ES2877200T3 - Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo - Google Patents

Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo Download PDF

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Jianming Yin
Yubin Lv
Bangliang Li
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    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Abstract

Un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo, en donde la fórmula estructural del derivado se muestra en la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: X es N o CH; R1 es CH2CN o COCH2CN; R3 es SO2R4 o C(O)R4, R4 es un grupo alquilo lineal o cíclico, una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace, un grupo alquilo lineal o cíclico sustituido con flúor, NHCH3, N(CH3)2, fenilo, piridina o pirimidina; m, n son cada uno un número entero de 0-3, y m + n = 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y al uso del mismo para prevenir y/o tratar una indicación relacionada con una función de quinasa JAK, a un método de preparación del mismo y a un compuesto intermedio del mismo.
ANTECEDENTES TÉCNICOS
La quinasa JAK (quinasa Jano) es una tirosina quinasa no receptora intracelular que puede mediar citoquinas y tiene cierto efecto regulador en la proliferación y la función celular que implica la respuesta inmunitaria. La familia de quinasas JAK tiene cuatro miembros, es decir, quinasa JAK 1 (JAK1), quinasa JAK 2 (JAK2), quinasa JAK 3 (JAK3) y tirosina quinasa 2 (TYK2). En general, las citoquinas activan las quinasas JAK uniéndose a receptores de citoquinas. Después de la activación de JAK, las STAT (proteínas de unión a ADN) se activan y entran en el núcleo para regular la expresión génica. Las principales vías de transducción de señales mediadas por la familia de las JAK-STAT como receptores de citoquinas, que pueden interactuar con otras vías de transducción de señales, participan en los procesos de desarrollo, diferenciación, maduración, apoptosis y expresión funcional de diversas células inmunitarias y hematopoyéticas. Esto desempeña un papel extremadamente importante en la regulación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria de los organismos.
La activación anómala de la vía de las JAK-STAT está estrechamente relacionada con numerosas enfermedades. De ese modo, los inhibidores de quinasa JAK pueden usarse para el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide, policitemia vera, psoriasis, trombocitosis primaria y mielofibrosis.
En el desarrollo de inhibidores de quinasa JAK para indicaciones relacionadas con inmunidad e inflamación, lo primero que debe considerarse es la actividad inhibidora de los fármacos sobre JAK2, aunque es necesario considerar la selectividad de los fármacos hacia las otras tres quinasas. Si la selectividad no es alta, pueden producirse fácilmente efectos secundarios tóxicos graves y los efectos secundarios tóxicos se reflejan principalmente en la inhibición de la función inmunitaria humana normal, dando como resultado una alta tasa de infección. El tofacitinib, el primer producto inhibidor de la quinasa JAK disponible en el mercado, aunque tiene una fuerte actividad inhibidora frente a JAK2, tiene un alto efecto secundario tóxico debido a su baja selectividad hacia las otras tres quinasas. En su etiqueta farmacológica, se indica claramente que el uso de Xeljanz (nombre comercial del Tofacitinib) está asociado a mayor riesgo de infecciones graves, incluyendo infecciones oportunistas, tuberculosis, cáncer y linfoma, etc.
Por lo tanto, es una dificultad en la técnica desarrollar un inhibidor de quinasa JAK que sea tanto altamente activo como seguro.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El problema técnico a resolver mediante la presente invención es proporcionar un nuevo inhibidor de quinasa JAK con actividad y seguridad altas.
La presente invención proporciona un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina que es un inhibidor de quinasa JAK ideal.
La presente invención también proporciona un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo para uso en la prevención y/o tratamiento de indicaciones relacionadas con la función de quinasa JAK.
Para resolver los problemas técnicos anteriores, la presente invención adopta las siguientes soluciones técnicas: un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo; la fórmula estructural del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina se muestra en la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
X es N o CH;
Ri es CH2CN o COCH2CN;
R3 es SO2R4 o C(O)R4, R4 es un grupo alquilo lineal o cíclico, una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace, un grupo alquilo lineal o cíclico sustituido con flúor, NHCH3, N(CH3)2, fenilo, piridina o pirimidina;
m, n son cada uno un número entero de 0-3, y m n = 2 o 3.
Preferentemente, en el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo, el hidrógeno no intercambiable no está sustituido, parcial o completamente sustituido con deuterio.
