CN102718822A - 微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法 - Google Patents

微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法 Download PDF

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张晓辉
王健
翟红秀
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Abstract

本发明公开了一种4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物在微波辅助条件下的合成方法。将以胸腺嘧啶核苷或其类似物5-甲基尿苷为主要原料，将糖环上的羟基保护后，在反应器中与五硫化二磷固体反应，使用二氧六环做溶剂，在80-100W微波中辐射7-10分钟，得硫代后产物，然后向其中加入含有饱和氨气的甲醇溶液于室温下搅拌脱去羟基的保护基团，重结晶后即可得4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法。本发明反应时间短，产率高，产品纯度高，避免了传统合成方法的耗时耗能，产率低下等缺点，为进一步开发含硫核苷类药物提供了有利条件。

Description

微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，具体说，涉及4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的在微波辅助下的合成方法，合成的产物适用于药物化学制药领域。
背景技术
在人类基因研究计划的推动下，有关基因与疾病关系的信息受到人们的高度重视，核苷作为基因最基本的原料或元件，开发研制核苷（包括核苷的碱基）和核苷酸的新药已成为其中一个重要的方向。这两类药物从结构上可分为天然的核苷与核苷酸和非天然的核苷与核苷酸。通过化学修饰天然的核苷和核苷酸，可以得到众多的核苷衍生物，即非天然核苷与核苷，从化学结构上看它们和天然核苷和核苷酸有很多的相似之处，所以，在体内有着以假乱真之效，从而干扰或者直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的生物合成，因而这些化合物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，占有较大的比例，特别是近些年来对于非天然核苷和核苷酸药物的研发速度很快，甚至可以说，只要对天然核苷的结构进行适当的修饰或替换，就可能获得新的抗癌，抗病毒的药物。
自从Lipsett从大肠杆菌分离出4-thiouridylic酸以来，含硫及硫代类似物的DNA组成部分[如硫碱基(Thio-base)和硫代核苷(thio-nuceloside)],吸引了人们的广泛关注。DNA是主要的遗传物质，天然产生的DNA不同于蛋白质，它不含有硫。相对于正常的DNA组成，含硫代类似物的DNA拥有独特的生物、化学和物理性质。尤其是含硫碱基对紫外线的高灵敏度，使我们能够选择性地对含硫代类似物的DNA进行跟踪，同时尽量减小对正常DNA的影响。导致这些性质的主要原因是碱基（A,G，C,T）是最主要的DNA的发色基团，其吸收光谱分布在紫外区域（260-270nm）。含硫类似物则在近紫外长波（UVA）区域有吸收。2001年英国的Peter Karran和徐耀忠博士就此提出了一种新颖的、对癌症患者有帮助的治疗方法—近紫外光/4-硫胸苷（UVA/Thiothymidine）疗法（文献Massey A.Xu Y.Z.Karran P.Current Biology，2001,11：1142-1146）,即利用近紫外光（UVA）与4-硫-胸腺嘧啶核苷（4-thiothymidine）协同作用来损伤增生细胞中DNA。由于癌细胞快速增长过程中DNA的不断复制，同时富集了部分4-硫胸腺嘧啶（碱基），此时，与正常组织细胞相比，增生细胞更容易受到紫外线的影响。研究表明，对正常细胞无害的低剂量紫外光可以很方便地将含有4-硫胸腺嘧啶（即带此碱基的DNA）的增生细胞杀死。可见，4-硫-胸腺嘧啶（碱基）结合紫外光的疗法，具有良好的治疗癌症的潜力，这为癌症和其它疾病治疗方法提供一种新的途径（如图1所示）。
