TW202023555A

TW202023555A - 使用c-c趨化激素受體4(ccr4)拮抗劑及一或多個檢查點抑制劑之組合療法

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Publication number: TW202023555A
Application number: TW108130967A
Authority: TW
Inventors: 世杰李; 帆克羅迪馬利; 羅瑾德斯穎; 楊菊; 朋烈張
Original assignee: 美商卡默森屈有限公司
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-08-29
Publication date: 2020-07-01
Also published as: IL280831B1; US20200069673A1; CA3109498A1; IL280831A; MX2021002302A; MA53503A; CN112601526A; JP2021536442A; WO2020047030A1; US11446289B2; BR112021002928A2; EP3843734A4; KR20210053306A; AU2019327430A1; EP3843734A1; SG11202101454PA; US20230097128A1

Abstract

本發明係關於治療癌症之C-C趨化激素受體4(CCR4)拮抗劑及一或多個免疫檢查點抑制劑之組合療法。

Description

使用C-C趨化激素受體4(CCR4)拮抗劑及一或多個檢查點抑制劑之組合療法

癌症為一類疾病，其中一組細胞顯示失調的複製及生長。當前癌症模型暗示癌症發展及進展中之免疫系統(包括細胞歸巢及免疫檢查點)。儘管在理解癌症之生物基礎上已取得極大進展，但此疾病仍為死亡之主要原因。

CC趨化激素受體4(CC Chemokine receptor 4，CCR(4))首先由Power等人(Power等人(1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500)鑑別出，為結合至趨化激素之G蛋白質偶聯受體，該等趨化激素包括CCL22，亦稱為巨噬細胞衍生趨化激素(Macrophage-Derived Chemokine)(MDC；據報導為針對末梢血液T細胞、樹突狀細胞及自然殺手(NK)細胞之Th2亞群之化學引誘劑的CC趨化激素)；及CCL17，亦稱為TARC(胸腺及活化調節之趨化激素)，其亦由單核球及樹突狀細胞產生。

CCR(4)涉及免疫調節過程，諸如細胞歸巢至特定組織(包括T淋巴細胞歸巢至皮膚及肺)(參見例如Campbell等人(1999) Nature 400:776-780、Gonzalo等人(1999) J. Immunol. 163:403- 5 411、Lloyd等人(2000) J. Exp. Med. 191:265-273、Kawasaki等人(2001) J. Immunol. 166:2055-2062)。CCR4活性調節劑已描述於例如WO 2013/082490中。

咸信細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)為適應性免疫反應之關鍵調節因子。特定言之，CTLA-4應理解為在出現之T細胞反應之維持及譜系中起中心作用。因而，認為CTLA-4係作為免疫檢查點抑制劑用於治療癌症及炎症之可能的治療目標。CTLA-4調節劑已描述於例如WO 2018/035710中。

計劃性死亡-1(PD-1)為跨膜受體蛋白，其經由與其兩種天然配位體PD-L1及PD-L2之相互作用來負調節T細胞之功能。與CTLA-4類似，PD-1亦為免疫系統之中心調節因子，且亦被視為免疫檢查點抑制劑。PD-1/PD-L1調節劑已描述於例如WO 2018/005374中。

鑒於細胞歸巢及免疫檢查點路徑在癌症發展及進展中之作用，需要研發可改良癌症治療之組合療法。

本發明係關於治療癌症之C-C趨化激素受體4(CCR4)拮抗劑及一或多個檢查點抑制劑之組合療法。

在一些實施例中，該CCR4受體拮抗劑具有下式I

其中各變量描述於下文中。

在一些實施例中，該CCR4拮抗劑具有下式

(化合物1) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該CCR4拮抗劑具有下式

(化合物2) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該CCR4拮抗劑具有下式

(化合物3) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該CCR4拮抗劑具有下式

(化合物4) 或其醫藥學上可接受之鹽。

相關申請案之交互參照

本申請案根據35 U.S.C § 119(e)主張2018年8月29日申請之美國臨時申請案第62/724,412號及2018年11月27日申請之第62/771,853號之優先權，各申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。關於在聯邦贊助的研究與開發下完成的發明之權利陳述

不適用在光盤上提交之「序列表」、表或電腦程式列表附錄之參考

不適用I. 綜述

本發明係關於如下出人意料且意外的發現：與獨立的一或多種免疫檢查點抑制劑相比，使用CCR4拮抗劑與一或多種免疫檢查點抑制劑之組合療法顯著改良癌症治療。II. 縮寫及定義

除非另外說明，否則術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂具有指定碳原子數(亦即，C₁ _- ₈ 意謂一至八個碳)之直鏈或分支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此等不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高級同系物及異構體。術語「環烷基」係指具有指定數目之環原子(例如，C₃ _- ₆ 環烷基)且完全飽和或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵之烴環。「環烷基」亦意欲指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。術語「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級胺化。雜環烷基可為單環、雙環或多環系統。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、

啶及其類似基團。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。對於諸如環烷基烷基及雜環烷基烷基之術語，該等術語意謂環烷基或雜環烷基經由烷基或伸烷基連接基團連接至分子之其餘部分。舉例而言，環丁基甲基-為連接至分子之其餘部分之亞甲基連接基團的環丁基環。

術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂衍生自烷烴之二價基團，如由-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -所例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，其中在本發明中彼等具有10個或更少碳原子之基團為較佳的。「低碳烷基」或「低碳伸烷基」為較短鏈烷基或伸烷基，一般具有四個或更少碳原子。類似地，「伸烯基」及「伸炔基」係指分別具有雙鍵或參鍵之「伸烷基」之不飽和形式。

除非另外說明，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合意謂穩定直鏈或分支鏈或環烴基團或其組合，其由規定數目之碳原子及一至三個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級胺化。雜原子O、N及S可置放於雜烷基之任何內部位置處。雜原子Si可置放於雜烷基之任何位置處，包括烷基與分子之其餘部分連接之位置。實例包括-CH₂ -CH₂ -O-CH₃ 、-CH₂ -CH₂ -NH-CH₃ 、-CH₂ -CH₂ -N(CH₃ )-CH₃ 、-CH₂ -S-CH₂ -CH₃ 、-CH₂ -CH₂ 、-S(O)-CH₃ 、-CH₂ -CH₂ -S(O)₂ -CH₃ 、-CH=CH-O-CH₃ 、-Si(CH₃ )₃ 、-CH₂ -CH=N-OCH₃ 及-CH=CH-N(CH₃ )-CH₃ 。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH₂ -NH-OCH₃ 及-CH₂ -O-Si(CH₃ )₃ 。類似地，除非另外說明，否則術語「雜烯基」及「雜炔基」本身或與另一術語組合意謂分別含有規定數目之碳且具有一至三個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子的烯基或炔基，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級胺化。雜原子O、N及S可置放於雜烷基之任何內部位置處。

術語「伸雜烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多元不飽和之二價基團，如由-CH₂ -CH₂ -S-CH₂ CH₂ -及-CH₂ -S-CH₂ -CH₂ -NH-CH₂ -、-O-CH₂ -CH=CH-、-CH₂ -CH=C(H)CH₂ -O-CH₂ -及-S-CH₂ -C≡C-所例示。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據任一或兩個鏈末端(例如伸烷氧基、伸烷二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。

術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其習知含義使用，且分別係指經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同且亦可與其各自所連接之氮原子組合以形成3-7員環。因此，表示為-NR^a R^b 之基團意欲包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基及其類似基團。

除非另外說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之一部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C₁ _- ₄ 鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及其類似基團。

除非另外說明，否則術語「芳基」意謂多元不飽和、通常為芳族的烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多個環(至多三個環)。術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級胺化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯二苯，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。上文所指出之芳基及雜芳基環系統中之各者的取代基選自下文所述之可接受之取代基之群。

為簡潔起見，當與其他術語(例如芳氧基、芳基硫醇基、芳基烷基)組合使用時，術語「芳基」包括如上文所定義之芳基及雜芳基環兩者。因此，術語「芳基烷基」意欲包括其中芳基連接至烷基(其連接至分子之其餘部分)之彼等基團(例如，苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基及其類似基團)。

在一些實施例中，以上術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括指定基團之經取代及未經取代形式兩者。以下提供各類基團之較佳取代基。為簡潔起見，除非指示為經取代的，否則術語芳基及雜芳基將指如下文所提供之經取代或未經取代之形式，而術語「烷基」及相關脂族基團意欲指未經取代之形式。

烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)之取代基可為選自以下之多種基團：數目為0至(2 m'+1)之-鹵素、 -OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂ R'、 -CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、 -NR''C(O)₂ R'、-NH-C(NH₂ )=NH、-NR'C(NH₂ )=NH、-NH-C(NH₂ )=NR'、 -S(O)R'、-S(O)₂ R'、-S(O)₂ NR'R''、-NR'S(O)₂ R''、-CN及-NO₂ ，其中m'為該等基團中碳原子之總數。R'、R''及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C_1-8 烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 硫烷氧基或未經取代之芳基-C_1-4 烷基。當R'及R''連接至同一氮原子上時，其可與該氮原子組合以形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R''意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。如本身或作為另一基團之一部分使用之術語「醯基」係指其中最接近基團連接點之碳上的兩個取代基經取代基=O(例如-C(O)CH₃ 、-C(O)CH₂ CH₂ OR'及其類似基團)置換的烷基。