Preferentemente, R4 es un grupo alquilo lineal o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo que tiene un doble enlace y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R4 es metilo, etilo, vinilo, o ciclopropilo.
Además, en la fórmula (I), R1 es CH2CN y R3 es SO2R4.
Preferentemente, en la fórmula (I), R3 es SO2CH2CH3.
Preferentemente, el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina es uno de los compuestos representados por las siguientes fórmulas estructurales o una mezcla de más de los mismos:
Figure imgf000004_0001
De acuerdo con la presente invención, el compuesto del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina incluye no solo una única forma de compuesto, una forma de mezcla que comprende los diversos compuestos con las estructuras que satisfacen los requisitos de la fórmula (I) general, sino también diferentes formas isómeras del mismo compuesto tales como racematos, enantiómeros, diastereómeros y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, clorhidratos, fosfatos, sulfatos, acetatos, maleatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos, benzoatos, metilbencenosulfonatos, succinatos, fumaratos, tartratos, galatos, citratos, etc. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende dicho derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La preparación del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina de la presente invención puede conseguirse mediante rutas sintéticas similares a las bien conocidas en las técnicas químicas, y en particular de acuerdo con la descripción contenida en el presente documento. Los reactivos se obtienen generalmente a partir de fuentes comerciales o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para preparar el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina anterior, que comprende las siguientes etapas:
(a)
Figure imgf000004_0002
se hace reaccionar con un primer reactivo protector de amino PG1 para obtener
Figure imgf000004_0003
en donde Z es Cl, Br, o I;
(b) el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con
Figure imgf000004_0004
para obtener
Figure imgf000005_0001
en donde R5 es un grupo alcoxi o un grupo silano que son grupos protectores de amino; cuando R5 es un grupo alcoxi, en primer lugar, el producto obtenido en la etapa (a) y
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se ponen en un disolvente mixto de alcohol y agua, y la reacción se realiza con un catalizador y condiciones básicas, de modo que el grupo
Figure imgf000005_0003
reemplace a Z y a continuación R5 se retira en condiciones de reacción ácidas;
(c) se usa
Figure imgf000005_0004
en donde PG2 es un segundo grupo protector de amino, y el producto obtenido en la etapa (b) se somete a una reacción de adición con
Figure imgf000005_0005
seguido de desprotección del segundo grupo protector de amino PG2 en condiciones ácidas para obtener
Figure imgf000005_0006
en donde R6 es CHCN o CH(CO)CN, m, n y R1 son como se definió anteriormente;
(d) se realiza una reacción de sustitución en un disolvente polar entre el producto obtenido en la etapa (c) y R3-Cl para obtener
Figure imgf000006_0001
y a continuación se retira el primer grupo protector de amino PG1 para obtener
Figure imgf000006_0002
es decir, un compuesto de fórmula (I).
Una ruta sintética específica a modo de ejemplo es la siguiente:
Figure imgf000006_0003
Los expertos en la materia pueden obtener las condiciones de reacción de los métodos de preparación anteriores del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina de acuerdo con la técnica anterior; los métodos también pueden realizarse de acuerdo con los siguientes esquemas de preparación y purificación preferentes para aumentar el rendimiento y la pureza del producto y reducir el coste.
En la etapa (a), el primer reactivo de protección de amino puede ser cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCl, aquí PG1 es SEM) y, en este momento, puede añadirse lentamente la suspensión de NaH y DMF a una solución en DMF de
y la mezcla se agita por debajo de 5 °C durante 0,5 a 5 horas; a continuación se añade lentamente SEMCl y se agita durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe añadiendo agua, y el producto de reacción se extrae con acetato de etilo, se filtra y se concentra a presión reducida;
Figure imgf000007_0001
(normalmente un aceite amarillo pálido) se obtiene mediante purificación por cromatografía ultrarrápida.
