JPS5984896A - グアニンのリン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明の分野） 本発明はグアニンのリン酸エステル誘導体、更に詳しく
は新規９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニンの１−モノホスフェートエステル類、１
，３−ビスホスフェートエステル類および環状ホスフェ
ートエステル類、温血動物と冷血動物のウィルス感染の
治療に有用なこれらのエステル類を含有せしめた薬剤、
ならびにこれらのエステル類の製造法に関する。

（従来技術との関連） ウィルス感染は広範にまん延しており、広範な種類の徴
候を現わす。ある種のウィルス感染は、からだの防御機
構により容易に克服されるが、他の感染はより重篤な性
質を有してたとえば失明のような永久的障害に到らしめ
、また死に到らしめることもある。このような重篤な感
染を引き起こすこともあるウィルスの種類の一つにヘル
ペス（１−１ｅｒｐｃｓ）　　ウィルスがある。

ウィルス感染を処置するための現在用いられている薬剤
は多くの場合効果がないか、もしくは効果があっても多
量および／または連続的投辱を必要とし、このために重
篤な副作用および／または毒性を現わす。それ故、現在
市販されている薬剤より低い投与量で効果があり、ｉＪ
能な副作用および毒性の機会を最小限にすることができ
る有効な抗ウィルス剤を必要とする。

米国特許第４，１９９，５７４号に、次の一般式で表わ
される化合物およびその塩類が開示されている： １えＩ ６Ｊ３１４ 〔式中、Ｘは硫黄または酸素、ｋｌは水素、）・ロゲン
、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、チオ、アルキルチ
オ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
Ｒ２は水素、ノ１０ケン、アルキルチオ、アシルアミ／
、アミノまたはアジド；Ｒ３は水素、直鎖もしくは分枝
状もしくは環状アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジ
ルオキシアルキルまたはフェニル；に４は水素、ヒドロ
キシまたはアルキル；Ｒ５は水素、ヒドロキシ、アミン
、アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、ベンゾイルオキシメチル、スルファモ
イルオキシ、ホスフェート、カルボキシプロピアミルオ
キシ、炭素数１〜８の直鎖もしくは環状アシルオキシ（
たとえばアセトキシ）、またはＮＨＣＯ−Ｚで示される
置換カルバモイル（Ｚは要すれはスルホニル、アミン、
カルバモイルもしくはハロゲンのような置換基１個ない
しそれ以上で置換されたこともあるアルキル、アリール
またはアラルキルである。）；に６は水素またはアルキ
ルを表わす。但しＸが酸素、ｋ２、Ｒ３、Ｒ４および−
Ｒ６が水素であるとき、ｋｌはアミンでないか、もしく
はメチルアミンでない（Ｒ５が水素またはヒドロキシで
あるとき）。〕 上記式（Ａ）で示される種類の化合物およびその薬理学
的に許容される酸付加塩類は抗ウィルス活性を現わすこ
とが記載されている。またテトラヘドロン・レターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）第２１
巻３２７〜３０頁（１９８０年）、米国特許第４，３２
３，５７３号および欧州特許出願第４９，０７２号参照
。

〔本発明の概要〕

本発明の９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニンの１−モノホスフェートエステル類、
１．３−ビスホスフェートエステル類および環状ホスフ
ェートエステル類ならびにこれらの塩類は、著しい活性
を有する抗ウィルス剤である。

本発明は式： ０　　０ １１１１ 　　０ ＢＯ−Ｐく（Ｂはそれぞれ個別に水素または薬理学的に
許容される対イオン、Ｘは０．１または２）を表わす。

〕 で示される化合物を提供することができる。

上記以外の観点から本発明は化合物〔１〕を含有せしめ
た薬剤を提供することができる。

更に別の観点から本発明は、化合物ＣＩ）または該化合
物を活性成分として含有せしめた薬剤を用いて温血動物
もしくは冷血動物のウィルス感染を処置する方法を提供
することができる。

更に他の観点から本発明は、化合物（ｉ）の製造法を提
供することができる。

〔詳細な説明および好ましい態様〕

本発明は広く次式で示される化合物を提供するものであ
る： ０ １１１ 　　０ １１／ ＢＯ−ｐ＼（Ｂはそれぞれ個別に水素または薬理学的に
許容される対イオン、Ｘは０．Ｉまたは２）を表わす。

〕。

本発明化合物〔１〕のうち、Ｗが水素、Ｗａが　　　０ これらの化合物〔Ｉ〕のうち、にが０である化合物が好
ましい。特にＢの少なくとも１個が薬理学的に許容され
る対イオン、特にナトリウムイオン、カリウムイオン、
アンモニウムイオンまたはモルホリニウムイオンである
化合物が好ましい。

本明細書中に用いている用語は、逆の意義を有するもの
として明記されていない限り、以下に記載の意義を有す
る。

薬理学的に許容される対イオンは無機および有機の双方
の対イオンを意味する。無機対イオンはアンモニウムイ
オンおよびナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ムまたはマグネシウムのイオンなどを包含する。特にカ
リウムイオン、ナトリウムイオンおよびアンモニウムイ
オンが好ましい。非毒性の有機塩基から誘導される対イ
オンは、第一アミン、第二アミン、第三アミン、天然に
産出する置換アミンを含む種々の置換アミンおよび環状
アミン（たとえばイソプロピルアミン、トリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、モルホリン、２−ジエチルアミノエタノール、ト
ロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミ
ン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン
、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなど）のイオンを
包含する。好才しい非毒性有機対イオンは、Ｎ−メチル
グルカミン、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン
およびジシクロヘキシルアミンから誘導されるものであ
る。他の有用なアミン類はＪ　、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ
　、第６６巻１頁（１９７７年）中の引用文献に記載さ
れている。

　　　　０ １１１ 物（ｉ）の酸素に結合している場合、この基はＸが０で
あるときモノホスフェートエステル（基）、にか１であ
るときジホスフェートエステル（基）、Ｘが２であると
きトリホスフェートエステル（基）と呼称される。Ｗま
たはＷａのいずれか一方のみかホスフェートエステル基
である場合、この化合物は（モノ、ジ、またはトリホス
フェートニスチェ ル）、ＷとＷａの双方がホス奏−トエステル基である場
合、この化合物はビス（モノ、ジ、またはｌ・リポスフ
エートエステル）と呼称される。たとえばＷが水素、Ｗ
ａか」１記のようなホスフェ−１・基（Ｂが水素、Ｘが
Ｏ）である化合物〔１〕は９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニンの１−（モノホスフ
ェートエステル）として命名される。ＷとＷａが双方共
上記のようなホスフェート基（Ｂが水素、Ｘが１）であ
る場合、この化合物ＣＩ）は９−（１，３−ジヒドロキ
シル２−ブロポキシメチル）グアニンの１，３−ビス（
ジホスフェートエステル）として命名される。

１ 基：　ＢＯ−Ｐ＼が化合物ＣＩ）の酸素に結合している
場合、環状ホスフェートエステルとして命名される。

〔有用性および投り、方法〕

本発明化合物〔■〕は、これを温血または冷血動物、特
に哺乳類、鳥類および魚類、就中ヒトに投与するとき、
有効な抗ウィルス活性を現わす。

たとえば本発明化合物（Ｉ）は、単純ヘルペスウィルス
■型とＩｉ型、およびサイトメカロウイルス（ｃｙＬｏ
ｔｎｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ　）　、ｘ１０スタイン−パ
ルウィルス（Ｅｐｓｔｃｉ＋＋−Ｂａｒｒ　　ｖｉｒｕ
ｓ　）と水痘・帯状庖疹レイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ
　Ｚｏｓｔｅｒ　　ｖｉｒｕｓ　）のような関連ウィル
ス、ならびにＩ３型肝炎のような肝炎ウィルスに対して
ずぐれた活性を現わす。