類似地，芳基及雜芳基之取代基為變化的且一般選自：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO₂ 、-CO₂ R'、-CONR'R'' 、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)₂ R'、-NR'-C(O)NR''R''' 、-NH-C(NH₂ )=NH、-NR'C(NH₂ )=NH、-NH-C(NH₂ )=NR'、-S(O)R'、 -S(O)₂ R'、-S(O)₂ NR'R''、-NR'S(O)₂ R''、-N₃ 、全氟(C₁ -C₄ )烷氧基及全氟(C₁ -C₄ )烷基，數目為零至芳環系統上之總開放價數，且其中R'、R''及R'''獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₃ _- ₆ 環烷基、C₂ _- ₈ 烯基、C₂ _- ₈ 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C₁ _- ₄ 烷基及未經取代之芳氧基-C₁ _- ₄ 烷基。其他適合之取代基包括以上芳基取代基中之每一者，其藉由1-4個碳原子之伸烷基繫鏈連接於環原子。

芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-T-C(O)-(CH₂ )_q -U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH₂ -或單鍵，且q為0至2之整數。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-A-(CH₂ )_r -B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH₂ -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -、-S(O)₂ NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。如此形成之新環之單鍵中之一者可視情況經雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-(CH₂ )_s -X-(CH₂ )_t -之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -或-S(O)₂ NR'-。-NR'-及-S(O)₂ NR'-中之取代基R'選自氫或未經取代之C_1-6 烷基。

如本文中所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。

對於本文所提供之化合物，自取代基(通常為R基團)繪製至芳環(例如苯、吡啶及其類似物)中心之鍵應理解為係指在芳環之可用頂點中之任一者處提供連接的鍵。在一些實施例中，描繪將亦包括稠合至芳環之環處的連接。舉例而言，繪製至吲哚之苯部分中心之鍵將指示連至吲哚之六或五員環部分之任何可用頂點之鍵。

術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括視在本文所描述之化合物上所存在之特定取代基而定，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在適合之惰性溶劑中接觸來獲得。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然產生之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在適合之惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸的彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，該等無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括胺基酸(諸如精胺酸及其類似物)鹽及有機酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物)鹽(參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽等同於化合物之母體形式。

除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所描述之化合物之前藥為容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當前藥與適合之酶或化學試劑一起置放於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。

本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，該等溶劑化形式等同於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等同地用於本發明涵蓋之用途且意欲屬於本發明之範疇。

本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如分離對映異構體)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。當在本文中以已鑑別之立體化學(表示為R或S，或用虛線或楔形接合標示表示)提供化合物時，熟習此項技術者將理解彼等化合物基本上不含其他異構體(例如至少80%、90%、95%、98%、99%及至多100%不含其他異構體)。

本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義介於在自然界中所發現之量至由100%所討論的原子組成之量之範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(³ H)、碘-125 (¹²⁵ I)或碳-14 (¹⁴ C)；或非放射性同位素，諸如氘(² H)或碳-13 (¹³ C)。該等同位素變體可為在本申請案內他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明之化合物之同位素變體可具有額外效用，包括但不限於作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/輻射毒性治療劑。另外，本發明之化合物之同位素變體可具有改變之藥物動力學及藥效學特徵，該等特徵可有助於在治療期間增強安全性、耐受性或功效。本發明之化合物之所有同位素變體無論是否具有放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

如本文所用，術語「選擇性CCR4拮抗劑」係指高度差別性化合物，其抑制CCR4活性且對非目標蛋白質(諸如CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6及/或CXCR7)具有極少或無交叉反應性。在一些實施例中，當在本申請案之實例3所用之分析中量測時，「選擇性CCR4拮抗劑」之IC₅₀ 相比於諸如CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6及/或CXCR7之蛋白質之IC₅₀ 低至少10、100、500、1,000、2,000、5,000或更多倍。在一些實施例中，「選擇性CCR4拮抗劑」在本申請案之實例2中所用之分析中不抑制1 μM或更低濃度之CCR1、CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6及/或CXCR7的活性。當上文所提及之蛋白質在具有選擇性CCR4拮抗劑之參考條件下保持其活性之100%、99%、95%、90%或85%時，將其視為不受抑制。III. 使用 CCR4 拮抗劑及一或多個免疫檢查點抑制劑之組合療法

本文提供在治療癌症中利用CCR4拮抗劑及免疫檢查點抑制劑之協同效應之方法、組合物及套組。包括CCR4拮抗劑及一或多個免疫檢查點抑制劑兩者之組合治療相比於單獨的各治療更有效地治療癌症。

癌症通常包括以趨向於侵入外圍組織及轉移至新身體部位之退行性細胞之增殖為特徵的各種惡性贅瘤中之任一者。適合於使用本發明之組合物治療之不同類型癌症之非限制性實例包括卵巢癌、乳癌、肺癌(諸如非小細胞肺癌)、膀胱癌、甲狀腺癌、肝癌、胸膜癌、胰臟癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、結腸癌、肛門癌、結腸直腸癌、膽管癌、腸胃類癌、食道癌、膽囊癌、直腸癌、闌尾癌、小腸癌、胃癌(stomach/gastric cancer)、腎癌(亦即腎細胞癌)、中樞神經系統癌、皮膚癌、絨毛膜癌、頭頸癌、骨癌、骨原性肉瘤、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、黑素瘤、白血病(例如急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病或毛細胞白血病)、淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma))及多發性骨髓瘤。

在一些實施例中，癌症為肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑素瘤、上皮癌(例如前列腺癌、卵巢癌、乳癌)或血癌(例如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤)。

在一些實施例中，癌症為實體癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為結腸癌。A. CCR4 拮抗劑

CCR4拮抗劑為降低或抑制CCR4活性之化合物。此項技術中已知多種此類化合物。在一些實施例中，本發明之CCR4拮抗劑為選擇性CCR4拮抗劑。

在一些實施例中，CCR4拮抗劑為具有式(I)之CCR4之小分子抑制劑：

及其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 係選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、C₁ _- ₈ 羥烷基、C₃ _- ₈ 環烷基、鹵素、-CN、-SO₂ Me及-C(O)NH₂ ；各R² 選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素、-CN及C₁ _- ₈ 烷氧基；或連接至相鄰碳原子之兩個R² 基團視情況連接以形成5或6員環(脂族基或芳族基、環烷基或雜環烷基)； R³ 選自氫、甲基及C₁ _- ₄ 鹵烷基； R⁴ 選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 羥烷基；各下標n獨立地為0至3之整數； B為一鍵或C(O)； Q選自C、CH、N、O、S、S(O)及SO₂ ； W、X、Y及Z獨立地選自C、CH及N，但Q及W不均為N； R⁵ 及R⁶ 不存在或獨立地選自H、-OH、C_1-8 烷基、C_1-8 羥烷基、C_1-4 烷氧基-C_1-4 烷基、-C(O)NR^a R^b 、C_1-8 伸烷基-C(O)NR^a R^b 、-NH-C_1-4 伸烷基-C(O)NR^a R^b 、-C(O)-C_1-4 伸烷基-NR^a R^b 、-CO₂ H及酸性同電子排列體、C_1-8 伸烷基-CO₂ H及酸性同電子排列體、-N(R^a )C(O)NR^a R^b 、 C_1-8 伸烷基-N(R^a )C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、C_1-8 伸烷基-NR^a R^b 、C_1-8 烷氧基、-C(O)OR^a 、C_1-8 伸烷基-C(O)OR^a 、-CN、-C(O)R^a 、-SO₂ R^a 及 -N(R^a )C(O)R^b ；其中各R^a 及R^b 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 羥烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷氧基；且 R⁷ 不存在或選自H、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基。

在一組實施例中，本文所提供之化合物為其中X與Y不均為N之彼等化合物。在另一組實施例中，R³ 為H，且各R² 獨立地選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素及-CN。

在另一組實施例中，本文所提供之化合物具有式(Ia)：

其中R¹ 、R² 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、X、Y、Z、W、Q、B及下標n中之各者係如針對式I所描述。在所選實施例中，X為C或CH。

在另一組實施例中，本文所提供之化合物具有式(Ib)：

其中各R² 選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素及-CN，且R¹ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、X、Z、W、Q、B及下標n中之各者如針對式I所描述。

在另一組實施例中，本文所提供之化合物具有式(Ic)：

其中各R² 選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素及-CN；下標n為0或1；且R¹ 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、X、Y、Z及Q中之各者係如針對式I所描述。在所選實施例中，n為1，且R⁴ 為氫或甲基。

在另一組實施例中，本文所提供之化合物具有式(Id)：

其中各R² 為選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素及-CN之成員；下標n為0或1，且R¹ 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、X、Z及Q中之各者係如針對式I所描述。在所選實施例中，n為1，且R⁴ 為氫或甲基。

