JP2021536442A - C−cケモカイン受容体4(ccr4)拮抗薬および1種以上のチェックポイント阻害剤を用いる併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月29日に出願の米国仮出願第62/724,412号および2018年11月27日に出願の米国仮出願第62/771,853号について米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張する。
該当なし
該当なし
本開示では、CCR4拮抗薬および1種以上の免疫チェックポイント阻害剤を用いる併用療法が、1種以上のチェックポイント阻害剤それ自体と比較して、癌治療を顕著に改善するという驚異的なかつ予想外の発見が導かれた。
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部分として、特に明記しない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する(すなわち、C1-8は1〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例として、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−ブタジエニル、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、およびより高次の相同体および異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」は、示された環原子数(例えば、C3-6シクロアルキル)を有し、かつ完全に飽和しているか、または環の頂点間に1つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式および多環式炭化水素環を指すことを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、およびSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、窒素原子および硫黄原子は場合によっては酸化され、窒素原子は場合によっては四級化されている。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、または多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−S−オキシド、チオモルホリン−S,S−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合できる。シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルなどの用語では、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、アルキルリンカーまたはアルキレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合することを意味する。例えば、シクロブチルメチル−は、メチレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合しているシクロブチル環である。
本明細書では、癌の治療でCCR4拮抗薬および免疫チェックポイント阻害剤の相乗効果を利用する方法、組成物、およびキットが提供される。CCR4拮抗薬および1種以上の免疫チェックポイント阻害剤の両方を含む併用療法は、それぞれのそれ自体での治療に比較して、癌の治療においてより効果的である。
CCR4拮抗薬は、CCR4活性を低減または阻害する化合物である。複数のそのような化合物が当技術分野では知られている。いくつかの実施形態では、本開示のCCR4拮抗薬は、選択性CCR4拮抗薬である。
R1は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、−CN、−SO2Me、および−C−(O)NH2から選択され;
R2はそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、ハロゲン、−CN、およびC1-8アルコキシから選択され、あるいは、隣接する炭素原子に結合した2つのR2基は、場合によっては結合して、5員環または6員環(脂肪族または芳香族のシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル)を形成し;
R3は、水素、メチル、およびC1-4ハロアルキルから選択され;
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、およびC1-8ヒドロキシアルキルから選択され;
下付き文字nのそれぞれは、独立して0〜3の整数であり;
Bは、結合またはC(O)であり;
Qは、C、CH、N、O、S、S(O)、およびSO2から選択され;
W、X、Y、およびZは、C、CH、およびNから独立して選択されるが、QとWは両方ともNではなく;
R5およびR6は存在しないか、あるいは、H、−OH、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、−C(O)NRaRb、C1-8アルキレン−C(O)NRaRb、−NH−C1-4アルキレン−C(O)NRaRb、−C(O)−C1-4アルキレン−NRaRb、−CO2Hおよび酸同配体(acid isosteres)、C1-8アルキレン−CO2Hおよび酸同配体、−N(Ra)C(O)NRaRb、C1-8アルキレン−N(Ra)C(O)NRaRb、−NRaRb、C1-8アルキレン−NRaRb、C1-8アルコキシ、−C(O)ORa、C1-8アルキレン−C(O)ORa、−CN、−C(O)Ra、−SO2Ra、および−N(Ra)C(O)Rbから独立して選択され、RaおよびRbはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8ハロアルキル、およびC1-8アルコキシから独立して選択され;かつ