抗ウイルス用として適当な本発明化合物〔１〕を含有す
る獣医用およびヒト用の双方の薬剤は、この技術分野で
よく知られた賦形剤を含有せしめて種々の方法で製剤す
ることができる。かかる方法および成分に関する一般的
に認められた概要は、マーチン（Ｉｉ　、　Ｗ　、　Ｍ
ａｒｔｉｎ　）著：レミントンスーファーマスーテイ力
ルーサイエンシス（Ｒｅｍｉ　ｎｇｔｏｎ’ｓ１’ｌｉ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）　
　（Ｍａｒｋ　ＰｕｂＪ。

Ｃｏ、１５　ｔｈ　　Ｅｄ、　（Ｉ　９７５年）刊）に
記載されている。またこの技術分野で知られた方法によ
り化合物（Ｉ）のための薬剤組成物としてリポゾームＭ
　（ｌ　ｉｐｏｓｏｍｅｓ　）を用いることができる〔
たとえばスツオカ（５ｚｏｋａ、　Ｆ、Ｊｒ　）ら著：
Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｂｉｏｅｎｇ、第９
巻：４６７〜５０８頁（１９８０年）、シュレリー（Ｓ
ｃ１１ｕｌｌｅｒｙ　、　Ｓ、　Ｅ、）ら著：　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　第１９巻３９１９〜３９２３頁
（１９８０年）およびタレボリアデス（Ｃｒｅｇｏｒｉ
ａｄｉｓ　、　Ｇ　）ら著：リホソームス・イン・バイ
オロＳ；カル・システムス（Ｌｉｐｏｓｏ＋ｎｅｓ　ｉ
ｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ　）　　
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　　（１９
８Ｑ年））参照〕。

本発明化合物は、これを非経口的（たとえば静脈内、皮
下、腹腔内もしくは筋肉内注射）、経口的、局所的、鼻
内または直腸投与法で投与することができる。

本発明化合物〔■〕を約０．１〜３００ｍｆｌ／ｋｇ（
ｒ＠乳類体重）、好ましくは１．．０〜３０　ｍ’ｉ／
　ｋｇの投与剤で薬剤組成物に製剤し、経口的または非
経口的に投す、シ、ヒトに対して単位投与当り１０を 〜５００　”Ｐの１葎で１１１１位投与剤形とし、こＪ
ｔＡＩ日当り１〜５回、に分けて投すすることができる
。経口投与のため、微粉薬もしくは顆粒薬は、希釈剤、
分散剤および／または界面活性剤を含有させてもよく、
また吸引薬、水薬またはシロップ剤中；乾燥状態のカプ
セルもしくは小袋中、または非水性溶液もしくは）照β
：）液（この中に懸濁剤を含有させることができる。）
；錠剤（この中に結合剤および滑沢剤を含有させること
かできる。）中；または水性もしくはシロップ性懸濁液
中に存在させることができる。好ましい場合または必要
な場合には香味剤、保存剤、懸濁剤、増慴剤もしくは乳
化剤を含有させることができる。錠剤および顆粒剤が好
ましく、これらをコーティング処理して製剤することが
できる。薬剤中の活性化合物（Ｉ）の量は、薬剤全重量
当り化合物約０．１〜９９重量％ないしそれ以」−１賦
形剤約１〜９９．９重量％の範囲て変えることができる
。好ましくは活性化合物を１０〜９５重指％の濃度で存
在せしめる。

非経口投与のため、または眼の感染のための点眼薬とし
て投辱のため、活性化合物を水溶液中に約０．１〜１０
％、より好ましくは約０．１〜７％の濃度で存在せしめ
ることができる。溶液はこれに抗酸化剤、緩衝剤および
他の適当な添伺物を含有せしめてもよい。

また眼または他の外部組織たとえば口および皮ふの感染
のため、好ましくは軟こう、クリーム剤、エーロゾル剤
または粉剤（好ましくは軟こうまたはクリーム剤）とし
てこれらの薬剤を患者の感染部位に局所的に適用しても
よい。活性化合物を、たとえば水溶性軟こう基材と合し
た軟こう中、またはたとえば水中油型クリーム基材と合
したクリーム中、約０．０１〜’１０％、好ましくは０
．１〜７％、最も好ましくは約４．０％ＣＷ／Ｖ）の濃
度で存在させることができる。加つるに米国特許第４．
２１７．８９８号に開示されているように、薬剤放出持
続系の使用法によりウィルス感染を処置することができ
る。

エーロゾル投、ｌシのため、好ましくは活性成分を界面
活性剤および発射剤と共に微粉砕型として供給する。活
性成分の典型的割合は０．０１〜２０重量％、好ましく
は０．０４〜１．０重量％である。

界面活性剤は、もちろん無毒性であって、好ましくは発
射剤に可溶性でなければならない。代表的界面活性剤は
、炭素数６〜２２の脂肪酸のエステル類または部分エス
テル類、たとえばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸
、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リルン酸
、オレステアリン酸（ｎ１ｅｓＬｃａｒｉｃ　ａｃｉｄ
　）およびオレインと、脂肪族多価アルコール、または
その環状無水物（たとえばエヂレングリコール、グリセ
ロール、エリスリトール、アラビトール、マンニトール
、ソルビトール、ソルビト−ルから誘導されるヘキシト
ール無水物（商標名：　５ｐａｎｓ　　の士に売られて
いるソルビタンエステル類））とのエステル類、ならび
にこれらのエステル類のポリオキシエチレンおよびポリ
オキシプロピレフ誘導体である。混合または天然グリセ
リド類のような混合エステル類を使用することができる
。好ましい界面活性剤はオレイン酸エステル類またはソ
ルビタン類、たとえば商標名：アーラセル（Ａｒ１ａｃ
ｅｌ　）　　Ｃで市販されているもの（ソルビタンセス
キオレエート）、スパン（ＳＰａｎ）８０（ソルビタン
モノオレエート）およびスパン８５（ソルビタントリオ
レエート）である。薬剤組成物中、界面活性剤を０゜１
〜２０重量％、好ましくは０．２５〜５％含有せしめる
ことができる。

この薬剤組成物のバランスは通常、発射剤である。液化
発射剤は典型的に、雰囲気条件下でガス体であって、加
圧下に圧縮されている。適当な液化発射剤のうちにブタ
ンおよびプロパンのような炭素数５を越えない低級アル
カン類を包含し、商標名：フレオン（Ｆｒｅｏｎ　）と
して市販されているフルオロ化またはフルオロクロロ化
アルカン類が好ましい。また上記のような種々のアルカ
ン類の混合物を使用することができる。

エーロゾル剤の製造において、適当なバルブを備えた容
器に、微細活性成分と界面活性剤を含有する適当な発射
剤を充填する。このように各成分は、バルブの機能によ
り放出されるまで加圧条件下に保持される。

本発明化合物または該化合物を含有せしめた薬剤組成物
は、ヒトを除く他のの乳類、鳥類（たとえば鶏、七面鳥
）および冷血動物（たとえは魚）の処置に有効である。

本発明化合物または該化合物を含有せしめた薬剤組成物
は、たとえはヒトを除く下記のような動物ウィルスに対
して抗ウィルス活性を現わす： サイアルイド類（５ｃｉｒｕｉｄ）のヘルペスウィルス
］型、キャブリド類（Ｃａｖｌｉｄ　）　（７）ヘルペ
スウィルス１型、つ→ノーギ（Ｌａｇｏｍｏｒｐｈ　）
　　のヘルペスウィルス１型、キジ科（ＰＩ＋ａｓｉａ
ｎｉｄ　）のヘルペスウィルス１型、キジ科（１’ｂａ
ｓｉａｎｉｄ　）のヘルペスウィルス２型（マレク（Ｍ
ａｒｅｋ）病）、七面鳥のヘルペスウ「ルスＩ型、ガン
カモ科（Ａｎａ　Ｌ　ｉｄ　）のヘルペスウィルス１型
、ナマヅ類のヘルペスウィルスＩ　型、馬科（Ｅｑｕｉ
ｄ　）のヘルペスウィルス３　ｑ、中材（Ｂｏｖｉｄ　
）のヘルペスウィルス１型、中材（’　ｌ１ｏｖｉｄ　
）のヘルペスウィルス２型、中材（Ｒｏｖｉｄ）のヘル
ペスウィルス３型、中材（Ｂｏｖｉｄ）のヘルペスウィ
ルス４型、ブタのヘルペスウィルスｌ型、ブタのヘルペ
スウィルス２型、ネズミ類（Ｍｕｒｉｃｌ　）のヘルペ
スウィルス１型、オマキサル類（Ｃｅｂｉｄ　）のヘル
ペスウィルスｌ型、オマキザル類（Ｃｅｂｉｄ　）のヘ
ルペスウィルス２型、ツパイ科（Ｔｕｐａ　ｉ　ｉｄ　
）のヘルペスウィルス１型、イヌ科ノヘルペスウイルス
１型、ネコ科のヘルペスウィルス、スＩ　ｍ、馬科（Ｅ
ｑ”ｄ）　　のヘルペスウィルスｌ型、馬科（Ｅｑｕｉ
ｄ　）　のヘルペスウィルス２型。