En la etapa (b), una mezcla de
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disolvente alcohólico (tal como 1-butanol),
Figure imgf000007_0003
agua y carbonato (tal como carbonato potásico) se agita a 60~100 °C, seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), la mezcla se agita a 60~100 °C durante una noche y a continuación se enfría a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de diatomita, se extrae y se concentra a presión reducida, y se purifica mediante columna de gel de sílice; se ha de observar que: R5 puede ser un grupo alcoxi como grupo protector de amino que no pueda hidrolizarse (tal como
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o un grupo silano hidrolizable como grupo protector de amino (tal como
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cuando R5 es un grupo silano,
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se obtiene directamente; cuando R5 es un grupo alcoxi, el producto obtenido mediante purificación en columna de gel de sílice necesita además agitarse durante una noche en condiciones ácidas (el producto se disuelve en THF y se añade solución acuosa de HCl), concentrarse a presión reducida, y a continuación extraerse con acetato de etilo, secarse, filtrarse, concentrarse y purificarse mediante columna de gel de sílice para obtener
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En la etapa (c), el producto obtenido en la etapa (b),
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(m, n son cada uno un número entero de 0-3, y m n = 2 o 3), acetonitrilo y DBU se mezclan para formar una mezcla, y la mezcla se agita a 50-90 °C durante 1 a 5 horas, a continuación la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se purifica mediante columna de gel de sílice.
En la etapa (d), una mezcla del producto obtenido en la etapa (c), DCM, trietilamina y cloruro de etilsulfonilo se agita a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía ultrarrápida para obtener
Figure imgf000008_0003
a continuación su solución en DCM se añade a TFA por debajo de 5 °C, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0,5 a 5 horas, y se concentra presión reducida; se añaden metanol y etilendiamina al residuo, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 a 5 horas, se retira el disolvente, y el soluto se purifica por HPLC.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un compuesto intermedio del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina anterior; el compuesto intermedio tiene una fórmula estructural como se muestra en la fórmula (II):
Figure imgf000008_0004
en donde: PG1 es un primer grupo protector de amino, R7 es un segundo grupo protector de amino PG2, H o R3. El primer grupo protector de amino PG1 y el segundo grupo protector de amino PG2 pueden ser los usados convencionalmente, por ejemplo, el primer grupo protector de amino PG1 es 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), y el segundo grupo protector de amino PG2 es ferc-butiloxicarbonilo (Boc).
Además, la estructura general del compuesto intermedio del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina es:
Figure imgf000009_0001
o/y
Figure imgf000009_0002
todos ellos son compuestos intermedios del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, que están en diferentes etapas del método de preparación del mismo.
Otra solución técnica utilizada por la presente invención: el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo para uso en la prevención y/o tratamiento de indicaciones relacionadas con la función de quinasa JAK.
Las indicaciones relacionadas con la función de quinasa JAK son artritis reumatoide, policitemia vera, psoriasis, trombosis primaria, y mielofibrosis.
Debido a la implementación de las soluciones técnicas anteriores, la presente invención tiene las siguientes ventajas con respecto a la técnica anterior:
los compuestos provistos por la presente invención, el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, son nuevos inhibidores de quinasas JAK con alta actividad y selectividad, y tienen cierto efecto curativo en términos de respuesta inmunitaria e inflamatoria mediante la inhibición de quinasa JAK, mientras tienen menos efectos secundarios tóxicos, y son altamente seguros. De ese modo, los compuestos de la presente invención pueden usarse para preparar un medicamento para tratar o prevenir diversas indicaciones relacionadas con la función de quinasa JAK.
REALIZACIONES
La presente invención se describirá adicionalmente con detalle por referencia a realizaciones específicas, pero la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones.
Ejemplo 1
Este ejemplo proporciona un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina (compuesto de fórmula Ia), cuya estructura química es la siguiente:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
El método para preparar el compuesto de fórmula la incluye específicamente las siguientes etapas:
(1) Preparación del compuesto intermedio 2: una solución de 1 (10 g, 0,066 mol) en DMF (40 ml) se añadió lentamente a una suspensión de NaH (3 g, 0,13 mol) y DMF (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas para obtener una mezcla turbia de color pardo claro. A continuación se añadió lentamente cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCl) (12,7 g, 0,08 mol) a la mezcla turbia, la nueva mezcla obtenida se agitó durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto intermedio 2 (15 g, 81 %) se obtuvo mediante purificación por cromatografía ultrarrápida en forma de un aceite de color amarillo pálido; MS (m/s): 284 [M H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 80,00 (s, 9H), 0,95 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 10 Hz, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
(2) Preparación del compuesto intermedio 3: una mezcla del compuesto intermedio 2 (8 g, 283 mol), 1-butanol (30 ml), 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (9 g, 0,034 mol), agua (30 ml) y carbonato potásico (9,9 g, 0,071 mol) se agitó a 100 °C. A continuación se añadió a la solución tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (3,3 g, 2,8 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de diatomita, se extrajo y se concentró a presión reducida, y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto intermedio 3 (8,5 g, 78 %) en forma de un aceite de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,00 (s, 9H), 0,95 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,17-1,22 (m, 3H), 1,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 4H), 5,78 (s, 2H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
(3) Preparación del compuesto intermedio 4: se añadió solución acuosa de HCl 1,5 N (20 ml) a una solución del compuesto intermedio 3 (8,5 g, 0,022 mol) y THF (80 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró, y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto intermedio 4 (4,8 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanco; MS (m/s): 316 [M H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,00 (s, 9H), 0,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,50 (s, 1H).
