ES2708570T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Un compuesto químico que tiene la fórmula I:**Fórmula** en donde: R se selecciona de un grupo alquilo acíclico ramificado o no ramificado C1-C16, un grupo alquilo cíclico C3-C12, un grupo fenilo o un grupo naftilo y un grupo bencilo; y en donde R está sin sustituir; R' y R" se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (- CH2CH(CH3)2, o R' y R" junto con el átomo de C al que están unidos, proporcionan un anillo C5-6; Q es -O-; X e Y son ambos F; Ar es naftilo o fenilo; y uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, pueden estar presentes en Ar y se seleccionan del grupo que comprende halógeno, -NO2; -NH2; alquilo C1-3; alcoxi C1-C3; alquilo SC1-3; -CN; - alquilo COC1-3; y alquilo CO2C1-3; Z es H; n es 0, Z' es -NH2 y existe un doble enlace entre la posición 3 y la posición 4; o una sal, éster o sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster de un compuesto en la fórmula I.

Description

DESCRIPCION
Compuestos qmmicos
La presente invencion se refiere a derivados de nucleotidos y a su uso en el tratamiento del cancer.
Los analogos de nucleosidos tales como fluorodesoxiuridina (1), citarabina (2) y gemcitabina (3) estan bien establecidos como agentes anticancengenos. Funcionan como inhibidores, de la smtesis de ADN despues de la activacion a su forma 5'-fosfato.
Figure imgf000002_0001
Las formas libres de fosfato bioactivo no representan en general farmacos utiles debido a su pobre permeacion de membrana. En un esfuerzo por sortear esto, se ha informado de una serie de enfoques profarmacos con fosfato [Rosowsky et al, J. Med. Chem., 1982, 25, 171-8; Hong et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 171-8; Kodama et al, Jpn. J. Cancer Res., 1989, 80, 679-85; Hong et al, 1979, 22, 1428-32; Ji et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2264-70; Jones et al, Nucleic Acids Res., 1989, 17, 7195-7201; Hunston et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 440-4; Lorey et al, Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 1307-10; Farquhar et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1153-8; Shuto et al, Nucleosides Nucleotides, 1992, 11, 437-46; Le Bec et al., Tet. Letts., 1991, 32, 6553-6; Phelps et al, J. Med. Chem., 1980, 23, 1229-32].
En general, los profarmacos de fosfato tienen propiedades biologicas y actividades terapeuticas que son similares, o algo inferiores, al analogo de nucleosido original.
Los presentes inventores han llevado a cabo un extenso trabajo en esta area desde una perspectiva antiviral, en gran medida en nucleosidos didesoxi, y han informado sobre un enfoque de fosforamidato que ha sido ampliamente adoptado para el suministro de fosfatos bioactivos de nucleosidos antivmcos.
Un ejemplo es el fosforamidato (4) derivado de anti-HIV d4T (5).
Figure imgf000002_0002
Se observo el efecto de variaciones en el ester [McGuigan et al, AVCC, 1998, 9, 473-9], aminoacido [McGuigan et al, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204; AVCC, 2000, 11, 111-6], y arilo [Siddiqui et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 393-9] regiones del fosforamidato, asf como el efecto de la estereoqmmica de aminoacidos [McGuigan et al, AVCC, 1996, 7, 184-8], estereoqmmica del fosfato [Allender et al, Analytica Chim. Acta, 2001, 435, 107-13] y nucleosido [Balzarini et al, BBRC, 1996, 225, 363-9; McGuigan et al, BioOrg. Med, Chem. Lett., 1996, 6, 2369-62; McGuigan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 645-7].
Este trabajo ha conducido a la descripcion optima de fenilmetoxialaninilfosforamidato como prototipo prounidad estructural para el suministro intracelular de nucleotidos bioactivos [Balzarini et al, PNAS, 1996, 93, 7295-9; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-53].
Lackey et al [Bioehem Pharmacol., 2001, 61, 179-89] han informado sobre la aplicacion de este metodo de profarmaco de fosforamidato para nucleosidos antivirales al agente antiherpetico bromovinil-2'-desoxiuridina (BVDU) (6). En particular, han encontrado que el fenilmetoxialaninilfosforamidato (7) tiene una actividad anticancengena significativa. Esto esta en marcado contraste con el nucleosido progenitor (antiviral) (6).
Figure imgf000003_0001
Este grupo ha presentado un SAR limitado, aunque en sus solicitudes de patente [WO0239952, EP1200455, CA2317505, US6339151, EP116797, AU2451601] reivindican una serie de variaciones generales en las regiones base y fosfato. Sin embargo, con base en la tecnica anterior de los presentes inventores, se podna anticipar que el fenilmetoxialaninilfosforamidato (7) se encuentra entre las mas optimas de las estructuras.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que otros derivados de los analogos de nucleosidos de oxiaminoacidofosforamidato son significativamente mas potentes en el tratamiento del cancer que el fenilmetoxialaninilfosforamidato (7).
El documento US 2003/109697 se refiere a derivados de fosforamidato de nucleotidos y su uso en el tratamiento de celulas o tejidos implicados en una patologfa caracterizada por celulas hiperproliferativas tales como cancer, enfermedades infecciosas, trastornos autoinmunes y afecciones/enfermedades inflamatorias.
ABRAHAM T. W. et. al.: "Synthesis and Biological Activity of Aromatic Amino Acid Phosphoramidates of 5-fluoro-2'-deoxyuridine and 1-p-Arabinofuranosylcytosine: Evidence of Phosphoramidase Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 39, 1996, paginas 4569-4575, XP002147029, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM9603680. Este documento se refiere a los fosforamidatos de arabinofuranosilcitosido y FUdR para la actividad antitumoral contra celulas de leucemia linfocftica de raton L1210 y celulas de leucemia linfoblastica de celulas T humanas CCRF-CEM.
De acuerdo con el primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula I:
Figure imgf000003_0002
en donde:
R se selecciona de un grupo alquilo adclico ramificado o no ramificado C1-C16, un grupo alquilo dclico C3-C12, un grupo fenilo o un grupo naftilo y un grupo bencilo; y en donde R esta sin sustituir;
R' y R" se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (-CH2CH(CH3)2, o R' y R" junto con el atomo de C al que estan unidos, proporcionan un anillo C5-6;
Q es -O-;
X e Y son ambos F;
Ar es naftilo o fenilo; y uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, pueden estar presentes en Ar y se seleccionan del grupo que comprende halogeno, -NO2; -NH2; -alquilo C1-3; -alcoxi C1-C3; -alquilo SC1-3; -CN; -COC1-3alquilo; y -CO2C1-3alquilo; Z es H;
n es 0, Z' es -NH2 y existe un doble enlace entre la posicion 3 y la posicion 4; o una sal, ester o sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester de un compuesto en la formula I.
La referencia en la presente especificacion a un grupo alquilo significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, dclico o adclico, saturado o insaturado (por ejemplo, alquenilo o alquinilo). Cuando es dclico, el grupo alquileno es preferiblemente C3 a C12, mas preferiblemente C5 a C10, mas preferiblemente C5 a C7. Cuando es ad clico, el grupo alquilo es preferiblemente C1 a C16, mas preferiblemente C1 a C6.
La referencia en la presente especificacion a un grupo arilo significa un grupo aromatico que contiene de 5 a 14 atomos en el anillo, por ejemplo, fenilo o naftilo. El grupo aromatico puede ser un grupo heteroaromatico que contiene uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente uno, heteroatomos seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en O, N y S. Los ejemplos de tales grupos heteroaromaticos incluyen piridilo, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Preferiblemente, el grupo arilo comprende fenilo o fenilo sustituido.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando este sustituido, generalmente habra de uno a tres sustituyentes presentes, preferiblemente un sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir atomos de halogeno, por el cual se entiende los atomos de F, Cl, Br y I, y grupos halometilo tales como CF3 y CCh; grupos que contienen oxfgeno tales como oxo, hidroxi, carboxi, carboxiC1-6alquilo, alcoxi, alciloflo, alquiloxi, ariloxi, ariloMo y ariloiloxi; grupos que contienen nitrogeno tales como amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ciano, azida y nitro; grupos que contienen azufre tales como tiol, alquiltiol C1-6, sulfonilo y sulfoxido; grupos heterodclicos que pueden estar sustituidos; grupos alquilo como se definen anteriormente, que pueden estar sustituidos; y grupos arilo como se definieron anteriormente, que pueden estar sustituidos, tales como fenilo y fenilo sustituido. Los sustituyentes en dichos grupos heterodclicos, alquilo y arilo son como se definen inmediatamente antes.
La referencia en la presente especificacion a grupos alcoxi y ariloxi significa, respectivamente, alquil-O- (por ejemplo, cuando el alquilo es de C1 a C16, preferiblemente de C1 a C6) y aril-O- (por ejemplo, donde arilo es una unidad estructural de anillo mono- o bifusionada aromatica de 5 a 14 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados, independientemente, de O, S y N, preferiblemente arilo es fenilo).
La referencia en la presente especificacion a grupos alcoilo y ariloilo significa, respectivamente, alquil-CO- (por ejemplo, cuando el alquilo es de C1 a C16, preferiblemente de C1 a C6) y aril-CO- (por ejemplo, cuando arilo es una unidad estructural de anillo aromatico mono o bifusionado de 5 a 14 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados, independientemente de O, S y N, preferiblemente arilo es fenilo).
La referencia en la presente especificacion a alcoiloxi y ariloiloxi significa, respectivamente, alquil-CO-O (por ejemplo, cuando el alquilo es C1 a C16, preferiblemente C1 a C6) y aril-CO-O (por ejemplo, cuando arilo es un sistema de anillo aromatico mono- o bifusionado de 5 a 14 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados, independientemente de O, S y N, preferiblemente arilo es fenilo).
Referencias en la presente especificacion a grupos heterodclicos significan grupos que contienen uno o mas, pirrolilo
imidazolilo, piraziolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tionaftilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, isoindazolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxadinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo y carbolinilo.
El grupo Ar comprende un grupo arilo sustituido o no sustituido, en donde el termino "grupo arilo" y la posible sustitucion de dicho grupo es como se define en el presente documento. Preferiblemente, Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes particularmente preferidos son grupos de extraccion de electrones tales como grupos halogeno (preferiblemente cloro o fluor), trihalometilo (preferiblemente trifluorometilo), ciano y nitro. Por ejemplo, Ar puede ser fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, p-trifluorometil-fenilo, p-ciano-fenilo o p-nitro-fenilo.
De forma adecuada, R es un grupo alquilo primario o secundario C1-16, un grupo arilo carbodclico C5-7 o un grupo C1-6alquilo C5-narilo. De forma mas adecuada, R es un grupo alquilo C1-10, un grupo fenilo o un grupo C1-3 alquilo C5-7arilo. Preferiblemente, R no esta sustituido.
Preferiblemente, R es metilo (-CH3), etilo (-C2H5), n- o i-propilo (-C3H7), n- o i-butilo (-C4H9) o bencilo (-CH2C6H5). Mas preferiblemente, R es bencilo. Particularmente, R es preferiblemente bencilo cuando uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es metilo (-CH3).
Como alternativa, preferiblemente, R' y R" son, independientemente, H, metilo (-CH3), butilo secundario (-CH2-CH-(CH3)2), bencilo (-CH2C6H5), o, junto con el atomo de C al que estan unidos, proporcionan un anillo C5-6.
Compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R' y R" son ambos metilo, uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es metilo, y R' y R", junto con el atomo de C a los que estan unidos, proporcionan un anillo de pentilo.
Cuando R' y R" son diferentes, el atomo de C al que estan unidos es quiral. Los presentes compuestos pueden ser L o D o una mezcla de estereoisomeros. Preferiblemente, son L.
Se apreciara que la unidad estructural -O-C(O)-CR'R"-NH- corresponde a un a-aminoacido protegido con carboxi, R' y R" pueden corresponder asf a las cadenas laterales de un aminoacido.
Por ejemplo, cuando uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es Me o PhCH2, la unidad estructural corresponde a alanina o fenilalanina, respectivamente.
Preferiblemente, la estereoqmmica en el centro asimetrico -CR'R" corresponde a un L-aminoacido. La estereoqmmica en el centro asimetrico -CR'R" puede, sin embargo, corresponder a un D-aminoacido. Alternativamente, pueden emplearse mezclas de compuestos que tienen centros asimetricos correspondientes a los aminoacidos L y D.
En la presente especificacion por "aminoacido natural" se entiende alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, cistina, glicina, acido glutamico, glutamina, histidina, hidroxisilina, hidroxipolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina.
La presente invencion, sin embargo, no se limita a compuestos que tienen una unidad estructural correspondiente a un aminoacido natural. La presente invencion incluye espedficamente compuestos que tienen una unidad estructural que corresponde a un aminoacido no natural, como, por ejemplo, aquellos en los que R'= R"= alquilo, o, donde, junto con el atomo de C al que estan unidos, R' y R" proporcionan una unidad estructural dclica. Preferiblemente con respecto al compuesto de formula I, la unidad estructural ROCOCR'R"NH- corresponde a o se deriva de un aminoacido no natural.
Z es H, Q es O, n es 0, X e Y son cada uno F, y por lo tanto la unidad estructural de base del compuesto de formula I corresponde al de la gemcitabina, es decir, el compuesto (3) anterior.
Los compuestos de formula 1 son aquellos en los que n es 0 y X e Y son F. Los compuestos de formula I son aquellos en los que n es 0, X e Y son F, Q es O y Z es H, lo que corresponde a la gemcitabina fosforamidada.
Preferiblemente, Ar es un fenilo opcionalmente sustituido.
Uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, pueden estar presentes en Ar y se seleccionan del grupo que comprende halogeno, que puede ser -F, -Cl, -Br o -I; -NO2; -NH2; alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido, preferiblemente metoxi (-OCH3); alquilo SC1-3 opcionalmente sustituido; -CN; alquilo COC1-3 opcionalmente sustituido; y alquilo CO2C1-3 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales son uno o mas hasta seis, preferiblemente tres, miembros seleccionados del grupo que comprende halogeno que puede ser F, Cl, Br y I y NO2. Los sustituyentes preferidos en Ar incluyen F, Cl, CF3 y NO2.
Los sustituyentes pueden estar en cualquier posicion sobre la unidad estructural de anillo. Cuando la unidad estructural de anillo es C6, es decir, fenilo, se prefiere un sustituyente unico en la posicion 2 (orto) o 4 (para). Cuando Ar es fenilo, se prefiere mas un solo sustituyente en la posicion 4.
Preferiblemente, Ar es una unidad estructural fenilo opcionalmente sustituido. Mas preferiblemente, Ar se selecciona del grupo que comprende: Ph-, pCF3C6H4-, pFC6H4-, pNO2C6H4-, pClC6H4- y oClC6H4-.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la modificacion de la unidad estructural ester en el compuesto (7) muestra un aumento marcado en la potencia con respecto a las lmeas celulares de cancer. Un compuesto de la presente divulgacion es el ester bendlico (8). Se ha encontrado sorprendentemente que el ester bendlico (8) es muy significativamente mas potente contra varias lmeas celulares de cancer que el ester medico (7):
Figure imgf000005_0001
El compuesto (8) inhibe el crecimiento de la lmea celular HT115 del cancer de colon en un 50% a 1.4 pM, mientras que (7) requiere una concentracion de 244 pM; (8) es, pues, 174 veces mas potente. El compuesto (8) tambien es 8 veces mas potente que (7) en comparacion con la lmea celular de cancer de prostata PC-3 (19 pM frente a 155 pM).
El grado de mejora de potencia para (8) frente a (7) es sorprendente con base en la tecnica anterior. Por lo tanto, la comparacion de los fosforamidatos equivalentes de d4T revela un aumento de potencia de aproximadamente 4 veces de (10) sobre (9) [McGuigan et al, AVCC, 1998, 9, 473-9].
Figure imgf000006_0001
Esto implicana que el motivo de bencilfosforamidato en (10) es aproximadamente 4 veces mas eficiente en el suministro intracelular de las formas de fosfato libre bioactivo de d4T que el ester metflico (9). Una persona experta en la tecnica anticipana un grado similar de mejora para el bencilfosforamidato de BVDU (8) sobre el ester metilico (7) a la vez que se observa una mejora de casi 200 veces para el cancer de colon como se senalo anteriormente.
En los compuestos de la presente descripcion tambien se ha encontrado una sorprendente eficacia de modificaciones en los aminoacidos y unidades estructurales arilo del fosporamidato BVDU.
Por lo tanto, el compuesto (11) tiene una modificacion simultanea en estas dos regiones, siendo el ptrifluorometilfenilbencil [a,a-dimetilglicinil]fosforamidato.
Figure imgf000006_0002
El compuesto 11 muestra una alta potencia contra una variedad de tipos de celulas cancerosas y es significativamente mas potente que (7). Por lo tanto, para el cancer de mama (11) es 60 veces mas activo (1.3 pM frente a 79 pM), y para el cancer de prostata (11) es 254 veces mas potente (0.61 pM frente a 155 pM). Contra el cancer de colon, (11) es 35 veces mas potente (7 pM frente a 244 pM). Nuevamente, el grado de mejora del analogo (11) vs. (7) es sorprendente con base en la tecnica anterior. Por lo tanto, la comparacion de (12) [modificacion con dimetilglicina] y (13) [modificacion p-CF3fenilo] con (9) no muestra una diferencia significativa en la potencia.
Figure imgf000006_0003
Por lo tanto, las dosis efectivas del 50% frente al VIH-1 para (9), (12) y (13) son: 0.075, 0.29 y 0.01 pM respectivamente; dentro del error experimental, (12) y (13) son identicos en potencia a (9). Por lo tanto, un experto en la materia habna predicho que (11) mostrana poca mejora sobre (7) en comparacion con las mejoras de 35 a 254 veces mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgacion y que tienen variaciones en uno o mas de la region del ester (R), aminoacido (R', R") y arilo (Ar) de la estructura de fosforamidato en comparacion con el fenilmetoxialaninilfosforamidato pueden dar potenciadores sorprendentes y sustanciales de peptidos derivados de BVDU contra una variedad de tipos de celulas cancerosas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la presente invencion para uso en un metodo de tratamiento, preferiblemente en la profilaxis o el tratamiento del cancer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgacion, se proporciona un metodo de profilaxis o tratamiento del cancer que comprende la administracion a un paciente que necesita tal tratamiento y una dosis eficaz de un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la presente invencion.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente descripcion, se proporciona el uso de un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion en la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis del cancer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion en combinacion con un excipiente, vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de combinar un compuesto que tiene la formula I de la presente invencion con un excipiente, vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion es particularmente aplicable para el tratamiento de un paciente que tiene cancer de mama, cancer de colon o cancer de prostata. Ejemplos de tales canceres incluyen MDA MB231 de mama, colon HT115 y prostata PC-3.
El compuesto que tiene la formula I o la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se puede administrar a un paciente, que puede ser humano o animal por cualquier medio adecuado.
Los medicamentos empleados en la presente invencion pueden administrarse por via oral o parenteral, incluyendo administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, transdermica, via aerea (aerosol), rectal, vaginal y topica (incluso bucal y sublingual).
Para la administracion oral, los compuestos de la invencion se proporcionaran generalmente en forma de comprimidos o capsulas, como un polvo o granulos, o como una solucion o suspension acuosa.
Las tabletas para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidon de mafz y el acido algmico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina, mientras que el agente lubricante, si esta presente, generalmente sera estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material como monoestarato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorcion en el tracto gastrointestinal.