在另一組實施例中，本文所提供之化合物具有式(Ie)：

其中各R² 選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素及-CN；下標n為0或1；且R¹ 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 、Y、Z及Q中之各者係如針對式I所描述。在所選實施例中，n為1，且R⁴ 為氫或甲基。

在另一組實施例中，本文所提供之化合物具有式(If)：

其中各R² 選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素及-CN；且R¹ 、R⁴ 、R⁶ 、R⁷ 及Q中之各者係如針對式I所描述。在所選實施例中，R⁴ 為氫或甲基。

在其他實施例中，提供具有式(I)、(Ia)及(Ib)之化合物，包括上文提供之特定實施例，其中B為C(O)。另外，提供化合物，其中具有Z作為環頂點之環係選自吡咯啶及哌啶。在所選實施例中，提供化合物，其中具有Z作為環頂點之環係選自吡咯啶-2-基及哌啶-2-基，且R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 中之至少一者不為氫。

在其他實施例中，提供具有式(I)、(Ia)及(Ib)之化合物，包括上文提供之特定實施例，其中B為一鍵。在相關實施例中，B為一鍵且具有Z作為環頂點之環係選自吡咯啶、哌啶及環己烷。在特定實施例中，B為一鍵且具有Z作為環頂點之環係選自吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及環己烷。在其他實施例中，B為一鍵且具有Z作為環頂點之環係選自由以下組成之群：吡咯啶1-基、吡咯啶-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及環己烷；且R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 中之至少一者不為氫。

在一組實施例中，Z為CH或N。

在一些實施例中，CCR4拮抗劑具有下式：

(化合物1) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CCR4拮抗劑具有下式：

(化合物2) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CCR4拮抗劑具有下式：

(化合物3) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CCR4拮抗劑具有下式：

(化合物4) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CCR4拮抗劑選自由ChemoCentryx申請之WO 2013/082490中所揭示之化合物或醫藥組合物。出於所有目的將其內容併入本文中。B. 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點為刺激或抑制免疫反應之信號傳導蛋白質。靶向免疫檢查點之組合物調節此等蛋白質以改變個體自然免疫反應。此靶向方法為適用的，因為特定癌細胞可避開此等檢查點以避開另外自然的免疫反應。兩個特定免疫檢查點為計劃性細胞死亡蛋白1(PD-1)及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)。i. PD - 1 抑制劑

計劃性細胞死亡蛋白1(PD-1)為最常發現於T細胞上之免疫檢查點蛋白。通常，PD-1與其天然配位體PD-L1及PD-L2結合，表現於不同細胞之表面上。當與其天然配位體結合時，T細胞視為處於「關閉(off)」位置。值得注意的是，癌細胞之數目表現異常高含量之PD-L1，其意謂T細胞活性及相關抗癌免疫反應經異常地遏制。很大程度上，使用阻斷與其天然配位體相互作用之PD-1抑制劑會刺激免疫反應以幫助對抗癌症。

本發明之PD-1抑制劑包括小分子及抗體。

在一些實施例中，PD-1抑制劑為小分子PD-1/PD-L1抑制劑。

在一些實施例中，小分子PD-1/PD-L1抑制劑具有下式：

。

在一些實施例中，小分子PD-1/PD-L1抑制劑為具有下式(II)之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R¹ 選自由鹵素、C_5-8 環烷基、C_6-10 芳基及噻吩基組成之群，其中該C_6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個R^x 取代基取代；各R^x 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^c 、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(O)R^a 、-OC(O)NR^a R^b 、-NR^b C(O)R^a 、-NR^b C(O)₂ R^c 、-NR^a -C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、-OR^a 、-O-X¹ -OR^a 、-O-X¹ -CO₂ R^a 、-O-X¹ -CONR^a R^b 、-X¹ -OR^a 、-X¹ -NR^a R^b 、-X¹ -CO₂ R^a 、-X¹ -CONR^a R^b 、-SF₅ 及-S(O)₂ NR^a R^b ，其中各X¹ 為C_1-4 伸烷基；各R^a 及R^b 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^a 及R^b 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五或六員環，其中該五或六員環視情況經側氧基取代；各R^c 獨立地選自由以下組成之群：C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基及C_1-8 鹵烷基；且視情況，當兩個R^x 取代基在相鄰原子上時，其經組合形成稠合五、六或七員碳環或雜環，該環視情況經1至3個獨立地選自鹵基、側氧基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷基之取代基取代；各R^2a 、R^2b 及R^2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-R^d 、-CO₂ R^e 、-CONR^e R^f 、-C(O)R^e 、-OC(O)NR^e R^f 、-NR^f C(O)R^e 、-NR^f C(O)₂ R^d 、-NR^e -C(O)NR^e R^f 、-NR^e R^f 、-OR^e 、-O-X² -OR^e 、-O-X² -NR^e R^f 、-O-X² -CO₂ R^e 、-O-X² -CONR^e R^f 、-X² -OR^e 、-X² -NR^e R^f 、-X² -CO₂ R^e 、-X² -CONR^e R^f 、-SF₅ 、-S(O)₂ NR^e R^f 、C_6-10 芳基及C_5-10 雜芳基，其中各X² 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各R^e 及R^f 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^e 及R^f 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^d 獨立地選自由以下組成之群：C₁ _- ₈ 烷基、C₂ _- ₈ 烯基及C₁ _- ₈ 鹵烷基； R³ 選自由-NR^g R^h 及C_4-12 雜環基組成之群，其中該C_4-12 雜環基視情況經1至6個R^y 取代；各R^y 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rⁱ 、-CO₂ R^j 、-CONR^j R^k 、-CONHC_1-6 烷基-OH、-C(O)R^j 、-OC(O)NR^j R^k 、-NR^j C(O)R^k 、-NR^j C(O)₂ R^k 、CONOH、PO₃ H₂ 、-NR^j -C_1-6 烷基-C(O)₂ R^k 、-NR^j C(O)NR^j R^k 、-NR^j R^k 、-OR^j 、-S(O)₂ NR^j R^k 、-O-C_1-6 烷基-OR^j 、-O-C_1-6 烷基-NR^j R^k 、-O-C_1-6 烷基-CO₂ R^j 、-O-C_1-6 烷基-CONR^j R^k 、-C_1-6 烷基-OR^j 、-C_1-6 烷基-NR^j R^k 、-C_1-6 烷基-CO₂ R^j 、-C_1-6 烷基-CONR^j R^k 及SF₅ ，其中R^y 之該C_1-6 烷基部分視情況進一步經OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H取代，其中各R^j 及R^k 獨立地選自氫；視情況經1至2個選自OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H之取代基取代之C_1-8 烷基；及視情況經1至2個選自OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H之取代基取代之C_1-8 鹵烷基，或當連接至同一氮原子時，R^j 及R^k 可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各Rⁱ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基及C_1-8 鹵烷基，其各自可視情況經OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H取代； R^g 選自由以下組成之群：H、C_1-8 鹵烷基及C_1-8 烷基； R^h 選自-C_1-8 烷基、C_1-8 鹵烷基、C_1-8 烷基-COOH、C_1-8 烷基-OH、C_1-8 烷基-CONH₂ 、C_1-8 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-8 烷基-PO₃ H₂ 、C_1-8 烷基-CONOH、C_1-8 烷基-NR^h1 R^h2 、-C(O)-C_1-8 烷基、-C(O)-C_1-8 烷基-OH、-C(O)-C_1-8 烷基-COOH、C_3-10 環烷基、-C_3-10 環烷基-COOH、-C_3-10 環烷基-OH、C_4-8 雜環基、-C_4-8 雜環基-COOH、-C_4-8 雜環基-OH、-C_1-8 烷基-C_4-8 雜環基、-C_1-8 烷基-C_3-10 環烷基、C_5-10 雜芳基、-C_1-8 烷基-C_5-10 雜芳基、C₁₀ 碳環基、-C_1-8 烷基-C_6-10 芳基、-C_1-8 烷基-(C=O)-C_6-10 芳基、-C_1-8 烷基-NH(C=O)-C_1-8 烯基、-C_1-8 烷基-NH(C=O)-C_1-8 烷基、-C_1-8 烷基-NH(C=O)-C_1-8 炔基、-C_1-8 烷基-(C=O)-NH-C_1-8 烷基-COOH及-C_1-8 烷基-(C=O)-NH-C_1-8 烷基-OH，其視情況經CO₂ H取代；或與其所連接之N組合的R^h 為包含1-3個天然胺基酸及0-2個非天然胺基酸之單肽、二肽或三肽，其中該等非天然胺基酸具有選自由C_2-4 羥烷基、C_1-3 烷基-胍基及C_1-4 烷基-雜芳基組成之群的α碳取代基，各天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且該單肽、二肽或三肽之末端部分選自由C(O)OH、C(O)O-C_1-6 烷基及PO₃ H₂ 組成之群，其中 R^h1 及R^h2 各自獨立地選自由H、C_1-6 烷基及C_1-4 羥烷基組成之群； R^h 之該等C_1-8 烷基部分視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、COO-C_1-8 烷基、PO₃ H₂ 及視情況經1至2個C_1-3 烷基取代基取代之C_5-6 雜芳基， R^h 之該等C₁₀ 碳環基、C_5-10 雜芳基及C_6-10 芳基部分視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、B(OH)₂ 、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基-OH、C_1-4 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-4 烷基CONH₂ 、C_1-4 烷基-CONOH、C_1-4 烷基-PO₃ H₂ 、C_1-4 烷基-COOH及苯基，且 R^h 之C_4-8 雜環基及C_3-10 環烷基部分視情況經1至4個R^w 取代基取代；各R^w 取代基獨立地選自C_1-4 烷基、C_1-4 烷基-OH、C_1-4 烷基-COOH、C_1-4 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-4 烷基CONH₂ 、C_1-4 烷基-CONOH、C_1-4 烷基-PO₃ H、OH、COO-C_1-8 烷基、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 及側氧基； R⁴ 選自由以下組成之群：O-C_1-8 烷基、O-C_1-8 鹵烷基、O-C_1-8 烷基-R^z 、C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、-O-C_1-4 烷基-C_6-10 芳基及-O-C_1-4 烷基-C_5-10 雜芳基，其中該C_6-10 芳基及該C_5-10 雜芳基視情況經1至5個R^z 取代；各R^z 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^m 、-CO₂ Rⁿ 、-CONRⁿ R^p 、-C(O)Rⁿ 、-OC(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ C(O)R^p 、-NRⁿ C(O)₂ R^m 、-NRⁿ -C(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 、-O-X³ -ORⁿ 、-O-X³ -NRⁿ R^p 、-O-X³ -CO₂ Rⁿ 、-O-X³ -CONRⁿ R^p 、-X³ -ORⁿ 、-X³ -NRⁿ R^p 、-X³ -CO₂ Rⁿ 、-X³ -CONRⁿ R^p 、-SF₅ 、-S(O)₂ Rⁿ R^p 、-S(O)₂ NRⁿ R^p 、及三至七員碳環或四至七員雜環，其中該三至七員碳環或四至七員雜環視情況經1至5個R^t 取代，其中各R^t 獨立地選自由以下組成之群：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵烷基、-CO₂ Rⁿ 、-CONRⁿ R^p 、-C(O)Rⁿ 、-OC(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ C(O)R^p 、-NRⁿ C(O)₂ R^m 、-NRⁿ -C(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 、-O-X³ -ORⁿ 、-O-X³ -NRⁿ R^p 、-O-X³ -CO₂ Rⁿ 、-O-X³ -CONRⁿ R^p 、-X³ -ORⁿ 、-X³ -NRⁿ R^p 、-X³ -CO₂ Rⁿ 、-X³ -CONRⁿ R^p 、-SF₅ 及-S(O)₂ NRⁿ R^p ；其中各X³ 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各Rⁿ 及R^p 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當Rⁿ 及R^p 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^m 獨立地選自由以下組成之群：C₁ _- ₈ 烷基、C₂ _- ₈ 烯基及C₁ _- ₈ 鹵烷基；且視情況，當兩個R^z 取代基在相鄰原子上時，其經組合以形成視情況經側氧基取代之稠合五或六員碳環或雜環； n為0、1、2或3；各R⁵ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^q 、-CO₂ R^r 、-CONR^r R^s 、-C(O)R^r 、-OC(O)NR^r R^s 、-NR^r C(O)R^s 、-NR^r C(O)₂ R^q 、-NR^r -C(O)NR^r R^s 、-NR^r R^s 、-OR^r 、-O-X⁴ -OR^r 、-O-X⁴ -NR^r R^s 、-O-X⁴ -CO₂ R^r 、-O-X⁴ -CONR^r R^s 、-X⁴ -OR^r 、-X⁴ -NR^r R^s 、-X⁴ -CO₂ R^r 、-X⁴ -CONR^r R^s 、-SF₅ 、-S(O)₂ NR^r R^s ，其中各X⁴ 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各R^r 及R^s 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^r 及R^s 連接至同一個氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^q 獨立地選自由C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基組成之群； R^6a 選自由H、C_1-4 烷基及C_1-4 鹵烷基組成之群；各R^6b 獨立地選自由以下組成之群：F、C_1-4 烷基、O-R^u 、C_1-4 鹵烷基、NR^u R^v ，其中各R^u 及R^v 獨立地選自氫、C_1-8 烷基及C_1-8 鹵烷基，或當R^u 及R^v 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；且 m為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIa)