マレク（Ｍａｒｅｋ）　　病などのような鳥類のウィル
ス病は、獣医術でよく知られた方法、たとえば化合物〔
１〕を含む組成物を鳥類に注射するか、または化合物〔
工〕を飼料もしくは飲用水に加えることにより、本発明
化合物で予防および／または治療をすることができる。

また本発明化合物を、たとえはプール、水槽または保持
タンクの水に直接添加するか、もしくは飼料中に配合す
ることにより、プール、水槽または保持タンクのような
限定された水域の魚類のヘルペス様ウィルス、たとえは
ブチナマズ（ｃｈａｎｎｅｌ　ｃａｔ［ｉｓｂ　）ウィ
ルス（ＣＣｖ）、ヘルペスウィルス・→ノーロモンズ（
５ａｌｏ＋ｎｏｎｅｓ　）　、ネル力（Ｎｅｒｋａ）ウ
ィルスなどのようなウィルス感染を処置することができ
る。

本発明化合物およびこれを含有せしめた薬剤組成物を投
与するだめの正確な方法は、必然的に処置すべき飼々の
生物体の要求度、処置の類型、およびもちろん実施者の
判断に依存する。

製造法ニー 反応順序（＋１）により化合物（Ｘｌを製造し、化合物
〔Ｘ〕から本発明化合物〔１〕を製造することかできる
。下記反応順序（ＩＩ）に用いる中間体である化合物（
Ｖ）は下記順序（Ｉ）により製せられる。

反応順序（Ｔ）： 反応順序（’＋１）： 〔■■〕〔■〕 （Ｖｌｌｌ） ［ｘ］″″１２″Ｍ１ 反応順序（Ｉ）において、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、テトラヒドロフランお
よびジオキサンのような溶、　　媒中、要すれば置換さ
れたこともあるベンジルアルコールのアルカリ金属塩（
好ましくはナトリウム塩）の溶液（約Ｏ〜１００℃、好
ましくは約１５〜４０℃）に、エピクロルヒドリン〔１
１〕を消却する。この混合物を約０〜１００℃、好まし
くは約２０〜５０℃で約１０〜２４時間、好ましくは約
１２〜１８時間攪拌することにより、化合物〔■〕を得
ることができる。

ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンおよび
１，１．２−１リクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素溶媒中、化合物（Ｈ）とパラホルムアルデヒドの溶
液（約θ〜２５℃、好ましくは約Ｏ℃に冷やす。）に、
乾燥塩化水素ガスを通して発泡させる。パラホルムアル
デヒドが溶解するまで塩化水素ガスを０．５〜３時間、
好ましくは１〜２時間に渡って加える。この溶液を約０
〜１０℃で約１２〜・４８時間、好ましくは約０〜５℃
で約１６〜２４時間保持することにより、化合物〔Ｉ１
１〕をクロロホルムして化合物（ＩＶ）を得る。

酢酸ナトリウムのような酢酸アルカリ金属と化合物〔Ｉ
ｖ〕を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
ジメチルスルホキシド、スルホランおよびジオキ→ノー
ンのような溶媒に、約０〜４５℃、好ましくは約０〜２
５℃で溶解する。この溶液を約１０〜３０℃（好ましく
は約１５〜２５合物〔Ｉｖ〕を反応させて、化合物（Ｖ
ｌを得る。

反応順序（１１）において、グアニン（Ｖｌ）と無水酢
酸をそのまま約１０−２４時間、好ましくは約１２〜１
８時間加熱還流して化合物〔■１〕を得る。

このＮ２，９−ジアセチルグアニン〔■〕と化合物［Ｖ
　’）をそのまま、またはジオキサン、スルホランなど
のような溶媒中、触媒量の酸（たとえばリン酸ビス（ｐ
−ニトロフェニル）、トルエンスルホン酸、メチルホス
ホン酸またはジクロロ酢酸、好マシくはリン酸ビス（ｐ
−二トロフェニル）すど）の存在下、約７５〜２００℃
、好ましくは約１１０〜１８０℃で反応させることによ
り、化合物〔■〕を得る。この反応は一般に、化合物〔
■〕１モルに対して化合物（Ｖ）Ｏ，Ｓ〜１．２モルを
用いて進行させる。

得られた化合物〔■〕を接触的還元により該化合物〔■
〕からベンジル保護基を除いて化合物〔ｉＸ）を得る。

この反応において化合物〔■〕を水性メタノールのよう
な溶媒に溶解してこの溶液に、スラリー中パラジウム／
炭素のような触媒を加え、溶液に水素を、量５〜２００
ｐｓｉ、　　好ましくは３０〜８Ｑｐｓｉ　　の圧力で
加える。

次いで化合物（ＩＸ　）を、メタノールのようなアルコ
ール中アンモニアのような塩基の溶液で脱アセチル化す
ることにより化合物〔Ｘ〕を得る。

この反応において、化合物（ＩＸ）　　と塩基の溶液を
、約１０〜３０’Ｃ１好ましくは約１５〜２５℃で約５
〜３６時間、好ましくは約１０〜２４時間攪拌する。

Ｗが水素、Ｗａが−ｐ　（０）　（ｏ、ｘ−１）　２で
ある本発明化合物〔■〕は下記反応順序（ＩＩＩ’）に
より製造することができる。

反応順序（ＩＩＩ） ０ ｕ−ｉ２因３ 〔式中、Ｂｚまたはｌ（はベンゾイルまたはトリフェニ
ルメチルであることができる。〕 上記反応順序Ｃ１１［）において、化合物［ＸｌとＬ−
ブチルジ・メチルシリルクロリドのようなシリル保護化
合物を、ジメチルポルムアミド、Ｎ−、Ｉｆ−ルビロリ
ドン、ピリジンなどのような溶媒中、−５℃ないし室温
（好ましくは０℃）で０．５〜４時間（好ましくは２時
間）反応させる。生成したシロップ状残留物を水に加え
て化合物〔Ｘ■〕を沈澱させる。得られた化合物［ＸＩ
Ｉ　をピリジン、ルチジン、トリエチルアミン含有ジク
ロロメタンなどのような溶媒に溶解し、この化合物（Ｘ
ＩＩとベンゾイルクロリドをｍ−５〜１０　℃（好まし
くは０℃）で反応させる。反応混合物を室温に暖まるの
を許容する。１８〜３６時間（好ましくは２４時間）後
、溶媒を蒸発させ、粗生成物［ＸＩＩ］　　をクロマト
グラフィーのような常套手段により部分精製する。得ら
れた化合物［Ｘ］Ｕ］と８０％酢酸のような酸を、５０
〜１００℃（好ましくは８０℃）で１〜６時間（好まし
くは３〜４時間）処理してシリル保護基を脱離させた化
合物〔Ｘｌ［［］を得る。