Las capsulas para uso oral incluyen capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido, y capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para administracion rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen ademas del ingrediente activo, los vehfculos que se conocen en la tecnica como apropiados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutaneo e intravenoso, los compuestos de la invencion generalmente se proporcionaran en soluciones o suspensiones acuosas esteriles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehfculos acuosos adecuados incluyen solucion de Ringer y cloruro de sodio isotonico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invencion pueden incluir agentes de suspension tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Los compuestos de la invencion tambien pueden presentarse como formulaciones de liposomas. En general, una dosis adecuada estara en el rango de 0.1 a 300 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dfa. Una dosis inferior preferida es de 0.5 mg por kilogramo de peso corporal de recidivo por dfa, una dosis inferior mas preferida es de 6 mg por kilogramo de peso corporal de receptor por dfa, una dosis inferior aun mas preferida es de 10 mg por kilogramo de peso corporal por receptor por dfa. Una dosis adecuada esta preferiblemente en el intervalo de 6 a 150 mg por kilogramo de peso corporal por dfa, y lo mas preferiblemente en el intervalo de 15 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por dfa. La dosis deseada se presenta preferiblemente como dos, tres, cuatro, cinco o seis o mas subdosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del dfa. Estas subdosis pueden adm inistrate en formas de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen de 10 a 1500 mg, preferiblemente de 20 a 1000 mg, y lo mas preferiblemente de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto que tiene la formula I de acuerdo con la presente invencion, comprendiendo el proceso la reaccion de un compuesto de formula (III):
Figure imgf000008_0001
con un compuesto de formula (IV):
Figure imgf000008_0002
en donde Ar, n Q, R, R', R", X, Y, Z' y Z tienen los significados descritos anteriormente con respecto a la formula (I). Las realizaciones de la presente invencion se describiran ahora, solo a modo de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos, procedimientos experimentales y datos experimentales.
Los datos se presentan para un rango de estructuras contra tipos de celulas tumorales que representan un rango de canceres comunes en el hombre con necesidad clmica no satisfecha: MDA MB231 de mama, colon HT115, prostata PC-3. Los datos de estos ensayos se presentan en la Tabla I.
Procedimiento experimental
Para evitar dudas, los compuestos que siguen, etiquetados como "Ejemplos ilustrativos" no forman parte de la invencion.
Metodos generales
Los siguientes disolventes y reactivos anhidros se compraron a Aldrich con tapon seguro: diclorometano (DCM), dietil eter (Et2O), tetrahidrofurano THF), N-metilimidazol (NMI), metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano. La trietilamina se seco en tamices moleculares de 4 Angstrom.
Cromatograffa de capa fina
La cromatograffa en capa fina (TLC) se realizo en placas Merck Kieselgel 60 F254 disponibles en el mercado y los componentes separados se visualizaron utilizando luz ultravioleta (254 nm y 366 nm).
Cromatograffa de columna
Las columnas se realizaron utilizando (Kieselgel 60, 35-70 pm, Fluka) como fase estacionaria, las muestras se aplicaron como una solucion concentrada en el mismo eluyente, o se adsorbieron previamente en gel de sflice. Espectroscopfa de RMN
Se registraron 1H, 13C y 31P-RMN en un espectrometro Bruker Avance DPX300 con frecuencias operativas de 300MHz, 75MHz y 121MHz respectivamente. Los espectros de 31P-MMR se informan en unidades 8 con respecto al 85% de acido fosforico como estandar externo, los desplazamientos positivos son campo abajo. Las siguientes abreviaturas se utilizan en la asignacion de senales de RMN: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), bs (senal amplia), dd (doblete de doblete), dt (doblete de triplete). La senal en estrella se divide debido a mezclas estereoisomericas.
Procedimientos estandar
Para fines practicos, los procedimientos estandar se dan donde sea aplicable.
Procedimiento estandar 1: Smtesis de sales de clorhidrato de aminoester.
A una solucion en agitacion de alcohol anhidro (10 mol eq.) se anadio cloruro de tionilo (2 mol eq.) a 0°C, y la solucion resultante se agito durante 1 hora. Despues de calentar a temperatura ambiente, se anadio el aminoacido apropiado (1 mol eq) y la reaccion se calento a reflujo durante 6-16 horas. La eliminacion del disolvente y la recristalizacion en metanol/eter dieron las sales de clorhidrato de amino ester.
Procedimiento estandar 2: Smtesis de sales de clorhidrato de aminobencil ester.
El aminoacido apropiado (1.0 mol eq.), acido p-tolueno sulfonico (1.0 mol eq.) y alcohol bendlico anhidro (4.1 mol eq.) se calentaron a reflujo en tolueno (10 mol eq.) con una trampa Dean-Stark durante 24 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, se anadio Et2O y la mezcla se dejo en un bano de hielo durante 1 hora, luego se filtro y se lavo con Et2O. El solido se disolvio en DCM y se lavo con K2CO3 al 10% y agua. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida para dar un aceite. Este se solubilizo en acetona y se neutralizo con HCl 1M. Se anadio Et2O y el solido se filtro y se lavo con Et2O para dar un solido blanco.
Procedimiento estandar 3: Smtesis de especies de fosforodicloridato.
Se agito oxicloruro de fosforo (1.0 mol eq.) y el fenol sustituido apropiado (1.0 mol) con dietileter anhidro (31 mol eq.). A esto se anadio trietilamina anhidra (1.0 mol eq) a -80°C y se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante 16 horas. La sal de clorhidrato de trietilamina se separo por filtracion y el filtrado se redujo a sequedad para dar el producto crudo como un lfquido transparente.
Procedimiento estandar 4: Smtesis de especies de fosfocloridato.
Se suspendieron fosfodicloridato (1.0 mol eq.) y la sal clorhfdrica de amino ester apropiada (1.0 mol eq.) en DCM anhidro. Se anadio trietilamina anhidra gota a gota a -80°C y, despues de 1 hora, se dejo que la reaccion alcanzara la temperatura ambiente. La formacion de fosfocloridato se controlo mediante 31P-RMN. Despues de 2 a 5 horas, el disolvente se elimino a presion reducida y el solido obtenido se lavo con eter anhidro (2 x 20 mL), se filtro y el filtrado se redujo a sequedad para dar los productos en forma de aceite crudo. Estos aceites se usaban habitualmente sin purificacion adicional.
Procedimiento estandar 5: Smtesis de derivados de fosforamidato.
A una solucion en agitacion de (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina (1.0 mol eq.) y el clorhidrato apropiado (2.0-3.0 mol eq) en THF anhidro a -80°C se anadio gota a gota durante 1 min NMI (5.0 mol eq.). Despues de 15 minutos, se dejo que la reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 2 a 19 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el aceite amarillo obtenido se disolvio en DCM, se lavo con HCl 0.5 M y agua. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se reduce a sequedad y se purifica por cromatograffa instantanea (cloroformo/metanol 97/3, diclorometano/metanol 97/3).
Smtesis de la sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato.
CaH-nClNOa, PM=179.68.
Figure imgf000009_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 1, usando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxflico (3.876 g, 30 mmol) con cloruro de tionilo (4.44 mL, 45 mmol) y metanol anhidro (15.5 mL). El producto se aislo como un solido blanco (4.81 g, rendimiento del 89%).
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 89.1 (3H, bs, NHa+Cl'), 3.85 (3H, s, OCH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2,15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano),
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 26.6 (2 CH2 ciclopent), 38.1 (2 CH2 ciclopent), 54.8 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 174.1 (COOMe).
Smtesis de la sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato.
CsH16ClNO2, PM=193.71.
Figure imgf000009_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 1, utilizando acido 1-amino-1-ciclopentanocarbox^lico (5.0 g, 38.6 mmol) con cloruro de tionilo (5.72 ml, 58 mmol) y etanol anhidro (29 mL). El producto se aislo como un solido blanco (6.98 g, rendimiento del 93%).
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 89.0 (3H, bs, NH+Cl-), 4.3 (2H, q, 3J=8, OCH2CH3), 2.3-2.2 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=8, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2), 25.8 (2 CH2 ciclopent), 37.4 (2 CH2 ciclopent), 63.0 (CH3CH2), 66.2 (Cq ciclopentano), 172.1 (COOEt).
Smtesis de la sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1-ciclopentanoato.
C14H1sClNO2, PM=255.78.
Figure imgf000010_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 2, usando acido 1-amino-1-ciclopentanocarboxflico (3.682 g, 28.5 mmol) con acido p-tolueno sulfonico monohidrato (5.625 g, 29.55 mmol) y alcohol bendlico anhidro (12 mL, 116 mmol), en tolueno (20 mL). El producto se aislo en forma de un solido blanco (6.441 g, rendimiento del 88.5%) de sal de clorhidrato.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 9.05 (3H, bs, NH+Cl-), 7.4-7.25 (5H, m, Ph), 5.15 (2H, s, CH2Ph), 2.3 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.15 (2H, 2H ciclopentano), 1.95 (2H, m, 2H ciclopentano).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 8 25.9 (2 CH2 ciclopentano), 37.3 (2 CH2 ciclopentano), 66.3 (Cq ciclopentano), 68.3 (CH2Ph), 129.2, 129.0, 128.8 ('o', 'm', CH?Ph), 135.5 ('p', CH?Ph). 172.1 (COOBn).
Smtesis de la sal de clorhidrato de metil-2-amino-2-metilpropanoato
C5H12ClNO3, PM 153.61.
Figure imgf000010_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 1, utilizando acido 2-amino-isobutmco (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.538 g, 96.98 mmol, 7.04 mL) y metanol anhidro (19.6 mL). El producto se aislo como un solido blanco (6.036 g, rendimiento del 89.2%).
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 88,81 (3H, bs, NHaCl), 3.83 (3H, s, OCH3), 1.74 (6H, s, [CH^C).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 824.1,24.3 ([CH^C), 57.9 (C[CH3]2), 172.4 (COOCH3).
Smtesis de la sal de hidrocloruro de etil-2-amino-2-metilpropanoato.
C6H14ClNO2, PM 167.63.
Figure imgf000010_0003
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 1, usando acido 2-amino-isobutmco (5.102 g, 48.49 mmol) con cloruro de tionilo (11.772 g, 98.95 mmol, 7.2 mL) y etanol anhidro (29 mL). El producto se aislo como un solido blanco (7.159 g, rendimiento del 86.3%).
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 8.93 (3H, bs, NHaCl), 4.3 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 175 (6H, s, [CH^C), 1.33 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 14.4 (CH3CH2O), 24.3 ([CH^C), 57.9 (C[CH3]2), 63.1 (O C ^ C ^ ) , 171.6 (COOCH2CH3).
Smtesis de la sal de clorhidrato de bencil-2-amino-2-metilpropanoato.
C11H-i6ClNO2, PM 229.70.
Figure imgf000011_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 2, usando acido 2-amino-isobutmco (1.960 g, 19.00 mmol) con acido p-toluenosulfonico monohidrato (3.750 g, 19.7 mmol) y alcohol bendlico (8.360 g, 77.30 mmol, 8 mL), en tolueno (20 mL). El producto se aislo como un solido blanco (2.556 g, rendimiento del 87.4%)
Sal de p-toluenosulfonato 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 8.40 (3H, bs, NHaCl), 7.79 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'm ' p-TSA), 7.34 (5H, m, CH?Pft). 7.14 (2H, d, 3J=8.0 Hz, 'o' p-TSA), 5.16 (2H, s, C H iP h ) , 2.38 (3H, s, CH3 p-TSA), 1.57 (6 H, s, [CHO2C)
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 821.8 (CH3, p-TSA), 23.9 ([CH^C), 57.8 (C[CH3]2), 68.3 (CH2Ph), 126.55, 128.5, 128.8, 129.0, 129.3 (CH?Ph+p-TSA), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 140.8 ('p',p-TSA), 141.9 ('ipso',p-TSA), 171.9 (COOCH2Ph). Sal de clorhidrato 1H-HMR (CDCl3; 300 MHz): 8 9.10 (3H, bs, NHaCl), 7.41-7.31 (5H, m, CH?Ph), 5.27 (2H, s, CH?Ph), 1.77 ([CHs]2C).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 824.2 ([CHa^C), 58.0 (C[CH3]2), 68.5 (O-hPh), 128.62, 129.0, 129.1 ('o', 'm', 'p ', CH?Ph), 135.2 ('ipso', CH?Ph), 171.8 (COOCH2Ph).
Srntesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
(E)-5-(2-carbometoxivinil)-2'-desoxiuridina
Figure imgf000011_0002
Una mezcla de Pd(OAc)2 (0.316 g, 1.41 mmol), PPh3 (0.741 g, 2.82 mmol) y trietilamina (4.9 mL) en 1,4-dioxano (50 mL) se agito a 70°C hasta que se hubo desarrollado un intenso color rojo. a esto se agregaron 5-yodo-2'-desoxiuridina (10 g, 28.24 mmol) y metilacrilato (4.862 g, 56.48 mmol, 5.1 mL) en 1,4-dioxano (20 mL) y la mezcla se agito a reflujo durante 30 minutos. La reaccion se filtro mientras aun estaba caliente y el filtrado se enfrio durante una noche a 4°C. El precipitado amarillo palido resultante se filtro, se lavo con DCM y se seco al vacfo para dar el producto como un solido blanco (6.2 g, rendimiento del 70.7%).
1H-RMN (DMSO-cfe; 300 MHz) 8 11.64 (1H, bs, NH-3), 8.42 (1H, s, H-6), 7.37 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vimlico), 6.86 (1H, d, 3J=15.8 Hz, H vinflico), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.27-5.20 (2H, 2bs, OH-3', OH-5'), 4.27 (1H, m, H-3'), 3.81 (1H, m, H-4'), 3.68 (3H, s, CH3), 3.60 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
13C-RMN (DMSO-cfe; 75 MHz): 840.4 (C-2'), 51.6 (CH3), 66.7 (C-5'), 70.0 (C-3'), 85.2 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.5 (C-5), 116.5 (C-5b), 138.5 (C-5a), 144.4 (C-6), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 167.6 (COO).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-Carboxivinil)-2'-desoxiuridina
Figure imgf000011_0003
Se disolvio (E)-5-(2-carbometoxivinil)-2'desoxiuridina (60 g, 1933 mmol) en 300 mL de NaOH 1 M y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtro y el filtrado se ajusto a pH 2 con HCl 1M. Al enfriar a 4°C se formo un precipitado blanco. Este se filtro y se lavo con agua fna (2 x 20 mL) y acetona (2 x 20 mL) y se seco para dar un solido blanco (4.441 g, rendimiento del 77.1%).
1H-RMN (DMSO-cfe; 300 MHz): 512.18 (1H, bs, CO2H), 11.64 (1H,s, NH-3), 8.40 (1H, s, H-6),7.30(1H, d, 3J=15.6 Hz, H virnlico), 6.78 (1H,d, J=15.8 Hz, H vinflico), 6.14 (1H, t, J=6.4 Hz, H-1'), 5.38 -5,08 (2H, bs, OH-3', OH-5'), 4.26 (1H, m, H-3'), 3.80 (1H, m, H-4'), 3.64 (2H, m, H-5'), 2.18 (2H, m, H-2').
13C-NMB (DMSO-d6; 75 MHz): 540.1 (C-2'), 61.2 (C-5'), 70.1 (C-3'), 85.1 (C-4'), 88.0 (C-1'), 108.7 (C-5), 118.0 (C-5b), 137.9 (C-5a), 143.9 (C-6 ), 149.6, 162.1 (C-2, C-4), 168.4 (COOH).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina
Figure imgf000012_0001
A una solucion de (E)-5-(2-carboxivinil)-2'-desoxiuridina (5.777 g, 19.37 mmol) en dimetilforamida (29 mL) se anadio K2CO3 (5.890 g, 42.61 mmol) y la suspension se agito a temperature ambiente durante 15 min. Se anadio gota a gota una solucion de N-bromosuccinimida (3.655 g, 20.53 mmol) durante 30 minutos a 20°C. La suspension resultante se filtro y el solido se lavo con DMF. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron a sequedad al vado y el residuo se disolvio en MeOH. A esto se anadio gel de sflice y la suspension se evaporo a sequedad y el solido se aplico a la parte superior de la columna cromatografica. La columna se eluyo con cloroformo/metanol 92/8 para dar un solido blanco (5787 g, 71.9%). La cristalizacion en agua dio un polvo blanco.
1H-RMN (DMSO-cfe 300 MHz) 511.59 (1H, bs, NH-3), 8.08 (1H, s, H-6 ), 7.25 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.85 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.13 (1H, t, 3J=6.5 Hz, H-1'), 5.29 (1H, bs, OH-3'), 5.13 (1H, bs, OH-5'), 4.24 (1H, m, H-3'), 3.79 (1H, m, H-4'), 3.66 (2H, m, H-5'), 2.51 (1H, m, H-2'), 2.14 (1H, m, H-2').
13C-RMN (DMSO-cfe; 75 MHz): 540.2 (C-2'), 61.3 (C-5), 70.3 (C-4'), 84.8 (C-3'), 87.8 (C-1'), 108.9 (C-5b), 110,0 (C-5), 130.3 (C-5a), 149,6, 162.1 (C-2, C4).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 1).
C21H25BrNaOgP, PM 574.32.
Figure imgf000012_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el procedimiento estandar 5, usando BVdU (300 mg, 0.90 mmol), fenil-(metoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (472 mg, 1.7 mmol), NMI (4.5 mmol, 378 pL) en THF (9 mL) por 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (356 mg, rendimiento del 69%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 54.72, 4.40.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 5 9.9 (1H, bs, H-3), 7.64 (1H, 2xs, H-6),7,44-7.39 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.37-7.15 (5H, m, OPh), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.21 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.57-4.29 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.2­ 3.96 (3H, H-4', NH, CHala), 3.72 (3H, s, CH3O), 2.49-2,40 (1H, m, uno de H-2'), 2.12-2.01 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CH3ala).13
13C-RMN (DMSO; 75 MHz): 522.4 (CH3 ala), 41,9, 41.8 (C-2'), 51.9 (CHTCHal). 54.3 (CH3O), 67.5 (C-5'), 72.3, 71.9 (C-3'), 87.3, 87.2, 86.9, 86.8 (C-1',C-4'), 110.6 (C-5b), 113.1 (C-5), 121.7 ('o', OPh), 127.0 (p , OPh), 130.1 (C-5a), 131.5 ('m', OPh), 139.2 (C-6), 150.9 ('ipso', OPh) 151.9 (C-4), 163.2(C-2), 175,7 (COOCH3),
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF3).
C22H27BrNaOgP, PM=588.34.
Figure imgf000013_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil(etoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (249 mg, 0.9 mmol), NMI (2,8 mmol, 190 j L) en THF (4 mL) por 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (145 mg, rendimiento del 55%).
31P-RMN (CDCh, 121 MHz): 84.48, 4.86.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 87.65 (1H, 2xs, H-6), 7.44-7.39 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5b), 7.35-7.10 (5H, m, OPh), 6.78­ 6.65 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5a), 6.35-6.25 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.62-3.95 (8H, m, H-5', H-3', H-4', CHala, NH, CH3CH2O), 2.49-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.10-2.00 (1H, m, uno de H-2'), 1,40 (3H, d, 3J=7 Hz, CH2 ala), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-RMN (CDCla, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O) 21.2, 21.1 (CHaala), 40.9,40.7 (C-2'), 50.8, 50.7 (CHala), 62.2, 62.1 (CH3CH2O), 66.5, 66,3 (C-5'), 70,9,70.6 (C-3'), 86.0, 85.6 (C-1'. C-4'), 110.1 (C-5b), 111.8 (C-5), 120.6 ('o',OPh), 125,0) ('p', OPh), 129.0 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 138.2 (C-6), 149.9 (C-4), 150,7 ('ipso', OPh), 162.3 (C-2), 174.2,174.1 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF2).
C27H29BrN3O9P, PM=649.08.
Figure imgf000013_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil-(benciloxi-L-alaninil)-fosforocloridato (249 mg, 0.9 mmol), NMI (2.8 mmol, 190 j L) en THF (5 mL) por 2 horas. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (228 mg, rendimiento del 78%).
31P-RMN (CDCh, 121 MHz): 84,74, 4.44.
1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 810,31 (1H, bs, H-3), 7.63 (1H, 2xs, H-6), 7.45-7.14 (11H. m, OPh+CH?Ph. H-5b), 6.75­ 6.66 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.25 (1H, m, H-1'), 5.18-50.9 (1H, s, CH^Ph), 4.70-4.04 (6H, m, H-3', H-5', H-4' NH, CHala), 2.42 (1H, m, uno de H-2'), 2.02 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, J= 7 Hz, CHaala).13
13C-RMN (CDCh, 75 MHz): 8 20.7,20.8 (C ^a la ), 40.4 (C-2'), 50.4 (CHala), 66.0 (C-5'), 67.4 (O-hPh), 70.6 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.6, 85.8 (C-1', C-4'), 109.9(C-5b), 111.5 (C-5b), 120.2 ('o', OPh), 125.4 ('p', OPh), 128.5, 128.6, 129.9 ('m' OPh, Bn, C-5a), 135.1 ('ipso', C H P 137.8 (C-6 ), 149.8 (C-4) 150.2 ('ipso', OPh), 161.8 (C-2), 173.6 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 5).
