ES2841912T3 - Inhibidores de CXCR2 - Google Patents

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ES2841912T3 ES16867099T ES16867099T ES2841912T3 ES 2841912 T3 ES2841912 T3 ES 2841912T3 ES 16867099 T ES16867099 T ES 16867099T ES 16867099 T ES16867099 T ES 16867099T ES 2841912 T3 ES2841912 T3 ES 2841912T3
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Xi Chen
Dean Dragoli
Junfa Fan
Jaroslaw Kalisiak
Manmohan Leleti
Viengkham Malathong
Jeffrey Mcmahon
Hiroko Tankaka
Ju Yang
Chao Yu
Penglie Zhang
Venkat Mali
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Chemocentryx Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalquilo C1-4; R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, CH2CF3 y CF2CF3; R3b es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y D; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -Y y alquileno C1-4-Y; en el que Y es arilo o heteroarilo, y cada R4 se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CO2Ra, - CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, - NRaC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, y-Rc, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, y Rc se selecciona de alquilo C1- 4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y CN; R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O); X es CH o N; o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, tautómeros o rotámeros de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de CXCR2
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud es una solicitud que reivindica los beneficios en virtud de 35 USC § 119(e) de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/257,529 presentada el 19 de noviembre de 2015.
Antecedentes de la invención
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células, para atraer células tales como leucocitos (que incluyen macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células supresoras derivadas de mieloides) y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento tumoral. Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clase depende de si las dos primeras cisteínas son adyacentes (quimiocinas CC) o están separadas por un solo aminoácido (quimiocinas CXC). Actualmente existen al menos 17 quimiocinas CXC conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, CXCL1 (GROa), CXCL2 (GROP), CXCL3 (GROy), CXCL4 (PF4), CXCL5 (ENA-78), CXCL6 (GCP-2, CXCL7 (NAP-2), CXCL8 (IL-8, NAP-1), CXCL9 (MIG) y CXCL10 (IP-10). Actualmente existen al menos 28 quimiocinas CC conocidas, que incluyen, pero no se limitan a CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1 P), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CCL-11 (eotaxina-1) y CCL20 (MIP-3 a). Se sabe que los miembros individuales de las familias de quimiocinas están unidos por al menos un receptor de quimiocinas, con las quimiocinas CXC generalmente unidas por miembros de la clase de receptores CXCR, y las quimiocinas CC por miembros de la clase de receptores CCR de, por ejemplo, CXCL8/IL-8 se une a los receptores CXCR1 y CXCR2.
Dado que las quimiocinas CXC a menudo promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas están implicadas en un amplio rango de trastornos inflamatorios agudos y crónicos tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar fibrótica inducida por radiación, dermatosis ampollosas autoinmunitarias (AIBD), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) e inflamación de las vías respiratorias inducida por ozono (véase, Baggiolini et al., FEBSLett. 307:97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12:17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9: 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87: 463 (1991); Miller et al., Ann. Rev. Respir. Dis. 146:427 (1992); y Donnely et al., Lancet 341: 643 (1993), Fox & Haston, Radiation Oncology, 85:215 (2013), Hirose et al., J. Genet. Syndr. Genet. Ther. S3:005 (2013), Miller et al., Eur. J. DrugMetab. Pharmacokinet. 39:173 (2014), Lazaar et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 72:282 (2011)).
Se ha implicado a un subconjunto de quimiocinas CXC, aquellas que contienen el motivo ELR (ELR-CXC), en la inducción de angiogénesis tumoral (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Estos incluyen las quimiocinas ligando CXCR2 CXCL-1, CXCL2, CXCL3, CXCL5 y (Strieter et al. JBC 270: 27348-27357 (1995)). Algunas quimiocinas de ELR-CXC del ligando CXCR2 son agentes exacerbantes durante la apoplejía isquémica (Connell et al., Neurosci. Lett., 15: 30111 (2015). Se considera que todas estas quimiocinas ejercen sus acciones al unirse a CXCR2. Por lo tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión y a la activación de CXCR2 expresada sobre la superficie de células endoteliales vasculares (EC) en los vasos circundantes.
Se sabe que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas ELR-CXC, y la producción de estas quimiocinas se correlaciona con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. Clin Cancer Res 6: 2104-2119 (2000)) y mal pronóstico (Yoneda et al., J Nat Cancer Inst 90: 447-454 (1998)). Como las quimiocinas ELR-CXC son potentes factores quimiotácticos para la quimiotaxis de EC, probablemente induzcan quimiotaxis de las células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Este puede ser una etapa crítica en la inducción de angiogénesis tumoral. Los inhibidores de CXCR2 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELR-CXC y, por tanto, bloquearán el crecimiento tumoral. Esta actividad antitumoral se ha demostrado para anticuerpos contra CXCL8 (Arenberg et al. J Clin Invest 97:2792-2802 (1996)), ENA-78 (Arenberg et al. J Clin Invest 102:465-72 (1998)), y CXCL1 (Haghnegahdar et al. J. Leukoc Biology 67:53-62 (2000)).
Muchas células tumorales expresan CXCR2 y las células tumorales pueden de ese modo estimular su propio crecimiento al secretar quimiocinas ELRCXC. Por tanto, además de disminuir la angiogénesis dentro de los tumores, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de células tumorales.
El CXCR2 se expresa a menudo por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) dentro del microambiente de los tumores. Las MDSC están implicadas en la supresión de las respuestas inmunitarias tumorales, y la migración de MDSC en respuesta a las quimiocinas del ligando CXCR2 es muy probablemente la responsable de atraer estas células hacia los tumores. (véase Marvel and Gabrilovich, J. Clin. Invest. 13: 1 (2015) y Mackall et al., Sci. Trans. Med.
6: 237 (2014). Por lo tanto, los inhibidores de CXCR2 pueden revertir los procesos supresores y permitir que las células inmunitarias para rechazar más eficazmente el tumor. De hecho, el bloqueo de la activación de los receptores de quimiocina CXC ha demostrado ser útil como terapia de combinación con inhibidores de puntos de regulación para suprimir el crecimiento tumoral, lo que sugiere que el bloqueo de CXCR2 también puede mejorar el rechazo del tumor en combinación con otras terapias antitumorales, que incluyen, pero no se limitan a vacunas o quimioterapias citotóxicas tradicionales (véase Highfill et al., Science Translational Medicine, 6: 237 (2014)).
Por tanto, los receptores de quimiocinas CXC representan dianas prometedoras para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios y antitumorales.
Sigue subsistiendo la necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad en los receptores de quimiocinas CXC. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de los subconjuntos de neutrófilos y células T en el sitio inflamatorio y el crecimiento de tumores) se beneficiarían por compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8.
Breve resumen de la invención
En este documento se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 y R2 son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalquilo C1-4;
R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, CH2CF3 y CF2CF3;
R3b es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y D;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -Y y alquileno C1-4-Y; en el que Y es arilo o heteroarilo, y cada R4 se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CO2Ra, - CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, - NRaC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, y-Rc, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, y Rc se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4y haloalquilo C1.4;
R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y CN;
R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1.4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O);
X es CH o N;
o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, tautómeros o rotámeros de los mismos.
Se proporcionan adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en este documento, opcionalmente que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, en los que:
(i) el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en una quimioterapia citotóxica, vacunas anticancerígenas o antitumorales, terapias antiinmunocitocinas, terapias con inmunocitocinas, receptores de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia de transferencia de genes, y inhibidores de puntos de regulación; o
(i) el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: fármacos que bloquean la actividad de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), y agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING o CD40.
Se proporciona adicionalmente un compuesto divulgado en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica divulgada en este documento para uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por CXCR2 en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica a dicho sujeto,
en el que dicha enfermedad o afección mediada por CXCR2 se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar fibrótica inducida por radiación, dermatosis ampollosa autoinmunitaria (AIBD), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, e inflamación de las vías respiratorias inducida por ozono.
Se proporciona adicionalmente un compuesto divulgado en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica divulgada en este documento para uso en un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste en rabdomiosarcoma, carcinoma de pulmón de Lewis (LLC), cáncer de pulmón de células no microcíticas, carcinoma de células epidermoides de esófago, adenocarcinoma de esófago, carcinoma de células renales (RCC), cáncer colorrectal (CRC), leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de mama, cáncer gástrico, carcinoma neuroendocrino de células microcíticas de próstata (SCNC), cáncer de hígado, glioblastoma, cáncer de hígado, carcinoma oral de células epidermoides, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer papilar de tiroides, carcinoma colangiocelular intrahepático, carcinoma hepatocelular, cáncer de hueso, y carcinoma nasofaríngeo,
opcionalmente el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para tratar solo cáncer o en combinación con una o más de otras terapias contra el cáncer, tales como:
(i) una o más de una quimioterapia citotóxica, una vacuna contra el cáncer, vacunas antitumorales, una antiinmunocitocina, una terapia con inmunocitocinas, y receptores de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia de transferencia de genes;
(ii) uno o más inhibidores de puntos de regulación; o
(iii) una o más de otra terapia contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: fármacos que bloquean la actividad de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), y agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING o CD40.
Los compuestos proporcionados en este documento son útiles para unirse selectivamente e inhibir la actividad de CXCR2, y para tratar enfermedades que dependen, al menos en parte, de la actividad de CXCR2. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona, en aspectos adicionales, composiciones que contienen uno o más de los compuestos indicados anteriormente en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulgan métodos para tratar diversas enfermedades, que se discuten adicionalmente en este documento, que comprenden administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula anterior durante un período de tiempo suficiente para tratar la enfermedad.
También se divulgan métodos para diagnosticar enfermedades en un individuo. En estos métodos, los compuestos proporcionados en este documento se administran en forma marcada a un sujeto, seguido de formación de imágenes de diagnóstico para determinar la presencia o ausencia de CXCR2. También se divulga un método para diagnosticar una enfermedad que se lleva a cabo al poner en contacto una muestra de tejido o sangre con un compuesto marcado como se proporciona en este documento y determinar la presencia, ausencia o cantidad de CXCR2 en la muestra.
En algunas realizaciones, se administra al sujeto una cantidad de un agente quimioterapéutico o radiación antes, después o en combinación con los compuestos proporcionados en este documento. En algunas realizaciones, la cantidad es subterapéutica cuando el agente quimioterapéutico o la radiación se administran solos.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A-1J proporcionan estructuras y actividad biológica para los compuestos descritos en este documento.
Descripción detallada de la invención
Antes de que se describa con más detalle la presente invención, se debe entender que la invención no se limita a las realizaciones particulares establecidas en este documento, y también se debe entender que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir solo realizaciones particulares, y no pretende ser limitante.
Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro establecido o el valor intermedio en ese rango establecido, está incluido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños se pueden incluir independientemente en los rangos más pequeños, y también están abarcados dentro de la invención, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el rango indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención los intervalos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Se debe observar que, como se utiliza en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración está destinada a servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva tal como “únicamente”, “solo” y similares en relación con la mención de elementos de la reivindicación o el uso de una limitación “negativa”.
General
La presente invención se deriva del descubrimiento de que los compuestos de fórmula I actúan como antagonistas potentes y selectivos del receptor CXCR2. Los compuestos tienen actividad antiinflamatoria in vivo y propiedades farmacocinéticas superiores. De acuerdo con lo anterior, los compuestos proporcionados en este documento son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CXCR2 y como controles en ensayos para la identificación de antagonistas de CXCR2 competitivos.
Abreviatura y definiciones
El término “alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término “alquinilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de dichos grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2 -(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1-y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término “cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburos que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y que están completamente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. “Cicloalquilo” también se refiere a anillos de hidrocarburos bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. El término “cicloalquenilo” se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene al menos un doble enlace entre los vértices del anillo. Ejemplos de cicloalquenilo son ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término “espirocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo en el que un único vértice del anillo está unido a otras dos porciones que no son hidrógeno de la molécula. Un sustituyente espirocicloalquilo es uno en el que dos átomos de carbono de una cadena de alquileno (normalmente los extremos de la cadena de alquileno) están unidos al mismo átomo de carbono en el resto de la molécula. El término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Se puede unir un grupo heterocicloalquilo al resto de la molécula a través de un anillo de carbono o un heteroátomo.
El término “alquileno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, en la presente invención se prefieren aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un “alquilo inferior” o “alquileno inferior” es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De manera similar, “alquenileno” y “alquinileno” se refieren a las formas insaturadas de “alquileno” que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente.
Como se utiliza en este documento, una línea ondulada, “ que cruza un enlace sencillo, doble o triple en cualquier estructura química representada en este documento, representa la unión puntual del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula. Adicionalmente, se entiende que un enlace que se extiende hasta el centro de un anillo (por ejemplo, un anillo de fenilo) indica la unión en cualquiera de los vértices de anillo disponibles. Un experto en la técnica comprenderá que los sustituyentes múltiples mostrados que se unen a un anillo ocuparán los vértices del anillo que proporcionan compuestos estables y, por lo demás, son estéricamente compatibles.