R7は存在しないか、あるいは、H、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから選択される。
免疫チェックポイントは、免疫応答を刺激または阻害するシグナル伝達タンパク質である。免疫チェックポイントを標的とする組成物は、これらのタンパク質を調節して、個体が持つ天然の免疫応答を変化させる。特定の癌細胞はこれらのチェックポイントを避けて、言い換えれば天然の免疫応答を回避する可能性があるので、この標的化手法は有用な方法となる。2種の特定の免疫チェックポイントは、プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)および細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)である。
プログラム細胞死タンパク質−1(PD−1)は、T細胞に最も一般的に見られる免疫チェックポイントタンパク質である。通常、PD−1は、種々の細胞の表面に発現する天然のリガンドであるPD−L1およびPD−L2に結合する。その天然リガンドと結合した場合に、T細胞は「不活性(off)」位置になると考えられる。特に、複数の癌細胞は異常に高い濃度のPD−L1を発現し、このことは、T細胞活性およびそれに関連する抗癌免疫応答が極端に抑制されることを意味する。重要なことに、その天然リガンドとの相互作用を阻止するPD−1阻害剤の使用は、免疫応答を刺激して癌との闘争を支援する。
R1は、ハロゲン、C5-8シクロアルキル、C6-10アリール、およびチエニルからなる群から選択され、これらのC6-10アリールおよびチエニルは、場合によっては、1〜5個のRx置換基で置換され、
Rxはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Rc、−CO2Ra、−CONRaRb、−C(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRbC(O)Ra、−NRbC(O)2Rc、−NRa−C(O)NRaRb、−NRaRb、−ORa、−O−X1−ORa、−O−X1−CO2Ra、−O−X1−CONRaRb、−X1−ORa、−X1−NRaRb、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SF5、および−S(O)2NRaRbからなる群から独立して選択され、
X1はそれぞれC1-4アルキレンであり、
RaおよびRbはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、RaおよびRbは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rcはそれぞれ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、2つのRx置換基が隣接する原子上にある場合に、それらを組み合わせて、ハロ、オキソ、C1-8ハロアルキル、およびC1-8アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換された5員、6員、または7員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し;
R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−Rd、−CO2Re、−CONReRf、−C(O)Re、−OC(O)NReRf、−NRfC(O)Re、−NRfC(O)2Rd、−NRe−C(O)NReRf、−NReRf、−ORe、−O−X2−ORe、−O−X2−NReRf、−O−X2−CO2Re、−O−X2−CONReRf、−X2−ORe、−X2−NReRf、−X2−CO2Re、−X2−CONReRf、−SF5、−S(O)2NReRf、C6-10アリール、およびC5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
X2はそれぞれ、C1-4アルキレンであり、
ReおよびRfはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ReおよびRfは窒素原子と組み合わされて、N、O、およびSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rdはそれぞれ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、−NRgRhおよびC4-12ヘテロシクリルからなる群から選択され、このC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換され、
Ryはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Ri、−CO2Rj、−CONRjRk、−CONHC1-6アルキル−OH、−C(O)Rj、−OC(O)NRjRk、−NRjC(O)Rk、−NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、−NRj−C1-6アルキル−C(O)2Rk、−NRjC(O)NRjRk、−NRjRk、−ORj、−S(O)2NRjRk、−O−C1-6アルキル−ORj、−O−C1-6アルキル−NRjRk、−O−C1-6アルキル−CO2Rj、−O−C1-6アルキル−CONRjRk、−C1-6アルキル−ORj、−C1-6アルキル−NRjRk、−C1-6アルキル−CO2Rj、−C1-6アルキル−CONRjRk、およびSF5からなる群から独立して選択され、