上記化合物［ＸＩＩＩ］　をピロホスホリルクロリドの
ようなホスホリル化剤で処理することにより該化合物〔
■〕から化合物（ＸＩＶＩを得ることができる。すなわ
ち、酢酸エチル、アセトニトリル、クレゾールなど（好
ましくは酢酸エチル）のような溶媒中、化合物［）ＧＩ
ＩＩ　を−１５〜１０℃（好ましくは０℃）に冷やし、
ピロホスホリルクロリドのようなホスホリル化剤を加え
る。１〜４時間（好ましくは１，５〜３時間）後、混合
物に氷を加えて反応を停止させ、反応混合物に炭酸水素
す）　ＩＪウムのような塩基を加えて中和し、化合物［
ＸＩＶＩを回収する。この生成物［ＸＩＶＩを水酸化ア
ンモニウム−水酸化ナトリウムなどのような塩基で加水
分解することによりＷが水素、Ｗａが−Ｐ　（０）　（
ＯＩＩ）２である本発明化合物ＣＩ）を得ることができ
る。

この技術分野でよく知られたクロマトグラフィーのよう
な手段により生成物をその塩として回収する。

また以下に示す別法により本発明化合物（Ｉｌを得るこ
とができる。化合物〔Ｘ〕とトリフェニルメチルクロリ
ド（トリチルクロリド）、４−メトキシフェニル（ジフ
ェニル）メチルクロリドなどのようなトリフェニルメチ
ル保護処理剤を反応させる。すなわちジメチルホルムア
ミド、ピリジンなどのような溶媒中、化合物〔Ｘ〕、保
護処理剤および触媒量のアミン（たとえば４−ジメチル
アミノピリジンまたはトリエチルアミンのようなアミン
）の溶液を一２５〜６０℃（好ましくは３０〜５０℃）
で０．５〜４時間（好ましくは１〜３時間反応させるこ
とにより−ｋがトリフェニルメチルである化合物［）Ｕ
［］　を得ることができる。シリカゲルカラム−１−１
溶離することにより生成物〔ＸＪＩ［］を回収する。

Ｒがトリフェニルメチルである上記生成物〔Ｘ［ｌとリ
ン酸シアノエチルのようなホスホリル化剤を反応させる
ことにより、技がトリフェニルメチルである化合物［Ｘ
ＩＶＩを製造することができる。すなわち両試剤を、ピ
リジン、ルチジンなどのような溶媒中、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下、１５〜３０
℃（好ましくは２０〜３０℃）で１〜５日間（好ましく
は１．５〜３日間）反応させ、次いてこれを蒸発させて
残渣ト水酸化アンモニウムを、約４０〜９０℃（好マし
くは５０〜８０℃）で１〜１２時間（好ましくは１．５
〜８時間）処理し、クロマトグラフィーで回収してｋが
トリフェニルメチルである化合物［ＸＩＶ）を得る。こ
の化合物［ＸＩＶ）を、酢酸のような酸、次いで水酸化
アンモニウムのような塩基で処理して保護基を脱離せし
めることにより、上記化合物［ＸＩＶＩを本発明化合物
（Ｉｌのモノアンモニウム塩に変換することができる。

またＫがトリフェニルメチルである化合物閃旧と、ビス
（ｐ−二トローフェニルエチル）ホスホロクロリド〔テ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ。

ＬｅｔＬ、）第２３巻４７９３頁（１９８２年）に記載
の方法により製せられる。〕のようなホスホキシル化剤
を、ピリジン、ルチジンなどのような溶媒中、はぼ室温
で約０．５〜３日間（好ましくは１８〜３６時間）反応
させる。この反応生成物と１゜５−ジアザビシクロ［５
，４，０］ウンデセン−５−を−ピリジンのような溶媒
中、はぼ室温で約０，５〜３日（好ましくは１８〜３６
時間）反応させる。クロマトグラフィーにより、ｋがト
リフェニルメチルである化合物［ＸＩＶＩを回収し、こ
れを酢酸のような酸、次いで水酸化アンモニウムのよう
な塩基で処理して保護基を脱離させることによっても、
上記化合物（ＸＩＶＩを本発明化合物ＣＩ］のモノアン
モニウム塩に変換す、ることかできる。

ＷとＷａがそれぞれ−１３（Ｕ）（０−へ４−．２であ
る化合物（Ｉｌは下記反応順序（ＩＶ）により製造する
ことができる。

反応順序（ＩＶ）　： Ｉ 反応順序（ＩＶ）において、化合物［Ｘ］とピロホスホ
リルクロリドのようなホスホリル化剤を反応させること
によりＷとＷａが−Ｐ（０）（ＯＮａ　）ｌある本発明
化合物〔■〕を得ることができる。すなわち、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジオキサンなど（好ましくは酢酸
エチル）のような溶媒中、化合物〔Ｘ〕を一５〜１０℃
（好ましくは０℃）に冷やす。ホスホリル化剤を２〜５
分間（好ましくは３分間）に渡って滴加する。１〜４時
間（好ましくは２時間）後、氷を加えて反応を停止させ
、炭酸水素ナトリウムのような塩基で中和する。生成し
た化合物〔Ｉ〕をクロマトグラフィー、再結晶のような
常套の手段で回収する。

ＷとＷａがその双方を合して環状ホスフェートエステル
基である本発明化合物〔■〕は、Ｗが水素、　ＷａがＰ
　（０）　（ＯＮａ　　）２である化合物ＣＩ）を閉環
することにより製造することができる。すなわちこの化
合物を含む溶液を、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０
−Ｘ　８　（ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄｏｗ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）から入手できる。）のよう
なイオン交換樹脂に通すことにより該化合物をその遊離
酸に変換する。この遊離酸と、４−モルホリノ−Ｎ、Ｎ
−ジシクロへキシルカルボキサミジン（ザ・ジャーナル
ーオブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　８３：６４９（１９
６１年）に記載の方法に従って製せられる。）のような
親脂肪性アミン類を、ピリジン／水のような溶媒混合物
中で処理することにより、該遊離酸を非極性塩に変換す
る。得られた中間体をピリジン、ルチジンなどのような
溶媒に混合してこれを、ピリジン−ルチジンなどのよう
な溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミド（就中、アル
ドリンチ・クーミカル譬カンパニー（Ａ　Ｉｄｒ　ｉｃ
ｌｌＣｈｅｍｉｃａｌ（ｏ、）から入手できる。）のよ
うな縮合剤の還流溶液に滴加する。消却終了時、混合物
を１．５〜４時間（好ましくは２〜３時間）還流する。

プレパラティブ高圧液体りロマトグラフィー上、たとえ
ばリン酸カリウム緩衝液または炭酸トリアルキルアンモ
ニウノ・溶液で溶離した後、環状ホスフェートエステル
生成物をカリウム塩またはトリアルキルアンモニウム塩
として得ることができる。

ＷとＷａがその双方を合して環状ホスフェートエステル
基である本発明化合物〔工〕は、下記方法によっても得
ることができる。すなわち化合物■と無水アセトニトリ
ルのような溶媒の懸濁液を攪拌してこれに、無水アセト
ニトリルのような溶媒中ピロホスホキシルクロリドのよ
うなホスホ牛シル化剤の溶液を、はぼ室温で約３０〜９
０分間（好ましくは約６０分間）に渡って添加する。添
加終了後、混合物を攪拌し、氷で冷やし、次いで室温で
約１０〜６０分間（好ましくは２０〜４５分間）攪拌す
る。濃水酸化アンモニウムのような濃塩基を加え、溶液
を減圧下に濃縮する。残渣を水約５０ｒｎｌに溶解し、
活性炭カラムに吸収させ、水洗して水酸化アンモニウム
含有の水／エタノール混合物で溶離する。溶出液を蒸発
乾固し、残留物を水／エタノールから再結晶し、９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ンの環状ホスフェートエステルをそのモノアンモニウム
塩として得ることができる。この化合物は２３０〜２３
３℃（分解）の融点を有する。