Los términos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Adicionalmente, para los grupos dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser iguales o diferentes y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno. De acuerdo con lo anterior, se entiende que un grupo representado como -NRaRb incluye piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos como “haloalquilo” pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término “haloalquilo C W significa que incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término “arilo” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado poliinsaturado, normalmente aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término “heteroarilo” se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno opcionalmente cuaternizados. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, purazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopurazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, purazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, purazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
El término “arilalquilo” pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo y similares). De forma similar, el término “heteroaril-alquilo” incluye aquellos radicales en los que un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, piridilmetilo, tiazoliletilo y similares).
Los términos anteriores (por ejemplo, “alquilo”, “arilo” y “heteroarilo”), en algunas realizaciones, incluirán formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes para los radicales alquilo (que incluyen los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -halógeno, -O', - NR'R”, -SR', -SiR'R”R'”, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, - NR”C(O)R', -NR'-C(O)NR”R”', -NR”C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R”, -NR'S(O)2R”, -CN y -NO2 en un número que varía de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R” y R'” se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 no sustituidos. Cuando R' y R” están unidos al mismo nitrógeno átomo, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se entiende que -NR'R” incluye 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo.
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y generalmente se seleccionan entre­ halógeno, -O', -OC(O)R', -NR'R”, -SR', -R', -CN, -NO2, - CO2R', -CONR'R”, -C(O)R', -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', -NR”C(O)2R', ,-NR'-C(O)NR”R”', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R”, -NR'S(O)2R”, -N3, perfluoroalcoxi (C1-C4), y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R' , R” y R'” se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido)-alquilo C1-4 y ariloxi-alquilo C1-4 no sustituido. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo mediante un alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono.
Dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -TC(O)-(CH2)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero desde 0 hasta 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo opcionalmente se pueden reemplazar con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)rB-, en el que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O^Nr '- o un enlace sencillo, y r es un entero desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de esta manera se puede sustituir opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH2)sX-(CH2)t-, donde s y t son independientemente enteros desde 0 hasta 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, - S(O)2- o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
Como se utiliza en este documento, se entiende que el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
Cuando una variable (por ejemplo, R1 o Ra) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. Adicionalmente, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Se entiende que el término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos proporcionados en este documento contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición de bases se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos proporcionados en este documento contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M, et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos proporcionados en este documento contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y al aislar el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención.
Además de las formas de sal, también se divulgan compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos proporcionados en este documento. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos proporcionados en este documento mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos proporcionados en este documento cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos proporcionados en este documento pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos proporcionados en este documento pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos proporcionados en este documento poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) estén todos abarcados dentro del alcance de la presente invención. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están presentes en una forma enantioméricamente enriquecida, en la que la cantidad de exceso enantiomérico para un enantiómero particular se calcula mediante métodos conocidos. La preparación de formas enriquecidas enantioméricamente también es bien conocida en la técnica y se puede lograr utilizando, por ejemplo, resolución quiral mediante cromatografía o mediante formación de sal quiral. Cuando se muestra en este documento una descripción estereoquímica particular, se entiende que se refiere a que la forma del compuesto en la estereoquímica es como se muestra y está sustancialmente libre del otro isómero. ‘Sustancialmente libre de otro isómero indica al menos una relación 80/20 de los dos isómeros, más preferiblemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %. Adicionalmente, la presente invención contempla diferentes confórmeros, así como distintos rotámeros. Los confórmeros son isómeros conformacionales que pueden diferir por rotaciones alrededor de uno o más enlaces a. Los rotámeros son confórmeros que se diferencian por rotación en un solo enlace a. Aún adicionalmente, los compuestos proporcionados en este documento también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención están presentes en forma enriquecida isotópicamente. Las proporciones no naturales de un isótopo se pueden definir como que varían desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tal como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, tales como deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a aquellas descritas en otra parte de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye, pero no se limita a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a una mayor seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos proporcionados en este documento, sean radiactivos o no, queden abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos proporcionados en este documento se muestran en una forma tautomérica (por ejemplo, una forma de piridona), que un experto en la técnica entiende que incluye la forma mostrada, así como la otra forma tautomérica (por ejemplo, una hidroxilpiridina).
“CXCR2” se refiere al Receptor 2 de Quimiocina CXC, también conocido como receptor tipo B de CD128, IL8RB e IL8, cuyo gen está codificado en el cromosoma humano 2q35 y es un receptor conocido para CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7. y CXCL8 (véase Murphy, PM, Annu. Rev. Immunol. 12: 593 (1994) y Zlotnik & Yoshie, Immunity, 12: 127 (2000)).
Los términos “paciente” o “sujeto” se utilizan indistintamente para referirse a un humano o un animal no humano (por ejemplo, un mamífero).
Los términos “administración”, “administrar” y similares, como se aplican a, por ejemplo, un sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un inhibidor de CXCR2, una composición farmacéutica que lo comprende o un agente de diagnóstico para el sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (por ejemplo, in vitro o ex vivo) de un reactivo a la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, donde el fluido está en contacto con la célula.
Los términos “tratar”, “que trata”, “tratamiento” y similares se refieren a un curso de acción (tal como administrar un inhibidor de CXCR2 o una composición farmacéutica que comprende el mismo) iniciado después de una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma del mismo, que ha sido diagnosticado, observado, y similares para eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, ya sea temporal o permanentemente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o afección que aflige a un sujeto, o al menos uno de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección que aflige a un sujeto. De esta manera, el tratamiento incluye inhibir (por ejemplo, detener el desarrollo o desarrollo adicional de la enfermedad, trastorno o afección o asociación de síntomas clínicos con la misma) una enfermedad activa.
El término “en necesidad de tratamiento”, como se utiliza en este documento, se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará del tratamiento. Este juicio se realiza en base a una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia del médico o cuidador.
Los términos “prevenir”, “que previene”, “prevención” y similares se refieren a un curso de acción (tal como administrar un inhibidor de CXCR2 o una composición farmacéutica que comprende el mismo) iniciado de una manera (por ejemplo, antes del inicio de una enfermedad, trastorno, afección o síntoma del mismo) para prevenir, suprimir, inhibir o reducir, ya sea temporal o permanentemente, el riesgo de un sujeto para desarrollar una enfermedad, trastorno, afección o similar (según lo determinado, por ejemplo, el ausencia de síntomas clínicos) o retrasar la aparición de los mismos, generalmente en el contexto de un sujeto predispuesto a tener una enfermedad, trastorno o afección particular. En ciertos casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o inhibir la progresión de la misma a un estado nocivo o de otro modo no deseado.
El término “en necesidad de prevención”, como se utiliza en este documento, se refiere a un juicio realizado por un médico u otro cuidador de que un sujeto requiere o se beneficiará de la atención preventiva. Este juicio se realiza en base a una variedad de factores que pertenecen al ámbito de la experiencia de un médico o cuidador.
La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la administración de un agente a un sujeto, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y en una dosis única o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de que tiene cualquier efecto positivo detectable sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o afección cuando se administra al sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar al medir los efectos fisiológicos relevantes, y se puede ajustar en relación con el régimen de dosificación y el análisis de diagnóstico del estado del sujeto, y similares. A modo de ejemplo, la medición del nivel en suero de un inhibidor de CXCR2 (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular posterior a la administración puede ser indicativo de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente eficaz.
La frase “en una cantidad suficiente para efectuar un cambio” significa que hay una diferencia detectable entre un nivel de un indicador medido antes (por ejemplo, un nivel de valor de referencia) y después de la administración de una terapia particular. Los indicadores incluyen cualquier parámetro objetivo (por ejemplo, concentración sérica) o parámetro subjetivo (por ejemplo, la sensación de bienestar de un sujeto).
El término “moléculas pequeñas” se refiere a compuestos químicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 10 kDa, inferior a aproximadamente 2 kDa o inferior a aproximadamente 1 kDa. Las moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, moléculas inorgánicas, moléculas orgánicas, moléculas orgánicas que contienen un componente inorgánico, moléculas que comprenden un átomo radiactivo y moléculas sintéticas.
Terapéuticamente, una molécula pequeña puede ser más permeable a las células, menos susceptible a la degradación y es menos probable que provoque una respuesta inmunitaria que las moléculas grandes.
Los términos “inhibidores” y “antagonistas”, o “activadores” y “agonistas” se refieren a moléculas inhibidoras o activantes, respectivamente, por ejemplo, para la activación de, por ejemplo, un ligando, receptor, cofactor, gen, célula, tejido u órgano. Los inhibidores son moléculas que disminuyen, bloquean, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan por disminución, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Los activadores son moléculas que aumentan, activan, facilitan, potencian la activación, sensibilizan o regulan por aumento, por ejemplo, un gen, proteína, ligando, receptor o célula. Un inhibidor también se puede definir como una molécula que reduce, bloquea o inactiva una actividad constitutiva. Un “agonista” es una molécula que interactúa con un objetivo para provocar o promover un aumento en la activación de la diana. Un “antagonista” es una molécula que se opone a las acciones de un agonista. Un antagonista previene, reduce, inhibe o neutraliza la actividad de un agonista y un antagonista también puede prevenir, inhibir o reducir la actividad constitutiva de una diana, por ejemplo, un receptor diana, incluso cuando no hay un agonista identificado.
Los términos “modular”, “modulación” y similares se refieren a la capacidad de una molécula (por ejemplo, un activador o un inhibidor) para aumentar o disminuir la función o actividad de CXCR2, ya sea directa o indirectamente. Un modulador puede actuar solo o puede utilizar un cofactor, por ejemplo, una proteína, ión metálico o molécula pequeña. Los ejemplos de moduladores incluyen compuestos de moléculas pequeñas y otras moléculas bioorgánicas. Numerosas bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas (por ejemplo, bibliotecas combinatorias) están disponibles comercialmente y pueden servir como punto de partida para identificar un modulador. El experto en la materia puede desarrollar uno o más ensayos (por ejemplo, ensayos bioquímicos o basados en células) en los que dichas bibliotecas de compuestos se pueden cribar para identificar uno o más compuestos que tienen las propiedades deseadas; a partir de entonces, el químico médico experto puede optimizar dicho uno o más compuestos, por ejemplo, sintetizando y evaluando análogos y derivados de los mismos. También se pueden utilizar estudios de modelado sintético y/o molecular en la identificación de un Activador.
La “actividad” de una molécula puede describir o referirse a la unión de la molécula a un ligando o un receptor; a la actividad catalítica; a la capacidad de estimular la expresión génica o la señalización, diferenciación o maduración celular; a la actividad antigénica; a la modulación de actividades de otras moléculas; y similares. El término “actividad proliferativa” abarca una actividad que promueve, que es necesaria para, o que está específicamente asociada con, por ejemplo, la división celular normal, así como cáncer, tumores, displasia, transformación celular, metástasis y angiogénesis.
Realizaciones de la invención
A. Compuestos
También se divulgan compuestos que tienen la fórmula (I),
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como se define en las reivindicaciones.
Las realizaciones seleccionadas son aquellas en las que (1) R1 se selecciona de H, Cl y CH3; o (2) R2 es H; o (3) R3a es etilo o isopropilo; o (4a) R3b es H; o (4b) R3b es D; o (5) X es CH; o (6 ) cada uno de R5a y R5b se seleccionaron independientemente de H, Cl y F; o (7) cada uno de R6a y R6b se seleccionaron independientemente de H y alquilo C1-4; o (8 ) R4 es alquilo C1-8, opcionalmente sustituido con -halógeno, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, - NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -S(O)2NRaRb, y -NRaS(O)2Rb. Las combinaciones de dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más de las realizaciones (1) a (8) también se contemplan como las realizaciones seleccionadas adicionales.
En las realizaciones seleccionadas adicionales, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ia):
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en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en Cl y CH3; R3b se selecciona del grupo que consiste en H y D; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-8, en el que el alquilo C1-8 se sustituye opcionalmente con -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)2Rc, -NRaRb, o -ORa, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1.4, y Rc se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4 y haloalquilo C1.4; R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl y CH3; R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O); o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos o rotámeros de los mismos.
Dentro de la fórmula (Ia), las realizaciones adicionales seleccionadas son aquellas en las que R3b es H; R4 es H o CH3; R5a es H, F o Cl; R5b es H, F, Cl; R6a y R6b se seleccionaron independientemente del grupo que consiste en H y CH3, o se toman juntos para formar oxo (=O).
Dentro de la fórmula (Ia), aún otras realizaciones seleccionadas son aquellas en las que R3b es D; R4 es H o CH3; R5a es H, F o Cl; R5b es H, F, Cl; R6a y R6b se seleccionaron independientemente del grupo que consiste en H y CH3, o se toman juntos para formar oxo (=O).
En otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ib):
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en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en Cl y CH3; R3b se selecciona del grupo que consiste en H y D; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-8, en el que el alquilo C1-8 se sustituye opcionalmente con -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, - NRaC(O)2Rc, -NRaRb, o -ORa, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, y Rc se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl y CH3; R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O); o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos o rotámeros de los mismos.