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(IIb)

在一些實施例中，R¹ 選自由苯基及噻吩基組成之群，其中苯基及噻吩基視情況經1至5個R^x 取代基取代。在一些實施例中，R¹ 為視情況經1或2個R^x 取代之苯基，其中各R^x 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₈ 烷基、O-C₁ _- ₈ 烷基、O-C₁ _- ₈ 鹵烷基、-NR^a R^b 及CN，且視情況，當兩個R^x 取代基在相鄰原子上時，其經組合以形成視情況經1至3個獨立地選自側氧基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷基之取代基取代的稠合六員雜環。在一些實施例中，R¹ 為視情況經F取代之苯基。在一些實施例中，R¹ 選自由以下組成之群：

在一些實施例中，各R^2a 、R^2b 及R^2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-R^d 、-NR^e R^f 、-OR^e 、-X² -OR^e 、-X² -NR^e R^f ，其中X² 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各R^e 及R^f 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^e 及R^f 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^d 獨立地選自由以下組成之群：C₁ _- ₈ 烷基、C₂ _- ₈ 烯基及C₁ _- ₈ 鹵烷基。在一些實施例中，R^2b 及R^2c 皆為H且R^2a 選自由以下組成之群：鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基、C₁ _- ₃ 鹵基烷基、-CN、-OMe及OEt。在一些實施例中，R^2b 及R^2c 皆為H且R^2a 為鹵素。在一些實施例中，R^2b 及R^2c 皆為H且R^2a 為Cl。

在一些實施例中，n為0、1或2且各R⁵ 獨立地選自由鹵素、-CN、-R^q 、-NR^r R^s 及-OR^r 組成之群，其中各R^r 及R^s 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，且各R^q 獨立地選自由C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基組成之群。在一些實施例中，n為0。

在一些實施例中，R^6a 為H。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1且R^6b 選自由F、C₁ _- ₄ 烷基、O-R^u 、C₁ _- ₄ 鹵烷基及NR^u R^v 組成之群，其中各R^u 及R^v 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基。在一些實施例中，m為1且R^6b 為F。

在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，

為

。

在一些實施例中，R⁴ 選自由以下組成之群：O-C₁ _- ₄ 烷基、O-C₁ _- ₆ 烷基-R^z 、C₆ _- ₁₀ 芳基、C₅ _- ₁₀ 雜芳基、-O-C₁ _- ₄ 烷基-C₆ _- ₁₀ 芳基及-O-C₁ _- ₄ 烷基-C₅ _- ₁₀ 雜芳基，其中C₆ _- ₁₀ 芳基及C₅ _- ₁₀ 雜芳基視情況經1至2個R^z 取代，其中各R^z 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^m 、-CO₂ Rⁿ 、-CONRⁿ R^p 、-C(O)Rⁿ 、-OC(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ C(O)R^p 、-NRⁿ C(O)₂ R^m 、-NRⁿ -C(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 、-S(O)₂ NRⁿ R^p 、三至七員碳環及四至七員雜環，其中該三至七員碳環或四至七員雜環視情況經1至2個R^t 取代，其中各R^t 獨立地選自由以下組成之群：C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、-CO₂ Rⁿ 、-CONRⁿ R^p 、-C(O)Rⁿ 、-OC(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ C(O)R^p 、-NRⁿ C(O)₂ R^m 、-NRⁿ -C(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 及-S(O)₂ NRⁿ R^p 。在一些實施例中，R⁴ 選自由以下組成之群：O-C₁ _- ₄ 烷基、O-C₁ _- ₆ 烷基-CN、苯基、吡啶基、-O-C₁ _- ₂ 烷基-吡啶基、-O-C₁ _- ₂ 烷基-嘧啶基、-O-C₁ _- ₂ 烷基-噠嗪基及-O-C₁ _- ₂ 烷基-苯基，其中吡啶基、苯基、嘧啶基及噠嗪基視情況經1至2個R^z 取代，其中各R^z 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CO₂ Rⁿ 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 及視情況經OH取代之哌啶基。