Ｘが１である本発明化合物ＣＩ］を製造するため、次の
処理を行なう。すなわち化合物［Ｘ］または化合物［Ｘ
］ｊｌｌ　とリン酸モルホリノ−ジ−ベンシトリアゾ−
／Ｌ／　（Ｎｕｃｌ　、　Ａｃ、Ｒｅｓ、第１０巻２３
３７頁（１９８２年）に記載されている。）を反応させ
て、化合物〔Ｉ〕のモルホリノホスフェートエステル誘
導体を得る。これを上記文献２３４７頁に記載の方法で
処理してそのベンゾトリアゾール基を除去する。得られ
た化合物と０．５　Ｍ　！Ｊン酸トリブチルアンモニウ
ムを、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ）第４６巻２２４６頁（１９８１年）に記載の
ようにジメチルホルムアミド中、５０℃で１６時間反応
させて、Ｘが１である化合物〔工〕、たとえば９−（１
，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン
の１−モノ（ジホスフェートエステル）を得ることがで
きる。本発明のトリホスフェートエステル体ＣＩ］　（
Ｘが２である化合物〔Ｉ〕）、たとえば９−（１，３−
ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの１，
３−ビス（トリホスフェートエステル）体は、上記モル
ホリノホスフェートエステル化合物と０．５Ｍピロリン
酸トリブチルアンモニウムを、ジメチルホルムアミド中
、４０℃で６時間反応させることにより得ることができ
る。またトリホスフェートエステル化合物ＣＩ）は、ザ
・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ（Ｊ　、　Ａｍ、Ｃｂｅｍ。

Ｓｏｃ、）第８７巻１７８５頁（１９６５年）およびＮ
ｕｃ、　Ａｃ、　Ｒｅｓ、第９巻２００３頁（１９８１
年）に記載の方法により、モノホスフェートエステル体
［ＩＦから製造してもよい。

Ｂが水素である本発明化合物〔Ｉ〕（すなわち遊離酸〔
工〕）は、Ｂがアルカリ金属イオン（たとえばナトリウ
ムまたはカリウムイオン〕のような対イオンである化合
物（ＩＦの溶液を、前記のようにイオン交換樹脂に通す
ことにより、得ることができる。

Ｂが対イオン、特にアルカリ金属イオンまたはアンモニ
ウムイオンである本発明化合物［ＩＦは、前記反応順序
ＣＩＩＩ　）および（ＩＶ）に記載のようにそのまま直
接製造するか、もしくはカルシウムイオンを所望の対イ
オンでイオン交換することにより製造することができる
。カルシウム塩生成物は、塩化カルシウムのアルコール
性（たとえはエタノール性）溶液と、Ｂがナトリウムイ
オンまたはカリウムイオンのような対イオンである化合
物ＣＩ］のアルコール（たとえばエタノール）溶液を混
合することにより得ることができる。生成したカルシウ
ム塩を沈澱させて回収する。カルシウム以外の対イオン
を含有する適当なカチオン交換樹脂（たとえはダウ・ケ
ミカル・カンパニー（１）ｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、　）から入手し得るダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）
　５０樹脂）に、カルシウム塩生成物を通してイオン交
換することにより、該カルシウム塩生成物をカルシラみ
以外の塩に変換することができる。

またＢが薬理学的に許容される対イオンである本発明化
合物［ＩＦは、前記と同様に遊離酸を生成せしめ、次い
でこの遊離酸生成物を適当な対イオン源と反応させるこ
とによっても得ることができる。

本発明をより明確に理解し、実施することを再能ならし
めるため、以下に参考例および実施例をを あげて好ましい中間体および目的化合物の製造１木発明
を説明するための代表例と考えられるべきものである。

参考例１ １．３−ジーＯ−ベンジルグリセロールの製造ニー水素
化ナトリウム（鉱油中５０％分散液）１０（１（２，０
８モル）をヘキサン１０００−で２回洗い、窒素雰囲気
下で乾燥する。乾燥ジメチルホルムアミド１５０．０ｒ
ｎｌを加え、次いて温度が５０℃以下に保持されるよう
な速反でベンジルアルコール４００４を添加する。この
添加に２時間を要する。次に温度を４０℃に保持するた
めに水冷しながらエピクロルヒドリン９２．５１Ｆ（１
モル）を０．５時間に渡って消却する。この溶液を２１
℃で１６時間、次いて５０℃で２．５時間攪拌する。減
圧下、ジメチルホルムアミドを蒸発させる。油状残留物
をジエチルエーテル２５００ｍ１に溶解し、有機溶液を
水２０００ｍ１．２％塩酸２０００ｒｎｌ、１％炭酸水
素ナトリウム２０００ｒｎｌおよび食塩水１０００ｍＡ
！で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、褐色油状
物を得る。これを蒸留して１，３−ジーＯ−ベンジルグ
リセロール（沸点１７０〜ｂ参考例２ °１，３−ジー０−ベンジルー２−〇−クロロメチルグ
リセロールの製造ニー １．３−ジー０−ベンジルグリセロール（参考例工の生
成物）１５！９’（５５ミリモル）とパラホルムアルデ
ヒド３．３ｙ（１１０ミリモル）の１，２−ジクロロエ
タン１７５−溶液（０℃）に、乾燥塩化水素ガスを１．
５時間通して発泡させる。この溶液を施栓したフラスコ
中、４℃で２１時間保持する。溶液を２１℃に加温して
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮して１，３−
ジー０−ベンジル−２−〇−クロロメチルグリセロール
１７．５Ｐを得た。

参考例３ ２−０−アセトキシメチル−１，３−ジー０−ベンジル
グリセロールの製造ニー 乾燥管中、１，３−ジー０−ベンジル−２−〇−クロロ
メチルグリセロール（参考例２の生成物）１７．５Ｌｉ
！（５５ミリモル）のジメチルホルムアミド４００ｍ１
溶液（０℃）に、酢酸ナトリウム６グを加える。この溶
液を２１℃に加温し、１５時間磁気攪拌する。減圧下に
溶媒を蒸発させ、油状残留物モジエチルエーテル１ポン
ドに溶解する。ジエチルエーテル溶液を水７５０．ｎｌ
で１回、水２５０ｒｎｌで２回、食塩水２５０ｒｎｌで
１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、油状物と
して２−〇−アセトキシメチルー１．３−ジー０−ベン
ジルグリセロール１９Ｌ！ｊ−を得た。

参考例４ Ｎ２，９−ジアセチルグアニンの製造ニーグアニン２０
！７（０，１３２モル）と無水酢酸３００−を合してこ
の混合物を１６時間加熱還流する。混合物を冷やし一減
圧下に蒸発させて過剰量の無水酢酸を除く。残渣をジメ
チルスルホキシドから再結晶してＮ，９−ジアセチルグ
アニン２５。

６２を得た。

参考例５ Ａ，Ｎ２−アセチル−９−（１，３−ジベンジルオキシ
−２−プロポキシメチル）グアニンの製造ニーＮ２，９
−ジアセチルグアニン（参考例４の生成物）１５．６１
１６６ミリモル）−２−ｏ−アセトキシメチル−１，３
−ジー０−ベンジルグリセロール（参考例３の生成物）
１９Ｐ（５５ミリモル）およびリン酸ビス（Ｐ−二トロ
フエニル）０．５！Ｆをージエチルエーテル１５０ｍｌ
と共に攪拌スル。

溶媒を蒸発さぜ一残渣を窒素気流の下に１７５℃の油浴
」−で１．５時間加熱する。カラムクロマトグラフィー
によりメタノール／塩化メチレン（１：９）で溶離し、
酢酸エチルから再結晶してＮ２−アセチル−９−（１，
３−ジベンジルオキシ−２−プロボキシメチル）グアニ
ン４７６７を得た。融点１４５〜１４６℃。

２−プロポキシメチル）グアニンの製造ニー裟アセチル
−９−（１，３−ジベンジルオキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン４．’６２　ＦＩＣ９゜ロアミリモル）
およびメタノール１５０ｍＡ！と水４０ｍ１の溶液に、
２０％水酸化パラジウム／炭素を水１０ｍ１中名ラリ−
として添加する。混合物をパル水素化装置」−水素６Ｑ
ｐｓｉで３８時間水素化し、セライトに通して濾過し、
濃縮して生成した白色固体をメタノール／酢４酸エチル
から再結晶し、Ｎ２−アセチル−９−（１，３−ジヒド
ロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン１．４２を得
た。融点２０５〜２０８℃。