Dentro de la fórmula (Ib), las realizaciones seleccionadas adicionales son aquellas en las que R3b es H; R4 es H o CH3; R5a es H, F o Cl; R5b es H, F, Cl; R6a y R6b se seleccionaron independientemente del grupo que consiste en H y CH3, o se toman juntos para formar oxo (=O).
Dentro de la fórmula (Ib), aún otras realizaciones seleccionadas son aquellas en las que R3b es D; R4 es H o CH3; R5a es H, F o Cl; R5b es H, F, Cl; R6a y R6b se seleccionaron independientemente del grupo que consiste en H y CH3, o se toman juntos para formar oxo (=O).
En otro grupo seleccionado de las realizaciones, el compuesto se selecciona de aquellos proporcionados en los Ejemplos adelante, o en la Tabla 1.
En cada una de las realizaciones seleccionadas, los compuestos indicados pueden estar presentes en forma de sal o hidrato farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en:
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Aún adicionalmente, para aquellos compuestos mostrados anteriormente sin estereoquímica, la presente invención también está dirigida a formas quirales de cada uno de los compuestos, así como a formas enriquecidas enantioméricamente de los compuestos indicados. Se pueden preparar formas enriquecidas enantioméricamente utilizando cromatografía quiral de acuerdo con métodos bien conocidos practicados en la técnica o, por ejemplo, mediante resolución quiral con una forma de sal quiral. En algunas realizaciones, el exceso enantiomérico para una forma enantioméricamente enriquecida es al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o más. En aún otras realizaciones, se proporciona una forma enriquecida enantioméricamente que es al menos 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o más.
Preparación de compuestos
Se pueden preparar ciertos compuestos de la invención siguiendo la metodología descrita en la sección de Ejemplos de este documento. Adicionalmente, también se describen las síntesis de ciertos compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la invención.
B. Composiciones
Además de los compuestos proporcionados anteriormente, las composiciones para modular la actividad de CXCR2 en humanos y animales contendrán normalmente un portador o diluyente farmacéutico.
El término “composición” como se utiliza en este documento pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia y la administración de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al poner uniforme e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsificaciones como se describe en la Solicitud de Patente de EE.UU. 2002­ 0012680, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parche bucal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvos efervescentes y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir, entéricamente o de otro modo, mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en la Patente de EE.UU. No. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para controlar la liberación.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Adicionalmente, se pueden preparar emulsiones con un ingrediente no miscible en agua, tales como aceites, y estabilizarse con surfactantes tales como mono-diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; Los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y condensación productos de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las soluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y surfactantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos proporcionados en este documento también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar a través de suministro ocular mediante soluciones o ungüentos. Aún adicionalmente, el suministro transdérmico de los compuestos objeto se puede lograr por medio de parches iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos proporcionados en este documento. Como se utiliza en este documento, la aplicación tópica también incluye el uso de enjuagues bucales y gárgaras.
Los compuestos de esta invención también se pueden acoplar a un portador que sea un polímero adecuado como portadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o polietilenoóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden acoplar a un portador que sea una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles entrecruzados o anfipáticos. Los polímeros y las matrices de polímeros semipermeables se pueden formar en artículos conformados, tales como válvulas, stents, tubos, prótesis y similares.
Se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en una quimioterapia citotóxica, vacunas anticancerígenas o antitumorales, terapias antiinmunocitocinas, terapias con inmunocitocinas, receptores de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia de transferencia de genes, e inhibidores de puntos de regulación. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: fármacos que bloquean la actividad de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, Cd 73, CD47, triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), y agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING o CD40.
C. Métodos de uso
Aunque no se desea estar limitado a ninguna teoría en particular, se considera que los compuestos y composiciones proporcionados en este documento proporcionan un efecto terapéutico al inhibir el receptor CXCR2. Por lo tanto, se pueden utilizar los compuestos y composiciones proporcionados en este documento en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos en un mamífero en el que la inhibición del receptor CXCR2 proporcionaría un efecto terapéutico.
También se divulga el uso de un compuesto como se proporciona en este documento y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que el la quimiocina se une a un receptor CXCR2.
De acuerdo con lo anterior, en este documento se proporcionan métodos dirigidos al uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda o del adulto, asma, aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión miocárdica y renal, lesión por isquemia/reperfusión de las extremidades periféricas, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de aspiración de meconio, dermatitis atópica, quística fibrosis, psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, osteoporosis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra anfitrión, rechazo de aloinjerto, lesión por reperfusión del trasplante, rechazo de trasplante temprano, inflamación aguda, enfermedad de Alzheimer, malaria, virus respiratorios, virus del herpes, virus de la hepatitis, VIH, virus asociados al sarcoma de Kaposi, meningitis, gingivitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, lesión por isquemia/reperfusión cerebral, migraña, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, lesión por isquemia/reperfusión hepática, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, lesión por isquemia/reperfusión intestinal, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, rinitis, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, neumonía organizativa por bronquiolitis obliterante, bronquiectasia, bronquitis crónica, cor pulmonae, disnea, enfisema, hipercapnea, inflamaciones inducidas por hiperinflación, hipoxemia, hipoxia, lesión por isquemia/reperfusión pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis peritoneal ambulatoria continua, ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desequilibrio en ventilación-perfusión, sibilancias, resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodontitis, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, trauma, esguinces, contusiones, liberación indeseada de células madre hematopoyéticas, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopatía o prematuridad, retinopatía diabética, degeneración macular con el tipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea, angiogénesis tumoral, cáncer y metástasis.
En particular, la invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de y enfermedades inflamatorias crónicas tales como aterosclerosis, lesiones por isquemia/reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide, quimiocinas (tales como, entre otras, IL-8, GRO-a, GRO-p, GRO-y, NAP-2, ENA-78, o GCP-2) enfermedades mediadas que incluyen síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis quística, psoriasis, dermatitis, esclerosis múltiple, angiogénesis, reestenosis, osteoartritis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, apoplejía, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra anfitrión, rechazo de aloinjerto, enfermedad de Alzheimer, malaria, infecciones virales, lesión cerebral traumática, fibrosis pulmonar y cáncer.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención se administran a un sujeto que tiene cáncer. En algunos casos, los inhibidores de CXCR2 se administran para tratar el cáncer, por ejemplo, carcinomas, gliomas, mesoteliomas, melanomas, linfomas, leucemias (que incluyen leucemias linfocíticas agudas), adenocarcinomas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, leucemia, linfoma, cáncer de próstata y linfoma de Burkitt, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no microcíticas, cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer hepatobiliar, cáncer de vesícula biliar, cáncer del intestino delgado, cáncer de recto, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de uretra, cáncer de testículo, cáncer de cuello uterino, cáncer de vagina, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer suprarrenal, cáncer endocrino de páncreas, cáncer carcinoide, cáncer de hueso, cáncer de piel, retinoblastomas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (véase, CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T. et al. eds 1997) para cánceres adicionales); así como disfunción cerebral y neuronal, tal como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y enfermedades desmielinizantes; trastornos hipertensivos tales como hipertensión arterial pulmonar; disfunción renal; disfunción renal; artritis reumatoide; rechazo de aloinjerto; aterosclerosis (y niveles elevados de colesterol); asma; glomerulonefritis; dermatitis de contacto; Enfermedad inflamatoria intestinal; colitis; soriasis; lesión por reperfusión; así como otros trastornos y enfermedades descritos en este documento. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman multicéntrica o linfoma de derrame primario asociado al SIDA.
También se divulga un método para tratar una enfermedad o afección mediada por CXCR2 en un sujeto que lo necesita, dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la presente divulgación a dicho sujeto. En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por CXCR2 es un trastorno inflamatorio agudo o crónico. En algunas realizaciones, el trastorno inflamatorio agudo o crónico mediado por CXCR2 se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar fibrótica inducida por radiación, dermatosis bullosa autoinmunitaria (AIBD), enfermedad pulmonar obstructiva crónica e inflamación de las vías respiratorias inducida por ozono.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para tratar solo cáncer o en combinación con una o más de otras terapias contra el cáncer. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para tratar cáncer en combinación con una o más de una quimioterapia citotóxica, una vacuna contra el cáncer, vacunas antitumorales, una antiinmunocitocina, una terapia con inmunocitocinas, y receptores de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia de transferencia de genes. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para tratar cáncer en combinación con uno o más inhibidores de puntos de regulación. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se utiliza para tratar cáncer en combinación con una o más de una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo que consiste en fármacos que bloquean la actividad de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), y agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING o CD40.
También se divulgan compuestos de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o las composiciones de la divulgación se administran para tratar melanoma, glioblastoma, tumor de esófago, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, linfoma linfocítico, linfoma del SNC primario, linfoma de células T, linfoma difuso de células B grandes, linfoma mediastínico primario de células B grandes, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, leucemia mielocítica crónica, sarcoma de Kaposi, fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma, sepsis, tumor biliar, carcinoma de células basales, neoplasia del timo, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de útero, cáncer de la glándula suprarrenal, infección hepática, carcinoma de células de Merkel, tumor nervioso, linfoma del centro del folículo, cáncer de colon, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia, crónica o leucemias agudas que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, tumor de ovario, síndrome mielodisplásico, melanoma maligno cutáneo o intraocular, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no microcíticas epidermoide(SCLC), NSCLC no epidermoide, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma de páncreas, cáncer pancreático, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer de de cabeza o cuello, tracto gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de testículo, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de uréter, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer epidermoide, abestosis, carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de wilm, adenoma pleomórfico, papiloma de células hepáticas, adenoma tubular renal, cistadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma y/o fibroma.
Otros trastornos que implican una angiogénesis problemática o no deseada incluyen artritis reumatoide; soriasis; enfermedades angiogénicas oculares, por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular, rechazo de injerto corneal, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, rubeosis; Síndrome de Osler-Webber; angiogénesis miocárdica; neovascularización de placa; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; angiofibroma; enfermedad de estimulación excesiva o anormal de las células endoteliales, que incluyen adherencias intestinales, enfermedad de Crohn, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, aterosclerosis, esclerodermia, granulación de heridas y cicatrices hipertróficas, es decir, queloides y enfermedades que tienen angiogénesis como consecuencia patológica, tales como la enfermedad por arañazo de gato y úlceras (Helicobacter pylori), también se pueden tratar con anticuerpos de la invención. Se pueden utilizar inhibidores angiogénicos para prevenir o inhibir adherencias, especialmente adherencias intraperitoneales o pélvicas tales como aquellas que resultan después de cirugía abierta o laparoscópica, y contracciones de quemaduras. Otras afecciones que se deben tratar de manera beneficiosa utilizando los inhibidores de la angiogénesis incluyen prevención de cicatrización después del trasplante, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar después del síndrome de dificultad respiratoria aguda u otra fibrosis pulmonar del recién nacido, implante de prótesis temporales y adherencias después de cirugía entre el cerebro y la duramadre. También se pueden tratar la endometriosis, poliposis, hipertrofia cardíaca y obesidad mediante la inhibición de la angiogénesis. Estos trastornos pueden implicar aumentos de tamaño o crecimiento de otros tipos de tejido normal, tales como fibromas uterinos, hipertrofia prostática y amiloidosis. Los compuestos y composiciones proporcionados en este documento se pueden utilizar de forma profiláctica o terapéutica para cualquiera de los trastornos o enfermedades descritos en este documento.
También se divulgan compuestos de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o las composiciones de la divulgación se administran para tratar cistitis, diabetes insulinodependiente, rechazo de trasplante de células de los islotes; rechazo de trasplante de riñón; rechazo de trasplante de hígado; rechazo de trasplante de pulmón, COPD o influenza.
Métodos de tratamiento del cáncer
También se divulga un método para tratar el cáncer. Un método preferido para tratar el cáncer incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos mencionados anteriormente (o sales de los mismos) a un paciente con cáncer durante un tiempo suficiente para tratar el cáncer.
Para el tratamiento, las composiciones proporcionadas en este documento se pueden administrar por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), por inhalación en aerosol, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular, solas o juntas, en formulaciones de unidades de dosificación adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables y apropiados para cada ruta de administración.
En algunas realizaciones, los inhibidores selectivos de CXCR2 proporcionados en este documento se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos apropiados, que incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, radiación, etc. Se entiende que dicha administración puede ser antes, posterior o al unísono con el segundo agente terapéutico, de modo que los efectos terapéuticos del segundo agente se mejoran en comparación con la administración del segundo agente en ausencia del inhibidor de CXCR2. La selección de los agentes apropiados para uso en terapia combinada puede realizarla un experto en la técnica, de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar de forma sinérgica para efectuar el tratamiento o la prevención de diversos trastornos tales como, por ejemplo, cáncer, heridas, disfunción renal, disfunción cerebral o disfunción neuronal utilizando este enfoque, se puede lograr la eficacia terapéutica con dosis más bajas de cada agente, reduciendo de este modo el potencial de efectos secundarios adversos.
Además de los primates, tales como los humanos, se puede tratar una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el método proporcionado en este documento. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies, como especies de aves (por ejemplo, pollos).
