ましくはベンジル基で４回まで置換されていてもよいアンモニウムイオンを含有する塩として理解される。この場合置換基は同じでも異なっていてもよい。一般式（Ｉ）の化合物は塩基性の基、特にアミノ基を有することができ、これは適当な有機または無機の酸を用いて酸付加塩に変換できる。酸として考慮し得る例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸あるいはメタンスルホン酸がある。一般式（Ｉ）において、Ｒ¹は好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₆ アルキルメルカプト基で更に置換されていてもよい直鎖のＣ₉−Ｃ₁₄のアルキル基を示す。Ｒ¹は特にデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル基を示す。Ｒ¹のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ置換基として、メトキシ、エトキシ、ブトキシ及びヘキシルオキシ基が好ましいものとして考えられる。Ｒ¹がＣ₁− Ｃ₆アルキルメルカプト基で置換されるとすれば、特にメチルメルカプト、エチルメルカプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカプト及びヘキシルメルカプト基が考えられる。Ｒ²は好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基で更に置換されていてもよい直鎖のＣ₉−Ｃ₁₄のアルキル基を示す。Ｒ²は特にデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル基を示す。Ｒ²のＣ₁ −Ｃ₆アルコキシ置換基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びヘキシルオキシ基が好ましいものとして考えられる。Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基で置換されるとすれば、特にメチルメルカプト、エチルメルカプト、ブチルメルカプト及びヘキシルメルカプト基が考えられる。Ｒ³の定義において、アルキル基は特に直鎖または分岐の、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルのような４個までの炭素原子を有するアルキル基を示す。これらのアルキル基はヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルのように、１個または２個のヒドロキシで置換されているのが好ましい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、一般に直鎖または分岐の、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルのような４個までの炭素原子を有するアルキル基を示す。Ｒ⁴は好ましくはヒドロキシまたはアミノ基を示す。Ｒ⁵は特に水素、ヒドロキシまたはアミノ基を示す。Ｘ及びＹは好ましくは酸素または硫黄原子を示す。Ｚは好ましくは酸素原子を示す。一般式（Ｉ）のリポヌクレオチドのセコ-ヌクレオシドとして特に好ましいものは、ガンシクロビルまたはアシクロビルである。式（Ｉ）の化合物は、以下の方法で調製することができる。１．Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＺが上記の意味を有する一般式（II）の化合物：と、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が上記の意味を有する一般式（III）の化合物：とを、ピリジン中でＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）のような縮合剤を用いて、または２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロライドと４級窒素塩基（例えばピリジンやルチジン）の存在下にトルエンのような不活性溶媒中、または直接ピリジン中で反応させ、加水分解終了後、必要に応じ、ヌクレオシドの化学における常套手段に従って酸素保護基を外すことからなる方法。２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＺが上記の意味を有する一般式（IV）の化合物：と、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が上記の意味を有する一般式（III）の化合物とをクロロホルムのような不活性溶媒中で、緩衝剤の存在下、ホスホリパーゼＤにより反応させ、反応終了後、必要に応じヌクレオシドの化学における常套手段に従って酸素保護基を外すことからなる方法。一般式（II）及び一般式（IV）の化合物の製造はドイツ特許３９２９２１７．７号及びＷＯ９１／０５５５８号に記載されている。一般式（III）の化合物の製造はProgress in Medicinal Chemistry,vol.23,18 7(1986)及びそこに引用された文献に記載されている。アシクロビル及びガンシクロビルは市販のものが利用できる。ウイルス感染症の治療用の式（Ｉ）の化合物を含有する薬理学的製剤は、液状または固体状で経口的または非経口的に投与することができる。この場合、例えば錠剤、カプセル剤、被膜錠剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤のような通常の投与方法が考慮される。注射薬の溶剤としては、安定剤、可溶化剤、緩衝剤のような注射薬に通常用いられる添加剤を含有する水が好適に使用される。上記添加剤としては、酒石酸やクエン酸の緩衝液、エタノール、エチレンジアミン四酢酸及びその非毒性の塩のようなキレート剤、粘度調整のための液状ポリエチレンオキサイドのような高分子ポリマー等が挙げられる。注射薬のための液状担体は無菌でなければならず、アンプルに充填するのが好ましい。固体の担体は、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、ステアリン酸のような高級脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性の油脂、ポリエチレングリコールのような固体状高分子ポリマー等である。経口投与に適した組成物においては、必要に応じて香料や甘味料を配合し得る。投与量は投与形態、種、年齢あるいは個体の状態のような様々な要因に依存する。本発明の化合物は１日あたり、また体重１ｋｇあたり通常０．１−１００ｍｇ、好ましくは０．２−８０ｍｇの量で投与される。