メタノール１５０−と水５〇−中、１０％パラジウム／
炭素１５！を用いて母液を更に（３Ｑｐｓｉで４７時間
水素化し、−一アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニン全収量２．１１ｇを
得た。

Ｃ，９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）グアニンの製造ニー Ｎ２−アセチル−９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニン０．７２１９ＰＣ２゜４ミリ
モル）を、メタノール性アンモニア溶液（０℃でメタノ
ールをアンモニアで飽和した溶液）と共に２１℃で１７
時間攪拌する。この溶液を濃縮して得られた白色固体残
渣をメタノールから再結晶して９−（１，３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニン０．５８２３！
ｉ’を得た。融点２５０℃（分解）。

参考例６ Ａ、９−　（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメ
チル）グアニン３．０ｇ、イミダゾール２．０！、【−
ブチルジメチルシリルクロリド２，１３Ｌｉ！およびジ
メチルホルムアミド４０　ｍｌを合して０℃で２時間攪
拌し一減圧下に蒸発させる。シロップ状残留物を水に合
して粗生成物を沈澱させる。固体生成物を戸数し、水、
次いでトルエンで洗い、減圧下に乾燥させる。

Ｂ、乾燥したモノーＬ−ブチルジメチルシリル誘導体（
上記Ａ項の生成物）のピリジン１００．ｎｌ溶液（０℃
）に、塩化ベンゾイル５−を加える。混合物が室温（２
１℃）になるのを許容し、２４時間放置後、減圧下に蒸
発させる。残留物をシリカゲル３００１カラム上、ジク
ロロメタン２００〇−およびジクロロメタン中５％メタ
ノール２０００ｍ１から成る傾斜溶離剤によるクロマト
グラフィーに付す。粗分離により、主として９−（１−
ベンゾイルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−プロポキシメチル）−Ｎ２−ベンゾイルグアニ
ンから成るコハク色の泡状物質３．５７を得た。

Ｃ０この粗生成物（上記Ｂ項の生成物）と８０％酢酸５
０−を、８０℃で３．５時間直接処理する。

溶媒蒸発後、生成した残渣をシリカゲル５０（１カラム
上、ジクロロメタ２９８％メタノール溶媒によるクロマ
トグラフィーに付す。適当な分画を蒸発させ、泡状物質
として９−（１−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシ−
２−プロポキシメチル）　−Ｎ２−ベンゾイルグアニン
純品０．６１１Ｐを得た。

参考例７ ９−（１，３−ジヒドロキン−２−プロポキシメチル）
グアニン８１８グ、モノメトキシトリチルクロリド２１
．７ｇ、トリエチルアミン１３．、３　ｒｎｌおよび４
−ジメチルアミノピリジンｏ、ｏｓｆＩのジメチルホル
ムアミ′ド１００ｒｎｌ溶液を、無水条件下に４０℃で
２時間攪拌し、メタノールで冷やし、減圧下に蒸発させ
る。粗生成物を酢酸エチル５００ｄに溶解し、溶液を炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液５００ｒｎｌと３００　ａ
ｔｌおよび水３００ｒｎｌで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物をエタ
ノール８００ｍ１中で加熱し、冷却、濾過する。ｒ液を
減圧下に蒸発させ、シリカゲル５００７カラム上、クロ
マトグラフィーに付し、メタノール／ジクロロメタン（
１：１４（ｖ／ｖ　）　）で溶離する。生成物をエタノ
ールから結晶化し、Ｎ２−モノメトキシトリチル−９−
（１−モノメトキシトリチルオキシ−３−ヒドロキシー
２−プロポキシメチル）グアニン１１．２ｇを得た。融
点１５９〜１６０℃。

実施例１ ９−（ｌ−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）−Ｎ２−ベンゾイルグアニン０．４６
３ｇ−（参考例６の生成物）と酢酸エチル１００−の懸
濁液を０℃に冷やして攪拌し、この懸濁液に、ピロホス
ホリルクロリド０．７５ｍ１を加える。２時間後−反応
混合物に氷を加えて急冷し、固体炭酸水素ナトリウムを
加えてｐＨ５にすることにより溶液からホスホリル化生
成物を油状にする。上澄液を傾斜し一残留物を水に溶解
して一１０％ブタノール／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ）で
抽出する。水層を減圧下に蒸発させ、はとんど純品とし
て完全に保護されたホスホリル化生成物を得る。この生
成物と濃水酸化アンモニウム１〇−１１０％ブタノール
／ジクロロメタン（Ｖ／Ｖ　）で抽出する。水層をセフ
ァデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−１０樹脂１ｉ５Ｌ
　（１”Ｎ３０″）　に適用Ｌ、水で溶離する。生成物
純品含有分画を合し、蒸発させて濃縮し、凍結乾燥し、
無定形固体として９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロポキシメチル）グアニンの１−〔モノホスフェートエ
ステル）・ナトリウムアンモニウムｍ（融点２１５〜２
２０℃）０．２７６２を得た。

実施例２ ９〜（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニン０．５００９と酢酸エチル２０ｒｎｌ（７）懸
濁液を０℃で攪拌してこれに、ピロホスホリルクロリド
１．５ｍｌを３分間に渡って滴加する。２時間後、清澄
な混合物に氷１ｏＬｉ−を加えて急冷し、固体炭酸水素
ナトリウムで中和する。水層を単離し、セファデックス
Ｇ−１０樹脂カラム上、溶離剤として水を用いて精製す
る。適当な分画を蒸発させ、生成したシロップ様残留物
をジメチルポルムアミドから結晶化する。結晶生成物を
メタノールで洗い、減圧下に乾燥し、テトラナトリウム
塩として９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニンの１，３−ビス（モノホスフェートエ
ステル）純品０．７２５Ｐを得た。

実施例３ 溶離剤として水を用い、９−（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロポキシメチル）グアニジンの１−モノ（モノホ
スフェートエステル）・ジナトリウム塩０．１８０９−
を、ダウエックス５Ｏ−Ｘ８カチオン交換樹脂（１０ｍ
ｌ）カラムに通して該ナトリウム塩を遊離酸に変換する
。水を蒸発させ一無色ガラス様残留物として遊離酸０．
１７０Ｐを得る。

これをピリジン１０ｒｎ１と水５ｍ７！（４−モルホリ
ノ−Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボキサミジン０．
１３８ｆ含有）の混合物に溶解し、減圧下に蒸発させる
。残渣をピリジン１０４と共に（１０ｍｌＸ３回）蒸発
させる。生成した泡状物質のピリジン６０ｍ／溶液ヲ、
ジシクロへキシルカルボジイミド０．１９４ｇのピリジ
ン５０　　ｍｌ還流溶液中に、４５分間に渡って滴加す
る。消却終了後−混合物を更に２．７５時間還流した後
、減圧下に蒸発させ、白色固体を得る。この固体の水３
〇−溶液を等容量のエーテルで３回抽出し、減圧下、約
１ｍｌに濃縮する。濃縮した溶液を、プレパラテイブ高
圧液体グロマトグラフイーにより、パーティシル（Ｐａ
ｒＬｉｓｉｌＳＡＸ−ＩＱ樹脂カラム（１ｃｍＸ２５ｃ
ｍ）上、複数式注入法で精製する。カラムを０．０２〜
０．０８Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ６，８）からな
る傾斜緩衝液で２０分間に渡って溶離する。環状ホスフ
ェートエステル化合物ＣＩ）純品を含有する溶出液を合
して蒸発さｌ！−警戒した固体０．５３５！７を、水溶
離削でセファデックスＧ−１０樹脂カラム（５Ｇ、Ｘ　
６０　ｃｍ　）に通して脱塩する。脱塩した生成物純品
を集め、水から凍結乾燥し−９−（１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロポキシメチル）グアニンの環状ホスフェー
トエステル体０．０８２ｇをモノカリウム塩として得た
。融点２５０℃以下（分解）。

