JP2019524714A - 癌治療のためのpd−1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ - Google Patents
癌治療のためのpd−1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019524714A JP2019524714A JP2019500500A JP2019500500A JP2019524714A JP 2019524714 A JP2019524714 A JP 2019524714A JP 2019500500 A JP2019500500 A JP 2019500500A JP 2019500500 A JP2019500500 A JP 2019500500A JP 2019524714 A JP2019524714 A JP 2019524714A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- cdr
- nos
- cancer
- chain variable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Abstract
Description
本明細書には、癌の予防、進行の遅延又は治療に使用するための、相乗的な効力を示す薬学的組合せが開示されている。本薬学的組合せは、PD−1に対するヒト化アンタゴニストモノクローナル抗体及びRAF阻害剤を含む。また、本明細書には、治療有効量のPD−1に対するヒト化アンタゴニストモノクローナル抗体及び治療有効量のRAF阻害剤を対象に投与することを含む、対象における癌の予防、進行の遅延又は治療に使用のための方法が開示されている。
本明細書に記載される詳細な説明及び実施例を通して、以下の略語が使用される。
CDR 相補性決定領域
DPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
DMEM ダルベッコ最小必須培地
IgG 免疫グロブリンG
i.p. 腹腔内
i.v. 静脈内
IFN−γ インターフェロン−γ
mAb モノクローナル抗体
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
NK ナチュラルキラー
PD−1 プログラム死−1タンパク質、Pdcd−1、又はCD279
PBMC 末梢血単核球
PDX 患者由来異種移植片
PHA フィトヘマグルチニン
p.o. 経口
QD 1日1回
QW 週1回
Q2W 2週間に1回
Q3W 3週間に1回
Q4W 4週間に1回
TIL 腫瘍浸潤リンパ球
Vh 重鎖可変領域
Vk 軽鎖可変領域
本明細書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1〜4個、又はいくつかの実施態様では1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの炭素の環原子を含む、5〜7員芳香族単環式環;
N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1〜4個、又はいくつかの実施態様では1〜3個のヘテロ原子、又は他の実施態様では1又は2個のヘテロ原子を含み、残りの炭素の環原子を含み、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つのヘテロ原子は芳香環中に存在する、8〜12員二環式環;及び
N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1〜4個、又はいくつかの実施態様では1〜3個のヘテロ原子、又は他の実施態様では1又は2個のヘテロ原子を含み、残りの炭素の環原子を含み、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つのヘテロ原子は芳香環中に存在する、11〜14員三環式環。
上記の5つの側面のそれぞれに記載されるように、PD−1アンタゴニストは、ヒトPD−1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
a)mu317 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、12、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
b)mu326 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、18、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
c)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号31、32、33)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号34、35、36);
d)326−4A3 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号37、38、39)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号40、41、42);
e)317−1H CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、59、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
f)317−4B2 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
g)317−4B5 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
h)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、32、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
i)326−1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
j)326−3B1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);又は
k)326−3G1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22)。
(a)CDR−H1(配列番号31)、CDR−H2(配列番号12、32、59又は60)及びCDR−H3(配列番号33)、
CDR−L1(配列番号14、34又は61)、CDR−L2(配列番号35)及びCDR−L3(配列番号36)、又は
(b)CDR−H1(配列番号37)、CDR−H2(配列番号18、38又は62)及びCDR−H3(配列番号39)、
CDR−L1(配列番号40)、CDR−L2(配列番号41)及びCDR−L3(配列番号42)。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。
「RAF阻害剤」は、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を意味する。
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−SO2アリール、−NR13SO2NR14R15、及び−NR13SO2R14から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される縮合環を形成する。