RyのC1-6アルキル部分は、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、またはCO2Hでさらに置換され、
RjおよびRkはそれぞれ、水素、場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hから選択される1〜2個の置換基で置換されたC1-8アルキル、および場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hから選択される1〜2個の置換基で置換されたC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、RjおよびRkは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Riはそれぞれ、−OH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hで置換
されてもよく、
Rgは、H、C1-8ハロアルキル、およびC1-8アルキルからなる群から選択され、
Rhは、−C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル−COOH、C1-8アルキル−OH、C1-8アルキル−CONH2、C1-8アルキル−SO2NH2、C1-8アルキル−PO3H2、C1-8アルキル−CONOH、C1-8アルキル−NRh1Rh2、−C(O)−C1-8アルキル、−C(O)−C1-8アルキル−OH、−C(O)−C1-8アルキル−COOH、C3-10シクロアルキル、−C3-10シクロアルキル−COOH、−C3-10シクロアルキル−OH、C4-8ヘテロシクリル、−C4-8ヘテロシクリル−COOH、−C4-8ヘテロシクリル−OH、−C1-8アルキル−C4-8ヘテロシクリル、−C1-8アルキル−C3-10シクロアルキル、C5-10ヘテロアリール、−C1-8アルキル−C5-10ヘテロアリール、C10カルボシクリル、−C1-8アルキル−C6-10アリール、−C1-8アルキル−(C=O)−C6-10アリール、−C1-8アルキル−NH(C=O)−C1-8アルケニル、−C1-8アルキル−NH(C=O)−C1-8アルキル、−C1-8アルキル−NH(C=O)−C1-8アルキニル、−C1-8アルキル−(C=O)−NH−C1-8アルキル−COOH、および場合によってはCO2Hで置換された−C1-8アルキル−(C=O)−NH−C1-8アルキル−OHから選択され、あるいは
Rhが結合されるNと組み合わされたRhは、1〜3個の天然アミノ酸および0〜2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルグアニジニル、およびC1-4アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるα炭素置換基を有し、
天然または非天然アミノ酸のそれぞれのα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換され、
モノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O−C1-6アルキル、およびPO3H2からなる群から選択され、
Rh1およびRh2はそれぞれ、H、C1-6アルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
RhのC1-8アルキル部分は、場合によっては、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO−C1-8アルキル、PO3H2、および場合によっては1〜2個のC1-3アルキル置換基で置換されたC5-6ヘテロアリールから独立して選択された1〜3個の置換基でさらに置換され、
RhのC10カルボシクリル部分、C5-10ヘテロアリール部分、およびC6-10アリール部分は、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル−OH、C1-4アルキル−SO2NH2、C1-4アルキル−CONH2、C1-4アルキル−CONOH、C1-4アルキル−PO3H2、C1-4アルキル−COOH、およびフェニルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
RhのC4-8ヘテロシクリル部分およびC3-10シクロアルキル部分は、場合によっては、1〜4個のRw置換基で置換され、
Rw置換基はそれぞれ、C1-4アルキル、C1-4アルキル−OH、C1-4アルキル−COOH、C1-4アルキル−SO2NH2、C1-4アルキルCONH2、C1-4アルキル−CONOH、C1-4アルキル−PO3H、OH、COO−C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、およびオキソから独立して選択され;
R4は、O−C1-8アルキル、O−C1-8ハロアルキル、O−C1-8アルキル−Rz、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、−O−C1-4アルキル−C6-10アリール、および−O−C1-4アルキル−C5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのC6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールは、場合によっては、1〜5個のRzで置換され、
Rzはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Rm、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X3−ORn、−O−X3−NRnRp、−O−X3−CO2Rn、−O−X3−CONRnRp、−X3−ORn、−X3−NRnRp、−X3−CO2Rn、−X3−CONRnRp、−SF5、S(O)2RnRp、−S(O)2NRnRp、および3〜7員の炭素環または4〜7員の複素環からなる群から独立して選択され、この3〜7員の炭素環または4〜7員の複素環は、場合によっては、1〜5個のRtで置換され、
Rtはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X3−ORn、−O−X3−NRnRp、−O−X3−CO2Rn、−O−X3−CONRnRp、−X3−ORn、−X3−NRnRp、−X3−CO2Rn、−X3−CONRnRp、−SF5、および−S(O)2NRnRpからなる群から独立して選択され、
X3はそれぞれC1-4アルキレンであり、
RnおよびRpはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、RnおよびRpは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rmはそれぞれ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、2つのRz置換基が隣接する原子上にある場合に、それらは組み合わされて、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R5はそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Rq、−CO2Rr、−CONRrRs、−C(O)Rr、−OC(O)NRrRs、−NRrC(O)Rs、−NRrC(O)2Rq、−NRr−C(O)NRrRs、−NRrRs、−ORr、−O−X4−ORr、−O−X4−NRrRs、−O−X4−CO2Rr、−O−X4−CONRrRs、−X4−ORr、−X4−NRrRs、−X4−CO2Rr、−X4−CONRrRs、−SF5、および−S(O)2NRrRsからなる群から独立して選択され、
X4はそれぞれC1-4アルキレンであり、
RrおよびRsはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合すると、RrおよびRsは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rqはそれぞれ、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R6aは、H、C1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルからなる群から選択され;
R6bはそれぞれ、F、C1-4アルキル、O−Ru、C1-4ハロアルキル、およびNRuRvからなる群から独立して選択され、
RuおよびRvはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合すると、RuおよびRvは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され;かつ
mは0、1、2、3、または4である。
非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルグアニジニル、およびC1-4アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるα炭素置換基を有し、
天然アミノ酸または非天然アミノ酸のそれぞれのα炭素は、場合によっては、メチル基でさらに置換され、かつ
モノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O−C1-6アルキル、およびPO3H2からなる群から選択される。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)は、活性化されたT細胞によって最も一般的に発現される免疫チェックポイントタンパク質である。PD−1と同様に、CTLA−4はT細胞免疫機能の負の調節因子として機能する。CTLA−4阻害剤の提供によって、負の調節が減弱され、T細胞の抗腫瘍活性が増強される。
別の態様では、本開示は、癌の治療のための併用療法を提供する。併用療法には、治療有効量のCCR4拮抗薬および治療有効量の1種以上の免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、1種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1阻害剤である。いくつかの実施形態では、1種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA−4阻害剤である。いくつかの実施形態では、1種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1阻害剤およびCTLA−4阻害剤である。治療薬の併用は相乗的に作用して、癌の治療または予防に影響を及ぼす。
いくつかの態様では、癌の治療に有用であるCCR4拮抗薬および1種以上の免疫チェックポイント阻害剤を含むキットが、本明細書に提供される。キットは、CCR4の小分子阻害剤などのCCR4拮抗薬化合物を含む医薬組成物、および抗PD−1阻害剤および/または抗CTLA−4阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤を含む1種以上の医薬組成物を含んでもよい。場合によっては、キットは、化合物、抗体、またはそれらの医薬組成物の使用説明書などの書面資料を含む。キットは、限定はされないが、本明細書に開示される任意の方法を実行するための説明書とともに、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、および添付文書を含んでもよい。