(4) Preparación del compuesto intermedio 5: una mezcla del compuesto intermedio 4 (4,5 g, 0,143 mol), acetonitrilo (50 ml), 4-(cianometilen)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (4,67 g, 0,214 mol) y DBU (2,2 g, 0,0143 mol) se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto intermedio 5 sólido (3,5 g, 45 %) se obtuvo por purificación mediante columna de gel de sílice; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,00 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,5 (s, 9H), 2,12 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 32 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
(5) Preparación del compuesto intermedio 6: se añadió el compuesto intermedio 5 (3,5 g, 6,5 mmol) a 20 ml de solución de HCl 4 N en acetato de metilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto intermedio 6 sólido blanco (1,4 g, 50 %) se obtuvo por purificación mediante columna de gel de sílice; MS (m/s): 438 [M H]+.
(6) Preparación del compuesto intermedio 7: una mezcla del compuesto intermedio 6 (1,4 g, 3,2 mmol), DCM (20 ml), trietilamina (0,5 g, 4,95 mmol) y cloruro de etilsulfonilo (0,5 g, 3,89 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto intermedio 7 (0,5 g, 30 %) en forma de un sólido de color blanco; MS (m/s): 530 [M H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 80,00 (s, 9H), 0,92 (m, J = 8 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,89-2,92 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 4H), 3,38 (s, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,60-3,64 (m, 4H), 5,74 (s, 2H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
(7) Preparación del compuesto de fórmula la: una solución del compuesto intermedio 7 (0,1 g, 0,189 mmol) y DCM (5 ml) se añadió a TFA (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron metanol (5 ml) y etilendiamina (1 ml) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se retiró el disolvente y el soluto se purificó por HPLC para obtener el compuesto la (25 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
El producto la objetivo obtenido se sometió a ensayos de resonancia magnética nuclear de H RMN 1H (400 MHz, MeOD) y espectrometría de masas. Los resultados son los siguientes:
picos de absorción en espectro de RMN 1H: 8 = 8,81 (s, 1H) 8,70 (s, 1H) 8,45 (s, 1H) 7,61 (d, 1H) 7,09 (d, 1H) 6,06 (s, 1H) 3,56 (d, 2H) 3,29 (s, 2H) 3,03 (m, 2H) 2,93 (t, 2H) 2,82 (t, 2H) 2,10 (m, 2H) 1,15 (t, 3H).
m/z [MH]+: 400,2. Se obtuvo calculando que el producto tiene la fórmula C18H21N7O2S, con un peso molecular exacto (masa exacta) de 399,15.
Ejemplo 2
El compuesto de fórmula Ib, cuya estructura química es la siguiente:
Figure imgf000011_0001
Los compuestos de fórmula Ib pueden obtenerse mediante la siguiente ruta sintética:
Figure imgf000012_0001
El método para preparar el compuesto de fórmula Ib incluye específicamente las siguientes etapas:
(1) Preparación del compuesto intermedio 8: una mezcla de compuesto intermedio 2 (3 g, 10,6 mmol), 1-butanol (30 ml), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trMsopropilsilil)-1H-pirrol (4,5 g, 12,7 mmol), agua (30 ml) y carbonato potásico (3,7 g, 26,5 mmol) se agitó a 100 °C. A continuación, se añadió a la solución tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,7 g, 0,53 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de diatomita, se extrajo y se concentró a presión reducida, y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto intermedio 8 (2 g, 60 %) en forma de un aceite de color amarillo; MS (m/s): 315 [M H]+.