在一些實施例中，R⁴ 選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R⁴ 為

。

在一些實施例中，R³ 選自由NR^g R^h 及C₄ _- ₆ 雜環基組成之群，其中C₄ _- ₆ 雜環基視情況經1至3個R^y 取代，其中R^g 選自由H、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷基組成之群，且其中R^h 為經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、COO-C₁ _- ₈ 烷基、C₅ _- ₆ 雜芳基、C₅ _- ₆ 雜環基及PO₃ H₂ 之取代基取代的-C₁ _- ₈ 烷基，其中該C₅ _- ₆ 雜芳基及該C₅ _- ₆ 雜環基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)₂ 、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基-OH、C_1-4 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-4 烷基CONH₂ 、C_1-4 烷基-CONOH、C_1-4 烷基-PO₃ H₂ 及C_1-4 烷基-COOH之取代基取代，且其中該C₅ _- ₆ 雜環基另外視情況經側氧基取代。在一些實施例中，R³ 選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基及哌啶基，其中氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基係經由氮原子連接且其中氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基視情況經1至3個R^y 取代，其中各R^y 獨立地選自由以下組成之群：-CO₂ H、CONOH、PO₃ H₂ 、OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 及COO-C₁ _- ₈ 烷基。在一些實施例中，R³ 為NHR^h ，其中R^h 為經1至2個獨立地選自OH、COOH、CONH₂ 、PO₃ H₂ 、四唑基、四唑酮基及吡唑基之取代基取代的-C₁ _- ₈ 烷基。在一些實施例中，R³ 選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R³ 為-NR^g R^h 。在一些實施例中，與其所連接之N組合之R^h 為包含1至3個天然胺基酸及0至2個非天然胺基酸之單肽、二肽或三肽，其中該等非天然胺基酸具有選自由C₂ _- ₄ 羥烷基、C₁ _- ₃ 烷基-胍基及C₁ _- ₄ 烷基-雜芳基組成之群的α碳取代基，各天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且該單肽、二肽或三肽之末端部分選自由C(O)OH、C(O)O-C₁ _- ₆ 烷基及PO₃ H₂ 組成之群。

在一些實施例中，R^h 之各天然胺基酸獨立地選自由以下組成之群：絲胺酸、丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、精胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、組胺酸及白胺酸。

在一些實施例中，R¹ 為視情況經1至3個R^x 取代之苯基，R^6a 為H，R⁴ 選自由以下組成之群：O-C₁ _- ₄ 烷基、O-C₁ _- ₆ 烷基-CN、苯基、吡啶基、-O-C₁ _- ₂ 烷基-吡啶基、-O-C₁ _- ₂ 烷基-嘧啶基、-O-C₁ _- ₂ 烷基-噠嗪基及-O-C₁ _- ₂ 烷基-苯基，其中吡啶基、苯基、嘧啶基及噠嗪基視情況經1至2個R^z 取代，其中各R^z 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、 -CO₂ Rⁿ 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 及視情況經OH取代之哌啶基，且R³ 選自由NR^g R^h 及C₄ _- ₆ 雜環基組成之群，其中該C₄ _- ₆ 雜環基視情況經1至3個R^y 取代，其中R^g 選自由H、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷基組成之群，且其中R^h 為經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、COO-C₁ _- ₈ 烷基、C₅ _- ₆ 雜芳基、C₅ _- ₆ 雜環基及PO₃ H₂ 之取代基取代的-C₁ _- ₈ 烷基，其中該C₅ _- ₆ 雜芳基及該C₅ _- ₆ 雜環基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)₂ 、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基-OH、C_1-4 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-4 烷基CONH₂ 、C_1-4 烷基-CONOH、C_1-4 烷基-PO₃ H₂ 及C_1-4 烷基-COOH之取代基取代，且其中該C₅ _- ₆ 雜環基另外視情況經側氧基取代。

在一些實施例中，R¹ 為視情況經1或2個R^x 取代之苯基，其中各R^x 獨立地選自鹵素、C₁ _- ₈ 烷基、O-C₁ _- ₈ 烷基、O-C₁ _- ₈ 鹵烷基、-NR^a R^b 及CN，其中R^2b 及R^2c 皆為H，R^2a 選自由鹵素、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₃ 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt組成之群，R^6a 為H，m為0，n為0，R⁴ 為

，且R³ 選自由以下組成之群：NHR^h 、氮雜環丁烷基、吡咯啶基及哌啶基，其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基係經由氮原子連接且其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基視情況經1至3個R^y 取代，其中各R^y 獨立地選自由以下組成之群：CO₂ H、CONOH、PO₃ H₂ 、OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 及COO-C₁ _- ₈ 烷基，且其中R^h 為經1至2個獨立地選自OH、COOH、CONH₂ 、PO₃ H₂ 、四唑基、四唑酮基及吡唑基之取代基取代的C_1-8 烷基。在一些實施例中，R^2a 為鹵素。

在一些實施例中，小分子PD-1/PD-L1抑制劑選自揭示於2017年6月26日由ChemoCentryx所申請之WO 2018/005374中之化合物或醫藥組合物。出於所有目的，該申請案之內容併入本文中。

在一些實施例中，PD-1抑制劑為抗體。在一些實施例中，PD-1抑制劑抗體選自納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)及皮立珠單抗(Pidilizumab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑抗體為納武單抗。在一些實施例中，PD-1抑制劑抗體為派姆單抗。在一些實施例中，PD-1抑制劑抗體為皮立珠單抗。

本發明之PD-1抑制劑可使用此項技術中已知之方法製備。舉例而言，本發明之人類單株抗體可使用SCID小鼠來製備，人類免疫細胞已重組至該小鼠中，使得免疫接種時可產生人類抗體反應。此類小鼠描述於例如Wilson等人之美國專利第5,476,996及5,698,767號中。本發明之PD-1抑制劑可經調配以延緩化合物或抗體之降解或使抗體之免疫原性最小化。已知此項技術中多種技術可達成該目的。ii. CTLA-4 抑制劑

細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)為最通常由活化T細胞表現之免疫檢查點蛋白。與PD-1相同，CTLA-4充當T細胞免疫功能之負調節因子。藉由提供CTLA-4之抑制劑，可減少負調節且增加T細胞之抗腫瘤活性。

在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為抗體。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體之結合親和力為約10⁸ M^- ¹ 或更大。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體之結合親和力為約10⁹ M^- ¹ 或更大。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體抑制人類CTLA-4與B7-1或與B7-2結合。

在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體選自伊匹單抗(Ipilimumab)、曲美母單抗(Tremelimumab)、AGEN1884及AGEN2041。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體為伊匹單抗。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體為曲美母單抗。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體為AGEN1884。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑抗體為AGEN2041。

在一些實施例中，CTLA-4抑制劑選自WO/2009/100140或WO 2017/194265中所揭示之化合物或醫藥組合物。出於所有目的，各申請案之內容併入本文中。

本發明之CTLA-4抑制劑可使用此項技術中之已知方法來製備。舉例而言，本發明之人類單株抗體可使用SCID小鼠來製備，人類免疫細胞已重組至該小鼠中，使得免疫接種時可產生人類抗體反應。此類小鼠描述於例如Wilson等人之美國專利第5,476,996及5,698,767號中。本發明之CTLA-4抑制劑亦可經調配以延緩化合物或抗體之降解或使抗體之免疫原性最小化。已知此項技術中多種技術可達成該目的。IV. 投與組合療法之方法

在另一態樣中，本發明提供治療癌症之組合療法。該組合療法包括治療有效量之CCR4拮抗劑及治療有效量之一或多個免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，一或多個免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在一些實施例中，一或多個免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。在一些實施例中，一或多個免疫檢查點抑制劑為PD-1抑制劑及CTLA-4抑制劑。治療劑之組合協同起作用以影響癌症之治療或預防。

術語「治療有效量」意謂將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之細胞、組織、系統或動物(諸如人類)之生物學或醫學反應的本發明化合物之量。

視疾病狀態及個體情況而定，本發明之化合物、抗體及調配物可經口、非經口(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部投與途徑投與。另外，化合物及抗體可單獨或一起調配於含有適合於各投與途徑之習知無毒性醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的適合劑量單位調配物中。本發明亦考慮投與呈儲存調配物形式之本發明之化合物及抗體。

應理解，任何特定患者之特定劑量水準及給藥頻率可變化且將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物的活性、化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、遺傳特徵、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及經歷治療之主體。

組合療法包括共投與CCR4拮抗劑及一或多個免疫檢查點抑制劑；依序投與CCR4拮抗劑及一或多個檢查點抑制劑；投與含有CCR4拮抗劑及一或多個檢查點抑制劑之組合物；或同時投與獨立組合物以使得一種組合物含有CCR4拮抗劑且一或多種組合物含有一或多個檢查點抑制劑。在投與兩個免疫檢查點抑制劑之實施例中，應理解，各免疫檢查點抑制劑可分開調配或在單一劑量單位中調配。

共投與包括在本發明之一或多個免疫檢查點抑制劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與本發明之CCR4拮抗劑。共投與亦包括同時投與、大約同時投與(例如，在彼此之約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或30分鐘內投與)或按任何次序依序投與。此外，CCR4拮抗劑及一或多個檢查點抑制劑可各自每天一次或每天兩次、三次或更多次投與以便每天提供較佳劑量水準。V. 套組

在一些態樣中，本文提供含有適用於治療癌症之CCR4拮抗劑及一或多個免疫檢查點抑制劑之套組。套組可含有一種含有CCR4拮抗劑化合物，例如CCR4之小分子抑制劑的醫藥組合物及一或多種含有免疫檢查點抑制劑，例如抗PD-1抑制劑及/或抗CTLA-4抑制劑之醫藥組合物。在一些情況下，套組包括書面材料，例如化合物、抗體或其醫藥組合物之使用說明書。在無限制之情況下，套組可包括緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、針筒及具有關於進行本文揭示之方法之說明的藥品說明書。VI. 實例實例 1 ： C - C 趨化激素受體 4 ( CCR4 ) 拮抗作用增強小鼠腫瘤模型中檢查點抑制之有效性 ( 概述 )