実施例1:C−Cケモカイン受容体4(CCR4)の拮抗作用は、マウス腫瘍モデルでのチェックポイント阻害の有効性を増強する(要約)
ケモカインおよびそれらの受容体は、癌での多くの特徴的プロセスに影響を与え、それらは、浸潤する白血球に作用するだけでなく、繊維芽細胞、内皮細胞、およびいくつかの型の腫瘍細胞にも直接作用する。C−Cケモカイン受容体4(CCR4)およびそのリガンドは、複数の型のヒト腫瘍で高度に発現していることが分かっており、これらは予後が不良となることに関与している。CCR4拮抗作用により、様々なマウスの腫瘍モデルで腫瘍の成長が抑制されることが実証されている。今回、発明者らは、CT26およびKCMの腫瘍モデルでのチェックポイント阻害剤の効果を増強する治療薬として、CCR4の小分子阻害を評価する。
皮下のCT26大腸がんモデルおよび同所性のKCM膵臓がんモデルを用いて、抗CTLA−4抗体(BioXcell社製:シリアハムスター中で生育され、かつプロテインGで精製された抗マウスCTLA−4(クローン:9H10))との併用でCCR4阻害剤である化合物1の効果を評価した。CT26細胞を9週齢のBalb/c雌マウスの横腹部中に移植した。マウスを6日目での腫瘍サイズに基づいて試験群に無作為に分類し、化合物1と抗CTLA−4の両方の投与を7日目に開始した。同所性の膵臓がんモデルでは、KCM細胞を膵臓内に直接移植して、化合物1と抗CTLA−4の投与を同様に7日目に開始した。化合物1を30mg/kgで1日2回経口投与し、抗CTLA−4を100μg/マウスで7、11、および15日目に腹腔内投与した。
CCR4の阻害により、両方のモデルで抗CTLA−4の処置効果が明らかに増強された。併用された抗CTLA−4/CCR4阻害剤は、CT26モデルでの腫瘍サイズを顕著に減少させ、かつ長期生存マウスの比率を増加させた。抗腫瘍応答はCT26に特異的であった。長期生存マウスは、(いずれの薬剤の追加投与もなしに)CT26細胞による再接種には耐性があったが、4T1乳房腫瘍は、CT26生存マウスで誘発するとかなり増殖した。腫瘍退縮を伴うマウスは、AH1ペプチド−MHCテトラマー染色によって示されるように、CT26に特異的な新生抗原を認識するCD8T細胞の高い比率を示していた。
化合物1の選択性を、受容体、酵素、およびイオン経路の種々の条件に対するIC50値の決定により試験した。化合物1は、CCR4に対し非常に特異的であることが分かった。表1を参照。
上述の実施例1での簡潔な説明のように、KCM膵臓がんモデルを用いて、抗CTLA−4抗体と併用したCCR4阻害剤の有効性を評価した。試験計画を図1に示す。マウスを4つの群:アイソタイプ抗体+ビヒクル、アイソタイプ抗体+化合物1、抗CTLA−4+ビヒクル、および抗CTLA−4+化合物1(各群あたり12匹)に区分した。使用したマウスは、7〜8週齢のC57BL/6雌マウスであった。抗CTLA−4(BioXcell社製:シリアハムスター中で生育され、かつプロテインGで精製された抗マウスCTLA−4(クローン:9H10))およびアイソタイプを一致させた標準抗体を、100μg/マウスで7、11、および16日目に腹腔内注射し、化合物1(40mg/kg)およびビヒクルを1日2回経口投与した。マトリゲル中のKCM細胞を膵臓に注入した。
上述の実施例1での簡潔な説明のように、CT26大腸がんモデルを用いて、抗CTLA−4抗体と併用したCCR4阻害剤の有効性を評価した。試験計画を図4に示す。マウスを4つの群:アイソタイプ抗体+ビヒクル、アイソタイプ抗体+化合物1、抗CTLA−4+ビヒクル、および抗CTLA−4+化合物1(各群あたり12匹)に区分した。使用したマウスは、7〜8週齢のC57BL/6雌マウスであった。抗CTLA−4(BioXcell社製:シリアハムスターで生育され、かつプロテインGで精製された抗マウスCTLA−4(クローン:9H10))およびアイソタイプを一致させた標準抗体を、100μg/マウスで7、11、および16日目に腹腔内注射し、化合物1(40mg/kg)およびビヒクルを1日2回経口投与した。試験の開始時に、CT25細胞を皮下注射した。
Claims (21)
- 有効量のC−Cケモカイン受容体4(CCR4)拮抗薬および1種以上の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
- 前記CCR4拮抗薬は選択性CCR4拮抗薬である、請求項1に記載の方法。
- 前記CCR4拮抗薬は、式:
R1は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、−CN、−SO2Me、および−C(O)NH2から選択され;
R2はそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、ハロゲン、−CN、およびC1-8アルコキシから選択され、あるいは、隣接する炭素原子に結合した2つのR2基は、場合によっては結合して、5員環または6員環(脂肪族または芳香族のシクロアルキルあるいはヘテロシクロアルキル)を形成し;
R3は、水素、メチル、およびC1-4ハロアルキルから選択され;
R4は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、およびC1-8ヒドロキシアルキルから選択され;
下付き文字nのそれぞれは、独立して0〜3の整数であり;
Bは、結合またはC(O)であり;
Qは、C、CH、N、O、S、S(O)、およびSO2から選択され;
W、X、Y、およびZは、C、CH、およびNから独立して選択されるが、QとWは両方ともNではなく;