Los ensayos in vivo estándar que demuestran que las composiciones proporcionadas en este documento son útiles para tratar el cáncer incluyen los descritos en Bertolini, F., et al., Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization alter chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, No. 1, Vol. 96, pp. 282-87 (1 de julio 2000); Pengnian, L., Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34 (July 1998); y Pulaski, B. Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, Vol. 60, pp. 2710-15 (15 de mayo 2000).
En el tratamiento o prevención de afecciones que requieren modulación del receptor de quimiocinas, un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis única o múltiple. Preferiblemente, el nivel de dosificación será aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferiblemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango la dosificación puede ser 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 o 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, sexo y dieta del sujeto, así como el modo y el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular para el sujeto que se somete a terapia.
También se divulgan compuestos y composiciones proporcionados en este documento que se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar el cáncer y las enfermedades o afecciones asociadas con la señalización de CXCR2. Dichos otros fármacos se pueden administrar, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para los mismos, simultánea o secuencialmente con un compuesto o composición proporcionados en este documento. Cuando un compuesto o composición proporcionados en este documento se utiliza simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto o composición proporcionados en este documento. De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto o composición proporcionados en este documento. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto o composición proporcionados en este documento, ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: cisplatino, paclitaxel, metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, carmustina, carboplatino, vincristina, vinblastina, tiotepa, lomustina, semustina, 5-fluorouracilo y citarabina. La relación en peso del compuesto proporcionado en este documento al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto proporcionado en este documento se combina con un segundo agente anticanceroso, la relación en peso del compuesto proporcionado en este documento con el segundo agente generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto proporcionado en este documento y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del rango mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, con: un agente de alquilación, un agente de nitrosourea, un antibiótico contra el cáncer, un alcaloide de origen vegetal, un inhibidor de topoisomerasa, un fármaco hormonal, un antagonista hormonal, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de glicoproteína P, un derivado del complejo de platino, un fármaco inmunoterapéutico u otros fármacos contra el cáncer, o cualquier combinación de los mismos.
Métodos para tratar la inflamación
También se divulgan compuestos y composiciones proporcionados en este documento que son útiles para el tratamiento de la inflamación y se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades terapéuticas que pueden requerir tratamiento antes, después o simultáneamente con el tratamiento del cáncer o la inflamación con los presentes compuestos. De acuerdo con lo anterior, los métodos y composiciones de combinación también son un componente de la presente invención para prevenir y tratar la afección o enfermedad de interés, tales como trastornos inflamatorios o autoinmunitarios, afecciones y enfermedades, que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación o autoinmunidad o, por ejemplo, pérdida ósea asociada a artritis, los presentes compuestos y composiciones se pueden utilizar junto con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroide o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto como acetaminofen, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sunlindac, tenidap y similares. Del mismo modo, los presentes compuestos y composiciones se pueden administrar con un analgésico enumerado anteriormente; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H2 (por ejemplo, ranitidina), simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo desoxi efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante.
Como se indica, los compuestos y composiciones proporcionados en este documento se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos y composiciones proporcionados en este documento son útiles. Dichos otros fármacos se pueden administrar, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para los mismos, de forma simultánea o secuencial con un compuesto o composición como se proporciona en este documento. Cuando un compuesto o composición como se proporciona en este documento se utiliza simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto o composición proporcionados en este documento. De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto o composición como se proporciona en este documento. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto o composición proporcionados en este documento, ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) corticosteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triamcinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores de tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept®); (d) antihistamínicos (antagonistas de HI-histamina) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexcloifeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxicina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, cuproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) antiasmáticos no esteroides (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol), teofilina, cromolina sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrienos (por ejemplo, zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106,203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAID) tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, rniroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno), derivados del ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (por ejemplo, ácido acetil salicílico y sulfasalazina) y pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona); (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®); (h) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE IV); (i) compuestos de oro tales como auranofina y aurotioglucosa, (j) etanorcept (Enbrel®), (k) terapias con anticuerpos tales como ortoclon (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulect®) e infliximab (Remicade®), (1) otros antagonistas de los receptores de quimiocinas, especialmente CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 y CXCR6; (m) lubricantes o emolientes tales como vaselina y lanolina, (n) agentes queratolíticos (por ejemplo, tazaroteno), (o) derivados de la vitamina D3, por ejemplo, calcipotrieno o calcipotriol (Dovonex®), (p) PUVA, (q) antralina (Drithrocreme®), (r) etretinato (Tegison®) e isotretinoína y (s) agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple tales como interferón p-1p (Betaseron®), interferón (p-1a (Avonex®), azatioprina (Imurek®, Imuran®), acetato de glatiramer (Capoxone®), un glucocorticoide (por ejemplo, prednisolona) y ciclofosfamida (t) DMARDS tales como metotrexato (u) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos del mismo; hidroxicloroquina; D-penicilamina; antimetabolitos tales como azioatio, 6-mercaptopurina y metotrexato; inhibidores de la síntesis de ADN tales como hidroxiurea y disruptores de microtúbulos tales como colchicina. La relación en peso del compuesto proporcionado en este documento con el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto proporcionado en este documento se combina con un NSAID, la relación en peso del compuesto proporcionado en este documento con el NSAID generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto proporcionado en este documento y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del rango mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
Método de diagnóstico de enfermedades y trastornos asociados con CXCR2
También se divulgan compuestos y composiciones proporcionados en este documento que son útiles para el diagnóstico de enfermedades y trastornos asociados con CXCR2. En particular, los compuestos proporcionados en este documento se pueden preparar en forma marcada (por ejemplo, radiomarcados) y utilizar para el diagnóstico de, por ejemplo, cáncer. Se pueden utilizar los compuestos marcados proporcionados en este documento que se unen a CXCR2 (por ejemplo, antagonistas o agonistas) para determinar los niveles de CXCR2 en un sujeto mamífero. En algunas realizaciones, los moduladores o antagonistas de CXCR2 se administran a un sujeto que tiene cáncer. En algunos casos, los compuestos marcados se administran para detectar cánceres en desarrollo, por ejemplo, carcinomas, gliomas, mesoteliomas, melanomas, linfomas, leucemias, adenocarcinomas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, glioblastoma, leucemia, linfoma, cáncer de próstata y linfoma de Burkitt, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no microcíticas, cáncer de pulmón de células microcíticas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer hepatobiliar, cáncer de vesícula biliar, cáncer de intestino delgado, cáncer rectal, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de uretra, cáncer de testículo, cáncer de cuello uterino, cáncer de vagina, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, cáncer de paratiroides, cáncer suprarrenal, cáncer endocrino pancreático, cáncer carcinoide, cáncer de huesos, cáncer de piel, retinoblastomas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (véase, CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, VT et al. eds 1997) para cánceres adicionales); así como disfunción cerebral y neuronal, tal como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; disfunción renal; artritis reumatoide; rechazo de aloinjerto cardíaco; aterosclerosis (y niveles elevados de colesterol); asma; glomerulonefritis; dermatitis de contacto; Enfermedad inflamatoria intestinal; colitis; soriasis; lesión por reperfusión; así como otros trastornos y enfermedades descritos en este documento. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman multicéntrica o linfoma de derrame primario asociado al SIDA.
Se pueden utilizar una variedad de métodos de detección y formación de imágenes para la detección de cánceres. En algunas realizaciones, se encuentran disponibles métodos directos para evaluar la biodistribución de CXCR2 en el cuerpo, tal como la formación de imágenes por resonancia magnética (“MRI”), la tomografía por emisión de positrones (“PET”) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (“SPECT”). Cada uno de estos métodos puede detectar la distribución de un compuesto adecuadamente marcado (generalmente unido a CXCR2) dentro del cuerpo si ese compuesto contiene un átomo con las propiedades nucleares apropiadas. La MRI detecta núcleos paramagnéticos; PET y SPECT detectan la emisión de partículas de la desintegración de radionúcleos.
Para los métodos que involucran PET, es necesario incorporar un radionúclido emisor de positrones apropiado. Hay relativamente pocos isótopos emisores de positrones que sean adecuados para marcar un agente terapéutico. El isótopo de carbono, 11C, se ha utilizado para PET, pero tiene una vida media corta de 20.5 minutos. De acuerdo con lo anterior, las instalaciones para la síntesis y el uso están normalmente cerca de un ciclotrón donde se genera el material de partida precursor 11C. Otro isótopo útil, el 18F, tiene una vida media de 110 minutos. Esto permite suficiente tiempo para la incorporación en un trazador radiomarcado, para la purificación y para la administración a un sujeto humano o animal. Otros isótopos tienen vidas medias aún más cortas. El 13N tiene una vida media de 10 minutos y el 15O tiene una vida media aún más corta de 2 minutos. Sin embargo, las emisiones de ambos son más energéticas que las del 11C y se han realizado estudios PET con estos isótopos (véase Clinical Positron Emission Tomography, Mosby Year Book, 1992, K. F. Hubner, et al., Capítulo 2).
La formación de imágenes SPECT emplea trazadores de isótopos que son emisores y. Si bien la gama de isótopos útiles es mayor que para la PET, la formación de imágenes con SPECT proporciona una resolución tridimensional más baja. Sin embargo, en algunos casos, SPECT se utiliza para obtener información clínicamente significativa sobre las tasas de unión, localización y eliminación de compuestos. Un isótopo útil para la formación de imágenes SPECT es el 123I, un emisor y con una vida media de 13.3 horas. Los compuestos marcados con 123I se pueden enviar hasta aproximadamente 1000 millas desde el sitio de fabricación, o el isótopo mismo se puede transportar para su síntesis en el sitio. El ochenta y cinco por ciento de las emisiones del isótopo son fotones de 159 KeV, que se miden fácilmente con la instrumentación SPECT actualmente en uso. Otros isótopos de halógeno pueden servir para la formación de imágenes de PET o SPECT, o para el marcado de trazadores convencionales. Estos incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br que tienen vidas medias utilizables y características de emisión.
En vista de lo anterior, también se divulgan métodos para formación de imágenes de un tumor, órgano o tejido, comprendiendo dicho método:
(a) administrar a un sujeto que necesita tal imagen, una forma radiomarcada o detectable de un compuesto de Fórmula I; y
(b) detectar dicho compuesto para determinar dónde se concentra dicho compuesto en dicho sujeto.
También se divulgan métodos para detectar niveles elevados de CXCR2 en una muestra, dicho método comprende: (a) poner en contacto una muestra sospechosa de tener niveles elevados de CXCR2 con una forma radiomarcada o detectable de un compuesto de Fórmula I;
(b) determinar un nivel de compuesto que se une a CXCR2 presente en dicha muestra para determinar el nivel de CXCR2 presente en dicha muestra; y
(c) comparar el nivel determinado en la etapa (b) con una muestra de control para determinar si están presentes niveles elevados de CXCR2 en dicha muestra.
Al igual que con los métodos de tratamiento descritos en este documento, la administración de los compuestos marcados se puede realizar mediante cualquiera de las rutas normalmente utilizadas para introducir un compuesto en el contacto final con el tejido que se va a evaluar y es bien conocido por los expertos en la técnica. Aunque se puede utilizar más de una ruta para administrar una composición particular, una ruta particular a menudo puede proporcionar un diagnóstico más inmediato y más efectivo que otra ruta.