C2iH24BrFNaOgP, PM=592.31.
Figure imgf000014_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (442 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (177 mg, rendimiento del 50%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 85.10, 4.81.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 10.1 (1H, bs, H-3), 7.60 (1H, 2xs, H-6), 7.39-7.32 (1H, 2d, J=14 Hz, H-5b), 7.20-6,95 (4H, m, OPh), 6.70-6.60 (1H,2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.15 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.55-4.29 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.15 (1H, NH), 4.05-3.85 (2H, H-4', CHala), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.49-232 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.35 (3H, 2d, 3J=6 Hz, CH3 ala).
13C-RMN (DMSO; 75 MHz); 8 21.2 (CH3 ala, 40.8 (C-2'), 50.8, 50,6 (CH[CH3j), 53.2 (CH3O), 66.7, 66.3 (C-5'), 71.9, 71.8 (C-3'), 86',1, 85.7, 85.8 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 117.0, 116.7 ('o', OPh), 122.0 (W , OPh), 128.2 (C-5a), 138.2 (C-6), 149.0 ('ipso', OPh) 149.9 (C-4), 158.5 ('p',OPh), 163.2(C-2), 175.1 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-Bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 6).
C22H26BrFN3OgP, PM-606.33.
Figure imgf000014_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (464 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (240 mg, rendimiento del 66%).
31P-RMN (CDCla 121 MHz): 85.14, 4.88,
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.25 (1H, bs, H-3), 7.85 (1H, 2xs, H-6 ), 7.44-7.39 (1H, 2d, J=14 Hz, H-5b),7.3-7.0 (4H, m, OPh), 6.8-6.65 (1H, 2d, J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.25 (1H, 2t, J =6 Hz, H1'), 4.6-4.1 (6H, m, H-5', H-3', CHala, NH, CH3CH2O), 4.02 (1H, m, H-4'), 2.55-2.45 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-2.10 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, J =8 Hz, CH3ala), 1.25 (3H, 2t, J= 7 Hz, C ^ C ^ O ) .13
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 14.5 (CH2CH2O) 21.3 (CH3ala), 40.8,40.7 (C-2'), 50.8, 50.7 (CHala), 62.3 (CH3CH2O), 66,7. 66.3 (C-5'), 71.1, 70.7 (C-3'), 86.1, 85.8, 85.6, 85.4 (C-1', C-4'), 1104 (C-5b), 111.9 (C-5), 117.0 ('o', OPh).
122.2 'm', OPh), 128.9 (C-5a), 138.2 (C-6), 146,4 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158.5 ('p', OPh), 162.2, 161.8 (C-2), 174.2 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 7).
C27H28BrFNaOgP, PM=668.40.
Figure imgf000015_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-fluorofenil-(benciloxi-L-alaninil)-fosforocloridato (556 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (256 mg, rendimiento del 64%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 84.74,4.44.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 7.69 (1H, 2xs, H-6 ), 7.45-7.39 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.37-7.00 (9H. m, OPh+CH7Ph). 6,75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.2 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.2 (1H, 2s, C ^P h), 4.85-4.00 (6H, m, H-3',H-5',H-4', NH, CHala), 2.47 (1H, m, uno de H-2'), 2.0-2.15 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CHaala).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 21.2, 21.1 (CHsala), 40.7 (C-2'), 50.4 (CHala), 66.7, 66.4 (C-5'), 67.8 (O-hPh), 71.1, 70.7 (C-3'), 86.0, 85.7, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111,9 (C-5), 117,0 ('o', OPh), 122,0 ('m', O-Ph), 128.1, 128.6 (Bn, C-5a), 135.4(7pso', CH2Ph) 138.2 (C-6 ), 146.5 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158.5 'p' OPh), 162.2 (C-2), 173.9 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 10).
C21H24BrN4O-i1P, PM=619.31.
Figure imgf000015_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (483 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (211 mg, rendimiento del 57%).
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 84.95.
1H-RMN (MeOD; 300 MHz): 88.3-8.2 (2H, m, OPh) 7.8-7.75 (1H, 2xs, H-6 ), 7.35-7.30, 7.55-7.4 (2H, m, OPh), 7.35­ 7.30 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.80-6.70 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.2 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.5-4.3 (3H, m, H-5',H-3'), 4.2-4.0 (2H, m, H-4', CHala), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.35-2.15 (2H, m, 2 H-2'), 1.35 (3H, 2d, 3J=7Hz, CH2ala).13
13C-RMN (DMSO; 75 MHz): 820.9 (CH3ala), 41.6, 41.5 (C-2'), 52.0, 51.9 (CMCH^), 53.4 (C ^O ), 68.5 (C-5'), 72,4, 72.3 (C-3'), 87.7, 87.4, 87.0, 86.9 (C-1', C-4'), 109.8 (C-5b), 112.8 (C-5), 122.6 ('o', OPh), 127.1 ('m', OPh), 130.8 (C-5a), 140.3 (C-6 ), 146.5 ('ipso', OPh), 151.4 (C-4), 157.2 ('p', OPh), 163,9 (C-2), 175.8,175.5 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF9).
C22H26BrN4OnP, PM=633.34.
Figure imgf000016_0001
Este fue sintetizado segun Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (504 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 1 hora. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (232 mg, rendimiento: 61%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 64.28.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 8 10.25 (1H, bs, H-3), 8,25-8.2 (2H, 2d, 3J=9Hz OPh), 7.7 (1H, 2xs, H-6 ), 7.5-7.45 (2H, 2d , 3J=9Hz, OPh), 7.4-7.35 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.7-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.3-6.2 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.8-4.1 (7H, m, H-5', H-4' H-3', CHala, NH, CH3CH2O), 2.45-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-2.10 (1H, m, uno de H-2'), 1.40 (3H, d, 3J=8 Hz, CH2ala), 1.3 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-RMN (CDCls, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O) 21.1 (CHsala), 40.6 (C-2'), 50.8, 50.7 (CHala), 62.5 (CH3CH2O), 66.9, 66.8 (C-5'), 71.2, 70.9 (C-3'), 86.3, 85.9, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 121.3 ('o', OPh), 126.1 ('m', OPh), 128.8 (C-5a), 138.4 (C-6), 145.1 ('ipso)', OPh), 149.9 (C-4), 155.5 ('p', OPh), 162.3 (C-2), 174.0, 173,9 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF8).
C27H28BrN4OnP, PM=695.41.
Figure imgf000016_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil-(benciloxi-L-alaninil)-fosforocloridato (597 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, aglomerandose con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (228 mg, rendimiento del 55%).
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 84,74, 4.44.
1H-RMN (CDCls, 300 MHz): 8 10.4-10.3 (1H, bs, H-3), 8.2-8.1 (2H, m, OPh), 7.69 (1H, 2xs, H-6 ), 7.4-7.2 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.37-7.00 (7H, m, OPh+CH?Ph). 6.75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz,H-5a), 6.25-6.15 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.2 (1H, d, CHaPh), 4.87 (1H, m, H-3'), 4.6-4.2 (3H, m, H-5', CHala) 4.2-4.00 (2H, m, H-4', NH,), 2.55-2.45 (1H, m, uno de H-2'), 2.2-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CHsala).13
13C-RMN (CDCls, 75 MHz): 8 21.2, 21.1 (CHsala), 40.6 (C-2'), 50.9 (CHala), 67.1, 67.0 (C-5'), 68.0 (O-hPh), 71.3, 70.9 (C-3'), 86.3, 86.0, 85.3, 85.2 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9, 111.8 (C-5), 121.3 ('o', OPh), 126.2-126.1 ('m', OPh), 129.1, 128.7, 128.6 (Bn, C-5a), 135.4 ('ipso', CH?Ph), 138.3 (C-6 ), 145.1 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.6 ('p' OPh), 162.2 (C-2), 173.8,173.7 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 15).
C22H24BrF3NaOg, PM=642.31.
Figure imgf000017_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), fenil-(metoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (518.8 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239 j L) en THF (5 mL) durante 4 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, aglomerandose con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (211.1 mg, rendimiento del 34,7%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 85.23, 5.07.
1H-RMN (MeOD, 300 MHz): 87.80 (1H, s, H-6), 7.70 (2H, d, 3J=8.7 Hz, OPh), 7.47-7.42 (2H, m, OPh), 7.37 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.82-6.78 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.30-6.23 (1H, m, H-1'), 4.52-4.29 (3H, m, H-3'+H-5'), 4.17­ 4.13 (1H, m, H-4'), 4.05-3.91 (1H, m, CHCHs), 3.67 (3H, s, OCHs), 2.35-2.32 (1H, m, uno de H-2'), 2.23-2.16 (1H, m, uno de H-2'), 1.37-1.34 (3H, d, 3J=7.1 Hz, CHCHs).
13C-RMN (MeOD, 75 MHz ): 820.6, 20.7, 20.8, 20,9 (CHCHs), 41.5, 41.7 (C-2'), 51.9, 52.0 (CHCHs), 68.2, 68.3 (C-5'), 72.4, 72.5 (C-3'), 87.1, 87.2, 87.4, 87.6 (C-1', C-4'), 109.7 (C-5b), 112.6 (C-5), 122.5, 122.7 ('o', OPh), 125.8 (CF3, J=269 Hz), 128.7 ('m', OPh), 128.8 ('p', J=33 Hz, OPh), 130.9 (C-5a), 140.3 (C-6 ), 151.4, 151.5 ('ipso', OPh), 155.1, 155.2 (C-4), 164.0 (C-2), 175.6, 175.9, (COOCHs).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 25).
C23H26BrF3N3OgP, PM=656.34
Figure imgf000017_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), fenil-(etoxi-L-alaninil) -fosforocloridato (539.5 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239 j L) en THF (5 mL) durante 20 horas. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 95:5 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (172.6 mg, rendimiento del 43.8%).
31P-RMN (CDCIs, 121 MHz ): 84.65, 4.35.
1H-RMN (CDCIs, 300 MHz ); 8 10.05 (1H, s, H-3), 7.69-7.64 (3H, m, H-6+OPh), 7.46-7.39 (3H, m, OPh+ H-5b), 6.70­ 6.68 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.34-6.25 (1H, m, H-1'), 4.57-4.35 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.27-4.13 (4H, m, H-4 '+OCH2CHs+OH-3 '), 4.12-3,98 (1H, m, CHCHs), 2.53-2.47 (1H, m, uno de H-2'), 2.21-2.12 (1H, m, uno de H-2'), 1.43-1.40 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCHs), 1.28, 1.27 (3H, 2t, 3J=7.0 Hz, OCH2CH3) 13
13C-RMN (CDCIs, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 21.2, 21.3 (CHCHs), 40.7 (C-2'), 50.8, 50.9 (CHCHs), 62.4 (CH3CH2O), 66.3, 66.7 (C-5'), 70.7, 71.1 (C-3'), 85.3, 85.4, 85.8, 86.1 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 112.0 (C-5), 122.0 ('o', OPh), 124.2 (CFs, J=271 Hz ), 127.7, 127.8, 128.7 ('m', 'p', OPh), 128.8 (C-5a), 138.0 (C6 ), 149.7 ('ipso', OPh), 153.2 (C-4), 161.9 (C-2), 174.0, 174.1 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-trifluorometil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 4).
C28H28BrF3NaOgP, PM=718.41.
Figure imgf000018_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-trifluorofenil-(benciloxi-L-alaninil)-fosforocloridato (632 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (6 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, aglomerandose con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (308 mg, rendimiento del 71%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 85.31, 4.87.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.05 (1H, bs, H-3), 7.7, 7.25 (11H. m, H-5b, H-6 OPh+CH2Ph), 6.75-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.2 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, 2s, CHaPh), 4.6-4.25 (4H, m, H-5', H-3', CHala) 4.2-4.00 (2H, m, H-4', NH,), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.2-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (3H, d, 3J=7 Hz, CH3ala).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 21.2, 21.1 (CH3ala), 40.7 (C-2'), 50.9, 50.8 (CHala), 67.1, 67.0 (C-5'), 68.0(CH2Ph), 71.2, 10.9 (C-3'), 86.1, 85.8, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9, 111.8 (C-5), 121.1 ('o', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 127.6 ('m', OPh), 129.1, 128.7, 128,6 (Bn, C-5a), 130.1 ('p',q, J=32Hz, OPh) 135.4 ('ipso', CH?Ph) 138.2 (C-6 ), 150.2, 150.1 (C-4), 153.6 ('ipso' OPh), 162.7 (C-2), 173.9, 173.6 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 13).
C21H24BrCIN3OgP, PM=608.76.
Figure imgf000018_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), 4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (374.5 mg, 1.2 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239 j L) en THF (8 mL) durante 5 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (139.0 mg, rendimiento del 38.0%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84.81, 4.54.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.11 (1H, bs, H-3), 7.68 (1H, s, H-6), 7.46-7.40 (1H, d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7.35-7.20 (4H, m, OPh), 6.76-6.67 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.34-6,24 (1H, m, H-1'), 4.58-4.40 (5H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.36­ 4.19 (1H, m, H-4'), 4.07-3.99 (1H, m, CHCH3), 3.75 (3H, s, OCHs), 2.49-2.48 (1H, m, uno de H-2'), 2.17-2.15 (1H, m, uno de H-2'), 1.42-1.39 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCHs).13
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 821.2 (CHCH3), 40.7, 40.8 (C-2'), 50.6, 50.8 (CHCH3), 53.2, 53.3 (OCH3), 66.4, 66.7 (C-5'), 70.8, 71.2 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.8, 86.2 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9, 112.0 (C-5), 122.0 ('o', OPh), 128.9 (C-5a), 130.3 ('m', OPh), 131.1 ('p', OPh), 138.2 (C-6 ), 149.1, 149.2 ('ipso', OPh), 149.8 (C-4), 162.1, 162.2 (C-2), 174.5, 174.6 (COOCHs).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 11).
C22H26BN3O9P, PM=622.79.
Figure imgf000019_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (300 mg, 0.90 mmol), 4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (557.7 mg, 1.71 mmol), NMI (221.7 mg, 2.7 mmol, 215 j L) en THF (10 mL) durante 16 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con dicloroetano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (168.4 mg, rendimiento del 30.0%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84.88, 4.65.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 89.51 (1H, bs, H-3), 7.69-7,68 (1H, 2s, H-6), 7.49-7.43 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5h), 7.37­ 7.22 (4H, m, OPh), 6.79-6.71 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.33-6.24 (1H, m, H-1'), 4,62-4.34 (3H, m, H-3'+H-5'), 4.28­ 3.89 (5,H, m, H-4'+OCH2CH3+CHCH3+NH), 2.59-2.45 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-2.14 (1H, m, uno de H-2'), 1.43­ 1.41 (3H, d, 3J=7,0 Hz., CHCH3 ), 1.33-1.28 (3H, 2t, 3J=7.2 Hz, OCH2CH3 )
13C-RMN (CDCl3 , 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 21.2, 21.3 (CHCH3 ), 40.7 (C-2'), 50.7, 50.8 (CHCH3 ), 62.4(CH3CH2O), 66.7 (C-5'), 70.8, 71.2 (C-3'), 85.4, 85.8, 86.1 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 112.0 (C-5), 122.0, 122.1 ('o', OPh), 128.9 (C-5a), 130.3 ('m', OPh), 131.1 ('p', OPh), 138.2 (C-6), 149.2 ('ipso', OPh), 150.0 (C-4), 162.2 (C-2), 174.1, 174.2 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato (CPF 12 ).
C22H26BrN3O9P, PM=622.79.
Figure imgf000019_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (300 mg, 0.90 mmol), 4-clorofenil-(berizoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (698.7 mg, 1.80 mmol), NMI (369.5 mg, 4.5 mmol, 358.7 j L) en THF (10 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 95:5 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (310.0 mg, rendimiento del 50.3%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84.81, 4.53.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.10 (1H, bs, H-3), 7.65-7.63 (1H, 2s, H-6), 7.69-7.68 (1H, 2s, H-6), 7.46, 7.41 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7.40-7.17 (9H, m, OPh), 6.75-6.66 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.33-6,23 (1H, 2t, 3J=6.0 Hz, H-1'), 5.17 (2H, s, CH2 Ph), 4.60-4.23 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4,20-3,97 (2H, m, H-4'+ CHCH3 ), 2.48-2.44 (1H, m, uno de H-2'), 2,15-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.43-1.40 (3H, d, 3J=7.0 Hz, CHCH3) 13
13C-RMN (CDCl3 , 75 MHz): 8 21.2 (CHCH3 ), 40.7 (C-2'), 50.8, 50.9 (CHCH3 ), 66.6 (C-5'), 67.9 (CH2 Ph), 70.7, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.8, 86.1 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9, 112.0 (C-5), 122.0, ('o', OPh), 128,7, 129.0, 129.1, 130.3 ('m', OPh+C-5a), 131.1 ('ipso', CH? Ph). 135.4 ('p', OPh), 138.2 (C-6), 149.1 ('ipso', OPh), 150.0 (C-4), 162.1 (C-2), 173.9, 174.0 (COOCH2Ph).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 26).C22H2yBrN3OgP, PM 588.34
Figure imgf000020_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), fenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-floroclorhidrato (437.5 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 239.1 j L) en THF (5 mL) durante 4 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (117 mg, rendimiento del 33.1%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 83.36, 3.14
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 89.91 (1H,bs, H-3), 7.73,7.65 (1H, 2s, H-6), 7.50-7.43 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7.41­ 7.02 (5H, m, OPh), 6.81-6.71 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.34-6,28 (1H, m, H1'), 4.55-4.17 (6H, m, H-5'+H-4'+H-3', NH, OH-3'), 3.78 (3H, s, CHsO), 2.53-2.39 (1H, m, uno de H-2'), 2.25-1.99 (1H, m, uno de H-2'), 1.60 (6H, s, [CH&C).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 827.5,27.4, 27.2 ([CH3] 2C), 40.7, 40.6 (C-2'), 53.5 (C ^O ), 57.6 ( C ^ ^ b ) , 66.5, 66.2 (C-5'), 70.7, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.6, 85.5, 85.9 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.5, 120.6 ('o', OPh), 125.7 ('p', OPh), 128.9 (C-5a), 130.3 ('m', OPh), 138.0, 138.3 (C-6), 149.8 ('ipso', OPh) 150.9, 150.8 (C-4), 162.0, 162.1 (C-2), 176.4, 176.2 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(etoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 27).
C23H29BrN3O9P, PM=602.37
Figure imgf000020_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), fenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)fosforocloridato (458.0 mg, 1.5 mmol), NMI (246.3 mg, 3.0 mmol, 219.1 j L) en THF (5 mL) durante 5 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (106 mg, rendimiento del 29.3%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 83.91, 3.85
1H-RMN (MeOD, 300 MHz): 87.84, 7.81 (1H, 2s, H-6), 7.44-7.20 (6H, m, OPh+H-5b), 6.88-6.81 (1H, 2d, 3J=13.6Hz, H-5a), 6.34-6,28 (1H, m, H1'), 4.50-4.34 (3H, m, H-5'+H-3'), 4.23-4.15 (3H, m, H ^ C ^ C ^ O ) , 2,38-2,28 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-2.09 (1H, m, uno de H-2'), 1.51 (6H, s, [CHahC), 1.29 (3H, t, 3J=7 Hz, CH3CH2O) 13
13C-RMN (MeOD, 75 MHz): 8 14.9 (C ^ C ^ O ) 27.9, 28.3 ([CH^C), 41.5 (C-2'), 58.51 ( £ [ ^ 2), 63.1 (C H C ^O ), 68.2 (C-5'), 72.6 (C-3'), 87.1, 87.4 (C-1', C-4'), 109.6 (C-5b), 112.7 (C-5b), 122.0, 122.1, 122.2, ('o', OPh), 126.7 ('p', OPh), 131.0, 131.2 (C-5a, 'm' OPh), 140.4 (C-6 ), 151.4 ('ipso', OPh) 152.5 (C-4), 164.0 (C-2), 177.2 (C O O C ^C ^).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 14).
C28Ha1BrNa09P, PM=664.44.