最近的文献O.Reelfs,P.Macpherson,Ren X.L.et al.Nucleic Acids Res.2011,39(22):9620 9632.中徐耀忠等报道外用4-硫胸苷是一种可行性光敏剂，其研究结果表明：药物浓度和紫外线辐射结合足以激活分子，导致恶性细胞凋亡，对正常皮肤却没有显著影响。因此，近紫外光（UVA）/4-硫胸苷疗法在治疗皮肤恶性肿瘤方面将有很大的应用，与传统的化疗和放疗相比，近紫外光（UVA）/4-硫胸苷疗法是一个较温和且具有高选择性的方法。文献Massey A.Xu Y.Z.Karran P.Current Biology，2001,11：1142-1146以及文献Reelfs O.,Xu Y.Z.,Massey A.,Karran P.,Storey,A.Molecular Cancer Therapeutics 2007,(6)9：2487-2495中报道，徐耀忠和Peter Karran研究发现4-硫胸腺嘧啶核苷[2’-deoxy-4-thiothymidine，S4-dT]与近紫外光（UVA）作用能够选择地破坏DNA，并杀死癌细胞。这种杀伤力是来与4-硫胸腺嘧啶核苷（以下简称4-硫胸苷）与近紫外光（UVA）协同作用。4-硫胸苷在结构上与胸腺嘧啶核苷很相似，可进入DNA内，并像胸腺嘧啶核苷一样，4-硫胸苷可专一性地与腺嘌呤配对，因此单独的4-硫胸苷对细胞不具有毒性。但是经4-硫胸苷培养过的细胞对低强度的近紫外光（UVA）非常敏感，这是因为4-硫胸苷在335nm处有最大吸收，对近紫外光（UVA）高度敏感。因此研究开发4-硫胸苷及类似物，可作为近紫外光（UVA）辅助抗癌药物，用于癌症治疗。近期的文献报道Gemenetz idis E.,Shavorskaya O.,Xu Y.Z.et al.Journal of Dermatolog ical Treatment.2011,EarlyOnline,1-6.对渗入4-硫胸苷的DNA，紫外线辐射不会产生杀伤力很大的活性氧，而是直接造成DNA断裂，从而进一步地显示了其专一性，可见近紫外光（UVA）/4-硫胸苷比光动力疗法有更好的优势。这种治疗方法在治疗患膀胱癌的老鼠原位模型中得到文献Pridgeon,S.W.;Heer，R.;Taylor,G.A.et al.BritishJournal of Cancer，2011，104(12),1869 1876的证实，通过动物和病理组织学检查分析及使用角蛋白进行了标准免疫组织化学方法分析，证实近紫外光（UVA）/4-硫胸苷可以有导致膀胱癌细胞消亡，有抗肿瘤活性的作用，实验结果表明近紫外光（UVA）/4-硫胸苷疗法可以治疗膀胱癌，它可能对人类更有效。在2012年的文献Olivier Reelfs,Peter Karran et al.Photochem.Photobiol.Sci.,2012,11,148-154中，介绍了4-硫胸腺嘧啶核苷的光化学性质，以及论证了其在近紫外光辅助下4-硫胸苷治疗皮肤癌的重要应用。
对于含硫核苷、含硫核苷酸的合成研究，已经有了超过40年的历史，其中对于硫代核苷的尤其是4-硫胸腺嘧啶核苷类化合物的合成都是利用传统加热的合成方法，往往耗时耗能，产率低下，不利于对其抗癌活性药物方面的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应时间短、产率高、产品纯度高的4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，避免了传统合成方法耗时耗能，产率低下等缺点；具有操作简单、分离方便、设计合理等优点，可用于硫核苷抗癌类核苷化合物的快速简便合成。
为了达到上述目的，本发明提供一种微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的化学通式(I)如下，
Figure BDA00001657186800031
其中，R1代表O的保护基团或者H，所述羟基O的保护基团为烷酰基和芳酰基、三取代芳甲基基团或硅烷基的一种；R2代表OR1或者OH。
本发明具体合成包括如下步骤：
S1.乙酰化：0~25℃下，5-甲基脱氧尿苷（R1,R2=H）或5-甲基尿苷(R1=H,R2=OH)与羟基O的保护基团试剂，在吡啶或THF溶剂中反应，产物用甲醇重结晶，得到经由所述R1保护的产物。优选方式下，优选方式下，参与反应的所述羟基O的保护基团试剂，可选用乙酸酐、氯化苄或三甲基氯硅烷等。
S2.硫取代氧：在微波辅助照射下，将步骤S1所得产物在二氧六环溶剂中与五硫化二磷反应5-15分钟，得到4-位硫取代胸苷及其类似物；其中，五硫化二磷的用量为底物的1~1.5倍当量；
S3.脱乙酰化：将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和的甲醇溶液，再将步骤S2所得产物加入氨的饱和甲醇溶液中进行反应，得到4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物。
优选方式下，所述步骤S2中，所述的五硫化二磷的用量为底物的1.2倍当量，反应时间为8-10分钟；步骤S2所得产物经硅胶层析分离得到，其中，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。所述步骤S3中，在室温下密闭搅拌反应4.5h；所得产物在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用甲醇重结晶，得到黄色固体产物。
此外，通式(I)所示4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物中，所述羟基O的保护基团为如酰基、三苯甲基二甲氧基或三烷基硅烷，尤其可选为苯甲酰基或三甲基硅烷。