Terapias de combinación
Los inhibidores de CXCR2 se pueden suministrar solos o junto con uno o más de otros fármacos. Las posibles parejas de combinación pueden incluir, por ejemplo, factores antiangiogénicos adicionales y/o agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, agentes citotóxicos) o radiación, una vacuna contra el cáncer, un agente inmunomodulador, un inhibidor del punto de regulación, un agente anti-vascular, un inhibidor de la transducción de señales, un agente antiproliferativo o un inductor de apoptosis.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto o composición de la presente divulgación, ya sea administrados por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a: moduladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1, ChemR23, C5aR, C5a, y C5, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el modulador es un antagonista.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto o composición de la presente divulgación, ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: un anticuerpo terapéutico, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica “similar a anticuerpo” (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), un virus, un virus oncolítico, modificadores de genes o editores tales como CRISPR (que incluye CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), un agente inmunoterapéutico de células T de CAR (receptor de antígeno quimérico), citocinas, vacunas, adyuvantes de vacunas, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferón-a, beta o gamma, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poli (I:C), CPG, ciclofosfamida, análogos de ciclofosfamida, anti-TGF e imatinib (Gleevac), un inhibidor de la mitosis paclitaxel, Sunitinib (Sutent), agentes antiangiogénicos, un inhibidor de aromatasa, letrozol, un antagonista del receptor de adenosina A2a (A2AR), un modulador del receptor de adenosina, un modulador del receptor de adenosina A3, un inhibidor de la angiogénesis, antraciclinas, oxaliplatino, doxorrubicina, antagonistas de TLR4, antagonistas de IL-18, un inhibidor de tirosina quinasa Btk, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb2; un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de Timidilato sintasa, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina quinasa Fyn, un inhibidor de tirosina quinasa Kit, un inhibidor de tirosina quinasa Lyn, un modulador del receptor de célula NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de Poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de Poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de Poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucina 1, un inhibidor de mucina, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF, un estimulador del gen IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de neuroquinina, una ciclina G1 inhibidor, inhibidor de punto de regulación, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína quinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un antagonista del receptor Notch-2, un antagonista del receptor Notch-3, un estimulador de la hialuronidasa, un inhibidor de la proteína quinasa MEK-1, un inhibidor de la quinasa del fosfoinositido-3, un inhibidor de la proteína quinasa MEK-2, un modulador del receptor de GM-CSF; modulador del ligando alfa de TNF, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un estimulador del gen CSF2, un estimulador de caspasa-3; estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína Hedgehog; antagonista del receptor suavizado, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina quinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; Estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2 oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistoquinina, un modulador de la proteína del tumor de Wilms, un modulador Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un inhibidor de la proteína quinasa B de Raf, un modulador A del inhibidor de la quinasa 4 dependiente de ciclina, un modulador beta del receptor de estrógeno, un inhibidor de 4-1BB, un inhibidor de 4-1BBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de TIM3, un inhibidor de TIGIT, un inhibidor de NKG2A, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de PD-1H, un inhibidor de PD96, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160, un modulador de CD66e, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak1, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak2, un inhibidor dual de la tirosina quinasa Jak1/Jak2, un estimulador de la enzima convertidora de angiotensina 2, un antagonista del receptor de la hormona del crecimiento, un inhibidor de galectina-3, un modulador de la quinasa de punto de regulación 2, un inhibidor del transportador de glucosa de sodio-2, un antagonista de endotelina ET-A, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un antagonista de endotelina ET-B, un antagonista del receptor del producto de glicosilación avanzada, un ligando de la hormona adrenocorticotrófica, un agonista del receptor Farnesoide X, un agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la xantina oxidasa, un agonista de PPAR gamma, un antagonista del receptor de prostanoides, un antagonista del receptor de FGF, un antagonista del receptor de PDGF, un antagonista de TGF beta, un modulador de la proteína P3, un inhibidor de la MAP quinasa p38, un antagonista del receptor de VEGF-1, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa beta, un estimulador del receptor de la tirosina quinasa Tek, un inhibidor de PDE 5, un antagonista del receptor mineralocorticoide, un inhibidor de la ECA, un inhibidor de la quinasa I-kappa B, un estimulador del gen NFE2L2, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un inhibidor del gen STAT3, un inhibidor de NADPH oxidasa 1, un inhibidor de NADPH oxidasa 4, un inhibidor de PDE 4, un inhibidor de renina, un inhibidor del gen FURIN, un inhibidor de proteína quinasa MEKK-5, un inhibidor de amino oxidasa de cobre de membrana, un antagonista de integrina alfa-V/beta-3, un sensibilizador de insulina, un modulador de calicreína 1, un inhibidor de ciclooxigenasa, un modulador del complemento C3, un agente de unión a tubulina, un modulador 1 del receptor de manosa de macrófagos, un estimulador de fenilalanina hidroxilasa, un agonista de OX40, un agonista de GITR, un agonista de CD40, diftito de denxileucina, Bexaroteno, Vorinostat, Romidepsina, Pralatrexato, prednisona, prednisolona, CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexina-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepida, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selum etinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Directo, selinexor, glufosfamida, virulizin, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetan, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracilo oteracilo potasio folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarrubicina, Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracilo oteracilo potasio, tegafur gimeracilo oteracilo potasio, masitinib, Rexina-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecan, taxol, interferones, derivados de platino, taxano, paclitaxel, alcaloides vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, tenipósido, anfotericina, agentes de alquilación, clorambucilo, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, Gleevec, Avastina, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfan, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutra), clorhidrato de doxorrubicina, propionato de dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastima, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa- 2a, interferón alfa-2b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, 6-MP, mesna, mettrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekin, oxaliplatino, nab-paclitaxel, palifermin, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disodio, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfimer sodio, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rociletinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifen, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, ATRA, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX, KY-1003, olmesartán medoxomilo, candesartán, PBI-4050, baricitinib, GSK-2586881, losartán, dapagliflozina propanodiol, pegvisomant, GR-MD-02, canagliflozina, irbesartán, FG-3019, atrasentán, finerenona, esparsentán, bosentán, defibrotida, fimasartán, azeliragon, piridoxamina, corticotropina, INT-767, epalrestat, topiroxostat, SER-150-DN, pirfenidona, VEGFR-1 mAb, AKB-9778, PF-489791, SHP-627, CS-3150, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, Zofenopril, Lisinopril, Quinapril, Benazepril, Trandolapril, Cilazapril, Fosinopril, Ramipril, bardoxolona metilo, irbesartan propagermanio, GKT-831, MT-3995, TAK-648, TAK-272, GS-4997, DW-1029M, ASP-8232, VPI-2690B, DM-199, rhein, PHN-033, GLY-230, y sapropterina, sulodexida, lirilumab, IPH-4102, IPH-2101, IMP-321, BMS-986016, MGD-013, LAG-525, durvalumab, monalizumab, MCLA-134, MBG-453, CA-170, AUPM-170, AUPM-327, resminostat, ipilimumab, BGB-A317, tremelimumab, REGN-2810, AZD-5069, masitinib, binimetinib, trametinib, ruxolitinib, dabrafenib, linaclotida, ipilimumab, apatinib, nintedanib, cabozantinib, pazopanib, belinostat, panitumumab, guadecitabina, vismodegib, vemurafenib, dasatinib, tremelimumab, bevacizumab, oxaliplatino, aflibercept, vandetanib, everolimus, talidomida, veliparib, encorafenib, napabucasina, alpelisib, axitinib, cediranib, necitumumab, ramucirumab, irofulven, trifluridina tipiracilo, donafenib, pacritinib, pexastimogén devacirepvec, tivantinib, GNR-011, talaporfin, piclidenoson, decitabina, ganitumab, panobinostat, rintatolimod, polmacoxib, levofolinato, famitinib, votumumab, tivozanib, entinostat, plitidepsina, lefitolimod, OSE-2101, vitespen, TroVax, bromocriptina, midostaurina, fosbretabulina, fruquintinib, ganetespib, brivanib, anlotinib, L19-TNF-alfa, racotumomab, Novaferon, raltitrexed, enzastaurina, GM-CT-01, arcitumomab o cualquier combinación de los mismos.
Kits y paquetes
Los términos “kit” y “kit farmacéutico” se refieren a un kit o paquete comercial que comprende, en uno o más recipientes adecuados, una o más composiciones farmacéuticas e instrucciones para uso. También se divulgan kits que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se proporcionan instrucciones para su administración. En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos e instrucciones adicionales para su administración.
También se divulgan compuestos de esta divulgación formulados en unidades de administración que se empacan en un único empaque. El empaque único incluye, pero no se limita a, una botella, una botella a prueba de niños, una ampolla y un tubo. En una realización, los compuestos de esta divulgación y, opcionalmente, agentes terapéuticos adicionales, se formulan en unidades de administración y cada unidad de administración individual se empaca individualmente en un único empaque. Dichas unidades empacadas individualmente pueden contener la composición farmacéutica en cualquier forma que incluye, entre otros, forma líquida, forma sólida, forma de polvo, forma granulada, un polvo o comprimido efervescente, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones, jarabes, supositorios, comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, solución, parche bucal, película delgada, gel oral, comprimido masticable, chicle y jeringas de un solo uso. Dichas unidades empacadas individualmente se pueden combinar en un paquete hecho de uno o más de papel, cartón, cartulina, hoja de metal y hoja de plástico, por ejemplo, un empaque alveolado. Se pueden administrar una o más unidades de administración una o varias veces al día. Se pueden administrar una o más unidades de administración tres veces al día. Se pueden administrar una o más unidades de administración dos veces al día. Se pueden administrar una o más unidades de administración el primer día y se pueden administrar una o más unidades de administración los días siguientes.
Procedimiento sintético general
Las realizaciones también están dirigidas a procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos objeto o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se describirán ahora entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las realizaciones con referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en este documento y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos comunes reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.
Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas siguientes y los ejemplos particulares que siguen. Los esquemas 1 y 2 se proporcionan como realización adicional de la divulgación e ilustran métodos generales que se utilizaron para preparar compuestos de la presente divulgación, que incluyen compuestos de la Fórmula (I), (Ia) y (Ib), y que se pueden utilizar para preparar compuestos adicionales que tienen la Fórmula (I), (Ia) y (Ib). La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 1
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El grupo amino de A1 se puede hacer reaccionar con 3,4-dimetoxicidobut-3-eno-1,2-diona para proporcionar A2. Luego, A2 se puede hacer reaccionar con el grupo amino de A3 para proporcionar A4.
Figure imgf000026_0002
Se puede obtener A7 mediante reducción del grupo ciano en A6 , por ejemplo, mediante hidrogenación, seguida de ciclación. Alternativamente, A5 (donde X representa un grupo saliente tal como un halógeno o un tosilato y donde R es un grupo alquilo), se puede hacer reaccionar con NH3 para formar el producto ciclado A7. A7 se puede hacer reaccionar con HNO3 para introducir el grupo nitro en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico para dar A8. La reducción posterior del grupo nitro en A8 mediante, por ejemplo, hidrogenación puede proporcionar A9.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.
Los reactivos y solventes utilizados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Mercury de 400 MHz. Se proporcionan picos significativos en relación con TMS y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se informan como la relación entre la masa y la carga, seguida de la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis). En los ejemplos, se informa un valor m/e único para el ión M+H (o, como se señaló, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. Se realizó el análisis de espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ESI) sobre un espectrómetro de masas por electropulverización Hewlett-Packard MSD utilizando la HPLC HP1100 para el suministro de la muestra. Normalmente, el analito se disolvió en metanol a 0.1 mg/mL y se infundió 1 microlitro con el solvente de suministro en el espectrómetro de masas, que escaneó de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos se pudieron analizar en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1% como solvente de suministro. Los compuestos proporcionados a continuación también se podrían analizar en el modo ESI negativo, utilizando NH4OAC 2 mM en acetonitrilo/agua como sistema de suministro.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los Ejemplos y en toda la descripción de la invención: rt, temperatura ambiente; HPLC, cromatografía líquida de alta presión; TFA, ácido trifluoroacético; LC-MSD, cromatógrafo de líquidos/detector selectivo de masas; LC-MS, cromatógrafo de líquidos/espectrómetro de masas; Pd2dba3, tris (dibencilidenacetona) dipaladio; THF, tetrahidrofurano; DMF, dimetilformamida o N,N-dimetilformamida; DCM, diclorometano; DMSO, sulfóxido de dimetilo; TLC, cromatografía en capa fina; KHMDS, hexametildisilazano de potasio; ES, electropulverización; sat., saturado.
Los compuestos dentro del alcance de esta invención se pueden sintetizar como se describe a continuación, utilizando una variedad de reacciones conocidas por el experto común. Un experto en la técnica también reconocerá que se pueden emplear métodos alternativos para sintetizar los compuestos diana de esta invención, y que los enfoques descritos en el cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan rutas prácticas y ampliamente aplicables a los compuestos de interés.
Ciertas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y se reivindican todas dichas variantes de estos compuestos.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales utilizados para sintetizar compuestos clave en este texto conduce a moléculas que se describen por los datos físicos que las identifican, así como por las representaciones estructurales asociadas con ellas.
Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que, durante los procedimientos de elaboración estándar en química orgánica, se utilizan con frecuencia ácidos y bases. A veces se producen sales de los compuestos originales, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta patente.
Ejemplo 1: Síntesis de 3-[(5-fluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-[[(1R)-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]ciclobut-3-eno-1,2-diona
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Etapa a: Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (48 g, 206 mmol), cianuro de cobre (37 g, 412 mmol) y DMF (200 mL). La mezcla se calentó a 110 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron éter (1.5 L) y Celita (100 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con solución salina (3 x 200 mL) y luego se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido incoloro (31 g, 84%). MS: (ES) m/z calculado para CgHyFNO2[M+H]+ 180, encontrado 180.
Etapa b: A una solución de 2-ciano-5-fluorobenzoato de metilo (10 g, 56 mmol) en metanol (200 mL) se agregó Pd-C al 10 % (1.0 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido incoloro (8.0 g, 90 %). MS: (ES) m/z calculado para CsH7FNO[M+H]+ 152, encontrado 152.
Etapa c: A una suspensión a 0 ° C de 6-fluoroisoindolina-1-ona (8.0 g, 5.3 mmol) en H2SO4 concentrado se agregó en forma de gotas una mezcla preenfriada de H2SO4 concentrado (26 mL) y ácido nítrico (6 mL) mientras que se mantiene la mezcla de reacción por debajo de 5 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó hielo (50 g) a la mezcla y el sólido se recolectó y se secó, luego se lavó con MTBE (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (5.1 g, 50 %). MS: (ES) m/z calculado para CsH6FN2O3 [M+H]+197, encontrado 197.