趨化激素及其受體影響癌症中之許多標誌過程：其不僅作用於浸潤性白血球，且亦作用於纖維母細胞、內皮細胞且直接作用於一些類型之腫瘤細胞。已發現C-C趨化激素受體4(CCR4)及其配位體高度表現於多種類型之人類腫瘤中，且與不良預後相關聯。已證明CCR4拮抗作用減少各種小鼠腫瘤模型中之腫瘤生長。在此，吾等評估作為治療劑以強化CT26及KCM腫瘤模型中檢查點抑制劑之效果的CCR4之小分子抑制。方法

用皮下CT26結腸癌模型及正位KCM胰臟癌模型來評估CCR4抑制劑、化合物1與抗CTLA-4抗體(BioXcell：抗小鼠CTLA-4(純系：9H10)，在敍利亞倉鼠(Syrian Hamster)中培養，用蛋白G純化)之組合之效應。將CT26細胞植入至9週雌性Balb/c小鼠之側腹中。基於第6天之腫瘤尺寸將小鼠隨機分入研究組中，且在第7天開始投配化合物1及抗CTLA-4兩者。對於正位胰臟癌模型，將KCM細胞直接植入胰臟中，且亦在第7天亦開始投配化合物1及抗CTLA-4。每日兩次地以30 mg/kg經口投配化合物1，且在第7、11及15天以每隻小鼠100 μg腹膜內投配抗CTLA-4。結果

阻斷CCR4明顯地增強兩個模型中抗CTLA-4之治療效果。合併之抗CTLA-4/CCR4抑制劑顯著減小腫瘤尺寸且增加CT26模型中之長期存活者之比例。抗腫瘤反應為CT26特異性的；長期存活者對CT26細胞再接種具有抗性(在不進一步投配任何藥物之情況下)，但4T1乳房腫瘤在攻擊CT26存活者時生長良好。如由AH1肽-MHC四聚體染色所說明，腫瘤消退之小鼠展現高比例之CD8 T細胞，其識別CT26特異性新抗原。

儘管尚未檢測出長期存活率，但單獨的化合物1在3個獨立研究中顯著降低腫瘤負荷。單獨的抗CTLA-4對此模型中之腫瘤生長提供實質性抑制，其藉由化合物1進一步增強。實例 2 ： 化合物 1 為高效力及高選擇性 CCR4 抑制劑

藉由測定針對各種各樣的受體、酶及離子通道之IC₅₀ 值來測試化合物1之選擇性。發現化合物1對CCR4具有高度特異性。參見表1。表1：化合物1選擇性

受體	緩衝液 IC₅₀ (nM)	受體	緩衝液IC₅₀ (nM)
CCR1	＞10,000	CCR10	＞10,000
CCR2	＞10,000	CCR12	＞10,000
CCR4	2	CXCR1	＞10,000
CCR5	＞10,000	CXCR2	＞10,000
CCR6	＞10,000	CXCR3	＞10,000
CCR7	＞10,000	CXCR4	＞10,000
CCR8	＞10,000	CXCR6	＞10,000
CCR9	＞10,000	CXCR7	＞10,000
		Duffy	＞10,000

化合物1在人類及小鼠中之結合活性報導於表2中。表2：跨物種活性

物種	細胞	結合IC₅₀ (nM)	趨化性A₂ (nM)
緩衝液	緩衝液	100%血清
¹²⁵ I-CCL17	CCL22	CCL22
人類	CEM	23	2	20
淋巴細胞	37	10	20
小鼠	mCCR4-Baf3		4	60
mCCR4-293	27

實例 3 ：使用 KCM 正位胰臟腫瘤模型之組合療法

如以上實例1中所簡要描述，用KCM胰臟癌模型來評估CCR4抑制劑與抗CTLA-4抗體之組合之有效性。研究設計展示於圖1中。將小鼠分成4組(每組n=12)：同型抗體+媒劑；同型抗體+化合物1；抗CTLA-4+媒劑；抗CTLA-4+化合物1。所用小鼠為7至8週齡C57BL/6雌性小鼠。在第7、11及16天以每隻小鼠100 μg腹膜內注射抗CTLA-4(BioXcell：抗小鼠CTLA-4(純系：9H10)，在敍利亞倉鼠中培養，用蛋白G純化)及同型匹配之對照抗體。每日兩次(bid)地腹膜內投配化合物1(40 mg/kg)及媒劑。將基質膠中之KCM細胞注射至胰臟中。

在研究完成之後，量測各組之腫瘤/胰臟重量。結果展示於圖A-C中。如此圖中所顯示，單獨或與抗CTLA-4組合之化合物1降低KCM腫瘤模型中之腫瘤負荷。在此模型中，大部分小鼠在靠近切口部位之腹壁上產生繼發性腫瘤。解剖此等繼發性腫瘤且將重量包括於總腫瘤加胰臟重量中。原發性腫瘤與胰臟在一起稱重，因為其無法以手術方式分離。脾臟重量亦藉由化合物1治療而降低。藉由在第12天量測谷值血漿化合物濃度來確認適當之化合物含量。

亦在此研究完成時量測抑制性免疫細胞群之變化。在接種KCM細胞之後的第25天，將原發性腫瘤(連同胰臟)及繼發性腫瘤解剖、絞碎且用膠原蛋白酶D消化，以藉由流動式細胞測量術進行免疫細胞分析。處理且分析來自假手術小鼠之胰臟。圖3A-F中顯示來自處理材料之T調節細胞、G-MDSC及M-MDSC之變化的觀測結果。此等細胞群展示為每公克組織之細胞數目(圖A-C)或CD45+細胞之百分比(圖D-F)。儘管在T調節(CD4+/FoxP3+)細胞上未觀測到變化，但與單獨的a-CTLA-4處理相對比，在a-CTLA-4/化合物1處理之情況下，單核細胞性及顆粒球性骨髓衍生之抑制細胞(mMDSC-CD11b+/Ly6G-/Ly6C-高、gMDSC-CD11b+/Ly6G+/Ly6G-低)均顯示減少之趨勢。實例 4 ：使用 CT26 結腸癌模型之組合療法

如以上實例1中所簡要描述，使用CT26結腸癌模型來評估CCR4抑制劑與抗CTLA-4抗體之組合之有效性。研究設計展示於圖4中。將小鼠分成4組(每組n=12)：同型抗體+媒劑；同型抗體+化合物1；抗CTLA-4+媒劑；抗CTLA-4+化合物1。所用小鼠為7至8週齡C57BL/6雌性小鼠。在第7天、11及16天以每隻小鼠100 μg腹膜內注射抗CTLA-4(BioXcell：抗小鼠CTLA-4(純系：9H10)，在敍利亞倉鼠中培養，用蛋白G純化)及同型匹配之對照抗體。每日兩次(bid)地腹膜內投配化合物1(40 mg/kg)及媒劑。在研究開始時，皮下(s.c.)注射CT25細胞。

在整個研究中監測腫瘤體積及存活百分比。圖5繪製存活率，且圖6繪製平均腫瘤體積。如圖6中所見，化合物1與抗CTLA-4之組合減少腫瘤生長且提高存活率。圖7A-D顯示各治療組之個別腫瘤尺寸。應注意aCTLA-4+媒劑組(圖C)中之特定小鼠如何具有完全對aCTLA-4治療無反應之腫瘤，而aCTLA+化合物1之組合展示所有腫瘤對治療有反應(圖D)。

在最後一次給藥之後三個月，在左側腹上用CT26腫瘤細胞皮下再攻擊先前用a-CTLA-4(6隻小鼠)或a-CTLA-4/化合物1(8隻小鼠)治療之腫瘤完全消退之小鼠，且亦對此等小鼠在右側腹上皮下注射4T1小鼠乳癌細胞。結果展示於圖8A-F中。如此圖中所見，先前用a-CTLA-4治療之6隻小鼠中之1隻產生CT26腫瘤(圖A)，而先前用a-CTLA-4/化合物1治療之8隻小鼠中無一者產生CT26腫瘤(圖B)。先前用a-CTLA-4治療之全部6隻小鼠產生4T1腫瘤(圖D)，而先前用a-CTLA-4/化合物1治療之8隻小鼠中之2隻未產生4T1腫瘤(圖E)。全部5隻未治療小鼠均產生CT26腫瘤與4T1腫瘤(圖C及F)。

在CT26再攻擊之前及之後7天用螢光標記之AH1肽對來自圖8中之小鼠之血細胞染色。AH1為用於針對CT26腫瘤細胞之細胞毒性T細胞反應的免疫顯性肽，且其標記CT26抗原反應性CD8+ T細胞。圖9A-C展示此等樣品之流動式細胞測量術分析。此等CT26抗原反應性CD8+ T細胞基本上不存在於未治療小鼠之外周血液中，但甚至在最後一次給藥之後約3個月在大部分存活CT26小鼠中仍為充足的(圖A及B)。用CT26細胞再攻擊進一步增加來自先前治療存活之小鼠中此等細胞之數目，但在未治療小鼠中效果極小(圖C)。

儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

圖1說明用於KCM正位胰臟腫瘤模型之研究設計。

圖2A-C顯示各測試組之原發性腫瘤+胰臟重量(圖A)、總腫瘤+胰臟重量(圖B)及脾臟重量(圖C)。與單獨之抗體或化合物1相比，抗CTLA-4抗體及化合物1之組合療法降低腫瘤重量。

圖3A-F報導各測試組中抑制性免疫細胞群之相對量。圖A-C報導每公克組織之細胞，而圖D-F報導CD45+細胞之百分比。圖A及D報導T-reg細胞；圖B及E報導G-MDSC細胞；且圖C及F報導M-MDSC細胞。

圖4說明用於CT26結腸癌腫瘤模型之研究設計。

圖5繪製來自CT26腫瘤模型中之各測試組的小鼠在研究期間之存活率。

圖6繪製來自各測試組之小鼠的平均腫瘤體積。

圖7A-D繪製來自各測試組之小鼠的個別腫瘤體積。圖A報導抗體同型及媒劑組；圖B報導抗體同型及化合物1組；圖C報導抗CTLA-4抗體及媒劑組；且圖D報導抗CTLA-4抗體及化合物1組。

圖8A-F繪製使用CT26結腸癌細胞及4T1乳癌細胞之經再攻擊及未治療小鼠中之腫瘤體積。經再攻擊之小鼠為先前經抗CTLA-4(6隻小鼠)或抗CTLA-4及化合物1(8隻小鼠)治療之腫瘤完全消退之彼等小鼠。未治療小鼠為先前已用CT26結腸癌細胞攻擊之彼等小鼠。圖A展示來自抗CTLA-4治療組之6隻小鼠中之5隻對CT26腫瘤再引入具有抗性；圖B展示來自抗CTLA-4治療組之小鼠中無一者對4T1腫瘤細胞具有抗性；圖C展示來自抗CTLA-4/化合物1治療組之8隻小鼠全部對CT26腫瘤再引入具有抗性；圖D展示來自抗CTLA-4/化合物1治療組之8隻小鼠中之2隻對4T1腫瘤細胞具有抗性；圖E展示所有未治療小鼠在首次被CT26細胞攻擊時展示腫瘤生長；且圖F展示未治療小鼠中無一者對4T1腫瘤細胞具有抗性。

圖9A-C繪製來自獲自圖8中測試之小鼠之血液樣品的流動式細胞測量術結果。圖A展示在再攻擊之前，先前暴露於CT26細胞(及經處理之CTLA-4或抗CTLA-4及化合物1)之小鼠具有針對CT26腫瘤細胞之細胞毒性T細胞，而未治療小鼠不具有。圖B及C展示在再攻擊之前及在再攻擊之後1週針對CT26腫瘤細胞有反應之細胞毒性T細胞之數目。