本发明公开了一种如通式(I)化合物：4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物，在微波辅助条件下的合成方法。将以胸腺嘧啶核苷或其类似物5-甲基尿苷为主要原料，在一定条件下，经通式(I)所示O的保护基保护后，在反应器中与五硫化二磷固体反应，使用二氧六环做溶剂，在80-100W微波中辐射7-10分钟，得硫代后产物，然后向其中加入含有饱和氨气的甲醇溶液于室温下搅拌脱去保护，重结晶后即可得4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法。该化合物4-硫胸腺嘧啶核苷可用于硫核苷在紫外光辅助下的抗癌治疗研究，在光动力疗治疗皮肤癌中有着重要应用。本发明与其它方法相比具有以下特点:反应时间短，产率高，产品纯度高，避免了传统合成方法的耗时耗能，产率低下等缺点，为进一步开发含硫核苷类药物提供了有利条件。
附图说明
图1是光化学疗法示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明涉及通式(I)4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的微波合成方法。
Figure BDA00001657186800051
R1代表O的保护基团或者H；
R2代表OR1或者OH。
优选方式下，特定的羟基O的保护基团包括烷酰基和芳酰基（如酰基，特别的是苯甲酰基），三取代芳甲基基团（三苯甲基二甲氧基）和硅烷基(如三烷基硅烷，特别的是三甲基硅烷)。
此外，化合物(I)可以表示互变异构现象。现在的发现可以包括所有的互变异构体形式和混合物。系列化合物(I)属于含硫核苷治疗癌症药物，可用于治疗癌症相关的疾病。
通式(I)化合物的具体合成步骤，参考如下一种实例的合成通式，说明如下：
Figure BDA00001657186800052
A.保护糖环上的羟基将5-甲基脱氧尿苷（胸腺嘧啶核苷）或5-甲基尿苷经由通式(I)所示保护基团保护。
B.硫取代氧将使用通式(I)所示保护基团保护后的化合物与五硫化二磷在微波辅助下反应，即可得4-位硫取代胸苷及其类似物。
C.脱去如通式(I)所示O的保护基将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和的甲醇溶液，再将步骤B中所得产物加入氨的饱和的甲醇溶液中反应，即可得到4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物。
所述的A步骤，具体为将5-甲基脱氧尿苷（胸腺嘧啶核苷）或5-甲基尿苷在溶剂中与特定的羟基O的保护基团包括烷酰基和芳酰基（如酰基，特别的是苯甲酰基），三取代芳甲基基团（三苯甲基二甲氧基）和硅烷基(如三烷基硅烷，特别的是三甲基硅烷)，在0℃下反应，产物用甲醇重结晶即可得到。所述的A步骤所用溶剂为吡啶或THF。
所述的B步骤，具体为：使用步骤A中所得产物在溶剂中与五硫化二磷作用，经微波照射5-15分钟，得到硫化产物。五硫化二磷的用量为底物的1倍当量（eq.）-1.5当量。反应结束后粗产品通过硅胶层析分离，得到硫化后产物。
所述的B步骤，溶剂是二氧六环，所述的反应时间，优选为8分钟，所述的五硫化二磷的用量，优选为底物的1.2倍当量。硅胶层析分离，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。
所述的C步骤，具体为：将B步骤所得产物溶于甲醇的氨气饱和溶液中，在室温下密闭搅拌4.5h。所得产物在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用甲醇重结晶，即得到黄色固体产物。
实施例1：一种4-硫胸腺嘧啶核苷的合成方法，包括下述步骤:
(1)通过乙酰化合成3'，5'-O-二氧乙酰基胸腺嘧啶核苷(Ⅲ)，保护糖环上的羟基。
Figure BDA00001657186800061
将化合物胸腺嘧啶核苷（1.00g,3.87mmol）（Ⅱ）溶于无水吡啶（40.4ml,502mmol）中，冷却至0℃，加入无水乙酸酐（8.3ml,87.8mmol），在0℃继续搅拌5h(TLC跟踪)。取出后在减压除去溶剂，用甲醇重结晶，得到白色块状晶体（Ⅲ）（2.41g,9.33mmol），收率为95%，mp 129-131℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.39(br s,1H,NH),7.50(s,1H,6-H),6.18(t,J＝8.0Hz,1H,1'-H),5.18(t,J＝4.0Hz,1H,3'-H),4.25(d,J＝4.0Hz,2H,5'-H),4.14(d,J＝4Hz,1H,4'-H，),2.25-2.48(m,2H,2'-H),2.07(s,6H,2×-OC=OCH3),1.80(s,3H,-CH3).