(2) Preparación del compuesto intermedio 9: una mezcla de compuesto intermedio 8 (2 g, 6,4 mmol), acetonitrilo (60 ml), 4-(cianometilen)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (2,1 g, 9,5 mmol) y DBU (1,5 g, 9,9 mmol) se agitó a 70 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener el compuesto intermedio 9 sólido (1 g, 30 %); MS (m/s): 537 [M H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCla) : 80,00 (s, 9H), 0,95-1,00 (m 2H), 1,51 (s, 9H), 2,13-2,17 (m, 2H), 2,53-2,60 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 3,20 (s a, 2H), 3,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,99 (s a, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
(3) Preparación del compuesto intermedio 10: se añadió el compuesto intermedio 9 (1 g, 1,86 mmol) a 10 ml de solución de HCl 4 N en acetato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto intermedio 10 sólido blanco (0,7 g, 86 %) se obtuvo por purificación mediante columna de gel de sílice; MS (m/s): 437 [M H]+.
(4) Preparación del compuesto intermedio 11: una mezcla del compuesto intermedio 10 (0,7 g, 1,4 mmol), DCM (15 ml), trietilamina (0,25 g, 2,5 mmol) y cloruro de etilsulfonilo (0,25 g, 1,9 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto intermedio 11 (0,25 g, 30 %) en forma de un sólido de color blanco; MS (m/s): 529 [M H]+.
(5) Preparación del compuesto de fórmula Ib: una solución del compuesto intermedio 11 (0,25 g, 0,48 mmol) y DCM (10 ml) se añadió a TFA (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, se añadieron metanol (10 ml) y etilendiamina (2 ml) al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se retiró el disolvente, y el soluto se purificó por HPLC para obtener el compuesto Ib (22 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanco.
El producto Ib objetivo obtenido se sometió a ensayos de resonancia magnética nuclear de H RMN 1H (400 MHz, MeOD) y espectrometría de masas. Los resultados son los siguientes: picos de absorción en espectro de RMN 1H: 8 = 11,16 (s, 1H) 8,84 (s, 1H) 7,78 (s, 1H) 7,27 (d, 1H) 7,07 (t, 1H) 6,99 (t, 1H) 6,85 (d, 1H) 3,80 (d, 2H) 3,03 (t, 2H) 2,91 (t, 2H) 2,78 (s, 2H) 2,70 (d, 2H) 2,18 (t, 2H) 1,29 (t, 3H). m/z [MH]+: 399,2. Se obtuvo calculando que el producto tiene la fórmula C19H22N6O2S, con un peso molecular exacto (masa exacta) de 398,15.
Ensayo de eficacia etc.
I. Ensayo de la actividad enzimática de los compuestos:
1. Método experimental
La concentración semiinhibidora CI50 de los compuestos (concentración de los compuestos requerida para inhibir la actividad enzimática en un 50 %) se determina mediante el ensayo inmovilizado mixto con un sustrato específico y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo. El método de determinación usado fue un ensayo de desplazamiento de movilidad Caliper. Las quinasas determinadas fueron JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. El compuesto de referencia estándar usado fue estaurosporina.
2. Resultados experimentales
En la Tabla 1 se resumen los resultados de los experimentos de inhibición de actividad enzimática de los compuestos. Los resultados mostraron que los compuestos de la presente invención (Ia e Ib) tienen efectos inhibidores muy fuertes en la quinasa JAK2; al mismo tiempo, los resultados mostraron que los compuestos de la presente invención (Ia e Ib) tienen buenas actividades inhibidoras selectivas. La inhibición selectiva tiene una significación terapéutica importante para el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide, policitemia vera, psoriasis, trombocitosis primaria, mielofibrosis, etc.
Tabla 1. Resultados de los ex erimentos de inhibición de actividad enzimática de los compuestos
Figure imgf000013_0001
II. Evaluación electrofisiológica de los compuestos in v ito
1. Método experimental
Se estudia el porcentaje de bloqueo de corriente de canales de potasio de células hERG completas por los compuestos de la presente invención usando células HEK293 que expresan hERG de forma estable y el método de detección de sistema de pinzamiento zonal de membranas automático, y se obtuvo la curva de relación dosis-efecto. El fármaco positivo es Cisaprida.
2. Resultados experimentales
Los valores de CI50 de los compuestos de la presente invención (Ia e Ib) obtenidos mediante la curva de relación dosis-efecto del ensayo fueron todos mayores de 30 |jM, lo que indica que los compuestos de la presente invención tienen muy baja probabilidad de cardiotoxicidad del fármaco producida por intervalo QT largo.