Figure imgf000021_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el procedimiento estandar 5, usando BVdU (242 mg, 0.73 mmol), fenil-(bencil-2-amino-2-metifropanoato)-fosforocloridato (533.0 mg, 2.0 mmol), NMI (298.0 mg, 3.63 mmol, 289 |j l ) en THF (5 mL) durante 4 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con cloroformo/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (129.0 mg, rendimiento del 26.7%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 83.30,3.12.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 89.92 (1H, bs, H-3), 7.67-7.60 (1H, 2s, H-6), 7.48-7.41 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 7.40­ 7.16 (10H. m, OPh+CH?Ph). 6.78-6.67 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.31-625 (1H, m, H-1'), 5.18 (1H, s, CH^Ph), 4.50­ 4.09 (6H, m, H-3'+H-5'+H-4', NH, OH-3'), 2.48-2.25 (1H, m, uno de H-2'), 2,16-1.82 (1H, m, uno de H-2'), 1.60 (6H, s, [CH3] 2C).
13C-N,MR (CDCls, 75 MHz): 8 27.3, 27.4, 28.5 ([CH^C), 40.6, 40.7 (C-2'), 57.6, 57.6 (C ^ H ^ ) , 66.2, 66.5 (C-5'), 68.1 (CH2Ph), 70.6, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.6, 85.8 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 112.0 (C-5), 120.4, 120.5, 120.6, 125,7, 128.4, 128.5, 128.8, 128.9, 130.3 (OPh, C-5a), 135.7(ipso', CH?Ph) 138.1, 138.3 (C-6), 149.8, 150.8, 150.9 ('ipso' OPh, C-4), 162.1 (C-2), 177.5,175.7 (COOCH2Ph).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(metoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 45).
C22H26BrN4OnP, PM=633.34.
Figure imgf000021_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-nitrofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato (378,8 mg, 1.13 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25). mmol, 179.4 j L) en THF (5 mL) durante 3 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (145.7 mg, rendimiento del 50.9%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 83.61, 3.56.
1H-RMN (MeOD, 300 MHz): 88.30-8.25 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.79-7.78 (1H, 2s, H-6), 7.49-7.46 (2H, d, J=9.0 Hz, OPh), 7.37-7,32 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5b), 6.79-6.72 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.32-6.25 (1H, m, H-1'), 4.48­ 4.35 (3H, m, H.3'+H-5'), 4,15-4.14 (1H, m, H-4'), 3.71 (3H, s, CH3O), 2.41-2.17 (2H, m, H-2'), 1.51 (6H, s, [CH^C).
3C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 828.0, 28.1, 28.2, 28.3 ([CH^C), 41.4, 41.5 (C-2'), 53.6 (C ^O ), 58.7 (C[CH2]2), 68,5 (C-5'), 72.3, 72.4 (C-3'), 86.9, 87.0, 87.4, 87.5 (C-1', C-4'), 109.7 (C-5b), 112,6 (C-5), 122.8, 122.9 ('o', OPh), 127.0 ('m' OPh), 130.9 (C-5a), 140.5 (C-6), 146.5 ('p', OPh), 151.5 ('ipso', OPh), 157.3 (C-4), 164.0 (C-2), 177.5 (COOC^). Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(etoxi-a,a-dimetilglicinil)]- fosfato (CPF 46).
C23H28BrN4O-i1P, PM=647.3.
Figure imgf000022_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-nitrofenil-(etil)-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato (442.1 mg, 1.26 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 j L) en THF (5 mL) durante 4 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (152.9 mg, rendimiento del 52.5%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 83.00, 2.96.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 810.28 (1H, bs, H-3), 8.25.-8.12 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.68-7.67 (1H, 2s, H-6), 7.46­ 7.32 (3H, m, OPh+H-5b), 6.69-6.67 (1H, 2d, 3J=13.5 Hz, H-5a), 6.32-6.26 (1H, m, H-1'), 4.75-4,36 (5H, m, H-3'+H-5'+OH-3'+NH), 4.25-4.17 (3H, m, OCH2CH3,H-4 '), 2.60-2.98 (1H, m, uno de H-2'), 2.31-2.10 (1H, m, uno de H-2'), 1.58 (6H, s, [C H ]2C), 1.30-1.28 (3H, 2t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCla, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 27.1, 27.2,27.3, 27.4 ([CH^C), 40.6 (C-2'), 57.7 (C[CH3]2), 62.7 (CH3CH2O), 67.0 (C-5'), 71.0, 71.2 (C-3'), 85.4, 85.9, 86.1 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.2,121.3 ('o', OPh), 126.2 ('m' OPh), 128.8 (C-5a), 138.4 (C-6 ), 145.0 ('p', OPh), 150.0 (C-4), 155.7-155.9 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 175.0-175.1 (CO O C^CH s).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 47).
C28H30BRN4O11P, PM=709.44
Figure imgf000022_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (100 mg, 0.30 mmol), 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato (309.6 mg, 1.07 mmol), NMI (123.7 mg, 1.5 mmol, 120.1 j l ) en THF (5 mL) durante 5 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (160.2 mg, rendimiento del 50.2%).
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 82.95, 2.89.
1H-RMN (CDCls 300 MHz): 8 10.16 (1H, bs, H-3), 8.26-8.24 (2H, 2d, 3J=9.1 Hz, OPh), 7.71-7.69 (1H, 2s, H-6), 7.48­ 7.37 (8H, m, OPh+CH?Ph. H-5b), 6.75-6.12 (1H, 2d, 3J=13.5 Hz, H-5a), 6.36-6.29 (1H, m, H-1'), 5.24 (2H, s, CH2Ph), 4.81-4.40 (5H, m, H-3'+H-5'+OH-3', NH), 4.22-4.21 (1H, m, H-4'), 2.57-2.36 (1H, m, uno de H-2'), 2.27-2.22 (1H, m, uno de H-2'), 1.64 (6H, s, [CH^C).13
13C-RMN (CDCls, 75 MHz): 827.4 ([CH^C), 40.6 (C-2'), 57.8 (C ^ H ^ ) , 67.0 (C-5'), 68.2 (CH?Ph), 71.1, 71.2 (C.3'), 85.3, 86.2 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.2, 126.2, 128.5, 128.8, 129.0, 129.1 ('o', 'm', 'p', CH2Ph+OPh+C-5a), 135.5 ('ipso', CH2Ph), (C-5a), 138.4 (C-6), 145.0 ('p', OPh), 150.0 (C-4), 155.7 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 175.4-175.5 (COOCH2Ph).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-nitrofenil-(metoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato
(CPF 42).C22H26BrCIN3OgP, PM=622.79.
Figure imgf000023_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato (440.2 mg, 1.35 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 |jl) en THF (5 mL) durante 6 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (146.7 mg, rendimiento del 56.5%).
3P-RMN (MeOD, 121 MHz): 83.98 (s).
1H-RMN (MeOD, 300 MHz): 8), 7.71-7.69 (1H, 2s, H-6), 7.31-7.13 (5H, m, OPh+H-5b), 6.73-6.66 (1H, 2d, J=13.6 Hz, H-5a), 6.23-6.16 (1H, m, H-1'), 4.39-4.22 (3H, m, H-3'+H-5'), 4.05-4.03 (1H, m, H-4'), 3.61 (3H, s, CH3O), 2.29­ 2.19 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.38 (6H, s, [CHkC).
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 828.0, 28.2, 28.3, 28.4 ([CH^C), 41.5, 41.6 (C-2'), 53.5, 53.6 (CH3O), 58.6 (C[CH3]2), 68.2 (C-5'), 72.4, 72.5 (C-3'), 87.1, 87.2, 87.3, 87.4 (C-1', C-4'), 109.7 (C-5b), 112.7 (C-5), 123.7, 123.8 ('o', OPh), 130.9, 131.1 ('m', OPh+C-5a), 131.9 ('p', OPh), 140.4 (C-6), 151.1, 151.2, 151.4 ('ipso', OPh+C-4), 164.0 (C-2), 177.6, 177.7 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(etoxi-a,a-dimetilglicinil)]- fosfato (CPF 43).C2aH28BrCIN3O9,P, PM=636.91.
Figure imgf000023_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-clorofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato (413.3 mg, 1.22 mmol), NMI (184.7 mg , 2.25 mmol, 179.3 jL ) en Th F (5 mL) durante 16 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (74 mg, rendimiento del 25.8%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 83.47, 3.33.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.03-9.99 (1H, 2bs, H-3), 7.70-7.67 (1H, 2s, H-6), 7.47-7.43 (1H, 2d, J=13.6 H2, H-5b), 7.35-7.20 (4H, m, OPh), 6.77-6.68 (1H, 2d, J=13.6 Hz, H-5a), 6.33-6.27 (1H, m, H-1'), 4.55-4.29 (5H, m, H-3'+H-5'+ OH-3'-NH), 4.22-4.17 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3+H-4 '), 2.53-2.42 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-2.08 (1H, m; uno de H-2'), 1.57-1.54 (6H, 2s, [CHa^C), 1.31-1.30 (3H, 2t, J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCh, 75 MHz): 8 14.5 [CH3CH2O), 27.2, 27.3, 27.4 ([C ^bC ), 40.7 (C-2'), 57.6 (C[CH3]2), 62.6 (CHCH 2O), 66.5, 66.6 (C-5'), 70.8, 71.1 (C-3'), 85.5, 85.74, 86.0 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 112.0 (C-5), 121.9, 122.0, 122.1 ('o', OPh), 128.9, 130.2 ('m', OPh+C-5a), 130.9 ('p', OPh), 138.3 (C-6), 149.4 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.1, 162.2 (C-2), 175.7-175.9 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[4-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 44).
C28HaoBrCINaO9P, PM=698.88.
Figure imgf000024_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-clorofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato (505.0 mg, 1.25 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.3 j L) en
THF (5 mL) durante 16 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (134.8 mg, rendimiento del 42.9%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 83.44, 3.26.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 8 9.96-93 (1H, 2bs, H-3), 7.66-7.65 (1H, 2s, H-6), 7.47-7.41 (1H, 2d, 3J=13.5, H-5b),
7.39-7.18 (9H, m, OPh+CH^Ph) 6.74-6.69 (1H, 2d, 3J=13.5 Hz, H-5a), 6.31-6.25 (1H, m, H-1'), 5.19 (2H, CH2PIU
4.51-4.29 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.15-4.12 (2H, m, H-4'+OH-3'), 2.48-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.18-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.60-1.59 (6H, 2s, [CHahC).
13C-RMN (CDCh, 75 MHz): 827.1, 27.5 ([CH^C), 40,7 (C-2'), 57.7 ( q C ^ h ) , 66.4, 66.6 (C-5'), 68.2 (CH^Ph), 70.7,
71.1 (C-3'), 85.4, 85.5, 85.7, 86.0 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 112.0 (C-5), 121.9, 122.0, 128.4, 128.5, 128.9, 129.1 ('o',
'm ', 'p', CH?Ph+OPh+C-5a). 131.0 ( ipso ', CH2Ph), 135.6 ('p ', OPh), 138.1 (C-6), 149.3 ( 'ipso', OPh), 149.8 162.1 (C-2), 175.6 (COOCH2Ph).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-(trifluorometil)-fenil-(benzoxi-a,adimetilglicinilo)]-fosfato (CPF 48).
C29HaoBrFaNaO9P, PM=732.44.
Figure imgf000024_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), 4-(trifluorometil)-fenil- (bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-posforocloridato (529.4.5 mg, 1.22 mmol), NMI (184.7 mg, 2.25 mmol, 179.4 j L) en THF (5 mL) durante 4 horas. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (142.1 mg, rendimiento del 43.1%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 83.16, 3.01.
1H-RMN (CDCh, 300 MHz): 810.06-10.02 (1H, 2bs, H-3), 7.67-7.66 (1H, s, H-6), 7.64-7.60 (2H, 2d, 3J=8.8 Hz, OPh),
7.46-7.32 (8H, m, OPh+CH2Ph+H-5b), 6.77-6.68 (1H, 2d, 3J=13.6 Hz, H-5a), 6.31-6.26 (1H, m, H-1'), 5.18 (2H, s, CH2Ph), 4.61-4.32 (4H, m, H-3'+H-5'+NH), 4.16-4.15 (2H, m, H-4'+OH-3'), 2.48-2.41 (1H, m, uno de H-2'), 2.23-2.09
(1H, m, uno de H-2'), 1.60-1.58 (6H, 2s, q C ^ h ) 13
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 27.0, 27.4, 27.5 (CCCHsb), 40.6 (C-2'), 57.7, 57.8 (CLC^k), 66.8, 66.5 (C-5'), 68.2(CH2Ph), 70.8, 71.1 (C-3'), 85.4, 85.7, 86.0 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120,8, 120.9, 121.0, 127.6, 127.7, 128.0, 128.5, 128.8, 129.0 ('o', 'm', 'p', -OPh+CH2Ph+C-5a), 124.2 (CF3, J=267 Hz), 135.6 ('ipso', CH?Ph), 138.2 (C-6), 149.9 (C-4), 153.3 ('ipso', OPh), 162.1 (C-2), 175.4 (COOCH2Ph).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 16).
C24H29BrNaOgP, PM-614.38.
Figure imgf000025_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (250 mg, 0.75 mmol), fenil-(metoxi-a,acicloleucinil)-fosforocloridato (589 mg, 1.87 mmol), NMI (6.2 mmol, 415 |jL) en THF (7 mL) durante 3 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (234 mg, rendimiento del 51%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 83.87, 3.82.
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 8 10.35-10.2 (1H, bs, H-3), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.44-7,39 (1M, 2d, 3J=13 Hz, H-5b), 7.37-7.15 (5H, m, OPh), 6.8 (1H, 2d, 3J=13 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.4-4.2 (4H, m, H-5', H-3', NH), 4,1 (1H, H-4'), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.49-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.35-2.01 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (DMSO; 75 MHz); 824.4, 24.3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.2, 38.6, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 40.0 (C-2'), 53.2 (C ^O ), 66.4 (Cq ciclopentano), 66.6 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.6, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.7-120.6 ('o', OPh), 125.7 ('p', OPh), 129.0 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 138.5 (C-6), 149.9 (C-4), 150.9, 150.8 ('ipso', OPh), 162.3(C-2), 176.3, 176.2 (COOCHg).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 17). C25Ha1BrNaO9P, PM=628.41.
Figure imgf000025_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (250 mg, 0.75 mmol), fenil-(etoxi-a,acicloleucinil)-fosforocloridato (642 mg, 1.87 mmol), NMI (6.2 mmol, 415 j L) en THF (7 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (258 mg, rendimiento del 55%).
31P-RMN (CDClg, 121 MHz): 84.23, 4.1.
1H-RMN (CDClg, 300 MHz): 8 10.3-10.1 (1H, bs, H-3), 7.8-7.75 (1H, 2xs, H-6), 7.51 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.45­ 7.10 (5H, m, OPh),6.8 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.22 (1H, 2t, 3J=4 Hz, H1'), 4.55-4.05 (7H, m, H-5', H-3', H-4', NH, CHgCHgO), 2.50-2.40 (1H, m, uno de H-2'), 2.35-1.95 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH2CH2O).
13C-RMN (CDCh, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2 CH2 ciclopent), 39.2, 38.9 38.8, 38.4 (2 CH2 ciclopent), 40.6 (C-2'), 62.2, 62.1 (CH2CH2O), 66.2 (Cq ciclopentano), 66.6 (C-5'), 70.8 (C-3'), 85.7, 85.5 (C-1', C-4'), 110.2 (C 5b), 111.5 (C-5), 120.7, 120.6 ('o', OPh), 125.6 ('p', OPh), 129.7 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 138.5, 138.3 (C-6), 149.7 (C-4), 150.9, 150.8 ( 'ipso', OPh), 162.3 (C-2), 176.3 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 18).
CaQHaaBrNaOgP, PM=690.48.
Figure imgf000026_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, utilizando BVdU (200 mg, 0.6 mmol), fenil-(benciloxia,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (589 mg, 1.5 mmol). NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 10 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, durante el proceso con CH2Cl2/Metanol 97:3 para obtener el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (127 mg, rendimiento del 31%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84,11, 4.01.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 810.2 (1H, bs, H-3), 7.8-7.6 (1H, 2xs, H-6), 7.45-7.4 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.40-7.10 (10H. m, OPh+CH?Ph). 6.85 (1H, 2d, J=14 Hz, H-5a), 6.20 (1H, m, H-1'), 5.15 (1H, s, CH2PIU 4,4-4.2 (3H, m, H-3',H-4', NH), 4.1 (2H, m, H-5'), 2.45-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.35-1.95 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.95­ 1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 824.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.9, 39.7 38.6, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 40.5 (C-2'), 66.2 (Cq ciclopentano), 66.5 (C-5'), 67.8 (CH2PIU 70.8, 70.7 (C-3'), 85.7, 85.6, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8, 118,7 (C-5b), 120.7, 120.5 ('o', OPh), 125,7 ("p" OPh), 130.2, 129.0, 128.8, 128.7, 128.5 ('m' OPh, Bn, C-5a), 135.8(7pso', CH?Ph) 138.4, 138:2 (C-6), 149.8 (C-4), 150.9, 150.8 ( 'ipso', OPh), 162.2 (C-2), 175.7, 175.5 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 19).
C24H2sBrN4O11P, PM=659.38.
Figure imgf000026_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil]-(metoxi-a,a,-cicloleucinil)-fosforocloridato (543 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (239 mg, rendimiento del 60%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 83.73.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 810.5.10.2 (1H, bs, H-3), 8.35-8.25 (2H, 2d, 3J=6 Hz OPh) 7.8-7.75 (1H, 2xs, H-6), 7.47 (2H, 2d, 3J=6 Hz, OPh), 7.45-7.35 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 21, 3J=6 Hz, H1'), 4.65-4.4 (3H, m, H-5',H. 3'), 4,25-4,20 (1H, m, H-4'), 3.79 (3H, s, CH3O), 2.6-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.3­ 1.98 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.9-1.76 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 524.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 clclopent), 39.2, 39.1 (2 CH2 clclopent), 40.5 (C-2'), 53.4, 53.3 (CH3O), 66.8 (Cq ciclopentano), 67.1 (C-5'), 70.9 (C-3'), 86.1, 86.0, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8 (C-5), 121.3, 121.2 ('o', OPh), 126.2 ('m' OPh), 128.9 (C-5a), 138.6 (C-6), 144.9 ('ipso', OPh) 149.9 (C-4), 155.9, 155.8 ('p' OPh), 162.3 (C-2), 176.3 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-S-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 20).
C25H30BrN3OnP, PM=673.4.
Figure imgf000027_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (563 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) durante 1 hora. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (240 mg, rendimiento: 59%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 53.83, 3.79,
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 58.25-8.2 (2H, 2d, 3J=9Hz OPh), 7.66 (1H, s, H-6). 7.4 (2H, 2d, 3J=9Hz, OPh), 7.3 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 6.85 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.3-6.2 (1H, m, II1'), 4.7-4.45 (4H, m, H-5', H-3', NH), 4.2-4.05 (3H, m, H-4', CH3CH2O), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.2-1.95 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.95-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=8 Hz, CH3CH2O).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 5 14.9 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2 CH2 ciclopent), 39.1, 39.0, 38.8 (2 CH2 ciclopent), 40.7 (C-2'), 62.4 (CH3CH2O), 66.5 (Cq ciclopentano), 67.0 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.9, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8 (C-5), : 121.3 ('o', OPh), 126.2 ('m', OPh), 128.8 (C-5a), 138.5 (C-6), 144.9 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.5 ('p', OPh), 162.3 (C-2), 175.8, 175.7 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 21).
C30H32BrN4OnP, PM=735.47.
Figure imgf000027_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-nitrofenil-(benciloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (656 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) durante 3 horas. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro como un solido espumoso blanco (269 mg, rendimiento del 61%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 53.72.
1H-MMR (CDCl3, 300 MHz): 5 10.3 (1H, bs, H-3), 8.22-8.12 (2H, 2d, 3J=7 Hz, OPh), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.45-730 (8H, m, H-5b+OPh+CH?Ph). 6.72-6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.28 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, d, CH^Ph), 4.6-4.35 (4H, m, H-3', H-5', H-4', NH,), 2,55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.3-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCI3, 75 MHz): 824.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.1, 38.9, 38.7 (2 CH2 ciclopent), 40.5 (C-2), 66.9 (Cq ciclopentano), 67.1 (C-5'), 68.0 (O-hPh), 70.9 (C-3'), 85.3, 85.0 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 121.2 ('o', OPh), 126.1 ('m', OPh), 129.0, 128.8 (Bn, C-5a), 135.7 ('ipso', CH?Ph). 138.5 (C-6), 144.9 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.8 ('p' OPh), 162.3 (C-2), 175.6 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-S-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 22).