実施例４ Ａ、Ｎ２−モノメトキシトリチル−９−（１−モノメト
キシトリチルオキシ−３−ヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン１．７０Ｐとジシクロヘキシルカルボ
ジイミド２．６８、およびピリジン５０ｍ７！中０．１
３Ｍリン酸シアノエチルの混合物を、２１℃で２．５日
間攪拌後、水１０−を加えて急冷する。溶液を減圧下に
蒸発させ、残渣と濃水酸化アンモニウム８０ｍ１を６０
℃で２時間処理Ｌ−減圧下に再蒸発させる。残留物を８
０％（ｖ　／　ｖ）酢酸に溶解し、８０℃で２時間加熱
し、２１℃で１６時間放置後、減圧下に蒸発させる。残
渣を水ＢＯｍｌに入れ、この溶液をジグロロメタンで（
５０×３回）抽出する。水層を濾過して約１０ｍ／に濃
縮し、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、セファデッ
クスＧ−１０カラム（５，５ｃｍＸ４．Ｏｃｍ）に適用
する。水で溶離し、生成物純品を含む分画を蒸発させ、
ジアンモニウム塩として無定形９−（１−モノホスフェ
ート−３−ヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ン０．５２０５’を得た。

Ｂ、ｇ　−（ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グ
アニンの１−（モノホスフェートエステル）（ジアンモ
ニウム塩として）０．５２０ｆｉ’を、ダウエックス５
Ｏ−ＸＢカチオン交換樹脂４５ｍ１．カラム上、水（溶
離剤として）により溶離して該アンモニウム塩を遊離酸
に変換する。残留物から水を蒸発させ、ピリジン２５　
ｍｌと水１（７（４−モルホ！Ｊ／−Ｎ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボキサミジン０．３５（ｌ含有）の混合物
に溶解し、次いて減圧下に蒸発させる。残留物をピリジ
ン１０ｒｎｌと共に（１０ｒｎｌ　Ｘ　３１１’ｉｌ　
）蒸発させる。得られた泡状物質のピリジン１５０　ｍ
ｌ溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド０．５００
５’のピリジン１２０　ｍｌ還流溶液に、１１１η間に
渡って消却する。消却終了後、混合物を更に２．５時間
還流し、減圧下に蒸発させて白色固体を得る。白色固体
の水１０〇−溶液を１０％ブタノール／ジクロロメタン
（ｖ／ｖ　）３０−で３回、次いでジエチルエーテル３
０ｍ１で１回抽出する。水溶液を減圧下、５−に濃縮し
、ＤＥＡＥセファデックスＡ−２５ゲル（カーボネート
型）カラム（２，５ｃｍＸ　４０σ）に適用する。

このカラムを、水１ｏ／Ｘ０ｒｎｌと０．６Ｍ炭酸水素
トリエチルアンモニウム（、Ｐ）１７．６　）　１００
０−から成る線型傾斜溶離剤で溶離する。純生成物を含
む溶出液を凍結乾燥して無定形固体０．２８２Ｐを得る
。この固体を水２ｒｄに溶解し、ダウエックス５Ｏ−Ｂ
Ｘカチオン交換樹脂（５−）カラムに適用し、溶出液の
紫外線吸収が消失するまで水洗（２０〇−相当）する。

洗液を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、減圧下に蒸
発させる。残渣を水／エタノールから結晶化し、９−（
１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニ
ンの１．３−ｆｌ状リン酸エステル（モノアンモニウム
塩として）０．２０３グを得た。

実施例５ 前記実施例１．２または３に従って製せられた化合物［
１）をそれぞれエタノールに溶解し、これにエタノール
中塩化カルシウム当モル幇を室温で添加し、攪拌する。

カルシウム塩が生成、沈澱する。樹脂上に所望の対イオ
ンを有するダウエックス５０樹脂に、上記カルシウム塩
（溶液として）を通すことにより、該カルシウム塩を対
応する所望の塩に変換した。

同様に上記方法を用いて下記化合物を得た。

９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニジンの１−（モノホスフェートエステル）・ジア
ンモニウム塩； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの１−（％−ノホスフエートエステル）・ジ（
トリメチルアンモニウム）塩；９−（１，３−ジヒドロ
士シー２−プロポキシメチル）グアニンの１−（モノホ
スフェートエステル）・ジ（ジエチルアンモニウム）塩
；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル
）グアニンの１−（モノホスフェートエステル）−ジ（
シクロヘキシルアンモニウム）塩；９−（１，３−ジヒ
ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの１−（モ
ノホスフェートエステル）・ジアンモニウム塩； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの１−（ジホスフェートエステル）・トリアン
モニウム塩； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの１−（）リホスフエートエステル）・テトラ
（トリメチルアンモニウム）塩；９−（１，３−ジヒド
ロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの１，３−ビ
ス（モノホスフェートエステル）・テトラ（トリエチル
アンモニウム）塩； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの環状ホスフェートエステル・アンモニウム塩
； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの環状ホスフェートエステル・トリメチルアン
モニウム塩； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの環状ホスフェートエステル・ジエチルアンモ
ニウム塩； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）
グアニンの環状ホスフェートエステル・ジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩；おヨヒ９−（１，３−ジヒドロキシ
−２−プロポキシメチル）グアニンの環状ホスフェート
エステル・モルホリニウム塩。

実施例６ 活性化合物ＣＩＩを含有せしめた代表的薬剤組成物を下
記のように製造する。

へ局所剤 活性化合物・・・・・・０２〜２ｙ；スパン（５ｐａｎ
　）６０・・・・・・２７；トウィーン（１″ｗｅｅｎ
）　６０・・・・・・２ｖ；鉱油・・・・・・５７；ペ
トロラタム・聞・１０ｖ：メチルパラベン・曲・０．］
５ｆｊｉプロピルパラベン・曲・・・・０．０５　ｉｉ
’　ｉ　ＢＩＩＡ　（ブチル化ヒドロキシアニソール・
・・・・・０．０１１；全ｆｄｌｏＯｍｌになるのに充
分量の水。

」１記金成分（水を除く。）を合して６０　’Ｃに加温
して攪拌する。これに充分量の水（６０℃）を強く攪拌
しながら加えて、クリーム剤１ｏｏｙ−を製し、これを
室ｊＡλに冷やす。

Ｂ、腹腔内（ＩＩ’　）および筋肉内（ＩＭ）注射剤活
性化合物町・・ｏ、　５ｙ　；プロピレングリコール・
・・・・・２０Ｆ　；ポリエチレングリコール・曲・２
ｏ２；トウィーン８ｏ・・・・・・１ｙ−；全量１ｏｏ
１ｎｌになるのに充分量の０．９９６食塩溶液。

上記活性化合物をプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール４００およびトウイーン８０に溶解する。こ
れを攪拌しながら０．９％食塩溶液の充分量を加え、Ｉ
Ｐ溶液または１Ｍ溶液１ｏ。

ｄを０．２ミクロン膜フィルターに通し、滅菌条件下に
包装し、腹腔内および筋肉注射剤として有用な薬剤を製
剤した。

Ｃ０静脈内注射剤 活性化合物・・・・・・０．５９’ｉ０．９％食塩溶液
・・・・・・１００２゜ ０．９％食塩溶液工０ｏｒｎｌを攪拌しながらこれに活
性化合物を加えて静脈注射用溶液１００ｒｎｌを製し、
０．２ミクロン膜フィルターに通し、滅菌条件下に包装
し、静脈注射剤として有用な薬剤を製剤しプこ。

００錠剤 活性化合物・・・・・・２００ｆｆｉｆｆ１部；ステア
リン酸マグネシウム・・・・・・３重量部；澱粉・曲・
３０重量部；７り）−ス・・・・・・１１６重ｉ部；　
ｐｖｐ　（ポリビニルピロリドン）・曲・３重量部。