R5およびR6は存在しないか、あるいは、H、−OH、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、−C(O)NRaRb、C1-8アルキレン−C(O)NRaRb、−NH−C1-4アルキレン−C(O)NRaRb、−C(O)−C1-4アルキレン−NRaRb、−CO2Hおよび酸同配体(acid isosteres)、C1-8アルキレン−CO2Hおよび酸同配体、−N(Ra)C(O)NRaRb、C1-8アルキレン−N(Ra)C(O)NRaRb、−NRaRb、C1-8アルキレン−NRaRb、C1-8アルコキシ、−C(O)ORa、C1-8アルキレン−C(O)ORa、−CN、−C(O)Ra、−SO2Ra、および−N(Ra)C(O)Rbから独立して選択され、ここで、RaおよびRbはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8ハロアルキル、およびC1-8アルコキシから独立して選択され;かつ
R7は存在しないか、あるいは、H、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから選択される、請求項1または請求項2に記載の方法。 - 前記1種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)阻害剤、またはプログラム細胞死タンパク質−1(PD−1)阻害剤である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害剤は、小分子のPD−1/PD−L1阻害剤である、請求項8に記載の方法。
- 前記PD−1阻害剤は、式(II):
R1は、ハロゲン、C5-8シクロアルキル、C6-10アリール、およびチエニルからなる群から選択され、これらのC6-10アリールおよびチエニルは、場合によっては、1〜5個のRx置換基で置換され、
Rxはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Rc、−CO2Ra、−CONRaRb、−C(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−NRbC(O)Ra、−NRbC(O)2Rc、−NRa−C(O)NRaRb、−NRaRb、−ORa、−O−X1−ORa、−O−X1−CO2Ra、−O−X1−CONRaRb、−X1−ORa、−X1−NRaRb、−X1−CO2Ra、−X1−CONRaRb、−SF5、および−S(O)2NRaRbからなる群から独立して選択され、
X1はそれぞれC1-4アルキレンであり、
RaおよびRbはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、RaおよびRbは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rcはそれぞれ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、2つのRx置換基が隣接する原子上にある場合に、それらを組み合わせて、ハロ、オキソ、C1-8ハロアルキル、およびC1-8アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換された5員、6員、または7員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し;
R2a、R2b、およびR2cはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−Rd、−CO2Re、−CONReRf、−C(O)Re、−OC(O)NReRf、−NRfC(O)Re、−NRfC(O)2Rd、−NRe−C(O)NReRf、−NReRf、−ORe、−O−X2−ORe、−O−X2−NReRf、−O−X2−CO2Re、−O−X2−CONReRf、−X2−ORe、−X2−NReRf、−X2−CO2Re、−X2−CONReRf、−SF5、−S(O)2NReRf、C6-10アリール、およびC5-10ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
X2はそれぞれ、C1-4アルキレンであり、
ReおよびRfはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、ReおよびRfは窒素原子と組み合わされて、N、O、およびSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rdはそれぞれ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、−NRgRhおよびC4-12ヘテロシクリルからなる群から選択され、このC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1〜6個のRyで置換され、
Ryはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Ri、−CO2Rj、−CONRjRk、−CONHC1-6アルキル−OH、−C(O)Rj、−OC(O)NRjRk、−NRjC(O)Rk、−NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、−NRj−C1-6アルキル−C(O)2Rk、−NRjC(O)NRjRk、−NRjRk、−ORj、−S(O)2NRjRk、−O−C1-6アルキル−ORj、−O−C1-6アルキル−NRjRk、−O−C1-6アルキル−CO2Rj、−O−C1-6アルキル−CONRjRk、−C1-6アルキル−ORj、−C1-6アルキル−NRjRk、−C1-6アルキル−CO2Rj、−C1-6アルキル−CONRjRk、およびSF5からなる群から独立して選択され、