Etapa d: Una solución de 6-fluoro-7-nitroisoindolina-1-ona (11.3 g, 57 mmol) y Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 6.2 g, 2.9 mmol, 0.05 equiv) en THF (300 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante la noche. El sólido se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido incoloro, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100 % de acetato de etilo) para dar el producto deseado como un sólido blanco (6.4 g, 67%). MS: (ES) m/z calculado para C s ^ F ^ O [M+H]+168, encontrado 168.
Etapa e: Una mezcla de 7-amino-6-difluoro-isoindolin-1-ona (4.4 g, 26 mmol) y 3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (7.4 g, 52 mmol) en metanol anhidro (30 mL) se agitó a 60 °C durante la noche y luego a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se agitó en acetato de etilo (200 mL) a 50 °C durante 30 min, luego se enfrió por debajo de la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se secó para dar un sólido de color amarillo claro (5.0 g, 70 %). Ms : (ES) m/z calculado para C13H10FN2O4 [M+H]+277, encontrado 277.
Etapa f: Un frasco de 20 mL se cargó con 3-[(5-fluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona (29.8 mg, 0.108 mmol), seguida por(1R)-1-(5-metil-2-furil)propan-1-amina (25.2 mg, 0.181 mmol) en etanol (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar la mayoría del solvente, se agregaron diclorometano y ácido IN-clorhídrico a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el material crudo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvo 3-[(5-Fluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-[[(1R)-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]ciclobut-3-eno-1,2-diona (27.8 mg, 0.0725 mmol) en 67% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (ddq, J= 28, 8.1, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C20H18FN3O4 [M+H]+ 384.1, encontrado 384.3.
Ejemplo 2: Síntesis de 3-[(5-fluoro-3-oxo-isoindotin-4-il)amino]-4-[[(1R)-2-metil-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]ciclobut-3-eno-1,2-diona
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Etapa a: A un matraz de fondo redondo de 500 mL se agregó (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12.1 g, 100 mmol) seguida por diclorometano (100 mL) a temperatura ambiente. Se agregaron 5-Metilfuran-2-carboxaldehído (10.9 mL, 110 mmol) en diclorometano (13 mL) y etóxido de titanio (51 mL, 219 mmol) en diclorometano (87 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano (150 mL) y se apagó con decahidrato de sulfato de sodio (51 g). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se enjuagó con diclorometano. La evaporación del solvente proporciona la (S)-2-metil-N-[(5-metil-2-furil)metileno]propano-2-sulfinamida cruda (20.89 g, 97.9 mmol) que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Etapa b: (S)-2-metil-N-[(5-metil-2-furil)metileno]propano-2-sulfinamida (1.76 g, 8.19 mmol) se disolvió en tolueno (40 mL) y la reacción se enfrió a -70 °C utilizando un baño de hielo seco/alcohol isopropílico. Se agregó cloruro de isopropil magnesio (8.2 mL, solución 2M en THF, 16.4 mmol) durante 10 minutos. La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajeron materiales orgánicos utilizando éter de dietilo tres veces seguidos por un lavado de solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda se purificó utilizando una columna de gel de sílice utilizando éter de metil tertbutilo/diclorometano como eluyente. Se obtuvo (S)-2-Metil-N-[(1R)-2-metil-1-(5-metil-2-furil)propil]propano-2-sulfinamida después de la eliminación del solvente bajo presión reducida (530 mg 2.06 mmol, 90 % de a partir de RMN).
Etapa c: Se agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (0.366 mL, 5.15 mmol) a metanol (5 mL) a 0 °C para preparar una solución de cloruro de hidrógeno anhidro en metanol. Esta solución se agregó a (S)-2-metil-N-[(1R)-2-metil-1-(5-metil-2-furil)propil]propano-2-sulfinamida (530 mg, 2.06 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada para neutralizar la mezcla de reacción y el producto se extrajo con diclorometano cuatro veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo el material crudo (310 mg, 2.03 mmol) que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Etapa d: A3-[(5-fluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-metoxi-cidobut-3-eno-1,2-diona (42.3 mg, 0.146 mmol) se agregó (1R)-2-metil-1-(5-metil-2-furil)propan-1-amina (30.5 mg, 0.199 mmol) en etanol (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 45 °C seguida por agitación a 65 °C durante 5 horas. Se sopló suavemente una corriente de nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar la mayoría del solvente. Se agregaron diclorometano y ácido 1N- clorhídrico y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvo 3-[(5-Fluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-[[(1R)-2-metil-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]ciclobut-3-eno-1,2-diona (52.4 mg, 0.132 mmol) en 90 % de rendimiento.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C21H20FN3O4 [M H]+ 398.2, encontrado 398.4.
Ejemplo 3: Síntesis de 3-[(5,7-difluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-[[(1R)-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]ciclobut-3-eno-1,2 -diona
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Etapa a: Se disolvió ácido 3,5-Difluoro-2-metil-benzoico (5.2 g, 30.2 mmol) en DMF anhidro (30 mL). Se agregó Na2CO3 anhidro (3.5 g, 33.2 mmol, 1.1 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (2.1 mL, 33.2 mmol, 1.1 equiv) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego la reacción se diluyó con agua (200 mL) y el producto se extrajo utilizando Et2O (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (4 x 30 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar un aceite amarillo (5.4 g, 96%).
Etapa b: El producto de la Etapa a (5.4 g, 29.0 mmol) se disolvió en tetracloruro de carbono (60 mL) y se agregó N-bromosuccinimida (7.7 g, 43.5 mmol, 1.5 equiv) seguida por peróxido de benzoilo (1.4 g, 5.8 mmol, 0.20 equiv). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 100 % de hexanos a 9:1 hexanos: acetato de etilo) para dar el producto como un aceite amarillo (7.4 g, 96%).
Etapa c: Se enfrió NH3 en metanol (7 M, 45 mL, 6.4 mmol) a 0 °C y se agregó el producto de la Etapa b (6 g, 22.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (50 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 20 mL), luego hexanos (20 mL) para dar el producto (3.4 g, 89%). MS: (ES) m/z calculado para C8H6F2NO [M H]+ 170.04, encontrado 170.3.
Etapa d: La 4,6-difluoroisoindolin-1-ona de la Etapa c (3.4 g, 20.1 mmol) se disolvió en H2SO4 concentrado (40 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas HNO3 al 70 % (1.5 mL, 24.1 mmol, 1.2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, luego se dejo calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora y se agitó durante la noche. Se agregó hielo y la mezcla luego se diluyó con agua fría (100 mL). El sólido amarillo resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 50 mL), luego hexanos (50 mL) y se secó bajo vacío (3.4 g, 79%). MS: (ES) m/z calculado para C8H5F2N2O3 [M H]+ 215.03, encontrado 215.2.
Etapa e: La 4,6-difluoro-7-nitro-isoindolin-1-ona de la Etapa d (3.4 g, 15.9 mmol) se diluyó con THF (50 mL) y se agregó Pd/C al 10 %, 50 % húmedo, (1.7 g, 0.8 mmol, 5% mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo H2 (balón) durante 1 día a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celita y se evaporó para dar el producto sólido (2.7 g, 92 %). MS: (ES) m/z calculado para C8H7F2N2O [M H]+ 185.05, encontrado 185.3.
Etapa f: Una mezcla de 7-amino-4,6-difluoro-isoindolin-1-ona de la Etapa e (2.3 g, 12.5 mmol) y 3,4-dimetoxiciclobut-3- eno-1,2-diona (3.5 g, 25.0 mmol, 2.0 equiv) en MeOH anhidro (15 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con MTBE:EtOAc (1:1, 200 mL) y se agitó a 50 °C durante 30 min, luego se enfrió por debajo de temperatura ambiente. El producto sólido se filtró, se lavó con MTBE, luego se disolvió en MeOH:DCM (1:1, 200 mL) y se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó para dar un sólido gris (2.0 g, 54%). MS: (ES) m/z calculado para C13H9F2N2O4 [M H]+295.05, encontrado 295.3.
Etapa g: Un frasco de 20 mL se cargó con 3-[(5,7-difluoro-3-oxo-isoindolin-4-il)amino]-4-metoxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona (44.3 mg, 0.144 mmol), seguida por (1R)-1-(5-metil-2-furil)propan-1-amina (25 mg, 0.18 mmol) en etanol (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego a 80 °C durante 2 horas. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar la mayoría del solvente, se agregaron diclorometano y ácido IN-clorhídrico a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y acetato de etilo como el eluyente. El producto obtenido se volvió a suspender en acetato de etilo y se filtró. El sólido se filtró y se secó bajo vacío para dar 3-[(5,7-Difluoro-3-oxo-isoindolin-4- il)amino]-4-[[(1R)-1-(5-metil-2-furil)propil]amino]ciclobut-3-eno-1,2-diona (22.6 mg, 0.0563 mmol) en 39 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.44 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (ddq, J = 27, 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C20H17F2N3O4 [M H]+ 402.1, encontrado 402.4.
Ejemplo 4: Síntesis de 3-(((S)-5-fluoro-1-metil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-(((R)-1-(5-metilfuran-2-il)propil) amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona y 3-(((R)-5-fluoro-1-metil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-(((R)-1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona
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Figure imgf000032_0001
Etapa f
acido
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Et-;N. MeCH
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Etapa a: A una solución agitada de 6-fluoroisoindolin-1-ona (10 g, 66.2 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) se agregaron trietilamina (16.72, 165.5 mmol, 21.8 mL), (Boc^O (17.3 g, 79.4 mmol) y DMAP catalítico (100 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de terminación, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Ch, se lavó con H2O, y luego NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró en vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto. MS: (ES) m/z calculado para C13H14FNO3 [M H]+ 252.3, encontrado 252.3.
Etapa b: 1) A una solución agitada de tert-butil-6-fluoro-1-oxoisoindolina-2-carboxilato (5.0 g, 19.9 mmol) en THF anhidro (40 mL) a -78 °C bajo atmósfera de N2 se agregó LiHMDS (21.89 mL, 21.89 mmol) en forma de gotas. Después la solución se agitó durante 30 min, se agregó una solución de yoduro de metilo (2.82 g, 19.92 mmol) en THF (5 mL) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, y luego la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de terminación, la mezcla de reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado, se diluyó con EtOAc (100 mL), y la capa orgánica se lavó con H2O y luego con solución salina. La capa orgánica luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 2 ) A una solución agitada de tert-butil-5-fluoro-1-metil-3-oxoisoindolina-2-carboxilato (6.2 g, 66.2 mmol) en MeOH (60 mL) se agregó HCl 4N en dioxano (79.6 mmol, 20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de terminación de la reacción, el solvente se eliminó y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3x50 mL), la capa orgánica se lavó con H2O, y luego NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10-80 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto. MS: (ES) m/z calculado para CgHaFNO [M H]+ 166.2, encontrado 166.2.
Etapa c: 1) A una solución agitada de 6-fluoro-3-metilisoindolin-1-ona (2.5 g, 15.1 mmol) en THF anhidro (25 mL) a -78 °C bajo atmósfera de N2 se agregó n-BuLi (6.64 mL, 16.61 mmol, 2.5 M en hexano) en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se agregó una solución de cloroformato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo (3.96 g, 18.18 mmol) en THF (5 mL) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, luego, la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de terminación de la reacción, la mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl satd., se extrajo con EtOAc (2x75 mL), la capa orgánica combinada se lavó con H2O, y solución salina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 5-fluoro-1-metil-3-oxoisoindolina-2-carboxilato de (1S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo y 5-fluoro-1-metil-3-oxoisoindolina- 2-carboxilato de (1R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo por separado. 2) A una solución agitada de un diastereoisómero obtenido anteriormente (1.2 g, 3.45 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó Mg(OMe)2 (10-12 % en peso) en MeOH (17.2 mmol, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de terminación de la reacción, el solvente se eliminó y la mezcla de reacción se apagó con solución de NH4Cl saturada, se extrajo con EtOAc (2x75 mL), la capa orgánica combinada se lavó con H2O, y solución salina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-60 %) acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado. MS: (ES) m/z calculado para C9H8FNO [M H]+166.2, encontrado 166.2. El otro diastereoisómero se trató del mismo modo para dar el otro producto deseado.
Etapa d: 1) Uno de los compuestos obtenidos de la Etapa c (0.45 g, 2.72 mmol) se disolvió en H2SO4 concentrado (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas HNO3 al 70 % (0.34 g, 24.1 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, luego se dejo calentar a temperatura ambiente se agitó durante la noche. Se agregó hielo y la mezcla luego se diluyó con agua fría (10 mL), la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x25 mL) se lavó con H2O, y solución salina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. MS: (ES) m/z calculado para C9H7F2N2 O3 [M+H]+ 211.0, encontrado 211.2. El otro enantiómero se trató del mismo modo para dar el otro producto deseado. 2) Uno de los compuestos obtenidos anteriormente (0.35 g, 1.32 mmol) y Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 100 mg) en MeOH (25 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (agitador parr) durante 1 ha 40 psi. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con MeOH (40 mL), el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido incoloro, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20-100 % de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado. MS: (ES) m/z calculado para CgHgFN2O[M+H]+181.1, encontrado 181.2. El otro enantiómero se trató del mismo modo para dar el otro producto deseado.