(2)利用微波方法通过硫取代氧合成3'，5'-O-二氧乙酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷（IV）的合成
Figure BDA00001657186800071
将化合物（Ⅲ）（1.0g,3.06mmol）溶于无水二氧六环（55ml，643mmol)中，加入P2S5(1.02g,4.59mmol)，放入微波反应器中，800W功率下辐射8min(TLC跟踪)。反应停止后用硅藻土助滤，收集滤液，减压除去溶剂得到粗产品，粗产品通过硅胶层析分离，得到得到黄色油状液体的目标化合物（IV）0.76g,收率为93.9%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.79(br s,1H,NH),7.36(s,1H,6-H),6.13(t,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H,1'-H),5.21(t,J＝4.0Hz,1H,3'-H),4.26(dd,J＝4.0Hz,2H,5'-H),4.20-4.21(m,1H,4'-H，),2.32-2.48(m,2H,2'-H),2.06(s,3H,-OC=OCH3),2.07(s,3H,-OC=OCH3),1.99(s,3H,-CH3).
(3)脱去保护合成4-硫-胸腺嘧啶核苷(Ⅰ)的合成
Figure BDA00001657186800072
将（IV）（0.6g,1.74mmol）溶于甲醇的氨气饱和溶液(114ml，3mmol)中，在室温下密闭搅拌4.5h。所得产物在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用甲醇进行重结晶得到黄色固体产物(Ⅰ)0.32g,收率为71%。mp=168-169℃。UV-Vin(CH3OH),λmax/nm:337nm,249.0nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.97(s,3H,-CH3)2.13-2.16(t,J＝4Hz,12Hz,2H,2’-H)3.55-3.64(dd,J＝12Hz,24Hz,2H,5’-H),3.79-3.80(d,J＝4.0Hz,1H,4’-H),4.25(s,1H,3’-H),5.09(s,1H,5’-OH),5.26(s,1H,3’-OH),6.09-6.12(t,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H,1’-H),7.89(s,1H,6-H),12.70(brs,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:190.07,147.26,132.80,117.07,87.05,84.08,69.46,60.42,39.50,16.35.UV-V is(CH3OH),λmax/nm:337nm,249.0nmIRvmax(film)/cm-1:1693.2(C=O),1089.7(C=S),1153.3(C=S),1628.01(C=C)
实施例2：微波反应时间对步骤B中硫代产率的影响
(1)通过对胸腺嘧啶核苷乙酰化合成3'，5'-O-二氧乙酰基胸腺嘧啶核苷，保护糖环上的羟基。具体实例参照实施例1中的步骤(1)。
(2)利用微波方法通过硫取代氧合成3'，5'-O-二氧乙酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷的合成。
将化合物3'，5'-O-二氧乙酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷（1.0g，3.06mmol）溶于无水二氧六环（55ml，643mmol)中，加入P2S5(1.02g,4.59mmol)，放入微波反应器中，800W功率下辐射5min(TLC跟踪)，重复时间，微波反应时间分别为8min，10min，15min，不同微波反应时间下收率见表1。由表可知，微波反应时间在8-10min收率最高。
表1微波反应时间对产物收率的影响
  时间/min   收率/%
  5   75.3%
  8   93.9%
  10   90.1%
  12   86.7%
  15   85.5%
(3)脱去保护合成4-硫-胸腺嘧啶核苷(Ⅰ)的合成。具体实例参照实施例1中的步骤(3)。
实施例3：
(1)将胸腺嘧啶核苷与苯甲酰氯反应，保护糖环上的羟基。具体实例参照文献Fox et al.,JACS,1959,vol.81,p.178-187中所示。得到3’,5’-O-二苯甲酰基胸腺嘧啶核苷，收率为85%，核磁数据与文献值相符。
(2)利用微波方法通过硫取代氧合成3’,5’-O-二苯甲酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷。
将化合物3’,5’-O-二苯甲酰基胸腺嘧啶核苷（1.38g,3.06mmol）溶于无水二氧六环（55ml，643mmol)中，加入P2S5(1.02g,4.59mmol)，放入微波反应器中，800W功率下辐射8min(TLC跟踪)。反应停止后用硅藻土助滤，收集滤液，减压除去溶剂得到粗产品，粗产品通过乙醇进行重结晶，得到得到黄色固体的1.20g,收率为83.9%，熔点：161-162℃，Anal.Calcd.for C10H16N3O4Cl:C,43.24;H,5.81;N,15.13;Cl,12.78.Found:C,43.37;H,5.88;N,15.46,15.43;Cl,12.77