C24H28BrFN3OgP, PM=632.37.
Figure imgf000028_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (503 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico mediante cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (251 mg, rendimiento del 66%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84.22.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 810.3 (1H, bs, H-3), 7.70 (1H, 2xs, H-6), 7.4 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.25-7.15 (2H, m, OPh), 7.1-6.95 (2H, m, OPh), 6.70(1H. 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30-6.15 (1H, 2t, 3J=5 Hz, H1'), 4.55-4.05 (5H, m, H-5'+H-3', NH, H-4'), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.55-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.25-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano),
13C-RMN (DMSO; 75 MHz): 824.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.3, 39.2, 38.9, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 40.6 (C-2'), 53.3, 53.2 (CH3O), 66.5 (Cq ciclopentano), 66.7 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.7, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9 (C-5), 116.9, 116.6 ('o', OPh), 122,2, 122.0 ('m', OPh), 128.5 (C-5a), 138.5 (C-6), 146.7 ('ipso', OPh) 149.9 (C-4), 158.5 ('p', OPh), 162.3(C-2), 176.4, 176.3 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-S-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 23).
C25H30BrFN3OgP, PM=646.4.
Figure imgf000028_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-fluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (524 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (274 mg, rendimiento del 71%).
31P-RMN (CDClg, 121 MHz): 85.30.
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 510.35 (1H, bs, H-3), 7.7 (1H, 2xs, H-6), 7.44 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.25-7.15 (2H, m, OPh), 7,1-6.95 (2H, m, OPh), 6.7 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.55,4.3 (3H, m, H-5', H-3 '), 4.24.1 (4H, m, NH, H-4', CH3CH2O), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.22-1.90 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.3-1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O),
13C-RMN (CDCI3, 75 MHz): 5 14,5 (CH3CH2O), 24.6, 24,4, 24.3 (2 CH2 ciclopent), 39.3, 39.2, 38.9, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 40.6 (C-2'), 62.2 (CH3CH2O), 66.5 (Cq ciclopentano), 66.7 (C-5'), 71.0 (C-3'), 85.8, 85.7, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.9 (C-5), 116.9, 116.5 ('o', OPh), 122.2, 122.1 ('m', OPh), 129.0 (C-5a), 138.5 (C-6), 146.8,146.7 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158.5 ('p', OPh), 162.3 (C-2), 175.9, 175.8 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-S-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-fluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 24).
C3QH32BrN3OgP, PM=708,47.
Figure imgf000029_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (200 mg, 0.60 mmol), para-fluorofenil-(benciloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (616 mg, 1.5 mmol), NMI (4.98 mmol, 332 pL) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, durante CH2Cl2/Melanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (283 mg, rendimiento del 67%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 54.27.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 510.3-9.85 (1H, bs, H-3), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.45-7.35 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.40­ 7.30 (5H. m, CH?Ph). 7.25-7.15 (2H, m, OPh), 7.05-6.95 (2H, m, OPh), 6.71 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, s, CH2Ph), 4.45 (1H, m, H-3'), 4.40-4.30 (2H, m, H-5') 4.20-4.05 (2H, m, H-4', NH), 2.5-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.25-1.9 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 524.5, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.7, 39.6, 39.3, 39.2 (2 CH2 ciclopent), 40.5, 40.0 (C-2'), 66.6 (Cq ciclopentano), 67.2, 66.7 (C-5'), 67.9 (O-hPh), 70.8, 70.7 (C-3'), 85.3, 85.7, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 116.9, 116.6 ('o', OPh), 122.2, 122.1 ('m', OPh), 129.0, 128.9, 128.6, 128.5 (Bn, C-5a), 135.8(7pso', CH?Ph) 138.5 (C-6), 146.8, 146.7 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 158,5 ('p' OPh), 162.2 (C-2), 175.7, 175.0 (COOBn),
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-clorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 32).
C24H2sBrClN3O9P, PM=648,82.
Figure imgf000029_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-clorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (475 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 pL) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (187 mg, rendimiento del 64%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 84.64.
1H-RMN (MeOD; 300 MHz): 87.75 (1H, 2xs, H-6), 7.32 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.32-7.27(2H, m, OPh), 7-20-7.11 (2H,m, OPh), 6.72 (1H,2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27-6.20 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.35 (1H, m, H-3'), 4.30 (2H, m, H-5') 4.1 (2H, m, H-4'), 3.72 (3H, 2s, CH3O), 2.32-2.20 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (MeOD; 75 MHz): 825.7, 25.6 (2 CH2 ciclopent), 41,7, 41.6, 41.4, 41.3 (2 CH2 ciclopent), 42.7 (C-2'), 54.1, 53.9 (CH3O), 67.8 (Cq ciclopentano), 69.1, 69.0 (C-5'), 73.8 (C-3'), 884, 8.3, 88.2 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111.8 (C-5), 122.1, 121.9 ('o', OPh), 128.9 (C-5a), 130.6 ('m', OPh), 130.8 ('p', OPh), 138.5 (C-6), 149.5, 149.4 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.2(C-2), 175.6 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 33).
C25H30BrClN31OgP, PM=662.85.
Figure imgf000030_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (495 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 pL) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (240 mg, rendimiento del 66%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84.15.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.25-10,1 (1H, bs, H-3), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.4-7.3 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.25­ 7,20 (2H, m, OPh). 7.20-7.10 (2H, m, OPh), 6.75 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.20 (1H, m, H1'), 4,3 5 (3H, m, H-3', H-5'), 4.2-4.0 (4H, m, H-4', NH, CH3CH2O), 2.45-2.25 (1H, m, uno de H-2% 2.25-1.85 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.75-1.55 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2 CH2 ciclopent), 39.3, 39.2, 38.8, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 40.5 (C-2'), 62.3 (CH3CH2O), 66.1 (Cq ciclopentano), 66.7 (C-5'), 70.8 (C-3'), 85.8, 85.4 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 122.1, 121.9 ('o', OPh), 129.0 (C-5a), 130.2 ('m', OPh), 130.8 ('p', OPh), 138.5 (C-6), 149.5, 149.4 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.3 (C-2), 175.9 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 34).
C30H32BrClN3OgP, PM=724.92.
Figure imgf000031_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-clorofenil-(benciloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (578 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (222 mg, rendimiento del 68%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 84.11, 4.05.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.45-7.29 (10H, m, H-5b, 2H OPh+CH2Ph), 7.20-7.15 (2H, m, OPh), 6.75-6.67 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.28 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, 2s, CHaPh), 4.5 (1H, m, H-3'), 4.35 (2H, m, H-5') 4.1 (H, m, H-4'), 4.00 (1H, m, NH), 2.48-2.35 (1H, m, uno deH-2'), 2.3-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCla, 75 MHz): 824.5, 24.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.3, 38.8, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 40.5 (C-2'), 66.7 (Cq ciclopentano), 67.9 (O-hPh), 68.4 (C-5'), 70.7 (C-3'), 85.7 , 85.7, 85.4, 85,3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.8 (C-5), 122.0, 121.9 ('o', OPh), 129.1, 128.3, 128.2 (Bn, 'm', OPh), 130.2 (C-5a), 135.8 ('ipso', CH?Ph). 136.3 ('p' OPh), 138.2 (C-6), 149.5, 149.3 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.2 (C-2), 175.7, 175.5 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 28).
C25H28BrF3N3OgP, PM=682.38.
Figure imgf000031_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (521 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con C^Ch/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (199 mg, rendimiento del 65%).
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 83.80.
1H-RMN (CDCls; 300 MHz): 87.70 (1H, 2s, H-6), 7.55 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.45-7.32 (4H, m, OPh), 6.72 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.28 (1H, 2t, 3J=6Hz, H1'), 4.55 (1H, m, H-3'), 4.45 (2H, m, H-5'), 4.25 (1H, H-4'), 4.15 (1H, NH), 3.71 (3H, 2s, CH3O), 2.6-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.3-1.9 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano).13
13C-RMN (CDCls; 75 MHz): 824.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.2, 39.1, 38.8, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 40.5 (C-2'), 53.9 (CH3O), 66.3 (Cq ciclopentano), 66.8 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.4 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 127.1, 127.0 ('o', OPh), 127.8 ('m', OPh), 128.9 (C-5a), 129,0 ('p', q, J=32Hz, OPh), 138.5 (C-6), 149.9 (C-4), 153.5 ('ipso', OPh), 162.2 (C-2), 176.3, 176.2 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-trifluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 29).
C26H3oBrF3N3OgP, PM=696.40.
Figure imgf000032_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, utilizando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), paratrifluorofenil- (etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (540 mg, 1.35 mmol), NMI (4.50 mmol, 300 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (185 mg, rendimiento del 59%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 84.30.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8 10.35 (1H, bs, H-3), 7,70 (1H, 2xs, H-6), 7.40 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.28-7.14 (2H, m, OPh), 7.05-6.95 (2H, m, OPh), 6.70 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.3 (1H, m, H1'), 4.55-4.3 (3H, m, H-5', H-3'), 4.2­ 4.1 (3H, m, H-4', CH3CH2O), 2.5-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.20-1.9 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.85-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.25 (3H, 2t, 3J=7 Hz, CH3CH2O).
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 24.5, 24,4 (2 CH2 ciclopent), 39.3, 39.2, 38.9, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 40.6 (C-2'), 62.2 (CH3CH2O), 66.7 (Cq ciclopentano), 67.4, 67.3 (C-5'), 70.9 (C-3'), 85.8, 85.7 (C-1', C-4'), 110.2 (C-5b), 111,9 (C-5), 116.8, 116.5 ('o', OPh), 122.2, 122.1 ('m', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 129.0 (C-5a), 131.1 ('p', q, J=32Hz, OPh), 138.5 (C-6), 146.8, 146.7 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 162.3 (C-2), 175.9,175.8 (COOCH2CH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-trifluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)]-fosfato (CPF 30).
C3-iH32BrF3N3OgP, PM=758.47.
Figure imgf000032_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-trifluorofenil-(benciloxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato (623 mg, 1.35 mmol), NMI (4.5 mmol, 300 j L) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (218 mg, rendimiento del 64%).
31P-RMN (CDClg, 121 MHz): 84.30.
1H-RMN (CDClg, 300 MHz): 8 10.35 (1H, bs, H-3), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.55 (2H, m, 2H OPh), 7.45-7.25 (8H. m, 2H OPh+CH?Ph+H-5b). 6.7 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.30 (1H, 2t, 3J=6Hz, H-1'), 5.15 (1H, 2.s, CH2Ph), 4.55-4.35 (3H, m, H-3'+ H-5'), 4.25 (1H, H-4'), 4.10 (1H, NH), 2.55-2.35 (1H, m, uno de H-2'), 2.30-1.92 (5H, m, uno de H-2'+4H ciclopentano), 1.8-1.6 (4H, m, 4H ciclopentano), 13
13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 8 25.5, 24.4, 24,3, 24.2 (2 CH2 ciclopent), 39.2,39.1, 38.7, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 40.5, 40.0 (C-2'), 66.4 (Cq ciclopentano), 66.8 (C-5'), 68.0 (CH2Ph), 70.9 (C-3'), 86.0, 85.8, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.3 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.8, 120.8 ('o, m', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3), 128.5, 127.7, 127.5 (Bn, C-5a), 129,2 ('p',q , J=32Hz, OPh), 135.4 ('ipso', CH?Ph). 138.5 (C-6 ), 149.9 (C-4), 153.5 ('ipso' OPh), 162.2 (C-2), 175.6,175.5 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-fenilalaninil)]-fosfato (CPF 36).
C27H29BrN3OgP, PM=650.41.
Figure imgf000033_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil-(metoxi-L-fenilalaninil)-fosforocloridato (477 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 |jl) en THF (5 mL) por 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (169 mg, rendimiento del 58%).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 84.79, 4.71.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 89.95 (1H, bs, H-3), 7.60-7.55 (1H, 2xs, H-6), 7.48-7.4 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.3-7.1 (10H, m, CH2Ph+ OPh), 6,75-6,65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27-6.18 (1H, m, H1'), 4.57-4,29 (6H, m, H-5',H-3',H-4', NH, CHfenilala), 3.70 (3H, 2s, CH3O), 3.01 (2H, m, CH2Ph), 2.35-2.20 (1H, m, uno de H-2'), 2.07-1.95 (1H, m, uno de II-2').
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 836.3 (CH2fenilalanina), 41.9, 41.8 (C-2'), 53.0 (CH3O), 56.6, 56.1 (CHfenilala), 67.1 (C-5'), 713, 70.7 (C-3'), 85.7, 85.6, 85.5, 85.4 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.6,120.5 ('o', OPh), 127.8 ('p', OPh), 130.1, 129.9, 129.8, 129.1 (CH2Ph, C-5a, 'm' OPh), 138.0, 137.9 (C-6), 149.8 (C-4), 150.7,150.6 ('ipso', OPh), 162.1, 162.0 (C-2), 173.5 (COOCH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(metoxi-L-leucinil)]-fosfato (CPF 35).
C24H31BrN3OgP, PM=616,40.
Figure imgf000033_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil-(metoxi-L-leucinil) -fosforocloridato (432 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 jL ) en Th F (5 mL) por 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (167 mg, rendimiento del 60%).
31P-RMN (CDClg, 121 MHz): 85.14, 4,60.
1H-MMR (CDClg; 300 MHz): 8 10.1 (1H, bs, II-3), 7.75 (1H, 2xs, H-6 ), 7.45 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.4-7.2 (5H, m, OPh), 6.85 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.27-6.18 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 4.5-4.2 (4H, m, H-5',H-3', NH), 4.1 (1H, m,H4'), 3.95 (1H, m, C H C H C H C H ^), 3.70 (3H, 2s, CH3O), 2.40-2.20 (1H, m, uno de H-2'), 2-05-1.95 (1H, m, uno de H-2'), 1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.8-1.5 (2H, m, CHCH2(CH3)2), 1.0-0.9 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2.
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 823.2, 23.1, 22.0, 21.9 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 24.9, 24.7 (CHCH2CH(CH3)2), 40.6 (C-2'), 43.7, 43.6 (CHCH2(CH3)2), 53.0 (CH3O), 53.7, 53.6 (CHCH2 CH(CH3)2 ) 66.6 , 66.3 (C-5'), 71,1, 70.8 (C-3'), 86.0, 85.7, 85.6, 85.5 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.6, 120,5, 120.4 ('o', OPh), 125.8, 125.7 ('p', OPh), 128.9 (C-5a), 130.2 ('m' OPh), 138.1 (C-6), 149.9 (C-4), 150.8. 50.7 ('ipso', OPh), 1622 (C-2), 175.1, 174.9 (COOH3).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[fenil-(benzoxi-L-leucinil)]-fosfato (CPF 37).
C30H35BrN3OgP, PM=692.49.
Figure imgf000034_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), fenil-(benzoxi-L-leucinil) -fosforocloridato (534 mg, 1.35 mmol), NMI (4.42 mmol, 190 pL) en THF (5 mL) por 2 horas. El producto deteriorado se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanilo 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (199 mg, rendimiento del 64%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 85.18, 4.54.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 9.95-9.85 (1H, bs, H-3), 7.55 (1H, 2xs, H-6), 7.38 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5b), 7.3-7.1 (5H,m, CH2Ph+ OPh), 6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.26-6.14 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 5.1 (2H, 2s, CH2Ph) 4.,4-3.8 (6H, m, H-5',H-3', NH, H-4', CHCH2CH(CH3)2), 2.35-2.25 (1H, m, uno de H-2'), 1.95-1.85 (1H, m, uno de H-2'), 1.6­ 1.4 (3H, m, CHCH2CH(CH3)2), 0.8 (6H, m, CHCH4CH(CH3)2).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 823.2, 23.1, 22,0, 21.9 (2C, CHCH2CH(CH3)2) 24.9, 24.7 (CHCH2CH(CH3)2), 40.7 (C-2'), 43.9, 43.8 (CHCH2CH(CH3)2), 53.9, 53.7 (CHCH2CH(CH3)2), 66.4, 66.2 (C-5'), 67.8 ,67.7 (CH2Ph), 71.1, 70.7 (C-3'), 85.9, 85.6, 85.4, 85.3 (C-1', C-4'), 110.4 (C-5b), 111.9 (C-5), 120.6, 120.5 ('o', OPh), 125.8, 125.7 ('p', OPh), 130.2, 129.1, 128.9 (C-5a, CH2Ph, 'm' OPh), 135,4 ('ipso', CH2Ph), 138.1 (C-6 ), 149.8 (C-4), 150.2 ('ipso', OPh), 162.1 (C-2), 175.7, 174.6 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-nitrofenil-(benzoxi-L-leucinil)]-fosfato (CPF 38).
C30H34BrN4OnP, PM-737.49.
Figure imgf000034_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-nitrofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforocloridato (595 mg, 1.35 mmol), NM1 (4.42 mmol, 190 pl) en THF (5 mL) durante 2 horas.
El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (176 mg, rendimiento del 53%).
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 85.72, 4.35.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 10.2 (1H, bs, H-3), 8.1(2H, m, 2H OPh), 7.65 (1H, 2xs, H-6), 7.45-7.2 (8H, m, H-5b, CH2Ph+ 2H OPh), 6.65 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.2 (1H, 2t, 3J=6 Hz, H1'), 5.15 (2H, 2s, CH2Ph) 4,7-3.9 (6H, m, H-5',H-3', NH, H-4', CHCH2CH(CH3)2), 2.55-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2,15-2.05 (1H, m, uno de H-2'), 1.7-1.5 (3H, m, CHCH2CH(CH3)2), 0.95-0.8 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 823.2, 23.1, 22.0, 21.9 (2C, CHCH2CH(CH3)2),24.9, 24.8 (CHCH2CH(CH3)2), 40.6 (C-2'),
43.7, 43.6 (CHCH2CH(CH3)2), 53.9, 53.7 (CHCH2CH(CH3)2), 66.9 (C-5'), 67.9 (CH2Ph), 71.2, 70.8 (C-3'), 85.8, 85.3,
85.2 (C-1', C-4'), 110.6 (C-5b), 111.9 (C-5), 121.3 ('o', OPh), 129,2, 129.1, 128.8, 126.2 (C-5a, CH2Ph, 'm' OPh),
135.4, 135.3 ('ipso', CH?Ph). 138.2 (C-6), 145,2, 145,1 ('ipso', OPh), 149.9 (C-4), 155.5 ('p', OPh), 162.1 (C-2), 274.2 (COOBn).
Smtesis del ejemplo ilustrativo (E)-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina-5'-[para-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)]-fosfato
(CPF 39).
C3QH34BrCIN3O9P, PM-726.94.
Figure imgf000035_0001
Este se sintetizo, segun el Procedimiento estandar 5, usando BVdU (150 mg, 0.45 mmol), para-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforocloridato (581 mg, 1.35 mmol), NM1 (4.42 mmol, 190 pL) en THF (5 mL) durante 2 horas. El producto
crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 97:3 para dar el producto puro en
forma de un solido espumoso blanco (221 mg, rendimiento del 68%).