１日の投与量を２−５回の投与に分け、それぞれの投与において活性物質の含量が０．５−５００ｍｇの錠剤を１−２個投与するのが好ましい。錠剤を徐放性のものとすることもでき、それによって１日の投与回数を１−３回に減らすことができる。徐放性錠剤に含まれる活性物質の量は２−１０００ｍｇとすることができる。活性物質を連続注入によって投与することもでき、その場合、通常１日あたり５−１０００ｍｇの量で十分である。実施例に記載された化合物、置換基が請求の範囲に記載された全ての組合せのほかに、式（Ｉ）の化合物として下記のものが本発明に用いられるものとして考えられる。１．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル２．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルスルホニル−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル３．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルスルホニル−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル４．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１− プロピルエステル５．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ウンデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル６．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルオキシ −２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル７．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−ノニルオキシ）−１−プロピルエステル８．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−デシルメルカプト）−１−プロピルエステル９．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ウンデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル１０．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−トリデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル１１．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−トリデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル１２．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−ドデシルオキシ）−１−プロピルエステル１３．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−ウンデシルオキシ）−１−プロピルエステル１４．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（２，３−ビス（ドデシルメルカプト）−１−プロピルエステル１５．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−ドデシルオキシ）−１−プロピルエステル１６．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ウンデシルオキシ−２−ドデシルオキシ）−１−プロピルエステル１７．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−デシルスルホニル−２−ドデシルオキシ）−１−プロピルエステル１８．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−デシルオキシ −２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル１９．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−ドデシルオキシ）−１−プロピルエステル２０．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−テトラデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル２１．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ペンタデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル２２．２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−トリデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル２３．２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−オクチルオキシ）−１−プロピルエステル実施例１リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル６０ｍｌの無水ピリジン中に４．２６ｇのＰ₄Ｏ₁₀を懸濁させたものを１３ｍｌのヘキサメチルジシロキサンと室温で混合し、１００℃で１時間加熱した。やや冷却した後、２５ｇの３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ−１−プロパノールと混合し、１００℃で更に２．５時間加熱した。室温まで十分に冷却し、高揮発性成分を減圧で除去した後、ホスフェートを残留物の水性懸濁液からエーテルで抽出した。エーテル層の蒸発残留物をシリカゲル６０またはＲＰ１８のカラムクロマトグラフィーで精製した。収量１８．７ｇ（６３％）、ＴＬＣプレート（メルク５７１５、シリカゲル６０）でのＲ_f＝０．６６（ジクロルメタン／メタノール／水６．５／２．５／０．４）。実施例２２’−（９−｛［（１−ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝グアニン）リン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル１．