(3)脱去苯甲酰基保护，得到4-硫胸腺嘧啶核苷。具体实例参照文献Fox etal.,JACS,1959,vol.81,p.178-187。产率为87%。
对比文献Fox et al.,JACS,1959,vol.81,p.178-187中，合成3’,5’-O-二苯甲酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷步骤，该文献方法的收率为72%，使用微波辅助下硫代反应，产率为83.9%，反应时间缩短。
实施例4：
(1)将5-甲基尿嘧啶核苷与苯甲酰氯反应，保护糖环上的羟基。具体实例参照文献Fox et al.,JACS,1959,vol.81,p.178-187中所示。得到2’,3’,5’-O-三苯甲酰基胸腺嘧啶核苷，收率为82%，熔点为155-157℃。核磁数据与文献值相符。
(2)利用微波方法通过硫取代氧合成3’,5’-O-二苯甲酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷。
将化合物2’,3’,5’-O-三苯甲酰基胸腺嘧啶核苷（1.75g,3.06mmol）溶于无水二氧六环（55ml，643mmol)中，加入P2S5(1.02g,4.59mmol)，放入微波反应器中，800W功率下辐射8min(TLC跟踪)。反应停止后用硅藻土助滤，收集滤液，减压除去溶剂得到粗产品，粗产品通过乙醇进行重结晶，得到得到黄色固体的目标化合物1.58g,收率为88.0%，熔点172-173℃，Anal.Calcd.for C31H26N2O8S:C,63.47;H,4.47;N,4.78;S,5.47.Found:C,63.43;H,4.52;N,4.72;S,5.44.
(3)脱去苯甲酰基保护，得到4-硫-5-甲基尿嘧啶核苷。
具体实例参照文献Fox et al.,JACS,1959,vol.81,p.178-187。产率为86%，熔点149-150℃，MG 274.13，UV(Wasser,PH=7)λmax328mμ(ε2.13·104)，262mμ(ε3.48·103)，328mμ(ε3.58·103)；λmin280mμ,248mμ。
对比文献Fox et al.,JACS,1959,vol.81,p.178-187中，合成3’,5’-O-二苯甲酰基-4-硫胸腺嘧啶核苷步骤，该文献方法的收率为87%，反应时间为5h，使用微波辅助下硫代反应，产率为88.0%，反应时间为8min，反应时间大大缩短。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的化学通式(I)，其中，
R1代表羟基O的保护基团或者H，所述羟基O的保护基团为烷酰基和芳酰基、三取代芳甲基基团或硅烷基的一种；
R2代表OR1或者OH；
Figure FDA00001657186700011
具体合成包括如下步骤：
S1.乙酰化：在0-25℃的条件下，5-甲基脱氧尿苷或5-甲基尿苷与羟基O的保护基团试剂，在吡啶或THF溶剂中反应，产物用甲醇重结晶，得到经由所述R1保护的产物；
S2.硫取代氧：在微波辅助照射下，将步骤S1所得产物在二氧六环溶剂中与五硫化二磷反应5-15分钟，得到4-位硫取代胸苷及其类似物；其中，五硫化二磷的用量为底物的1~1.5倍当量；
S3.脱乙酰化：将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和的甲醇溶液，再将步骤S2所得产物加入氨的饱和甲醇溶液中进行反应，得到4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物。
2.根据权利要求1所述微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述的五硫化二磷的用量为底物的1.2倍当量，反应时间为8-10分钟。
3.根据权利要求2所述微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2所得产物经硅胶层析分离得到，其中，淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯=1：1。
4.根据权利要求3所述微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，在室温下密闭搅拌反应4.5小时；所得产物在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用甲醇重结晶，得到黄色固体产物。
5.根据权利要求1-4任一所述微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述羟基O的保护基团为如酰基、三苯甲基二甲氧基或三烷基硅烷。
6.根据权利要求5所述微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述羟基O的保护基团为苯甲酰基或三甲基硅烷。
7.根据权利要求1-4任一所述微波辅助下4-硫胸腺嘧啶核苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述羟基O的保护基团试剂选用乙酸酐、氯化苄或三甲基氯硅烷。
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