III. Ensayo de modelo de eficacia de artritis inducida por adyuvante en rata:
1. Método experimental
(1) Modelado: se disolvió H37Ra de Mycobacterium tuberculosis en aceite de parafina para preparar CFA, se practicó inyección intradérmica en la base de la cola de la rata con una dosis de 100 jl, la enfermedad en la rata se produjo en el día 14, y la calificación clínica de aparición simultánea de la enfermedad fue > 3.
(2) Tratamiento: a continuación, las ratas se asignaron aleatoriamente a grupos y se administraron por vía oral con los compuestos de la presente invención (Ia e Ib, a dosis de 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,5 mg/kg, 10 mg/kg, y 15 mg/kg, respectivamente). El período de dosificación completo fue de 14 días y se realizaron calificaciones clínicas y mediciones del volumen de pata los lunes y jueves, y se registraron los datos.
2. Resultados experimentales
Los resultados experimentales mostraron que la calificación clínica, inflamación de articulaciones, y volumen de pata de los grupos del modelo fueron todos mayores que los del grupo normal. A partir de los resultados de la sección HE, los grupos del modelo presentaron infiltración de células inflamatorias y proliferación de tejido conectivo. El análisis por rayos X también mostró que el grupo del modelo presentaba hiperostosis evidente, los espacios de las superficies articulares no eran claros, y hubo detección de corteza espinosa. En resumen, este modelado tuvo éxito.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir de forma eficaz lesiones en ratas en calificaciones clínicas, volumen de pata, secciones HE y rayos X. Las calificaciones clínicas animales y volúmenes de pata de los compuestos Ia e Ib en los grupos de dosis de 10 mg/kg y 15 mg/kg fueron casi iguales que el grupo normal, las secciones HE y rayos X también confirmaron que la eficacia fue significativa, y el estado de las ratas mejoró significativamente. Las tasas de inhibición (con respecto al grupo de vehículo, calificación clínica) del compuesto Ia a las dosis de 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,5 mg/kg, 10 mg/kg, y 15 mg/kg fueron de un 16 %, 28 %, 50 %, 100 % y 100 %, respectivamente. Los grupos de tratamiento de los compuestos Ia e Ib presentaron mayores aumentos de peso corporal animal que el grupo de vehículo.
IV. Experimentos farmacocinéticos
1. Método experimental:
Animales experimentales: Beagles, macho y hembra; peso corporal: 7-9 kg;
preparación de las muestras de ensayo: el compuesto (Ia) de la presente invención se formuló a 2,5 mg/ml (para administración intravenosa) y 2,0 mg/ml (para administración oral) para uso. Vías de administración: oral/inyección intravenosa. Capacidad y frecuencia de dosificación: 2 ml/kg (inyección intravenosa) o 5 ml/kg (oral), administración individual.
Recogida de muestras: se recogió sangre en los siguientes puntos temporales: 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, y 24 h después de la dosificación.
2. Análisis de muestras y resultados
Análisis de muestras: las muestras recogidas se sometieron a ensayo usando el método LC-MS/MS. El modelo del instrumento es API4000.
Análisis de datos farmacocinéticos: se usó WinNolin para ajustar y calcular los datos de concentración plasmática obtenidos de acuerdo con el método del modelo no compartimental. Algunos resultados se resumen en la Tabla 2. Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos del compuesto objetivo calculados de acuerdo con el método del modelo no com artimental
Figure imgf000014_0001
Los resultados experimentales muestran que los compuestos de la presente invención tienen buenas características farmacocinéticas.
V. Experimento de efectos secundarios tóxicos
Se estudiaron los efectos secundarios tóxicos de los compuestos de la presente invención (Ia e Ib). Se administraron 30 mg/kg/día a las ratas una vez al día durante 14 días consecutivamente. Los resultados mostraron que los compuestos de la presente invención no tuvieron ningún efecto secundario tóxico evidente, y no hubo diferencia significativa entre los parámetros bioquímicos orgánicos, tisulares y sanguíneos de las ratas de los grupos de los compuestos de la presente invención y los de la rata del grupo de control de vehículo. Los compuestos de la presente invención se toleraron bien por los animales. En el mismo experimento, con la misma dosis (30 mg/kg/día) del compuesto similar Baricitinib, los tejidos de timo y bazo de las ratas se redujeron significativamente (un cuarto del tamaño normal) y mostraron ciertos efectos secundarios tóxicos.