４５ｇ（３ｍｍｏｌ）のリン酸−（３−ドデシルメルカプト−２−デシルオキシ）−１−プロピルエステル及び７７０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のガンシクロビルを２０ｍｌずつの無水ピリジンと２回混合し、蒸発させた。残留物を２０ｍｌの無水ピリジン中にとり、２．７ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロライドを窒素下で添加し、２４時間４０℃で撹拌した。その後１０ｍｌの水を添加し、混合物を更に２時間室温で撹拌してロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残留ピリジンをトルエンとともに蒸発させて油状の残留物から除き、溶離液としてメタノール／水が７／３から９．５／０．５までの直線勾配を用いてＲＰ１８のカラムクロマトグラフィーで精製した。収量０．７５ｇ（理論値の３４％）、油状。ＲＰ８でのＲ_f＝０．７３（水／メタノール０．５／９．５）、ＴＬＣプレート（メルク５７１５、シリカゲル６０Ｆ）でのＲ_f＝０．３０（ジクロルメタン／メタノール／水６．５／２．５／０．４）。実施例３２’−［９−（エトキシメチル）グアニン］リン酸−（３−ドデシルメルカプト −２−デシルオキシ）−１−プロピルエステルこの化合物はアシクロビルから実施例１と同様にして製造した。収率４７％、油状、ＲＰ８でのＲ_f＝０．７７（水／メタノール０．５／９．５）、ＴＬＣプレート（メルク５７１５、シリカゲル６０）でのＲ_f＝０．３５（ジクロルメタン／メタノール／水６．５／２．５／０．４）。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）のリポヌクレオチド：［式中、Ｒ¹は直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭素数１−２０のアルキル鎖を示し、必要であれば、１または複数個のフェニル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ²は直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭素数１−２０のアルキル鎖を示し、必要であれば、１または複数個のフェエル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ³は水素、または必要であればヒドロキシで置換されるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ、アミノまたは１または２個のＣ₁−Ｃ₆ アルキルで置換されたアミノ基のいずれかであり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、アミノまたは１または２個のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されたアミノ基のいずれかであり、Ｘは原子価結合、酸素、硫黄、スルフィニルまたはスルフォニルを示し、ＹはＸと同じ意味を有し、ＸとＹの２つの基は同じでも異なってもよく、Ｚは酸素または硫黄である］及びこれらの互変異性体、並びにこれらの無機及び有機の酸及び塩基の生理学的に許容される塩。２．Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基で置換されていてもよい直鎖のＣ₉−Ｃ₁₄のアルキル基を示す請求項１に記載のリポヌクレオチド。３．Ｒ¹がメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、プロピルメルカプト、ブチルメルカプトまたはヘキシルメルカプト基で置換されていてもよいデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル基を示す請求項２に記載のリポヌクレオチド。４．Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルメルカプト基で置換されていてもよい直鎖のＣ₉−Ｃ₁₄のアルキル基を示す請求項１−３のいずれか１つに記載のリポヌクレオチド。５．Ｒ²がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ブチルメルカプトまたはヘキシルメルカプト基で置換されていてもよいデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルまたはテトラデシル基を示す請求項４に記載のリポヌクレオチド。６．Ｒ³が水素またはヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキルを示す請求項１−５のいずれか１つに記載のリポヌクレオチド。７．Ｒ⁴がヒドロキシまたはアミノ基を示す請求項１−６のいずれか１つに記載のリポヌクレオチド。８．Ｒ⁵が水素またはアミノ基を示す請求項１−７のいずれか１つに記載のリポヌクレオチド。９．ａ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＺが上記の意味を有する一般式（II）の化合物：と、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が上記の意味を有する一般式（III）の化合物：とを、不活性溶媒中で縮合剤を用いて反応させ、加水分解終了後、必要に応じ、ヌクレオシドの化学における常套手段に従って存在し得る酸素保護基を外すか、あるいはｂ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びＺが上記の意味を有する一般式（IV）の化合物：とＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が上記の意味を有する一般式（III）の化合物とを、不活性溶媒中で、適当な緩衝剤の存在下、ホスホリパーゼＤにより反応させ、反応終了後、必要であればヌクレオシドの化学における常套手段に従って存在し得る酸素保護基を外し、次いで必要に応じて式（Ｉ）の化合物を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる、請求項１−８のいずれか１つに記載された式（Ｉ）のリポヌクレオチドの製造方法。１０．請求項１−８のいずれか１つに記載された少なくとも１種の式（Ｉ）のリポヌクレオチドと、更に慣用の製剤上の助剤または担体物質を含有する薬理学的製剤。１１．ウイルスまたはレトロウイルス感染症治療用の薬理学的製剤を製造するための請求項１−８のいずれか１つに記載された式（Ｉ）のリポヌクレオチドの使用。