RyのC1-6アルキル部分は、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hでさらに置換され、
RjおよびRkはそれぞれ、水素、場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hから選択される1〜2個の置換基で置換されたC1-8アルキル、および場合によってはOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hから選択される1〜2個の置換基で置換されたC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、RjおよびRkは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Riはそれぞれ、−OH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、またはCO2Hで置換されてもよく、
Rgは、H、C1-8ハロアルキル、およびC1-8アルキルからなる群から選択され、
Rhは、−C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル−COOH、C1-8アルキル−OH、C1-8アルキル−CONH2、C1-8アルキル−SO2NH2、C1-8アルキル−PO3H2、C1-8アルキル−CONOH、C1-8アルキル−NRh1Rh2、−C(O)−C1-8アルキル、−C(O)−C1-8アルキル−OH、−C(O)−C1-8アルキル−COOH、C3-10シクロアルキル、−C3-10シクロアルキル−COOH、−C3-10シクロアルキル−OH、C4-8ヘテロシクリル、−C4-8ヘテロシクリル−COOH、−C4-8ヘテロシクリル−OH、−C1-8アルキル−C4-8ヘテロシクリル、−C1-8アルキル−C3-10シクロアルキル、C5-10ヘテロアリール、−C1-8アルキル−C5-10ヘテロアリール、C10カルボシクリル、−C1-8アルキル−C6-10アリール、−C1-8アルキル−(C=O)−C6-10アリール、−C1-8アルキル−NH(C=O)−C1-8アルケニル、−C1-8アルキル−NH(C=O)−C1-8アルキル、−C1-8アルキル−NH(C=O)−C1-8アルキニル、−C1-8アルキル−(C=O)−NH−C1-8アルキル−COOH、および場合によってはCO2Hで置換された−C1-8アルキル−(C=O)−NH−C1-8アルキル−OHから選択され、あるいは
Rhが結合されるNと組み合わされたRhは、1〜3個の天然アミノ酸および0〜2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドであり、
非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルグアニジニル、およびC1-4アルキルヘテロアリールからなる群から選択されるα炭素置換基を有し、
天然または非天然アミノ酸のそれぞれのα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換され、
モノペプチド、ジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O−C1-6アルキル、およびPO3H2からなる群から選択され、
Rh1およびRh2はそれぞれ、H、C1-6アルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され、
RhのC1-8アルキル部分は、場合によっては、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO−C1-8アルキル、PO3H2、および場合によっては1〜2個のC1-3アルキル置換基で置換されたC5-6ヘテロアリールから独立して選択された1〜3個の置換基でさらに置換され、
RhのC10カルボシクリル部分、C5-10ヘテロアリール部分、およびC6-10アリール部分は、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO−C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル−OH、C1-4アルキル−SO2NH2、C1-4アルキル−CONH2、C1-4アルキル−CONOH、C1-4アルキル−PO3H2、C1-4アルキル−COOH、およびフェニルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、
RhのC4-8ヘテロシクリル部分およびC3-10シクロアルキル部分は、場合によっては、1〜4個のRw置換基で置換され、
Rw置換基はそれぞれ、C1-4アルキル、C1-4アルキル−OH、C1-4アルキル−COOH、C1-4アルキル−SO2NH2、C1-4アルキルCONH2、C1-4アルキル−CONOH、C1-4アルキル−PO3H、OH、COO−C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、およびオキソから独立して選択され;
R4は、O−C1-8アルキル、O−C1-8ハロアルキル、O−C1-8アルキル−Rz、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、−O−C1-4アルキル−C6-10アリール、および−O−C1-4アルキル−C5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのC6-10アリールおよびC5-10ヘテロアリールは、場合によっては、1〜5個のRzで置換され、
Rzはそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Rm、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X3−ORn、−O−X3−NRnRp、−O−X3−CO2Rn、−O−X3−CONRnRp、−X3−ORn、−X3−NRnRp、−X3−CO2Rn、−X3−CONRnRp、−SF5、S(O)2RnRp、−S(O)2NRnRp、および3〜7員の炭素環または4〜7員の複素環からなる群から独立して選択され、この3〜7員の炭素環または4〜7員の複素環は、場合によっては、1〜5個のRtで置換され、
Rtはそれぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、−CO2Rn、−CONRnRp、−C(O)Rn、−OC(O)NRnRp、−NRnC(O)Rp、−NRnC(O)2Rm、−NRn−C(O)NRnRp、−NRnRp、−ORn、−O−X3−ORn、−O−X3−NRnRp、−O−X3−CO2Rn、−O−X3−CONRnRp、−X3−ORn、−X3−NRnRp、−X3−CO2Rn、−X3−CONRnRp、−SF5、および−S(O)2NRnRpからなる群から独立して選択され、
X3はそれぞれC1-4アルキレンであり、
RnおよびRpはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合されると、RnおよびRpは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rmはそれぞれ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、およびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
場合によっては、2つのRz置換基が隣接する原子上にある場合に、それらは組み合わされて、場合によってはオキソで置換された5員または6員の縮合炭素環または縮合複素環を形成し;
nは0、1、2、または3であり;
R5はそれぞれ、ハロゲン、−CN、−Rq、−CO2Rr、−CONRrRs、−C(O)Rr、−OC(O)NRrRs、−NRrC(O)Rs、−NRrC(O)2Rq、−NRr−C(O)NRrRs、−NRrRs、−ORr、−O−X4−ORr、−O−X4−NRrRs、−O−X4−CO2Rr、−O−X4−CONRrRs、−X4−ORr、−X4−NRrRs、−X4−CO2Rr、−X4−CONRrRs、−SF5、および−S(O)2NRrRsからなる群から独立して選択され、
X4はそれぞれC1-4アルキレンであり、
RrおよびRsはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、同じ窒素原子に結合すると、RrおよびRsは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員として0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され、
Rqはそれぞれ、C1-8アルキルおよびC1-8ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R6aは、H、C1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルからなる群から選択され;
R6bはそれぞれ、F、C1-4アルキル、O−Ru、C1-4ハロアルキル、およびNRuRvからなる群から独立して選択され、
RuおよびRvはそれぞれ、水素、C1-8アルキル、およびC1-8ハロアルキルから独立して選択され、あるいは同じ窒素原子に結合すると、RuおよびRvは窒素原子と組み合わされて、N、O、またはSから選択される環員としての0〜2個の追加のヘテロ原子を有する5員環または6員環を形成でき、場合によっては、この5員環または6員環はオキソで置換され;かつ
mは0、1、2、3、または4である、請求項9に記載の方法。 - 前記PD−1阻害剤は、抗PD−1抗体である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記CTLA−4阻害剤が抗CTLA−4抗体である、請求項8に記載の方法。
- 前記抗CTLA−4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、およびAGEN2041からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記1種以上の免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)阻害剤、およびプログラム細胞死タンパク質−1(PD−1)阻害剤である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害剤は抗PD−1抗体であり、前記CTLA−4阻害剤は抗CTLA−4阻害剤である、請求項16に記載の方法。
- 前記抗PD−1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびピジリズマブからなる群から選択され、前記CTLA−4阻害剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、およびAGEN2041からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記癌は固形がんである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は大腸がんである、請求項19に記載の方法。
- 前記癌は膵臓がんである、請求項19に記載の方法。
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