31P-RMN(CDCl3, 121 MHz): 85.27, 4.76.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 810.25-10.15 (1H, bs, H-3), 7.65 (1H, 2xs, H-6 ), 7,45 (1H, 2d, 3J=14 Hz, II-5b), 7.4-7.15
(9H, m, CH2Ph+ OPh), 6.7 (1H, 2d, 3J=14 Hz, H-5a), 6.35-6.2 (1H, 21, 3J=6 Hz, H1'), 5.15 (2H, 2s, CH2Ph) 4.55-3.9
(6H, m, H-5', H-3', NH, H-4', CHCH2CH(CH3)2), 2.5-2.4 (1H, m, uno de H-2'), 2.15-.2.0 (1H, m, uno de H-2'), 1.7-1,45
(3H, m, CHCH2CH(CH3)2), 0.94-0.82 (6H, m, CHCH2CH(CH3)2).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 823.1, 23.0, 22.2, 22.0 (2C, CHCH2CH(CH3)2), 24.9, 24.7 (CHCH2CH(CH3)2), 40.7 (C-2'), 43.9, 43.8 (CHCH2CH(CH3)2), 53.9, 53.7 (CHCH2CH(CH3)2), 66.7, 66.3 (C-5'), 67.8 (CH2Ph), 71.1, 70.7 (C-3'),
85.8, 85.7, 85.4 (C-1', C-4'), 110.5 (C-5b), 111.9 (C-5), 122.1, 122.0 ('o', OPh), 130,2, 129.1, 129.0 (C-5a, CH2Ph, 'm' OPh), 131,1, 130.9 ('p', OPh), 135.5, 135.4 ('ipso', CH?Ph), 138.2 (C-6), 149.2, 149,1 ('ipso', OPh), 149.2, 149.1 ( 4), 162.2 (C-2), 174.2, 174.2 (COOBn).
Smtesis de la gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato.C25H27F2N4OsP, PM=580.47 (CPF 31).
Figure imgf000036_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (529 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 |jl) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 95:5 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (46 mg, rendimiento del 16%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 85.05, 4.94.
1H-RMN (MeOD, 300 MHz): 87.6-7.5 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.4-7.2 (10H, m, OPh+CH^Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.95 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.19 (1H, 2s, CHaPh), 4-55-4.1(3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.20 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CHaala).
13C-RMN (MeOD, 75 MHz): 8 20.8, 20.7 (CHsala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.1 (C-5'), 68.4 (CH2Ph), 71.9, 71.1 (C-3'), 80.6 (C-4'), 85.9 (C-1'), 97.1 (C-5), 121-8, 121.6 ('o', OPh), 123 (C-2'), 126.2 ('p', OPh), 131.8, 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 137.9('/pso', CH?Ph). 142.7, 142.6 (C-6), 152.5, 152.4 ('ipso', OPh), 158,2 (C-2), 168.0 (C-4), 175.3, 174.9 (COOBn).
Smtesis de la gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosfato,
C25H26ClF2N4OsP, PM=614.92 (CPF 40).
Figure imgf000036_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), paraclorofenil-benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridato (582 mg, 1.5 mmol), NMI (4.42 mmol, 300 jL ) en THF/piridina (4/2 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con C^C^/M etanol 95:5 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (76 mg, rendimiento del 25%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 85.08.
1H-RMN (MeOD, 300 MHz); 8 7.65 (1H, 2d, 3J=7Hz H-6), 7.5-7.2 (9H. m, OPh+CH?Ph), 6.2 (1H, m, H-1'), 5.9 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-5), 5.12 (1H, 2s, CHaPh), 4.6-4.1 (3H, m, H-3', H-4', CHala), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.45-1.35 (3H, 2t, 3J=6 Hz, CHsala).
13C-RMN (McOD, 75 MHz): 8 20.9, 20.7 (CHsala), 52.2, 52.0 (CHala), 66.4, 66.2 (C-5'), 68.5 (CH2Ph), 71.5 (C-3'), 80.7 (C-4'), 86,4 (C-1'), 97.2 (C-5), 123.5 ('o', OPh), 126.9 (C-2'), 131.2, 130.6, 130.3 ('m' OPh, Bn), 131.9 ('p', OPh) 137.5 ('ipso', CH?Ph), 142.8, 142.7 (C-6), 151.4, 151.0 ('ipso', OPh), 158.2 (C-2), 166.9 (C-4), 175.1, 174.9 (COOBn). Smtesis de la gemcitabina-[para-clorofenil-(benzoxi-a,a-dimetilglicinil)]-fosfato (CPF 41).
C26H28C F 2N4O8P, PM=628.95.
Figure imgf000037_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 5, usando gemcitabina (131 mg, 0.5 mmol), paraclorofenil- (benzoxi-a,a-dimetilglicinil)-fosforocloridato (603 mg, 1.5 mmol), NM1 (4.42 mmol, 300 j L) en THF/piridina (4/3 mL) durante 2 horas. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con CH2Cl2/Metanol 95:5 para dar el producto puro en forma de un solido espumoso blanco (163 mg, rendimiento del 52%).
31P-RMN (MeOD, 121 MHz): 83.56, 3.52.
1H-RMN (MeOD, 300 MHz): 8 7.55 (1H, 2d, 3J=7Hz, H-6 ), 7.4-7.15 (9H. m, OPh+CH2Ph), 6.25 (1H, m, H-1'), 5.85 (1H, 2d, 3J=7H2, H-5), 5.15 (1R, 2s, CH2Ph), 4.55-4.1 (3H, m, H-3', H-4'), 4.05 (2H, m, H-5'), 1.50 (6H, m, 3J=6 Hz, 2 cH 3dimetigli).
13C-RMN (MeOD, 75 MHz): 828.2, 28.0 (CH3 dimetigli), 58.6 (Cq dimetigli), 66.2, 66.1 (C-5'), 66.7 (O-hPh), 71.5 (C-3'), 80.6 (C-4'), 86.4 (C-1'), 97.0 (C-5), 123.9, 123.6 ('o', OPh), 127.3 (C-2'), 130.0, 129.7 ('m' OPh, Bn), 131.8 ('p', OPh), 137.6 ('ipso', CH?Ph). 142.8, 142.7 (C-6), 151.2, 151.1 ('ipso', OPh), 158.1 (C-2), 167,9 (C-4), 176.8, 176.7 (COOBn),
Smtesis de fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C1qH13CINO4P, PM-277.64.
Figure imgf000037_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metflico de L-alanina (2 g, 14.3 mmol), fenildiclorofosfato (3.02 g, 2.14 mL, 14.3 mmol) y TEA (2.9 g, 4.0 ml, 28.7 mmol) en DCM (60 mL), para producir 3.91 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 89.28, 8.97.
1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 87.39-7.34 (2H, m, 'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.27-4.09 (1H, m, CHala), 3.78 (3H, s, OCH3), 1.52-1.49 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHaala).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 820.9 (CH3ala), 51.0 (CHala), 53.6 (OCH3), 120.9 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 173.6(COOCH3).
Smtesis de fenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforocloridato
C11H15CINO4P, PM-291.67.
Figure imgf000037_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etilico de L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 5.01 mmol, 749 (j L) y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL) El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3), lo que proporciono
1.02 (69%) de aceite.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 89.49, 9.07.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 7.39-7.34 (2H, m, 'o' OPh), 7.29-7.20 (2H, m, 'm+p' OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 4.3-4.1
(3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.50 (3H, 2xd, J=7Hz, CHaala), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2-CH3.
11C-RMN (CDCla; 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2), 20.9 (CHaala), 51.0 (CHala), 62.6 CH3CH2), 120.9 ('o' OPh), 126.5 ('p', OPh), 130.1 ('m', OPh), 150.1 ('ipso', OPh), 175.1 (COOCH2CH3).
Srntesis de fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C16H1/ClNO4P, PM= 353.74.
Figure imgf000038_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de L-alanina (1.0
g, 4.64 mmol), fenil-diclorofosfato (980 mg, 0.69 ml, 4.64 mmol) y TEA (0.94 g, 1290 j L, 9.27). mmol) en DCM (40
mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 1.61 (98%) de aceite.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 89.41, 9.23.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 7.41-7.21 (10H, m, OPh+CHPh), 5.24 (2H, s, CH?Ph), 4.95-4.88 (1H, bs, NH), 4.36­
4.15 (1H, m, CHala), 1.52-1.49 (3H, 2xd, J=7Hz, CHaala).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 8 20.8 (C ^a la ), 51.1 (CHala), 68.0 (O-^Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.3,
129,0, 128.7 ('m'OPh, CH^Ph), 135.5 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso' OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Srntesis de p-nitrofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C1qH12CIN2O6P, PM=322.64.
Figure imgf000038_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester mefflico de L-alanina (0.70
g, 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato de p (1.362 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para
dar 1.60 g (99%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 89.13, 9.03.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 8.1 (2H, 2d, J = 8Hz, OPh), 7.3 (2H, 2d, J = 8Hz, OPh), 5.0 (1H,bs, NH), 4.1 ( CHala), 3.75 (3H, s, O C ^), 1.5-1.45 (3H, m, CHaala).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 8 20.8, 20.7 (C ^a la ), 51.1, 50.9 (CHala), 53.2, 53.2 (OCH3), 121.8, 121.6 ('o' OPh),
126.5 ('m', OPh), 145.7 ('ipso', OPh), 154.7, 154.6 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Srntesis de p-nitrofenil-(etoxi-L-alaninil)fosforocloridato.
C11H14CIN2O6P, PM=336.67.
Figure imgf000039_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etilico de L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), p-nitrofenildiclorofosfato (1.362 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL) , para producir 1.64 g (98%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 89.06, 8.81.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 88.1 (2H, m, OPh), 7.4 (2H, m, OPh), 4.9-4.7 (1H, bs, NH), 4.3-4.1 (3H, m, OCHaCHs, CHala), 1.55-1.45 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHaala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 814.5 (CH3CH2), 21.1,20.9 (CH3ala), 51.2, 51.0 (CHala), 62.6CH3CH2), 121.7, 121.3 ('o' OPh), 126.2, 126.0 ('m', OPh), 145.7 ('ipso', OPh), 154.5 ('p', OPh), 173.4, 173.3 (COOCH2CH3).
Smtesis de p-nitrofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C16H16ClN2O6P, PM= 398.04.
Figure imgf000039_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-nitrofenil-dicloro fosfato (1.362 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL), para dar 1.85 g (93%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 89.15, 9.06.
1H-RMN (CDCls; 300 MHz): 88.15 (2H, m, OPh), 7.45 (2H, m,OPh), 7.35-7.25 (5H, m, CHPh), 5.2 (2H, 2s, CH?Ph).
5.00 (1H, bs, NH), 4.2 (1H, m, CHala), 1.64 (3H, 2xd, 3J=7Hz, CHaala).13
13C-RMN (CDCls; 75 MHz): 8 20.8 (CHsala), 51.1 (CHala), 68.0 (CH2Ph), 121.4 ('o' OPh), 126.1 ('m'OPh), 130.3, 129.0 (CH2Ph), 145.7 ('ipso', CH2Ph), 150.2 ('ipso', OPh), 154.6 ('p', OPh), 172.9 (COOCH2Ph).
Smtesis de p-fluorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C1qH12CIFNO4P, PM=295.63.
Figure imgf000039_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester metflico de L-alanina (0.70 g, 5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.11 g (75%) de aceite.
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 89.98, 9.96.
1H-RMN (CDCIs; 300 MHz): 87.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 3,78 (3H, 2s, OCH3), 1.55 (3H, m, CHaala).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 5 20.8 (CHsala), 51.1, 50.9 (CHala), 53.3 (OCH3), 117.1, 117.0 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m', OPh), 146.0 ('ipso', OPh), 159.1, 159.0 ('p', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH3).
Smtesis de p-fluorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C11H14CIFNO4P, PM=309.66.
Figure imgf000040_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etilico de L-alanina (770 mg, 5.01 mmol), p-fluorofenildiclorofosfato (1.210 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.07 (69%) de aceite.
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 510.01, 9.95.
1H-RMN (CDCls; 300 MHz); 5 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H, m, OPh), 5.0 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (3H, m, OCH2CH3, CHala), 1.55 (3H, m, CHaala), 1.40 (3H, t, 3J=7Hz, OCH2CH3.
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 21.1, 21.0 (CH3ala), 51.2, 51.1 (CHala), 62.6_CH3CH2), 117.3 ('o' OPh), 122.2, 122.0 ('m', OPh), 145.9, 145.8 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 173.6, 173.5 (COOCH2CH3).
Smtesis de p-fluorofenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C16H16ClFNO4P, PM=371.73.
Figure imgf000040_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), parafluorofenil-dicloro fosfato (1.210 mg, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 1.4 mmol) en DCM (40 mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) proporcionando 1.599 (86%) de aceite.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 59.15, 9.06.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 57.35-7.25 (5H, m, CHPh), 7.1 (2H, m, OPh), 6.95 (2H ,m , OPh), 5.2 (2H, 2s, CH?Ph).
5.00 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.55 (3H, m, CHaala).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 5 20.8 (CH3ala), 51.1, 51.0 (CHala), 68.1 (O-hPh), 117.0, 116.9 ('o' OPh), 122.6 ('m'OPh), 130.3, 129.0 (CH?Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 146.0(7pso', OPh), 158.9 ('p', OPh), 173.1 (COOCH2Ph).
Smtesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C11H12C F 3NO4P, PM=345.64.
Figure imgf000040_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metilico de L-alanina (1.0 g, 7.16 mmol), 4-(trifluorometil)-fenilfosfodicloridato (1.998 g, 7.16 mmol) y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1916 j L) en DCM (30 mL), para producir 2.202 g (89.0%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCIs, 121 MHz): 89.36, 9.22.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 7.66 (2H, d, 3J=8.1 Hz, OPh), 7.44-7.33 (2H, m, OPh), 5.10 (1H, bs, NH), 3.81-3.78 (3H, 2s, CHsO), 3.77-3.68 (1H, m, CHsCH), 1.56-1.52 (3H, m, CHCHs).
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 8 20.6, 20.7 (CH3CH), 50.9, 51.1 (CHCHs), 53.2 (CH3O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CFs, J=270 Hz), 128.0 ('m', OPh), 128.6 ('p', J=34 Hz), 152.4, 152.6 ('ipso', OPh), 173.4, 173.5 (COOCHs).
Smtesis de 4-(trifluorometil)-fenil-(etoxi-L-alaninil)fosforocloridato.
C12H14ClF3NO4, PM-359.67.
Figure imgf000041_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etilico de L-alanina (1.0 g, 6.50 mmol), 4-(trifluorometil)-fenilfosfodicloridato (1.813 g, 6.50 mmol) y TEA (1.316 g, 13.00 mmol, 1740 j L) en DCM (30 mL), para producir 2.150 g (92.2%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 89.33, 9.28.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 7.70 (2H, d, 3J=8.2 Hz, OPh), 7.46-739 (2H, m, OPh), 4.78 (1H, bs, NH), 4.33-4.17 (3H, m, CH3CH2O+ CHCHs), 1.59-1.55 (1H, m, CHCHs), 1.56-1.52 (3H, m, CH2CH3).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 14.5 (CH3CH2O), 20.8, 20.9 (CH3CH), 50.3, 50.9 (CHCHs), 62.3, 62.5 (CH3CH2O), 121.4 ('o', OPh), 124.1 (CFs, J=270 Hz ), 127.7 ('m', OPh), 128.7 ('p', J=33 Hz), 152.4 ('ipso', OPh), 172.9 (COOCH2CHs).
Smtesis de p-trifluorofenil-(benzono-L-alaninil)-fosforocloridato.
C17H16ClF3NO4P, PM= 421.73.
Figure imgf000041_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester bendlico de L-alanina (1.08 g, 5.01 mmol), para-trifluorofenil-dicloro fosfato (1.490 mg, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 1,4 mmol) en DCM (40 mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 1.80 (85%) de aceite.
31 P-RMN (CDCIs , 121 MHz): 89.11, 8.84.
1 H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 87.65 (2H, m, OPh), 7.4-7.2 (7H, m, CH?Ph + 2H OPh), 5.25 (2H, 2s, CH? Ph). 4.75-4.55 (1H, bs, NH), 4.25-4.1 (1H, m, CHala), 1.60-1.55 (3H, 2d, 3J=7Hz, CHs ala).
13C-RMN (CDCl3 ; 75 MHz): 820.9 (CH3ala), 51.3, 51.0 (CHala), 68.2, 68.1 (CH2Ph), 121.4, 120.9 ('o', OPh), 125.2 (d, J=270Hz, CF3 ), 126.6 ('m', OPh), 129.1, 128.8, 127.8 (Bn), 130.0 ('p',q , J=32Hz, OPh), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 153.0 ('ipso', OPh), 172.8 (COOCH2Ph).
S^ntesis de 4-clorofenil-(metoxi-L-alaninil)-fosforocloridato.
C10H12CI2NO4P, PM-312.09.
Figure imgf000042_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metilico de L-alanina (1.0 g, 7.16 mmol), 4-clorofenilfosforodicloridato (1.757 g, 7.16 mmol) y TEA (1.449 g, 14.32 mmol, 1995 j L) en DCM (30 mL), para producir 1.621 g (72.5%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 89.36, 9.07.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 87.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.48-4.36 (1H, bs, NH), 4.12-4.04 (1H, m, CHCH3), 3.76-3.74 (3H, 2s, OH3O), 1.49-1.46 (3H, m, CHCH3).
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 821.0 (CH3CH), 50.8, 51.1 (CHCH3), 53.4 (CH3O), 121.9, 122.1, 122-1, 122.4 ('o', OPh), 130.6, 130.4, 130.2 ('m', OPh), 132.0 ('p', OPh), 148.6 ('ipso', OPh), 173.5 (COOCH3).
Smtesis de 4-clorofenil-(etoxi-L-alaninil)-fusforoclorhidrato
CnH14Cl2NO4P, PM=326.11.
Figure imgf000042_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etilico de L-alanina (1.000 g, 6.50 mmol), 4-clorofenilfosforodicloruro (1.595 g, 6.50 mmol) y TEA (1.315 g, 13.00 mmol, 1810 j L) en DCM (20 mL), para dar 1.794 mg (rendimiento del 84.7%) de producto.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 89.54, 9.25.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 7.44-7.21 (4H, m, OPh), 4.59 (1H, bs, NH), 4.33-4.13 (3H, m, OCHaC!^ CHCH3), 1.57-1.56 (3H, m, CH3CH), 1.43-1.21 (3H, m, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 8 14.5, 14.6 (OCH2CH3), 21.0, 21.5 (CH3CH), 50.9, 51.2 (CHCH3), 62.4, 62.5 (OCH2CH3), 122.04, 122.3, 122.4 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.9 ('p', OPh), 148.5, 148.6(7pso', OPh), 173.0, 173.1 (COOCH2CH3).
Smtesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C16H16Cl2NO4P, PM=388.18.
Figure imgf000042_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de L-alanina (1.000 g, 4.63 mmol), cloruro de 4-clorofenilfosfoduro (1.136 g, 4.63 mmol) y TEA (937.0 mg, 9.26 mmol, 1290 j L) en DCM (40 mL), para producir 1534 mg (rendimiento del 86.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 89.43, 9.16.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 7.42-7.08 (9H, m, OPh+ CH2Ph), 5.19 (2H, s, CHaPh), 4.61-4.54 (1H, bs, NH), 4.26­ 4.10 (1H, m, CHCH3), 1.42-1.38 (3H, m, CH3CH).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 520.9, 21.0 (CH3CH), 51.0, 51.2 (CHCH3), 68.1, 68.2 (OO-hPh), 122.3, 122.4 ('o', OPh), 128.8, 129.1, 130.4 ('o', 'm', 'p', CH?Ph+OPh). 131.9 ('ipso', CH?Ph). 135.3 ('p', OPh), 148.5 ('ipso', OPh), 172.7, 172.8 (COOCH2Ph).
Smtesis de fenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C11H15CINO4P, PM=291.67.
Figure imgf000043_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metflico de 2-aminoisobutirato (583.5 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 j L) y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 j L) en DCM (20 mL), para producir 1.041 g (95.2%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 56.99 (s).
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 5 7.41-7.17 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 3.80 (3H, s, OCH3), 1.71-1.69 (6H, 2s, [CH3]2C).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 527.3, 27.2, 27.0 ([CH3]2C), 53.6 (OCH3), 58.8 (C[CH3]2), 120.0, 121.1 ('o' OPh), 126.2 ('p', OPh), 130.3 ('m', OPh) 145.7 ('p', OPh), 150.2, 150.3 ('ipso', OPh), 175.6, 175.7 (COOCH3).
Smtesis de fenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C12H1/ClNO4P, PM=305.69.
Figure imgf000043_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etflico de 2-aminoisobutirato (628.6 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 j L) y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 j L) en DCM (20 mL), para producir 1.018 g (88.8%) del producto crudo usado sin purificacion adicional,31P-RMN (CDCh, 121 MHz): 57.02 (s)
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 57.23-7.37 (5H, m, OPh), 4.98 (1H, bs, NH), 4.24 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.70, 1.68 (6H, 2s, [CH3]2C), 1.30(3H, t, 3J=7,1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2O), 27.3, 26.9 ([CH3]2C), 58.7 (C[CH3]2), 62.7 (OCH2CH3), 121.1, 121.0 ('o', OPh), 127.6 ('p', OPh), 130.7 ('m', OPh), 150.4 ('ipso', OPh), 175.2, 175.1 (COOCH2CH3).