Etapa e: Una mezcla de uno de los compuestos obtenidos en la Etapa d (170 mg, 0.939 mmol) y 3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (200 mg, 1.40 mmol) en metanol anhidro (4 mL) se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se agitó en acetato de etilo (10 mL) a 50 °C durante 30 min, luego se enfrió por debajo de la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se secó para dar el producto deseado. MS: (ES) m/z calculado para C14H11FN2O4 [M+H]+ 291.1, encontrado 291.2. El otro enantiómero se trató del mismo modo para dar el otro producto deseado.
Etapa f: Un frasco de 20 mL se cargó con uno de los compuestos obtenidos anteriormente (29.0 mg, 0.100 mmol), seguido por sal de tartrato de (1R)-1-(5-metil-2-furil)propan-1-amina (28.9 mg, 0.100 mmol) en metanol (0.5 mL) y trietilamina (40.5 mg, 0.400 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, el material crudo se purificó utilizando HPLC de fase inversa utilizando una mezcla de agua y acetonitrilo como el eluyente para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C21H20FN3O4 [M Na]+ 420.1, encontrado 420.4. El otro diastereoisómero se obtuvo del mismo modo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.09-6.04 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C21H20FN3O4 [M Na]+ 420.1, encontrado 420.3.
Ejemplo 5: Síntesis de (R)-3-((5-fluoro-1,1-dimetil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona
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E:apa rj
Etapa a: Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (5.00 g, 21.5 mmol) y cianuro de cobre (2.12 g, 23.6 mmol) en DMF se calentó a 90 °C durante 1 día, luego se enfrió por debajo de la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 mL), y se filtró. El filtrado se lavó con solución salina (5x50 mL) y luego con NaHCO3 sat. (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró en vacío. Este producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (ES) m/z calculado para C9H6FNO2 [M+H]+180.0, encontrado 180.0.
Etapa b: A una solución agitada de 2-ciano-5-fluorobenzoato de metilo (3.85 g, 21.5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (3 mL) a 0°C se agregó monohidrato hidróxido de litio (1.11 g, 26.5 mmol). La reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 1 h. Luego el solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (100 mL) y HCl 2 M (20 mL). El sólido se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío para dar el producto deseado. MS: (ES) m/z calculado para C8H4FNO2 [M+H]+166.0, encontrado 166.0.
Etapa c: A una solución agitada de ácido 2-ciano-5-fluorobenzoico (1.70 g, 10.3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (105 mL) a -78 °C se agregó una solución 1.6 M de metil litio en éter (25.74 mL, 41.2 mmol) en forma de gotas. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y luego se calentó lentamente hasta rt, se apagó con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo/hexano) para dar 6-fluoro-3,3-dimetilisoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para C10H10FNO [M+H]+ 180.0, encontrado 180.0.
Etapa d: Un frasco de reacción que contenía 6-fluoro-3,3-dimetilisoindolin-1-ona (620 mg, 3.46 mmol) en H2SO4 concentrado (1 mL) se enfrío en un baño de hielo. Una mezcla de H2SO4 concentrado (1 mL) con HNO3 al 70 % (0.25 mL, 3.8 mmol) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h luego se apagó cuidadosamente con hielo y se diluyó a 10 mL con agua fría. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el producto deseado 6-fluoro-3,3-dimetil-7-nitroisoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para C10H9FN2O3 [M+H]+ 225.0, encontrado 225.0.
Etapa e: A una solución de 6-fluoro-3,3-dimetil-7-nitroisoindolin-1-ona (0.56 g, 2.50 mmol) en etanol (10 mL) y agua (1 mL) a temperatura ambiente se agregó polvo de hierro (0.58 g, 10.38 mmol) y cloruro de amonio (1.90 g, 34.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 1 hora. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y se enjuagó con metanol (20 ml). El filtrado se concentró hasta secado y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron en vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (O-100 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto 7-amino-6-fluoro-3,3-dimetilisoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para C10H11FN2O [m H]+ 195.1, encontrado 195.1.
Etapa f: Una mezcla de 7-amino-6-fluoro-3,3-dimetilisoindolin-1-ona (25 mg, 0.129 mmol), 3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1.2- diona (22.0 mg, 0.155 mmol, 1.2 equiv), y solución de HCl en dioxano (4 M, 32.3 j L) en MeOH anhidro (0.65 mL) se agitó a 60 °C durante 18 horas. Los solventes se eliminaron para dar el producto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa g: Un frasco de 20 mL se cargó con 3-((5-fluoro-1,1-dimetil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-metoxiciclobut-3-eno-1.2- diona obtenida anteriormente, seguida por sal de tartrato de (1R)-1-(5-metil-2-furil)propan-1-amina (115.7 mg, 0.400 mmol) en metanol (0.5 mL) y trietilamina (101 mg, 1.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, el material crudo se purificó utilizando HPLC de fase inversa utilizando una mezcla de agua y acetonitrilo como el eluyente. Se obtuvo (R)-3-((5-fluoro-1,1-dimetil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9.48 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.09 - 6.03 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C22H22FN3O4 [M Na]+ 434.1, encontrado 434.4.
Ejemplo 6 : Síntesis de (R)-3-((5-fluoro-1,1,7-trimetil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona
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Etapa a: A una solución de 7-amino-6-fluoro-3,3-dimetilisoindolin-1-ona (150 mg, 0.77 mmol) en AcOH (2 mL) en un baño de agua se agregó NIS (244 mg, 1.08 mmol) en pociones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó en un baño de agua durante 30 minutos, se apagó con agua (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina (10 mL) y luego se secó sobre MgSO4. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 7-amino- 6-fluoro-4-yodo-3,3-dimetilisoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para C10H10FIN2O [M+H]+ 321.0, encontrado 321.0.
Etapa b: A una solución de 7-amino-6-fluoro-4-yodo-3,3-dimetilisoindolin-1-ona (370 mg, 1.16 mmol) en dioxano (12 mL) se agregó CsF (705 mg, 4.64 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (435 mg, 3.47 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (95 mg, 0.116 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción se sometió a partición entre agua (20 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina (20 mL) y luego se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para dar el crudo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-80 % de acetato de etilo en hexanos) para dar 7-amino-6-fluoro-3,3,4-trimetilisoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para C11H13FN2O [M+H]+ 209.1, encontrado 209.1.
Etapa c: Una mezcla de 7-amino-6-fluoro-3,3,4-trimetilisoindolin-1-ona (40 mg, 0.192 mmol), 3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (32.8 mg, 0.231 mmol, 1.2 equiv), y solución de HCl en dioxano (4 M, 48 j L) en MeOH anhidro (1.0 mL) se agitó a 60 °C durante 18 horas. Los solventes se eliminaron para dar el producto que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa d: Un frasco de 20 mL se cargó con 3-((5-fluoro-1,1,7-trimetil-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-metoxiciclobut-3-eno-1,2-diona obtenida anteriormente, seguida por sal de tartrato de (1R)-1-(5-metil-2-furil)propan-1-amina (222.7 mg, 0.77 mmol) en metanol (1.0 mL) y trietilamina (233 mg, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, el material crudo se purificó utilizando HPLC de fase inversa utilizando una mezcla de agua y acetonitrilo como el eluyente. Se obtuvo (R)-3-((5 fluoro-1,1,7-trimetil-3- oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)cidobut-3-eno-1,2-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 6 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). m S: (ES) m/z calculado para C23H24FN3O4 [M Na]+ 448.2, encontrado 448.4.
Ejemplo 7: Síntesis de ácido (R)-2-(4-cloro-7-((2-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxodclobut-1-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)-4-metoxibenzoico
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Etapa a: Un matraz de fondo redondo de 1 L que contiene 4-doroisoindolin-1-ona (25.0 g, 0.149 mol) en H2SO4 concentrado (50 mL) se enfrío en un baño de hielo. Se agregó en forma de gotas una mezcla de H2SO4 concentrado (50 mL) con HNO3 al 70 % (10 mL, 0.16 mol, 1.05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h luego se apagó cuidadosamente con hielo y se diluyó a 1 L con agua fría. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para producir 4- cloro-7-nitro-isoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para CsH5ClN2O3 [M-H]- 212.0, encontrado 212.0.
Etapa b: A una mezcla agitada de 4-cloro-7-nitro-isoindolin-1-ona (23 g, 108 mmol) en etanol a temperatura ambiente se agregó polvo de hierro (18.2 g, 324 mmol), seguido por HCl 4 M en dioxano (162 mL, 648 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 X 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron en vacío para producir 7-amino-4-cloro-isoindolin-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para CaHzCl^O [M+H]+183.2, encontrado 183.2.
Etapa c: A un frasco de reacción que contenía 7-amino-4-cloro-isoindolin-1-ona (250 mg, 1.37 mmol) en dioxano (10 mL) se agregó 2-bromo-5-metoxi-benzoato de metilo (502 mg, 2.05 mmol), carbonato de cesio (893 mg, 2.74 mmol), yoduro de cobre (104 mg, 0.55 mmol) y (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (156 mg, 1.1 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno, luego se calentó a 110 °C. La reacción se agitó a 110 °C durante 1 h y la reacción se monitorizó mediante LC-MS. Después de la finalización, la reacción se dejo enfriar y luego se filtró a través de Celita y se enjuagó con acetato de etilo. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexano) para dar 2-(7-amino-4-cloro-1-oxo-isoindolin-2-il)-5-metoxi-benzoato de metilo. MS: (ES) m/z calculado para C17H-i5ClN2O4 [M+H]+ 347.1, encontrado 347.1.
Etapa d: Una mezcla de 2-(7-amino-4-cloro-1-oxo-isoindolin-2-il)-5-metoxibenzoato de metilo (160 mg, 0.46 mmol) y 3,4-dimetoxiciclobutano-1,2-diona (131 mg, 0.92 mmol) en metanol anhidro (5 mL) se agitó a 60 °C durante la noche.
La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se agitó en acetato de etilo (5 mL) a 50 °C durante 30 min, luego se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se secó para dar el producto 2-[4-cloro- 7-[(2-metoxi-3,4-dioxo-cidobutil)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-5-metoxi-benzoato de metilo. MS: (ES) m/z calculado para C22H-i7ClN2O7 [M+H]+ 457.1, encontrado 457.1.
Etapa e: A 2-(4-cloro-7-((2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)-4-metoxibenzoato de metilo (60 mg, 0.12 mmol) se agregó (R)-1-(5-metilfuran-2-il)propan-1-amina (22 mg, 0.15 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C y luego se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró. Al residuo se agregó THF (5 mL), agua (1 mL), y LiOH (gran exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 60 °C durante 2 h. Se agregaron HCl acuoso (IN) y diclorometano y se concentró la capa orgánica combinada. Se agregó THF y la mezcla se filtró para deshacerse del sólido. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando una mezcla de agua y acetonitrilo como el eluyente. Se obtuvo ácido (R)-2-(4-cloro-7-((2-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)-4-metoxibenzoico. 1H r Mn (400 MHz, Metanol- d4) 8 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.20-4.80 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C28H24ClNaO7 [M H]+ 550.1, encontrado 550.3.
Ejemplo 8: Síntesis de (R)-3-((5-fluoro-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metilfuran-2-il)propil-1-d)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona
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Etapa a: A un frasco de 40 mL se agregó (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.83 g, 15.1 mmol), 1-(5-metilfuran-2-il)propan-1-ona (2.0 mL, 15.1 mmol), y etóxido de titanio (7.8 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se apagó con decahidrato de sulfato de sodio (10.2 g). La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se enjuagó con diclorometano. La evaporación del solvente proporcionó el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano como el eluyente.
Etapa b: A una mezcla del producto de la etapa previa (1122 mg, 4.65 mmol), THF (17.5 mL), y D2O (0.36 mL) a -55 °C se agregó borodeuterida de sodio (575 mg, 13.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó diclorometano. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano y éter de metil tert-butilo como el eluyente.
Etapa c: El producto de la etapa previa (422 mg, 1.73 mmol) se disolvió en MeOH (5 mL) a 0 °C, y se agregó cloruro de acetilo (400 pL). La reacción se agitó durante 1 h. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó una mezcla de éter de metil tert-butilo y agua. La capa acuosa se recolectó y se basificó con solución de carbonato de sodio (2 M). La mezcla se extrajo con CHCh (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar el producto.
Etapa d: A 3-((5-fluoro-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-metoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (41.4 mg, 0.150 mmol) se agregó (R)-1-(5-metilfuran-2-il)propan-1-d-1-amina (31.9 mg, 0.228 mmol) en metanol (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 45 °C. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó una mezcla de HCl acuoso (IN) y diclorometano. La mezcla se filtró y el residuo se purificó mediante TLC prep utilizando acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvo (R)-3-((5-fluoro-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metilfuran-2-il)propil-1-d)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-d6) 89.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.03 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C20DH17FN3O4 [M H]+ 385.1, encontrado 385.4.