上記成分を合し、溶媒としてメタノールを用いて顆粒化
する。顆粒を乾燥し、適当な製錠機を用いて錠剤（活性
化合物２００　”？含有）に製剤した。

実施例７ 次に示す試験法により、本発明化合物の特にすぐれた抗
ウィルス活性を説明する。

感染に使用するだめの単純ヘルペスウィルス２型Ｇ株を
、下記のように■Ｉ　Ｅｐ　−２細胞培養物中に生産さ
せる。ウィルスを１時間吸収させた新鮮な媒体を細胞上
に置き、全細胞が感染するまで３５℃で培養する。細胞
懸濁液を一７０℃で凍結し、解凍し、遠心分離により細
胞残骸を除く。上澄液を採取し、使用まで一７０℃で凍
結して貯蔵する。上澄液の１０６７希釈液は、Ｉ−ＩＥ
ｐ−２細胞中、５０％細胞培養物感染投与量（ＣＣＩＤ
５ｏ）をＪゴえ、　ｌｏ３．７希釈液は、マウス中、５
０％致死量（ＬＣ５ｏ）を与える。

スイス・ウェブスター（ＳＷｉｓｓ　Ｗｅｂｓｉｅｒ）
酸マウス（１５〜１７ｙ）２０匹の群に、ウィルスの１
０ＬＣ５ｏ／マウスを含むＥ　Ｍ　Ｅ　Ｍ　Ｏ，２ｒｎ
ｌを用い腹腔内投与法でウィルスを感染させる。試験対
象が適当に作用していることを確かめるため、毒性５ 対照としてｌ０ＬＩ３５ｏより１０　　　だけ高いかも
しくは低いウィルスを感染させたマウスを用いる。

ウィルス誘発処理６時間後−試験化合物による処置を始
める。マウスを２０の群に分は一試験化合物を５”Ｐ／
に９．１０　”９／に７オヨヒ２０７ｎｌｉ’／Ｋｙノ
投与量で経口的に投与するＩウス２０匹の一群を対照群
として用い、食塩水を経口的に投与する。

ウィルス誘発処理２４時間後に処置を繰返して行なう。

上記試験方法において本発明化合物〔■〕は下表に示す
ように抗ウィルス活性を示すことが証明された。

試験化合物 Ｃ１１２席ａ 注）朱印：Ｉ、１）５ｏは２０　ＭＶｋＱより大。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■１式： （１３はそれぞれ個別に水素または薬理学的に許容され
   る対イオン、には０、Ｉまたは２）を表わす〕で示され
   る化合物。 ２、ｗが水素、Ｗａが第１項と同意義である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、にが０である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．１３が水素、化合物が９−（１，３−ジヒドロキシ
   −２−プロポキシメチル）グアニンの１＝（モノホスフ
   ェートエステル）である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ５、■３が薬理学的に許容される対イオンである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ６．１３がナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモ
   ニウムイオンおよびモルホリニウムイオンから選はれる
   特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７Ｂがナトリウムイオン、化合物が９−（１，３−ジヒ
   ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンのｌ−（モ
   ノポスフェートエステル）−ジナトリウムの１−（モノ
   ポスフェートエステル）・ジナトリウム塩である特許請
   求の範囲第６項記載の化合物。 ０　　０ （１１１ びＸは第１項と同意義。）である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ９、ｘがＯである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ＩＱ、　１３が水素、化合物が９−（１，３−ジヒドロ
   キシ−２−プロポキシメチル）グアニンの１，３−ビス
   （モノホスフェートエステル）である特許請求の範囲第
   ９項記載の化合物。 １１．８が薬理学的に許容される対イオンである特許請
   求の範囲第９項記載の化合物。 １２、Ｂがナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモ
   ニウムイオンおよびモルホリニウムイオンから選ばれる
   特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３、Ｂがナトリウムイオン、化合物が９−（ｔ。 ３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの
   １．３−ビス（モノホスフェートエステル）・テトラナ
   トリウム塩である特許請求の範囲第１２項記載の化合物
   。　　　　　　　　　　　０１７ １４、ＷとＷａがその双方を合し−（ＢＯ−Ｐ　＼（Ｂ
   は第１項と同意義。）である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １５、Ｂが水素、化合物が９−（１，３−ジヒドロキシ
   −２−プロポキシメチル）グアニンの１．３−環状ホス
   フエートエステルである特許請求の範囲第１４項記載の
   化合物。 １６、　８が薬理学的に許容される対イオンである特許
   請求の範囲第１４項記載の化合物。 １７、　１３がナトリウムイオン、カリウムイオン、ア
   ンモニウムイオンおよびモルホリニウムイオンから選ば
   れる特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 １８、Ｂがカリウノ、イオン、化合物が９−（１，３−
   ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンの１＋
   ３−環状ホスフェートエステル・カリウム塩である特許
   請求の範囲第１７項記載の化合物。 １９、第１項記載の化合物の抗ウイルス有効量を、薬理
   学的に許容される賦形剤との混合物として含有せしめた
   ことを特徴とする薬剤。 ２０、更にリポソーム類を含有せしめた特許請求の範囲
   第１９項記載の薬剤。 ２１、、　＄　１項記載の化合物の有効はを投与するこ
   とを特徴とする温血動物のウィルス感染を処置する方法
   。 ２２、温血動物が哺乳類である特許請求の範囲第２１項
   記載の方法。 ２３、ウィルスが単純ヘルペス■型である特許請求の範
   囲第２２項言己載の方法。 ２４、ウィルスが単純ヘルペス■型である特許請求の範
   囲第２２項記載の方法。 ２５、ウィルスがサイトメガロウィルスである特許請求
   の範囲第２２項記載の方法。 ２６、ウィルスがエプスタイン−パルウィルスである特
   許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２７、ウィルスが水痘・帯状庖疹ウィルスである特許請
   求の範囲第２２項記載の方法。 ２８、ウィルスがウィルス肝炎である特許請求の範囲第
   ２２項記載の方法。 ２９、第１項記載の化合物の有効量を投与することを特
   徴とする冷血動物のウィルス感染を処置する方法。 ３０、式： （） （Ｂはそれぞれ側割に水素または薬理学的に許容される
   対イオン、ＸはＯ，Ｉまたは２）を表わす。 〕 で示される化合物を製造するに当り、 ＋ａ）式： ０ 〔式中、Ｒはベンゾイルまたはトリフェニルメチルを表
   わす。ＷａはｔｉＱ記と同意義。〕で示される化合物と
   強塩基を反応させてＷが水素　　　０ ：１１１ ンであってよい。Ｘは０．１または２）である化合物（
   １）を製するか、もしくは で示される化合物とホスホリル化剤を反応させて　　　
   ０ １１１ はナトリウムイオン、Ｘは０であってよい。）である化
   合物ＣＩ）を製するか、もしくは（ｃ）式： 〔式中、八１は４−モルホリノてあってよい。〕で示さ
   れる化合物とリン酸し−プチルアンモニウ（ここにＢは
   水素、Ｘは１であってよい。）である化合物〔１〕を製
   するか、もしくは Ｉｄ１式： 〔式中、Ｍは４−モルホリノであってよい。〕で示され
   る化合物とピロリン酸トリブチルアンモ　　　０ １１１ （ここに１３は水素、Ｘは２であってよい。）である化
   合物〔■〕を製するか、もしくは ＋ｅ１式： ％式％ 〔式中、Ｙは親脂肪性アミノ基を表イつす。〕で示され
   る化合物と縮合剤を反応させて、ＷとＷａ１７ がその双方を合してＢＯ−Ｐ＼（ここにＢはカリウムま
   たはトリアルキルアンモニウムであってよい。 ）である化合物〔１〕を製するか、もしくは（「）式： で示される化合物とボスホキシル化剤を反応させ１ て、ＷとＷａがその双方を合して＋５ｏ−ｔｔ／−（こ
   こに■λは水素または薬理学的に許容される対イオンで
   あってよい。）である化合物〔■〕を製するか、もしく
   は （ｇ）必要に応じて塩生成物を遊離酸に変換するか、も
   しくは （ｌり必要に応じていずれかの塩生成物を他の塩に変換
   することを特徴とする前記化合物［Ｉ］の製造法。