Los ejemplos anteriores son meramente representativos. Como se puede observar a partir de los ejemplos anteriores, los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasas JAK ideales con altas potencias, y puede esperarse el uso de los compuestos para el tratamiento o prevención de enfermedades tales como artritis reumatoide, policitemia vera, psoriasis, trombocitosis primaria y mielofibrosis y conseguir muy buenos resultados, y también pueden combinarse con diferentes tipos de sales medicinales para realizar preparaciones orales (comprimidos o cápsulas, etc.). Los comprimidos o cápsulas preparados con los compuestos de la presente invención pueden administrarse una o más veces al día. Los compuestos la presente invención también pueden combinarse con otros fármacos para realizar preparaciones compuestas.
Los ejemplos anteriores se proporcionan meramente con fines ilustrativos de las ideas técnicas y características de la presente invención, y la finalidad de los ejemplos es permitir que los expertos en la materia comprendan los contenidos de la presente invención y los implementen en consecuencia.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo, en donde la fórmula estructural del derivado se muestra en la fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
en donde:
X es N o CH;
R1 es CH2CN o COCH2CN;
R3 es SO2R4 o C(O)R4, R4 es un grupo alquilo lineal o cíclico, una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace, un grupo alquilo lineal o cíclico sustituido con flúor, NHCH3, N(CH3)2, fenilo, piridina o pirimidina;
m, n son cada uno un número entero de 0-3, y m n = 2 o 3.
2. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo, el hidrógeno no intercambiable no está sustituido, parcial o completamente sustituido con deuterio.
3. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un grupo alquilo lineal o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo que tiene un doble enlace y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
4. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R4 es metilo, etilo, vinilo, o ciclopropilo.
5. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, en la fórmula (I), R1 es CH2CN y R3 es SO2R4.
6. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I), R3 es SO2CH2CH3.
7. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina es uno de los compuestos representados por las siguientes fórmulas estructurales o una mezcla de más de los mismos:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
8. Una composición farmacéutica, que comprende el derivado azaciclico de cinco miembros de pirrolopirimidina o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina, o la sal farmacéuticamente aceptable e hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en la prevención y/o tratamiento de indicaciones relacionadas con la función de quinasa JAK, dichas indicaciones relacionadas con la función de quinasa JAK comprenden artritis reumatoide, policitemia vera, psoriasis, trombocitosis primaria y mielofibrosis.
10. Un método para preparar el derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar
Figure imgf000017_0002
con un primer reactivo protector de amino PG1 para obtener
Figure imgf000017_0003
en donde, Z es Cl, Br, o I,
(b) hacer reaccionar el producto obtenido en la etapa (a) con
Figure imgf000017_0004
para obtener
Figure imgf000018_0001
en donde, R5 es un grupo alcoxi o un grupo silano que son como grupos protectores de amino; cuando R5 es un grupo alcoxi, en primer lugar, poner el producto obtenido en la etapa (a) y
Figure imgf000018_0002
en un disolvente mixto de alcohol y agua, realizar la reacción con un catalizador y en condiciones básicas para hacer que el grupo
Figure imgf000018_0003
reemplace a Z, y a continuación retirar R5 en condiciones de reacción ácidas;
(c) usar
Figure imgf000018_0004
en donde PG2 es un segundo grupo protector de amino, y someter el producto obtenido en la etapa (b) a una reacción de adición con
Figure imgf000018_0005
seguido de desprotección del segundo grupo protector de amino PG2 en condiciones ácidas para obtener
Figure imgf000018_0006
en donde R6 es CHCN o CH(CO)CN, m, n y R1 se definen como anteriormente;
(d) realizar una reacción de sustitución en un disolvente polar entre el producto obtenido en la etapa (c) y R3-Cl para obtener
a continuación retirar el primer grupo protector de amino PG1 para obtener
Figure imgf000019_0001
es decir, un compuesto de fórmula (I).
11. Un compuesto intermedio para la preparación del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, el compuesto intermedio tiene una fórmula estructural como se muestra en la fórmula (II):
Figure imgf000019_0002
en donde: PG1 es un primer grupo protector de amino, R7 es un segundo grupo protector de amino PG2, H o R3, en donde R3 se define como en las reivindicaciones precedentes.
12. El compuesto intermedio del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho primer grupo protector de amino PG1 es 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), y dicho segundo grupo protector de amino PG2 es ferc-butiloxicarbonilo.
13. El compuesto intermedio del derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la fórmula estructural del mismo es:
Figure imgf000019_0003
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