Ejemplo 9: Síntesis de (R)-3-((5-fluoro-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metiloxazol-2-il)propil)amino) ciclobut-3-eno-1,2 -diona
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Etapa a: A un frasco de 40 mL se agregó ácido (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)butanoico (1.00 g, 4.92 mmol), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 1.96 g, 5.16 mmol), DMF (6 mL), y trietilamina (1.51 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 min y se agregó prop-2-in-1-amina (378 |j L, 5.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y éter de dietilo, y se extrajo con éter de dietilo (6x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y diclorometano como el eluyente.
Etapa b: A un frasco de 40 mL se agregaron cloruro áurico (128 mg, 0.424 mmol), acetonitrilo (10 mL), y el producto de la etapa previa (501 mg, 2.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, una mezcla de solución de cloruro de amonio saturada y se agregó éter de metil tert-butilo. La mezcla se extrajo con éter de metil tert-butilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano como el eluyente.
Etapa c: A una solución agitada del producto de la etapa previa (301 mg, 1.25 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó HCl 4N en dioxano (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó una mezcla de agua y hexano. La capa acuosa se recolectó y se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x) y cloroformo/isopropanol (2/1, v/v) (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar el producto.
Etapa d: A 3-((5-fluoro-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-metoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (42.4 mg, 0.154 mmol) se agregó (R)-1-(5-metiloxazol-2-il)propan-1-amina (25.9 mg, 0.185 mmol) en metanol (0.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó una mezcla de HCl acuoso (IN) y diclorometano. La mezcla se filtró y el residuo se purificó mediante TLC prep utilizando una mezcla de diclorometano y acetonitrilo (1/1, v/v) como el eluyente. Se obtuvo (R)-3-((5- fluoro-3-oxoisoindolin-4-il)amino)-4-((1-(5-metiloxazol-2-il)propil)amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.09 -1.87 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C19H17FN4O4 [M H]+ 385.1, encontrado 385.4.
Ejemplo 10: Síntesis de (R)-2-(4-cloro-7-((2-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2 -il)acetamida
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Etapa a: Un matraz Erlenmeyer de 4 L que contiene ácido 3-cloro-2-metil-benzoico (100.0 g, 0.586 mol) en H2SO4 concentrado (500 mL) se enfrío en un baño de hielo. Se agregó en forma de gotas HNO3 al 70 % (45.2 mL, 0.703 mol, 1.2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se apagó cuidadosamente con hielo y se diluyó a 4 L con agua fría. Un sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para producir una mezcla de ácido 3-cloro-2-metil-6-nitrobenzoico y ácido 3-cloro-2-metil-5-nitro-benzoico en relación 3:1. MS: (ES) m/z calculado para CsH5ClNO4 [M-H]- 214.0, encontrado 214.0.
Etapa b: La mezcla de ácidos isoméricos de la etapa previa (50 g, 232.0 mmol) se disolvió en DMF anhidro (200 mL), se agregó Na2CO3 anhidro (27.0 g, 255.2 mmol, 1.1 equiv.), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (15.9 mL, 255.2 mmol, 1.1 equiv.) y se continuo la agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1.2 L) y el producto se extrajo utilizando Et2O (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (4 x 100 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto.
Etapa c: La mezcla de ésteres isoméricos de la etapa previa (49.7 g, 216.5 mmol) se disolvió en CCl4 (400 mL) y se agregó N-bromosuccinimida (57.8 g, 324.7 mmol, 1.5 equiv.) seguida por peróxido de benzoilo (10.4 g, 43.2 mmol, 0.20 equiv). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100:0 a 9:1 Hex:EtOAc) para dar el producto como un isómero único. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
Etapa d: Una mezcla del producto de la etapa previa (316 mg, 1.02 mmol), clorhidrato de 2-aminoacetamida (171 mg, 1.55 mmol) y trietilamina (427 pL, 3.06 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó una mezcla de HCl acuoso (IN) y agua. La mezcla se filtró y el residuo se enjuagó con HCl acuoso (IN) y agua para producir el producto deseado.
Etapa e: A una mezcla agitada del producto de la etapa previa (249 mg, 0.925 mmol) en etanol (1 mL) a temperatura ambiente se agregó polvo de hierro (158 mg, 2.68 mmol), seguido por HCl 4 M en dioxano (0.46 mL, 1.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y la mezcla se diluyó con metanol. La mezcla se filtró a través de celita y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró para eliminar metanol y posteriormente se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el producto deseado.
Etapa f: Una mezcla del producto de la etapa previa (131 mg, 0.55 mmol) y 3,4-dimetoxiciclobutano- 1,2-diona (118 mg, 0.83 mmol) en metanol anhidro (2 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó acetato de etilo. La mezcla se filtró, se enjuagó con acetato de etilo, y se secó para dar el producto.
Etapa g: A 2-(4-cloro-7-((2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)acetamida (39.9 mg, 0.114 mmol) se agregó (R)-1-(5-metilfuran-2-il)propan-1-amina (23.0 mg, 0.165 mmol) en etanol (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C. Después de soplar suavemente nitrógeno la mezcla de reacción para eliminar el solvente, se agregó una mezcla de HCl acuoso (1N) y diclorometano. La mezcla se filtró y el residuo se enjuagó con agua, diclorometano, y éter de metil tert-butilo. Se obtuvo (R)-2-(4-cloro-7-((2-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 9.74 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 -1.80 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C22H2-iClN4O5 [M Na]+ 479.1, encontrado 479.0.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando métodos sintéticos similares a los descritos en este documento con los reactivos apropiados y se caracterizaron por MS (espectrometría de masas) y RMN como se ilustra en la Tabla 1.
Tabla 1. Caracterización de compuestos
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Ejemplo biológico 1: Ensayo de unión de ligando para la actividad CXCR2
Se puede utilizar un ensayo de unión de ligando para determinar la capacidad de los antagonistas de CXCR2 potenciales para bloquear la interacción entre CXCR2 y cualquiera de sus ligandos. Las células HEK-293 que expresan de manera estable CXCR2 o neutrófilos humanos que expresan CXCR2, se centrifugan y resuspenden en tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7.1, NaCl 140 mM, CaCh 1 mM, MgCh 5 mM, azida de sodio al 0.1% y con albúmina de suero bovino al 0.1%) a una concentración de 5 x 105 células/mL. Los ensayos de unión se configuran de la siguiente manera: los compuestos para cribar se diluyen en serie a partir de un máximo de 20 pM y 0.1 mL de células que contienen 5 x 104 células (para las células HEK-293) o 3 x 104 células (para los neutrófilos humanos) se agregan a cada pocillo que contiene el compuesto. A continuación, se agregan 0.1 mL de CXCL8 marcado con 125I (obtenido de PerkinElmer; Waltham, MA) diluido en tampón de ensayo hasta una concentración final de ~50 pM, produciendo ~1p Ci por pocillo, y las placas se sellan y se incuban durante aproximadamente 3 horas a 25 °C sobre una plataforma agitadora. Las reacciones se aspiran en filtros de vidrio GF/B previamente empapados en una solución de polietilenimina (PEI) al 0.3%, sobre un recolector de células de vacío (Packard Instruments; Meriden, CT). Se agrega fluido de centelleo (50 uL; Microscint 20, Packard Instruments) a cada pocillo, se sellan las placas y se mide la radiactividad en un contador de centelleo Top Count (Packard Instruments). Los pocillos de control que contienen solo diluyente (para recuentos totales) o compuesto 20 pM se utilizan para calcular el porcentaje de inhibición total para el compuesto. El programa informático Prism de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) se puede utilizar para calcular los valores de IC50. Los valores de IC50 son aquellas concentraciones requeridas para reducir la unión de CXCR8 marcado al receptor en un 50 %. Los compuestos de la Figura 1 que tienen un valor de IC50 en el ensayo de unión de menos de 100 nM están marcados (+++); de 100-1000 nM están marcados (++); y menos de o igual a 20 mM pero por encima de 1000 nM están marcados (+).
Ejemplo biológico 2: Ensayo de migración/quimiotaxis
Se puede utilizar un ensayo de quimiotaxis en suero para determinar la eficacia de los antagonistas de los receptores potenciales para bloquear la migración mediada a través de los receptores de quimiocinas, tales como CXCR2. Este ensayo se realiza de forma rutinaria utilizando el sistema de microcámaras ChemoTX® con una membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 5 pm. Para comenzar tal ensayo, se recolectan células que expresan receptores de quimiocinas (en este caso neutrófilos aislados de sangre entera humana) mediante centrifugación a 400 x g a temperatura ambiente, luego se suspenden a 4 millones/ml en suero humano. El compuesto que se está probando se diluye en serie a partir de una concentración final máxima de 10 pM (o un volumen equivalente de su solvente (DMSO)) y luego se agrega a la mezcla de células/suero. Por separado, se coloca CXCL5 humano recombinante (ENA-78) en su concentración EC50 (10 nM) en los pocillos inferiores de la placa ChemoTX®. La membrana de policarbonato de 5 pm (tamaño de poro) se coloca sobre la placa y se transfieren 20 pL de la mezcla de célula/compuesto a cada pocillo de la membrana. Las placas se incuban a 37 ° C durante 45 minutos, después de lo cual se retiran las membranas de policarbonato y se agregan 5 pl del agente intercalante de ADN CyQUANT (Invitrogen, Carlsbad, CA) a los pocillos inferiores. La cantidad de fluorescencia, correspondiente al número de células migradas, se mide utilizando un lector de placas Spectrafluor Plus (TECAN, San José, CA).

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
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en la que
R1 y R2 son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalquilo C1-4;
R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, CH2CF3 y CF2CF3;
R3b es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y D;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, -Y y alquileno C1-4-Y; en el que Y es arilo o heteroarilo, y cada R4 se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -CO2Ra, - CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, y-Rc, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4 y haloalquilo C1.4, y Rc se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4y haloalquilo C1.4;
R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y CN;
R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1.4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O);
X es CH o N;
o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, tautómeros o rotámeros de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3a es etilo o isopropilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3b es H.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3b es D.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es metilo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es N.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, Cl y F.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es alquilo C1-8, opcionalmente sustituido
con -halógeno, -CN, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc,-NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -S(O)2NRaRb, y -NRaS(O)2Rb.
11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia),
Figure imgf000048_0001
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en Cl y CH3;
R3b se selecciona del grupo que consiste en H y D;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-8, en el que el alquilo C1-8 se sustituye opcionalmente con -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, -NRaRb, y -ORa, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1.4 y haloalquilo C1.4, y Rc se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1.4;
R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl y CH3; R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O);
o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos o rotámeros de los mismos.
12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ib),
Figure imgf000048_0002
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en Cl y CH3;
R3b se selecciona del grupo que consiste en H y D;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1-8, en el que el alquilo C1-8 se sustituye opcionalmente con -CONRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)2Rc, -NRaRb, y -ORa, en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, y Rc se selecciona de alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4y haloalquilo C1.4;
R5a y R5b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl y CH3; R6a y R6b son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y haloalquilo C1.4; u opcionalmente R6a y R6b se toman juntos para formar oxo (=O);
o cualesquier sales, solvatos, hidratos, N-óxidos o rotámeros de los mismos.
13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
14. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
Figure imgf000052_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
Figure imgf000052_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
Figure imgf000052_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, opcionalmente que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, en el que: (i) el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en una quimioterapia citotóxica, vacunas anticancerígenas o antitumorales, terapias antiinmunocitocinas, terapias con inmunocitocinas, receptores de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia de transferencia de genes, y inhibidores de puntos de regulación; o
(i) el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: fármacos que bloquean la actividad de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), y agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING o CD40.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 17 para uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por CXCR2 en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica a dicho sujeto, en la que dicha enfermedad o afección mediada por CXCR2 se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar fibrótica inducida por radiación, dermatosis ampollosa autoinmunitaria (AIBD), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, e inflamación de las vías respiratorias inducida por ozono.
19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 17 para uso en un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste en rabdomiosarcoma, carcinoma de pulmón de Lewis (l Lc ), cáncer de pulmón de células no microcíticas, carcinoma de células epidermoides de esófago, adenocarcinoma de esófago, carcinoma de células renales (RCC), cáncer colorrectal (CRC), leucemia mieloide aguda (AML), cáncer de mama, cáncer gástrico, carcinoma neuroendocrino de células microcíticas de próstata (SCNC), cáncer de hígado, glioblastoma, cáncer de hígado, carcinoma oral de células epidermoides, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer papilar de tiroides, carcinoma colangiocelular intrahepático, carcinoma hepatocelular, cáncer de hueso, y carcinoma nasofaríngeo, opcionalmente el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza para tratar solo cáncer o en combinación con una o más de otras terapias contra el cáncer, tales como
(i) una o más de una quimioterapia citotóxica, una vacuna contra el cáncer, vacunas antitumorales, una antiinmunocitocina, una terapia con inmunocitocinas, y receptores de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia de transferencia de genes;
(ii) uno o más inhibidores de puntos de regulación; o
(iii) una o más de otra terapia contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: fármacos que bloquean la actividad de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD- 1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) o indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), y agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING o CD40.
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