Smtesis de fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C1/H19ClNO4P, PM=367.76.
Figure imgf000043_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando clorhidrato de ester bendlico de 2­ aminoisobutirato (861.4 mg, 3.75 mmol), diclorofosfato de fenilo (791.1 mg, 3.75, 560 j L) y TEA (758.9 mg, 7.5 mmol, 1045 j L) en DCM (30 mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 6:4) proporcionando 580 mg (42.2%) de aceite.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 56.79 (s)
1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 57.45-7.27 (10H, m, OPh+CHoPh). 5.28 (2H, s, CH2Ph), 4.81, 4.78 (1H, 2bs, NH), 1.78, 1.75 (6H, 2s, [CHs]C).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 527.3, 26.9 ([CH3]C), 53.9 (C[CH3]o); 60.9 (CHoPh), 121.0, 126.3, 129-6, 129.0, 129.1, 130.3, 135.5 (OPh, CH?Ph), 135.5 ('ipso', CH2Ph), 150.3, 150.2 ('ipso', OPh), 175.0, 175.2 (COOCH2Ph).
Srntesis de 4-nitrofenil-(metil-2-amino-2-metilprepanoato)-fosforocloridato.
CnH14ClN2O6P, PM=336.67.
Figure imgf000044_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metflico de 2-aminoisobutirato (290.0 mg, 1.89 mmol), 4-nitrofenilfosfodicloruro (483.3 mg, 1.89 mmol) y TEA (382.5 mg, 3.78 mmol, 526.9 pL) en DCM (15 mL), para producir 486 mg (rendimiento del 76.4%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 56.61 (s)
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 58.25 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.43 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.91-4.87 (1H, 2bs, NH), 3.79 (3H, s, OCHs), 1.69-1.66 (6H, 2s, [CHsbC).
13C-RMN (CDCls; 75 MHz): 527.0, 27.1, 27.3 ([CH^C), 53.8 (OCHs), 59.2 (CCCHsk), 121.7, 121.8 ('o' OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.8, 154.7 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH3).
Srntesis de 4-nitrofenil-(etil-2 -amino-2 -metilpropanoato)-fosforocloridato.C12C16ClN2O6P, PM=350.69.
Figure imgf000044_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etflico de 2­ aminoisobutirato (270.0 mg, 1.61 mmol), 4-nitrofenilfodicloruro (412.3 mg, 1.61 mmol) y TEA (325.8 mg, 3.22 mmol, 448.8 pL) en DCM (15 mL), para producir 500 mg (rendimiento del 88.5%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 56.64 (s)
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 58.35 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.53 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.99-4.96 (1H, 2bs, NH), 4.34 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.79-1.76 (6H, 2s, [CHsbC), 1.40 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 5 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH^C), 59.1, 59.2 (C[CH3]2), 62.9, 63.0 (OCH2CH3), 121.7, 121.8 ('o' OPh), 126.2 ('m', OPh), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh), 175.4, 175.6 (COOCH2CH3). Srntesis de 4-nitrofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C17H1sClN2O6P, PM=412.76.30
Figure imgf000044_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de 2-aminoisobutirato (578 mg, 2.52 mmol), cloruro de 4-nitrofenilfosfoduro (645 mg, 2.52 mmol) y TEA (510 mg, 5.04 mmol, 702.5 j L) en DCM (20 mL), para producir 936 mg (rendimiento del 90.0%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 86.56 (s)
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 88.29 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.47 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.40-7.37 (5H, m, CHaPh).
5.27 (2H, s, CHaPh), 5.04-5.01 (1H, 2bs, NH), 1.77-1.74 (6H, 2s, [CPs^ C).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 27.0, 27.3, ([CH^C), 59.2 (C[CH3]2), 68.5 (OCH2Ph), 121.6, 121.7, 126.2, 128.6, 129.1, ('o', 'm', 'p', CH2Ph+ OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 145.7 ('p', OPh), 154.7, 154.8 ('ipso', OPh (COOCH2Ph).
Smtesis de 4-clorofenil-(metil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C11H-mCI2NO4P, PM=326.11
Figure imgf000045_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metflico de 2-aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1-82 mmol) y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 j L) en DCM (20 mL), para producir 554 mg (rendimiento del 91.1%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 87.05 (s)
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 87.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.28-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs,
NH), 3.84 (3H, s, OCHs), 1,73.1-71 (6H, 2s, [CPs^ C).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 827.0, 27.3, ([CH3]2C), 53.7 (OCH3), 58.9 (C ^ H ^ ) , 122.5 ('o', OPh), 129.7 ('m', OPh),
131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ('ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Smtesis de 4-clorofenil-(etil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C12H16Cl2NO4P, PM=340.14.
Figure imgf000045_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester etflico de 2­ aminoisobutirato (293.4 mg, 1.75 mmol), cloruro de 4-clorofenilfosfoduro (430.0 mg, 1.75 mmol) y TEA (354.2 mg,
3.50 mmol, 488.0 j L) en DCM (15 mL), para producir 571.7 mg (rendimiento del 96.1%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 87.09 (s)
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 87.38 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 7.26 (2H, d, 3J=9.1 Hz, OPh), 4.88-4.84 (1H, 2bs, NH),
4.29 (2H, q, 3J=7.1 Hz, OCHaCHa), 1.74-1-70 (6H, 2s, [CHs]C), 1.35 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 14.5 (OCH2CH3), 27.0, 27.3 ([CH3]C), 58.9 (C[CH3]2), 62.8 (OCH2CH3), 122.5 ('o', OPh), 130.4 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh), 148.7, 148.8 ('ipso', OPh), 175.1, 175.3 (COOCH2CH3).
Smtesis de 4-clorofenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C17H1sCl2NO4P, PM=402.21.
Figure imgf000046_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de 2-aminoisobutirato (402.0 mg, 1.75 mmol), cloruro de 4-clorofenilfosfoduro (430 mg, 1.75 mmol) y TEA (354.2 mg, 3.50 mmol, 488.0 j L). DCM (15 mL), para producir 657.9 mg (rendimiento del 93.5%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 87.00 (s)
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 87.39-7.12 (9H, m, CH?Pft+ OPh), 5.18 (2H, s, CHaPh), 4.75-4.72 (1H, 2bs, NH), 1.68­ 1.65 (6H, 2s, [CHs]2C).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 827.0, 27.3, ([CH^C), 59.0 (C[CHs]2), 68.4 (OO-^Ph), 122.5, 128.6, 129.1, 130.7 ('o', 'm', 'p', CH2Ph+ OPh), 131.8 ('p', CH2Ph), 135.4 ('p', OPh), 148.6, 148.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.1 (COOCH2Ph). Smtesis de 4-(trifluorometil)fenil-(bencil-2-amino-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
C18H1sClF3NO4P, PM=435.76.
Figure imgf000046_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de 2-aminoisobutirato (341.0 mg, 1.49 mmol), 4-(trifluorometil)-fenilfosfodicloridato (414.3 mg, 1.49 mmol) y TEA (300.5 mg, 2.97 mmol, 413.9 j L) en DCM (15 mL), para producir 623.9 mg (96.4%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 86.74 (s)
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 7.66 (2H, d, 3J=8.8 Hz, OPh), 7.42-7.30 (7H, m, OPh+CH?Ph). 5.25 (2H, s, CHaPh), 4.95-4.91 (1H, 2bs, NH), 1.75-1.72 (6H, 2s, [CPs^ C).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 26.9, 27.0, 27.3 ([CH^C), 59.1 (C[CH3]2), 68.4 (CH2Ph), 121.1, 121.4, 127.7, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9 ('o', 'm', 'p', OPh+C^Ph), 124.2 (CF3, J=265 Hz), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 152.6, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 175.0 (COOCH2Ph).
Smtesis de fenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C13H17ClNO4P, PM=317.70.
Figure imgf000046_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.749 mL, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para producir 1.266 g (81%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN CCDCl3, 121 MHz): 87.90.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 8 7.4-7.2 (5H, m, OPh), 4.3 (1H, bs, NH), 3.75 (3H, 2s, OCHs), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 524.4 (2 CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 53.3, 53.2 (CH3O), 66.6 (Cq ciclopentano), 121.1, 121.0 ('o' OPh), 126.3 ('p', OPh), 130.3, 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.8 (COOCH3). Smtesis de fenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforodoridato.
C14H19CINO4P, PM-331.73.
Figure imgf000047_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato (955 mg, 5.01 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 5.01 mmol, 749 pL) y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL). El producto crudo se purifico por cromatograffa instantanea (acetato de etilo/eter de petroleo 7:3) produciendo 1.457 g (89%) de aceite.
31P-RMN (CDCl3), 121 MHz): 58.04, 7.97.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 57.4-7.1 (5H, m, OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.30 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 5 14.5 (CH3CH2), 24.5 (2 CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 62.0_CH3CH2), 68.3 (Cq ciclopentano), 120.9 ('o' OPh), 126.3 ('p', OPh), 130.3 ('m', OPh), 150.3-150.2 ('ipso', OPh), 174.9-174.8 (COOCH2CH3).
Smtesis de fenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C19H21ClNO4P, PM=393.80.
Figure imgf000047_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.984 g, 3.84 mmol), fenil-diclorofosfato (0.577 mL, 3.84 mmol) y TEA (1.08 mL, 7.69 mmol) en DCM (30 mL), para producir 1.485 g (98%) de producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 57.85.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 57.3-7.0 (10H, m, OPh+CHPh), 5.2 (2H, s, CH?Ph). 4.95-4.65 (1H, bs, NH), 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 524.4, 24,3 (2 CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 67.3 (Cq ciclopentano), 68.0 (CH2Ph), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p', OPh), 130.1, 129.0, 128.8 ('m'OPh, CH?Ph), 135.4 ('ipso', CH2Ph), 150.1 ('ipso', OPh), 173.4 ( COOCH2Ph).
Smtesis de p-fluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C13H16ClNO4P, PM=335.70.
Figure imgf000047_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato de sodio (1.21 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para producir 1.65 g (99%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 88.61.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 8 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m,OPh), 4.7 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, 2s, OCHs), 2.25-2.15 (4H, m, 4H ciclopentano), 2,0-1.8 (4H, m, 4h ciclopentano).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 24.4 (2 CH2 ciclopent), 38.7, 38.6, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O), 66.3-66-2 (Cq ciclopentano), 117.1-116.8 ('o' OPh), 122.6-122.5 ('m', OPh), 146.1-145.9 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 175.3-175.2 (COOCH3).
Smtesis de p-fluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C14H1sClFNO4P, PM=349.72.
Figure imgf000048_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato (955 mg, 5.01 mmol), para-fluorofenildiclorofosfato de sodio (1.21g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para producir 1.64 g (94%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional. 31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 88.70.
1H-RMN (CDCls; 300 MHz): 87.3-7.2 (2H, m, OPh), 7.1-7.0 (2H, m, OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, J=7.1 Hz, OCHaCHa). 2.25-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.4 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH7CH3).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 8 14.4 (CH3CH2), 24.4 (2 CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 62.3_CH3CH2), 68.3 (Cq ciclopentano), 117.4, 117.0 ('o' OPh), 122.7, 122.6 ('m', OPh), 146.1, 146.0 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
Smtesis de p-fluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C19H2qCIFNO4P, PM=4011.79.
Figure imgf000048_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1-ciclopentanoato (1.281 g, 5.01 mmol), para-fluorofenil-diclorofosfato (1.21 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para producir 1.85 g (90%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCI3, 121 MHz): 87.85.
1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 8 7.65-7.4 (5H, m, CHaPh), 7.3-7.2 (2H, m, OPh), 7,1-7,0 (2H, m, OPh), 5.2 (2H, s, CHaPh), 4.6 (1H, bs, NH), 2.2-2.1 (4H, m, 4H ciclopentano), 2.0-1.8 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 824.5 (2 CH2 ciclopent), 38.9, 38.8, 38.6, 38.5 (2 CH2 ciclopent), 68.1 (Cq ciclopentano), 68.4 (CH2Ph), 117.0, 116.8 ('o' OPh), 122.6, 122.5 ('m'OPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.7 (CH?Ph), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 146.1, 145.9 ('ipso', OPh), 159.0 ('p', OPh), 174.6 (COOCH2Ph).
Smtesis de p-nitrofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
CrBH16ClN2O6P, PM-362.70.
Figure imgf000049_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.885 g, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato de sodio (1.632 g. 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para producir 1.601 g (90%) de producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 88.02.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 88.2 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.32 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 3.71 (3H, s, OCHs), 2.25-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCla; 75 MHz): 8 24.3 (2 CH2 ciclopent), 38.7, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 53.3 (CH3O), 68.6 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.0 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8, 154.7 ('p', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
Smtesis de p-nitrofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato,
C14H1sClN2O6P, PM=376.73.
Figure imgf000049_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato (955 mg, 5.01 mmol), para-nitrofenildiclorofosfato de sodio (1.362 g, 5.01 mmol) y TEA (1.4 mL, 10.02 mmol) en DCM (40 mL), para producir 1.669 g (90%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional. 31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 87.95.
1H-RMN (CDCls; 300 MHz): 88.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.28 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 4.8 (1H, bs, NH), 4.2 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCls; 75 MHz): 814.4 (CH3CH2), 24.4 (2 CH2 ciclopent), 38.8, 38.7 (2 CH2 ciclopent), 62.4_CHsCH2), 68.5 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.1 ('o' OPh), 126.1, 125.9 ('m', OPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8 ('p', OPh), 174.9 (COOCH2CH3).
Smtesis de p-nitrofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C19H20CIN2O6P, PM=438.80.
Figure imgf000049_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.835 g, 3.25 mmol), para-nitrofenil-diclorofosfato (0.85 g, 3.25 mmol) y TEA (0.91 mL, 6.7 mmol) en DCM (30 mL), para producir 1.215 g (85%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCls, 121 MHz); 87.99, 7.90.
1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 5 8.1 (2H, 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.4-72 (7H, m, OPh+ CHoPh), 5,18 (2H, s, CHoPh), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 524.4 (2CHo ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6, 38.5 (2CHo ciclopent), 68.0 (CHoPh), 68.6 (Cq ciclopentano), 121.8, 121.7 ('o' OPh), 126.1, 125.9 ('m' OPh) 129.1, 129.0, 128.8, 128.6 (CHoPh), 135.7 ('ipso', CHoPh), 145.6 ('ipso', OPh), 154.8, 154.7 ('p', OPh), 174.5, 174.4 (COOCHoPh),
Smtesis de p-clorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforodoridato.
C13H16CloNO4P, PM=352.15.
Figure imgf000050_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), para-clorofenildiclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol) y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para producir 0.852 g (98%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 59.55,9.5.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 57.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.95 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCH3), 2.2-2.00 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 5 24.3 (2CHo ciclopent), 38.7 (2CHo ciclopent), 53.3 (CH3O), 68.6 (Cq ciclopentano).
122.0 ('o' OPh), 130.1 ('m, OPh), 133.2 ('p', OPh), 149.9 ('ipso', OPh), 175.1-175.0 (COOCH3).
Smtesis de p-clorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C14H1sCl2NO4P, PM=366.18.
Figure imgf000050_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.477 g, 2.5 mmol), clorofenildiclorofosfato de para-clorofenilo (0.613 g, 2.5 mmol) y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para producir 0.880 g (97%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 59.85,9.70.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 57.35-7.15 (4H, m, OPh), 4.9 (1H, bs, NH), 4.22 (2H, 2q, 3J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.2-2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1.7 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.27 (3H, t, 3J=7 Hz, OCH2CH3).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 514.4 (CH3CH2), 24.4 (2CHo ciclopent), 38.8, 38.7 (2CHo ciclopent), 62.5, 62.4 CH3CH2), (68.) (Cq ciclopentano), 122.2, 122.1 ('o' OPh), 130.1 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 149.8 ('ipso', OPh), 174.8 (COOCH2CH3).
Smtesis de p-clorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C19H20Cl2NO4P, PM=428.25.
Figure imgf000051_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de bencil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.640 g, 2.5 mmol), clorofenildiclorofosfato de para (0.613 g, 2.5 mmol) y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en
DCM (20 mL), para producir 1.041 g (97%) del producto crudo utilizado sin purificacion adicional.
31P-RMN (COCla, 121 MHz): 89.39, 8.95.
1H-RMN (CDCl3; 300 MHz): 87.4-7.15 (9H, m, OPh CH?Ph). 5.20 (2H, s, CH?Ph), 5.0 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m,
4H ciclopentano), 1.95 -1.75 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 824.4 (2CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (O-^Ph), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.9, 121.8 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129,2 ('m'OPh, CH?Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 149.9 ('ipso', OPh), 174.3, 174.2 (COOCH2Ph).
Smtesis de p-trifluorofenil-(metoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C14H16CIF3NO4P, PM=385.70.
Figure imgf000051_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de metil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.443 g, 2.5 mmol), paratrifluorofenildiclorofosfato (0.700 g, 2.5 mmol) y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en
DCM ( 20 mL), para dar 0.931 g (97%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 88.80, 8.62.
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 87.65 (2H. 2d, 3J=8 Hz, OPh), 7.35 (2H, 2d, 3J=8 Hz OPh), 5.02 (1H, bs, NH), 3.78 (3H, s, OCH3), 2.25-2.05 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.95-1,7 (4H, m, 4H ciclopentano).
13C-RMN (CDCls; 75 MHz): 8 22.8 (2 CH2 ciclopent), 37.5, 37.2 (2 CH2 ciclopent), 51.5 (CH3O), 68.4 (Cq ciclopentano), 120,0 ('o', OPh), 124.8 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m', OPh), 129.5 ('p',q, J=32Hz, OPh), 152. OPh), 175.2 (COOCH3).
Smtesis de p-trifluorofenil-(etoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C15H18CIF3NO4P, PM=399.73.
Figure imgf000051_0003
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, utilizando sal de clorhidrato de etil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.477 g, 2.5 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato de sodio (0.700 g, 2.5 mmol) y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para producir 0.950 g (89%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 88.49.
1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 57.45 (2H, m, OPh), 7.2 (2H, m, OPh), 5.12 (1H, bs, NH), 4.05 (2H, m, OCH2CH3), 2.15­ 2.0 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.9-1.65 (4H, m, 4H ciclopentano), 1.2 (3H, 2t, 3J=7 Hz, OCH2 CH3 ).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 5 14.3 (CH3CH2), 24.2, 24.1 (2 CH2 ciclopent), 38.6, 38.5, 38.4 (2 CH2 ciclopent), 62.0 CH3CH2), 68,4 (Cq ciclopentano), 121.5 ('o', OPh), 125.0 (d, J=270Hz, CF3), 127.5 ('m', OPh), 129.9 ('p',q, J=32Hz, OPh), 152.8, 152.7 ('ipso', OPh), 174.9, 174.6 (COOCH2CH3).
Smtesis de p-trifluorofenil-(benzoxi-a,a-cicloleucinil)-fosforocloridato.
C20H20CIF3NO4P, PM= 461.80.
Figure imgf000052_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando sal de clorhidrato de henzil-1-amino-1-ciclopentanoato (0.700 g, 2.73 mmol), para-trifluorofenildiclorofosfato de sodio (0.75 g, 2.73 mmol) y TEA (0.75 mL, 5.47 mmol) en DCM (25 mL), para producir 1.089 g (86%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.14P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 59.39, 8.95.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 57.50 (2H, m, OPh, 7.4-7.15 (7H, m, OPh+CH?Ph). 5.20 (2H, s, CH?Ph). 4.95 (1H, bs, NH), 2.2-2.0 (4H, m. 4H ciclopentano), 1.95-1.75 (4H, m, 4H ciclopentano),
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 524.3 (2 CH2 ciclopent), 38.8, 38.7, 38.6 (2 CH2 ciclopent), 68.1, 68.0 (O-hPh), 68.2 (Cq ciclopentano), 121.4, 121.3 ('o', OPh), 125.1 (d, J=270Hz, CF3), 126.6 ('m' OPh) 129.2, 128.8, 127.8 (Bn), 129.8 ('p',q , J=32Hz, OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 151.5 ('ipso', OPh), 174.5, 174.4 (COOCH2Ph).