Claims

一種治療哺乳動物之癌症之方法，該方法包含投與有效量之C-C趨化激素受體4(C-C Chemokine Receptor 4，CCR4)拮抗劑及一或多個免疫檢查點抑制劑。
如請求項1之方法，其中該CCR4拮抗劑為選擇性CCR4拮抗劑。
如請求項1或請求項2之方法，其中該CCR4拮抗劑具有下式：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中 R¹ 選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、C₁ _- ₈ 羥烷基、C₃ _- ₈ 環烷基、鹵素、-CN、-SO₂ Me及-C(O)NH₂ ；各R² 選自C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基、鹵素、-CN及C₁ _- ₈ 烷氧基；或連接至相鄰碳原子之兩個R² 基團視情況連接以形成5或6員環(脂族基或芳族基、環烷基或雜環烷基)； R³ 選自氫、甲基及C₁ _- ₄ 鹵烷基； R⁴ 選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 羥烷基；各下標n獨立地為0至3之整數； B為一鍵或C(O)； Q選自C、CH、N、O、S、S(O)及SO₂ ； W、X、Y及Z獨立地選自C、CH及N，但Q及W不均為N； R⁵ 及R⁶ 不存在或獨立地選自H、-OH、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 羥烷基、C₁ _- ₄ 烷氧基-C₁ _- ₄ 烷基、-C(O)NR^a R^b 、C₁ _- ₈ 伸烷基-C(O)NR^a R^b 、-NH-C₁ _- ₄ 伸烷基-C(O)NR^a R^b 、-C(O)-C₁ _- ₄ 伸烷基-NR^a R^b 、-CO₂ H及酸性同電子排列體、C₁ _- ₈ 伸烷基-CO₂ H及酸性同電子排列體、-N(R^a )C(O)NR^a R^b 、C₁ _- ₈ 伸烷基-N(R^a )C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、C₁ _- ₈ 伸烷基-NR^a R^b 、C₁ _- ₈ 烷氧基、-C(O)OR^a 、C₁ _- ₈ 伸烷基-C(O)OR^a 、-CN、-C(O)R^a 、-SO₂ R^a 及-N(R^a )C(O)R^b ；其中各R^a 及R^b 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基、C₁ _- ₈ 羥烷基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷氧基；且 R⁷ 不存在或選自H、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基。
如請求項1或請求項2之方法，其中該CCR4抑制劑具有下式
(化合物1) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或請求項2之方法，其中該CCR4抑制劑具有下式
(化合物2) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或請求項2之方法，其中該CCR4抑制劑具有下式
(化合物3) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或請求項2之方法，其中該CCR4抑制劑具有下式
(化合物4) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該一或多個免疫檢查點抑制劑為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑或計劃性細胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑。
如請求項8之方法，其中該PD-1抑制劑為小分子PD-1/PD-L1抑制劑。
如請求項9之方法，其中該小分子PD-1/PD-L1抑制劑選自由以下組成之群：
。
如請求項9之方法，其中該PD-1抑制劑為具有下式(II)之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R¹ 選自由以下組成之群：鹵素、C_5-8 環烷基、C_6-10 芳基及噻吩基，其中該等C_6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個R^x 取代基取代；各R^x 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^c 、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(O)R^a 、-OC(O)NR^a R^b 、-NR^b C(O)R^a 、-NR^b C(O)₂ R^c 、-NR^a -C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、-OR^a 、-O-X¹ -OR^a 、-O-X¹ -CO₂ R^a 、-O-X¹ -CONR^a R^b 、-X¹ -OR^a 、-X¹ -NR^a R^b 、-X¹ -CO₂ R^a 、-X¹ -CONR^a R^b 、-SF₅ 及-S(O)₂ NR^a R^b ，其中各X¹ 為C_1-4 伸烷基；各R^a 及R^b 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^a 及R^b 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員的五或六員環，其中該五或六員環視情況經側氧基取代；各R^c 獨立地選自由以下組成之群：C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基及C_1-8 鹵烷基；且視情況，當兩個R^x 取代基在相鄰原子上時，其經組合以形成稠合五、六或七員碳環或雜環，該環視情況經1至3個獨立地選自鹵基、側氧基、C₁ _- ₈ 鹵烷基及C₁ _- ₈ 烷基之取代基取代；各R^2a 、R^2b 及R^2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-R^d 、-CO₂ R^e 、-CONR^e R^f 、-C(O)R^e 、-OC(O)NR^e R^f 、-NR^f C(O)R^e 、-NR^f C(O)₂ R^d 、-NR^e -C(O)NR^e R^f 、-NR^e R^f 、-OR^e 、-O-X² -OR^e 、-O-X² -NR^e R^f 、-O-X² -CO₂ R^e 、-O-X² -CONR^e R^f 、-X² -OR^e 、-X² -NR^e R^f 、-X² -CO₂ R^e 、-X² -CONR^e R^f 、-SF₅ 、-S(O)₂ NR^e R^f 、C_6-10 芳基及C_5-10 雜芳基，其中各X² 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各R^e 及R^f 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^e 及R^f 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^d 獨立地選自由以下組成之群：C₁ _- ₈ 烷基、C₂ _- ₈ 烯基及C₁ _- ₈ 鹵烷基； R³ 選自由-NR^g R^h 及C_4-12 雜環基組成之群，其中該C_4-12 雜環基視情況經1至6個R^y 取代；各R^y 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rⁱ 、-CO₂ R^j 、-CONR^j R^k 、-CONHC_1-6 烷基-OH、-C(O)R^j 、-OC(O)NR^j R^k 、-NR^j C(O)R^k 、-NR^j C(O)₂ R^k 、CONOH、PO₃ H₂ 、-NR^j -C_1-6 烷基-C(O)₂ R^k 、-NR^j C(O)NR^j R^k 、-NR^j R^k 、-OR^j 、-S(O)₂ NR^j R^k 、-O-C_1-6 烷基-OR^j 、-O-C_1-6 烷基-NR^j R^k 、-O-C_1-6 烷基-CO₂ R^j 、-O-C_1-6 烷基-CONR^j R^k 、-C_1-6 烷基-OR^j 、-C_1-6 烷基-NR^j R^k 、-C_1-6 烷基-CO₂ R^j 、-C_1-6 烷基-CONR^j R^k 及SF₅ ，其中R^y 之該C_1-6 烷基部分視情況進一步經OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H取代，其中各R^j 及R^k 獨立地選自氫；視情況經1至2個選自OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H之取代基取代之C_1-8 烷基；及視情況經1至2個選自OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H之取代基取代之C_1-8 鹵烷基，或當R^j 及R^k 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各Rⁱ 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C_1-8 烷基、C_2-8 烯基及C_1-8 鹵烷基，其各自可視情況經OH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基或CO₂ H取代； R^g 選自由以下組成之群：H、C_1-8 鹵烷基及C_1-8 烷基； R^h 選自-C_1-8 烷基、C_1-8 鹵烷基、C_1-8 烷基-COOH、C_1-8 烷基-OH、C_1-8 烷基-CONH₂ 、C_1-8 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-8 烷基-PO₃ H₂ 、C_1-8 烷基-CONOH、C_1-8 烷基-NR^h1 R^h2 、-C(O)-C_1-8 烷基、-C(O)-C_1-8 烷基-OH、-C(O)-C_1-8 烷基-COOH、C_3-10 環烷基、-C_3-10 環烷基-COOH、-C_3-10 環烷基-OH、C_4-8 雜環基、-C_4-8 雜環基-COOH、-C_4-8 雜環基-OH、-C_1-8 烷基-C_4-8 雜環基、-C_1-8 烷基-C_3-10 環烷基、C_5-10 雜芳基、-C_1-8 烷基-C_5-10 雜芳基、C₁₀ 碳環基、-C_1-8 烷基-C_6-10 芳基、-C_1-8 烷基-(C=O)-C_6-10 芳基、-C_1-8 烷基-NH(C=O)-C_1-8 烯基、-C_1-8 烷基-NH(C=O)-C_1-8 烷基、-C_1-8 烷基-NH(C=O)-C_1-8 炔基、-C_1-8 烷基-(C=O)-NH-C_1-8 烷基-COOH及-C_1-8 烷基-(C=O)-NH-C_1-8 烷基-OH，其視情況經CO₂ H取代；或與其所連接之N組合的R^h 為包含1-3個天然胺基酸及0-2個非天然胺基酸之單肽、二肽或三肽，其中該等非天然胺基酸具有選自由C_2-4 羥烷基、C_1-3 烷基-胍基及C_1-4 烷基-雜芳基組成之群的α碳取代基，各天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且該單肽、二肽或三肽之末端部分選自由C(O)OH、C(O)O-C_1-6 烷基及PO₃ H₂ 組成之群，其中 R^h1 及R^h2 各自獨立地選自由H、C_1-6 烷基及C_1-4 羥烷基組成之群； R^h 之該等C_1-8 烷基部分視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、COO-C_1-8 烷基、PO₃ H₂ 及視情況經1至2個C_1-3 烷基取代基取代之C_5-6 雜芳基， R^h 之該等C₁₀ 碳環基、C_5-10 雜芳基及C_6-10 芳基部分視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、B(OH)₂ 、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 、COO-C_1-8 烷基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷基-OH、C_1-4 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-4 烷基CONH₂ 、C_1-4 烷基-CONOH、C_1-4 烷基-PO₃ H₂ 、C_1-4 烷基-COOH及苯基，且 R^h 之該等C_4-8 雜環基及C_3-10 環烷基部分視情況經1至4個R^w 取代基取代；各R^w 取代基獨立地選自C_1-4 烷基、C_1-4 烷基-OH、C_1-4 烷基-COOH、C_1-4 烷基-SO₂ NH₂ 、C_1-4 烷基CONH₂ 、C_1-4 烷基-CONOH、C_1-4 烷基-PO₃ H、OH、COO-C_1-8 烷基、COOH、SO₂ NH₂ 、CONH₂ 、CONOH、PO₃ H₂ 及側氧基； R⁴ 選自由以下組成之群：O-C_1-8 烷基、O-C_1-8 鹵烷基、O-C_1-8 烷基-R^z 、C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、-O-C_1-4 烷基-C_6-10 芳基及-O-C_1-4 烷基-C_5-10 雜芳基，其中該C_6-10 芳基及該C_5-10 雜芳基視情況經1至5個R^z 取代；各R^z 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^m 、-CO₂ Rⁿ 、-CONRⁿ R^p 、-C(O)Rⁿ 、-OC(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ C(O)R^p 、-NRⁿ C(O)₂ R^m 、-NRⁿ -C(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 、-O-X³ -ORⁿ 、-O-X³ -NRⁿ R^p 、-O-X³ -CO₂ Rⁿ 、-O-X³ -CONRⁿ R^p 、-X³ -ORⁿ 、-X³ -NRⁿ R^p 、-X³ -CO₂ Rⁿ 、-X³ -CONRⁿ R^p 、-SF₅ 、-S(O)₂ Rⁿ R^p 、-S(O)₂ NRⁿ R^p 、及三至七員碳環或四至七員雜環，其中該三至七員碳環或四至七員雜環視情況經1至5個R^t 取代，其中各R^t 獨立地選自由以下組成之群：C_1-8 烷基、C_1-8 鹵烷基、-CO₂ Rⁿ 、-CONRⁿ R^p 、-C(O)Rⁿ 、-OC(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ C(O)R^p 、-NRⁿ C(O)₂ R^m 、-NRⁿ -C(O)NRⁿ R^p 、-NRⁿ R^p 、-ORⁿ 、-O-X³ -ORⁿ 、-O-X³ -NRⁿ R^p 、-O-X³ -CO₂ Rⁿ 、-O-X³ -CONRⁿ R^p 、-X³ -ORⁿ 、-X³ -NRⁿ R^p 、-X³ -CO₂ Rⁿ 、-X³ -CONRⁿ R^p 、-SF₅ 及-S(O)₂ NRⁿ R^p ；其中各X³ 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各Rⁿ 及R^p 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當Rⁿ 及R^p 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^m 獨立地選自由以下組成之群：C₁ _- ₈ 烷基、C₂ _- ₈ 烯基及C₁ _- ₈ 鹵烷基；且視情況，當兩個R^z 取代基在相鄰原子上時，其經組合以形成視情況經側氧基取代之稠合五或六員碳環或雜環； n為0、1、2或3；各R⁵ 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-R^q 、-CO₂ R^r 、-CONR^r R^s 、-C(O)R^r 、-OC(O)NR^r R^s 、-NR^r C(O)R^s 、-NR^r C(O)₂ R^q 、-NR^r -C(O)NR^r R^s 、-NR^r R^s 、-OR^r 、-O-X⁴ -OR^r 、-O-X⁴ -NR^r R^s 、-O-X⁴ -CO₂ R^r 、-O-X⁴ -CONR^r R^s 、-X⁴ -OR^r 、-X⁴ -NR^r R^s 、-X⁴ -CO₂ R^r 、-X⁴ -CONR^r R^s 、-SF₅ 、-S(O)₂ NR^r R^s ，其中各X⁴ 為C₁ _- ₄ 伸烷基；各R^r 及R^s 獨立地選自氫、C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基，或當R^r 及R^s 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；各R^q 獨立地選自由C₁ _- ₈ 烷基及C₁ _- ₈ 鹵烷基組成之群； R^6a 選自由H、C_1-4 烷基及C_1-4 鹵烷基組成之群；各R^6b 獨立地選自由以下組成之群：F、C_1-4 烷基、O-R^u 、C_1-4 鹵烷基、NR^u R^v ，其中各R^u 及R^v 獨立地選自氫、C_1-8 烷基及C_1-8 鹵烷基，或當R^u 及R^v 連接至同一氮原子時，可與該氮原子組合以形成五或六員環，該環具有0至2個選自N、O或S之額外雜原子作為環成員，且視情況經側氧基取代；且 m為0、1、2、3或4。
如請求項8之方法，其中該PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。
如請求項12之方法，其中該抗PD-1抗體選自由納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)及皮立珠單抗(Pidilizumab)組成之群。
如請求項8之方法，其中該CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體。
如請求項14之方法，其中該抗CTLA-4抗體選自由伊匹單抗(Ipilimumab)、曲美母單抗(Tremelimumab)、AGEN1884及AGEN2041組成之群。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該一或多種免疫檢查點抑制劑為細胞毒性T淋巴相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑及計劃性細胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑。
如請求項16之方法，其中該PD-1抑制劑為抗PD-1抗體且該CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抑制劑。
如請求項17之方法，其中該抗PD-1抑制劑選自由納武單抗、派姆單抗及皮立珠單抗組成之群，且該CTLA-4抑制劑選自由伊匹單抗、曲美母單抗、AGEN1884及AGEN2041組成之群。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該癌症為實體癌。
如請求項19中任一項之方法，其中該癌症為結腸癌。
如請求項19中任一項之方法，其中該癌症為胰臟癌。