Smtesis de fenil-(metoxi-L-fenilalaninil)-fosforocloridato.
C16H1/ClNO4P, PM=353.14.
Figure imgf000052_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metflico de L-fenilalamina (1.08 g, 5 mmol), fenildiclorofosfato (1.12 g, 0.75 mL, 5 mmol) y TEA (1.4 mL, 10 mmol) en DCM (40 mL), para dar 1.626 g (92%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCl3, 121 MHz): 59.1, 8.95.
1H-RMN (CDCh; 300 MHz): 57.3-7.1 (10H, m, CH2Ph+ OPh), 5.00 (1H, bs, NH), 4.35 (1H, m, CHfenilala), 3.79 (3H, 2s, CH3O), 3.00 (2H, m, CH2Ph)
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 536.3 (CH2fenilalanina), 53.0 (CH3O), 56.6, 56.5 (CHfenilala), 121.0 ('o' OPh), 126.4 ('p' OPh), 130.2 ('m', OPh), 150.2 ('ipso', OPh), 174.1 (COOCH3),
Smtesis de fenil-(metoxi-L-leucinil)-fosforocloridato
C13H19CINO4P, PM=319.72.
Figure imgf000052_0003
E s t e s e s i n t e t i z a d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o e s t a n d a r 4 , u s a n d o c l o r h i d r a t o d e e s t e r m e d i c o d e L - l e u c i n a ( 0.91 g , 5 m m o l ) , f e n i l d i c l o r o f o s f a t o ( 1 .12 g , 0 .75 m L , 5 m m o l ) y T E A ( 1.4 m L , 10 m m o l ) e n D C M ( 40 m L ) , p a r a p r o d u c i r 1.58 g ( 99 % ) d e l p r o d u c t o c r u d o u t i l i z a d o s i n p u r i f i c a c i o n a d i c i o n a l .
31P - M M R ( C D C l 3, 1 2 1 M H z ) : 8 9 .4 5 . 9 .35 .
5 1H - R M N ( C D C l 3; 3 0 0 M H z ) : 8 7 . 4 - 7 . 2 ( 5 H , m , O P h ) , 4 . 90 ( 1 H , b s , N H ) , 3 . 9 5 ( 1 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 3 . 7 8 ( 3 H , s , O C H 3), 1 . 8 ( 1 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 8 - 1 . 5 ( 2 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 0 - 0 . 9 ( 6 H . m , C H C H 2C H ( C H 3)2).
13C - R M N ( C D C l 3; 7 5 M H z ) : 8 2 3 . 2 , 2 3 - 1 , 22 . 4 , 2 2 . 3 ( 2 C , C H C H 2C H ( C H 3)2), 24 . 9 , 24 . 8 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 4 3 . 6 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 5 3 . 2 ( C H 3O ) , 5 3 . 7 , 5 3 . 6 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 120 . 9 ('o' O P h ) , 12 6 . 4 ('p', O P h ) , 13 0 . 2 ( ' m ' , O P h ) , 15 0 . 1 ('ipso', O P h ) , 1 7 3 . 6 ( C O O C H 3).
0 S m t e s i s d e f e n i l - ( b e n z o x i - L - l e u c i n i l ) - f o s f o r o c l o r i d a t o
C 19H 23C I N O 4P , P M = 3 9 5 . 8 2 .
Figure imgf000053_0001
E s t e s e s i n t e t i z a d e a c u e r d o c o n e l P r o c e d i m i e n t o e s t a n d a r 4 , u s a n d o c l o r h i d r a t o d e e s t e r b e n d l i c o d e L - l e u c i n a ( 1.29 g , 5.0 m m o l ) , f e n i l - d i c l o r o f o s f a t o ( 1.12 g , 0.75 m l , 5.0 m m o l ) y T E A ( 1.4 m L , 10.0 m m o l ) e n D C M ( 40 m L ) , p a r a 5 p r o d u c i r 1.88 g ( 95 % ) d e l p r o d u c t o c r u d o u t i l i z a d o s i n p u r i f i c a c i o n a d i c i o n a l .
31P - R M N ( C D C l 3, 1 2 1 M H z ) : 8 9 .93 , 9 . 57 .
1H - R M N ( C D C l 3; 3 00 M H z ) : 8 7 . 5 - 7 . 2 ( 10 H , m , O P h C H P h ) , 5 . 2 ( 2 H , 2 s , C H ?P h ) . 4 . 9 5 ( 1 H , b s , N H ) , 4 . 2 - 4 . 1 ( 1 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 9 5 . 1 . 8 0 ( 1 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 7 ( 2 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 0 - 0 . 9 ( 6 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2).
0 13C - R M N ( C D C l 3; 7 5 M H z ) : 8 2 3 . 2 , 2 3 . 1 , 22 . 4 , 2 2 . 3 ( 2 C , C H C H 2C H ( C H 3)2), 24 . 9 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 4 3 . 5 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 53 . 8 , 5 3 . 3 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 67 . 8 , 6 7 . 7 ( C H 2P h ) , 12 0 . 7 ('o' O P h ) , 12 6 . 4 ('p', O P h ) , 13 0 . 2 , 1 2 9 , 1 , 128 . 8 , 12 8 . 7 ( ' m ' O P h , C H ?P h ) , 13 5 . 8 ('ipso', C H 2P h ) , 15 0 . 2 ( 'ipso', O P h ) , 17 4 . 1 ( C O O C H 2P h ) .
S m t e s i s d e p - n i t r o f e n i l - ( b e n z o x i - L - l e u c i n i l ) - f o s f o r o c l o r i d a t o .
C 19 H 22C I N 2O 6P , P M = 440.81.
5
Figure imgf000053_0002
E s t e s e s i n t e t i z a d e a c u e r d o c o n e l P r o c e d i m i e n t o e s t a n d a r 4 , u s a n d o c l o r h i d r a t o d e e s t e r b e n d l i c o d e L - l e u c i n a ( 1.08 g , 5.01 m m o l ) , f o s f a t o d e p a r a - n i t r o f e n i l - d i c l o r o ( 1.362 g , 5.01 m m o l ) y T E A ( 1.4 m L , 1.4 m m o l ) e n D C M ( 40 m L ) , p a r a p r o d u c i r 2.08 g ( 95 % ) d e p r o d u c t o c r u d o u s a d o s i n p u r i f i c a c i o n a d i c i o n a l .
31P - R M N ( C D l a, 1 2 1 M H z ) : 8 9 .87 , 9 .38 .
0 1H - R M N ( C D C l 3; 3 00 M H z ) : 8 8 - 2 5 - 8 . 10 ( 2 H , m , O P h ) , 7 . 3 5 - 7 . 2 5 ( 7 H , m , O P h + C H P h ) , 5 . 1 5 ( 2 H , 2 s , C H 2P h ) , 4 .9 5 ( 1 H , b s , N H ) , 4 . 1 5 ( 1 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 9 5 ( 1 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 7 ( 2 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2), 1 . 0 - 0 . 9 (6 H , m , C H C H 2C H ( C H 3)2).
13C - R M N ( C D C l 3; 7 5 M H z ) : 8 2 3 . 2 , 2 3 . 1 , 2 2 . 1 , 2 2 . 0 ( 2 C , C H C H 2C H ( C H ) 2), 24 . 8 (C H C H C H (C H 3 )2 ) , 4 3 . 4 , 4 3 . 3 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 5 4 . 2 , 5 3 . 9 ( C H C H 2C H ( C H 3)2), 68 . 0 , 6 7 . 9 ( C H 2P h ) , 1 2 1 . 6 ('o' O P h ) , 12 6 . 2 , 12 6 . 1 ( ' m ' O P h ) , 129 . 2 , 5 12 9 . 0 ( C H ?P h ) , 13 5 . 4 , 13 5 . 3 ('ipso', C H 2P h ) , 14 5 . 8 , 14 5 . 7 ('ipso', O P h ) , 15 4 . 7 , 15 4 . 5 ('p ', O P h ) , 17 3 . 0 , 1 7 2 . 8 ( C O O C H 2P h ) .
Smtesis de p-clorofenil-(benzoxi-L-leucinil)-fosforocloridato.
C19H22CI2NO4P, PM=430.26.
Figure imgf000054_0001
Este se sintetiza de acuerdo con el Procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester bendlico de L-leucina (0.644 g, 2.5 mmol), para-clorofenil-diclorofosfato (0.613 g, 2.5 mmol) y TEA (0.7 mL, 5 mmol) en DCM (20 mL), para dar 0.968 g (90%) de producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 89.71, 9.55.
1H-MMR (CDCl3; 300 MHz): 87.4-7.0 (9H, m, OPh CH?Ph). 5.15 (2H, s, CH2Ph), 4.5 (1H, d, 3J=Hz, NH), 4.0 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.9-1.8 (1H, m, CHCH2CH(CH3)2), 1.7 (2H, m, CHCH2CH(CH3)2), 0.85 (6H, m, CHCH2CH(CH)2).
13C-RMN (CDCl3; 75 MHz): 8 23.4, 23.3, 22.5, 22.4 (2C, CHCH2CHCH 3M 25,0 (CHCH2CH(CH)2), 45.8, 43.7 (CHCH2CH(CH3)2), 54.0, 53.8 (C H C ^ C ^ C ^ ^ ) , 68.2 (O-hPh), 122.5 ('o' OPh), 130.5, 130.4, 129.3, 129.2 ('m'OPh, CH?Ph), 133.2 ('p', OPh), 135.7 ('ipso', CH2Ph), 149.9, 149.8 ('ipso', OPh), 173.4, 173.2 (COOCH2Ph).
Smtesis de 4-clorofenil-(metil-2-amina-2-metilpropanoato)-fosforocloridato.
CnH14Cl2NO4P, PM=326.11.
Figure imgf000054_0002
Este se sintetiza de acuerdo con el procedimiento estandar 4, usando clorhidrato de ester metflico de 2-aminoisobutirato (280.0 mg, 1.82 mmol), 4-clorofenilfosfodicloruro (447.4 mg, 1.82 mmol) y TEA (368.3 mg, 3.64 mmol, 507.3 pL) en DCM (20 mL), para producir 554 mg (rendimiento del 91.1%) del producto crudo usado sin purificacion adicional.
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 87.05 (s)
1H-MMR (CDCh; 300 MHz): 87.38 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.29-7.24 (2H, 2d, 3J=9.0 Hz, OPh), 4.87-4.83 (1H, 2bs, NH), 3.84 (3H, s, OCH3), 1.73-1.71 (6H, 2s, [CH^C).
13C-RMN (CDCh; 75 MHz): 827.0, 27.3, ([CH^C), 53.7 (OCH3), 58.9 (C[CHs]2), 122.5 ('o', OPh), 129.7 ('m', OPh), 131.8 ('p', OPh) 148.7, 148.9 ('ipso', OPh), 175.5, 175.7 (COOCH3).
Smtesis de 4-clorofenilfosfodicloridato.
C6H4Cl3O2P, PM=245.43.
Figure imgf000054_0003
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 3, usando oxicloruro de fosforo (1533 mg, 10.00 mmol, 932 pL), 4-clorofenol (1.285 g, 10.00 mmol) y TEA (1.011 g, 10.00 mmol, 1394 pL) en etileter (100 mL) para dar un aceite (1.897 g, 77.3% de rendimiento).
31P-RMN (CDCls, 121 MHz): 85.18.
1H-RMN (CDCI3; 300 MHz): 57.45 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh), 7.30 (2H, d, 3J=9.0 Hz, OPh).
13C-RMN (CDCI3; 75 MHz): 5122.5 ('o', OPh), 130.6 ('m', OPh), 133.2 ('p', OPh), 148.5 ('ipso', OPh).
Smtesis de 4-(trifluorometil)-fenilfosfodicloridato.
C7H4C F 3O3P, PM=278.99.
Figure imgf000055_0001
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 3, usando oxicloruro de fosforo (1.570 mg, 10.24 mmol, 954.5 |jL), 4-trifluorometilfenol (1660 g, 10.24 mmol) y TEA (1.036 g, 10.24 mmol, 1427 |jl en etileter (100 mL) para dar un aceite (2.521 g, 88.2% de rendimiento).
31P-RMN (CDCla, 121 MHz): 54.75.
1H-RMN (CDCla; 300 MHz): 57.77 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh), 7.49 (2H, d, 3J=8.4 Hz, OPh).
13C-RMN (CDCls; 75 MHz): 5 121.6 ('o', OPh), 123.6 (CF3, J=271 Hz, OPh), 128.2 ('m', OPh), 129.7 ('p', J=33 Hz), 152.7 ('ipso', OPh).
Smtesis de 4-fluorofenilfosfodicloridato.
C6H4Cl2FO2P, PM=228.97.
Figure imgf000055_0002
Este se sintetizo de acuerdo con el Procedimiento estandar 3, usando oxicloruro de fosforo (1.395 mL, 15.00 mmol), 4-clorofenol (1.68 g, 15.00 mmol) y TEA (2.1 mL, 15.00 mmol) en eter etflico (140 mL) para dar un aceite (3.96 g, rendimiento del 96%).
31P-RMN (CDCls, 121 MHz); 55.52.
1H-RMN (CDCls; 300 MHz): 57.15 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh), 7.05 (2H, d, 3J=8.0 Hz, OPh).
13C-RMN. (CDCls; 75 MHz): 5116.8 ('o', OPh), 122.1 ('m', OPh), 146.7 ('p', OPh), 158.7 ('ipso', OPh).
Los datos experimentales se proporcionan en la Tabla I que ilustra la actividad de los compuestos que incorporan la presente invencion, y de algunos compuestos comparativos, con respecto a la lmea celular MDA MB231 de cancer de mama humano, la lmea celular HT115 de cancer de colon humano y la lmea celular de cancer de prostata humano PC-3. Los compuestos incluyen aquellos cuyas preparaciones se describen anteriormente y compuestos preparados por metodos preparativos correspondientes a los metodos descritos anteriormente.
Los procedimientos experimentales utilizaron la lmea celular de cancer de colon humano (HT115), la lmea celular de cancer de prostata humano (PC-3), la lmea celular de cancer de mama humano (MDA MB 231) y celula endotelial de la vena umbilical humana normal (HUVEC). Los compuestos se diluyeron en un rango de concentraciones y se agregaron a las celulas durante 1 a 3 dfas. La citotoxicidad se determino utilizando un ensayo MTT al final de cada experimento.
En la Tabla:
ArO se refiere a Ar como se define anteriormente con respecto a la formula I:
J se refiere a la unidad estructural de los presentes compuestos representados por, respectivamente, ROCOCR'R"NH-, como se definio anteriormente con respecto a la formula I, o, con respecto a los Ejemplos 51, 52 y 53, HOCOCR'R"NH-, como se definio anteriormente con respecto a la formula II; y
B se refiere a la unidad estructural basica de los compuestos:
BVU significa 2-bromovinil uridina.5-(C=CC[O]O)MeU significa metilpropenoato-2'-desoxiuridina.
GemCyt significa Gemcitabina.
Los ejemplos A, 1, 67 y G son ejemplos comparativos adicionales.
El ejemplo A es 5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina.
El Ejemplo 1 es el Ejemplo 1 anterior correspondiente al compuesto (7) anterior.
El ejemplo 67 es propenato-2'-desoxiuridina.
El ejemplo G es gemcitabina.
TABLA
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Gemcitabina (Ejemplo G en la Tabla) y el compuesto CPF31 (Ejemplo 31 en la Tabla: gemcitabina-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-fosfato) se compararon en un modelo de raton con xenoinjertos de cancer humano (colon HT115 y prostata PC3).
Los ratones se dosificaron diariamente en un intervalo de concentraciones (0.01-10 j M) y se evaluo el volumen del tumor frente al control.
Las estad^sticas de Kaplan-Meier se calcularon con respecto a la supervivencia sin incidentes.
En los dibujos adjuntos:
La Figura 1 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para datos de prostata en el dfa 13 usando Gemzar™ (gemcitabina disponible, por ejemplo, de Lilly);
La Figura 2 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para los datos de prostata en el dfa 13 utilizando CPF31;
La Figura 3 muestra las funciones de supervivencia sin incidentes v. dfa para cada uno de CPF31 y gemcitabina; y La Figura 4 muestra para el xenoinjerto de raton el volumen del tumor para datos de colon en el dfa 24 usando, respectivamente, Gemzar y el compuesto CPF31.
Con referencia a los dibujos, se puede ver que el CPF31 es significativamente menos toxico que la gemcitabina. CPF31 fue significativamente eficaz para reducir el volumen del tumor de prostata y colon en relacion con el control en dosis diarias de 5 y 10 j M (3 y 6 jg/mL). La gemcitabina no fue efectiva a la concentracion no toxica mas alta. Gemzar se ve en la Figura 1 como toxico por encima de 1 j M. En contraste, se ve que CPF31 de la Figura 2 tiene una toxicidad sustancialmente menor.
La Figura 3 muestra que CPF31 tiene efectos secundarios significativamente mas bajos en una base comparable: 3 animales muestran una toxicidad grave (10% de perdida de masa corporal) en GMZ y en CPF31 en el dfa 10, colectivamente 4 en GMZ y 1 en CPF31 en el dfa 11 y 5 en GMZ y 1 en CPF en el dfa 13. Al usar el analisis de Chi cuadrado combinando grupos de 5 y 10 j M, la importancia es p=0.193, 0.078 y 0.0289 en los dfas 10, 11 y 13. Esta claro que para el dfa 13, CPF31 muestra significativamente menos efectos secundarios, y los efectos contra el cancer continuan superando a los de Gemzar,
La figura 3 muestra la curva de supervivencia de Kaplan-Meier, supervivencia sin incidencia: con base en la perdida segun la perdida de peso. Un analisis de la proporcion de Cox muestra que el CPF31 es mucho menos toxico que el GMZ en funcion de la perdida calculada para la perdida de peso (p-0.043).
Se encontro que CPF31 estaba activo a 5 j M in vitro, mientras que se encontro que Gemzar era activo a 600 j M, con respecto a la misma lmea de celulas de colon. La Figura 4 muestra los resultados de las pruebas in vivo a 5 j M. La mayor actividad de CPF31 en la reduccion del volumen del tumor se muestra en la Figura 4.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto qmmico que tiene la formula I:
Figure imgf000060_0001
en donde:
R se selecciona de un grupo alquilo adclico ramificado o no ramificado C1-C16, un grupo alquilo dclico C3-C12, un grupo fenilo o un grupo naftilo y un grupo bencilo; y en donde R esta sin sustituir;
R' y R" se seleccionan independientemente de H, metilo (-CH3), bencilo (-CH2C6H5) y butilo secundario (-CH2CH(CH3)2, o R' y R" junto con el atomo de C al que estan unidos, proporcionan un anillo C5-6;
Q es -O-;
X e Y son ambos F;
Ar es naftilo o fenilo; y uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, pueden estar presentes en Ar y se seleccionan del grupo que comprende halogeno, -NO2; -NH2; alquilo C1-3; alcoxi C1-C3; alquilo SC1-3; -CN; - alquilo COC1-3; y alquilo CO2C1-3;
Z es H;
n es 0, Z' es -NH2 y existe un doble enlace entre la posicion 3 y la posicion 4; o una sal, ester o sal farmaceuticamente aceptable de dicho ester de un compuesto en la formula I.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es un grupo alquilo adclico ramificado o no ramificado C1-C6.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es un grupo alquilo dclico C5-C7.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es un grupo bencilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde uno de R' y R" es H y uno de R' y R" es metilo.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Ar es naftilo.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde Ar es fenilo.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Ar no esta sustituido.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los sustituyentes en Ar pueden seleccionarse de F, Cl, CF3 y NO2.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un metodo de profilaxis o tratamiento del cancer.
11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinacion con un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
12. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de combinar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un excipiente, vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
13. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, comprendiendo el proceso la reaccion de un compuesto de formula (III):
Figure imgf000061_0001
con un compuesto de formula (IV)
Figure imgf000061_0002
en donde Ar, n, Q, R, R', R", X, Y, Z y Z' tienen los significados descritos en la reivindicacion 1 y existe un doble enlace entre la posicion 3 y la posicion 4.
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