R13、R14及びR15は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R13及びR14)及び/若しくは(R14及びR15)は、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R”、−COR’、−CO2R’、−CONR’R”、−C(=NR’)NR”R’”、−NR’COR”、−NR’CONR’R”、−NR’CO2R”、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR”R’”、−NR’O2R”、−NR’SO2アリールから選択され、R、R”、及びR’”は、独立して水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R’及びR”)及び/若しくは(R”及びR’”)は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。〕
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、−CN、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−OR13、及び−CONR13R14から選択され、これらのアルキル、及びアリールは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、ヘテロシクリル環から選択される縮合環を形成する。
R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルキルから選択される。〕
R8は、水素、F、Cl及びBrから選択される。
R9は、水素、F、Cl、Br及びC1−6アルキルから選択される。
R10は、水素、F、Cl、Br、OH、−CN、C1−6アルキル、CF3、フェニル、OC1−6アルキル、OC1−6ハロアルキル及び−CONR13R14から選択され、R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−6アルキルから選択される。
R11は、水素、F、Cl、Br及びCF3から選択される。
又は、(R9及びR10)は、それらが結合している環と一緒になって、C5−6シクロアルキルから選択される縮合環を形成する。〕
組合せ治療は、同時の、別々の又は連続的な方式で投与することができる。連続的に投与する場合、組合せは2回以上の投与で投与することができる。組合せ投与には、別々の製剤を用いた同時投与、及び好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間を有する、いずれかの順序での連続的な投与が含まれる。
薬学的組合せは、副腎癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌を含む)、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、又は甲状腺腫瘍、及びこれらの合併症等の癌において腫瘍の増殖を阻害する相乗効果を生じる。特に、薬学的組合せは、B−Raf変異、K−Ras/N−Ras変異、及び/又はNF1変異に関連している上記の癌に有効である。本明細書に記載された薬学的組合せで治療し得る、最も好ましい癌又は腫瘍は、各々K−Ras変異に関連している、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、及び子宮内膜癌を含む。薬学的組合せは、癌の予防、進行の遅延又は治療のための方法で有用である。
ステップ1:中間体1の合成
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.14(s,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,1H)、6.94(d,J=2.4Hz,1H)、6.79(dd,J=2.0,0.9Hz,1H)、6.74(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)ppm
MS:M/e 135(M+1)+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H)、7.21(d,J=8.8Hz,1H)、6.84(d,J=2.5Hz,1H)、6.61(d,J=2.0Hz,1H)、6.56(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)、0.00(s,9H)ppm
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.79(d,J=2.4Hz,1H)、6.59(d,J=8.4Hz,1H)、6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.95(dd,J=5.4,1.0Hz,1H)、3.08(dd,J=5.4、3.2Hz,1H)、1.02(dd,J=3.1,1.2Hz,1H)、0.00(s,9H)ppm
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(s,1H)、6.89(d,J=2.4Hz,1H)、6.72(d,J=8.4Hz,1H)、6.55(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、5.11(dd,J=5.4,1.0Hz,1H)、3.27(dd,J=5.4,3.0Hz,1H)、1.19−1.17(m,1H)ppm
粗生成物をn−ヘプタン/EtOAc(20:1)で3回スラリー化して、淡黄色固体を得た。これを40〜50℃で12〜16時間乾燥して16.55kgの生成物(中間体6:98.6%,キラル純度:99.3%)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.59(s,1H)、10.43(s,1H)、7.92(d,J=5.8Hz,1H)、7.29(d,J=2.4Hz,1H)、6.97(d,J=8.8Hz,1H)、6.93(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、6.21(d,J=5.8Hz,1H)、5.21(dd,J=5.4,1.0Hz,1H)、3.27−3.25(m,1H)、2.89(t,J=7.8Hz,2H)、2.51(d,J=8.8Hz,2H)、1.19(dd,J=3.0,1.0Hz,1H)ppm
MS:M/e 339(M+1)+
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ12.84(s,1H)、10.47(s,1H)、7.98(d,J=5.8Hz,1H)、7.86(d,J=1.2Hz,1H)、7.69(m,1H)、7.48(t,J=6.2Hz,1H)、7.38(d,J=2.6Hz,1H)、7.08(d,J=8.7Hz,1H)、7.02(dd,J=8.7,2.6Hz,1H)、6.29(d,J=5.8Hz,1H)、5.43(dd,J=5.4,1.2Hz,1H)、3.55(dd,J=5.3,3.3Hz,1H)、2.95(t,J=7.7Hz,2H)、2.55(t,J=7.7Hz,2H)、1.97(d,J=1.3Hz,1H)ppm
T細胞機能インビトロ3Dスフェロイド/PBMC共培養モデルにおけるRAF阻害剤及び抗PD−1 mAbの組合せの効果
腫瘍スフェロイドの生成のために、氷冷培地中で、HEK−293−OS8−PD−L1細胞とSk−Mel−28細胞(B−RafV600E)を1:1の比率で5×104細胞/mLの密度で混合した。三次元構造の形成を助けるために、マトリゲル(登録商標)マトリックス(Corning)を2%の最終濃度で、細胞懸濁液に添加した。細胞を、ULA96ウェル丸底プレート(Corning)に播種し、3日間増殖させて腫瘍スフェロイドを生成させた。健康なドナーからの血液サンプルをヘパリン添加チューブに集め、製造者の指示に従ってFioll−PaquePLUS試薬(GE Healthcare)を用いて、PBMCを単離した。腫瘍スフェロイドとの共培養の前に、PBMCを1μg/mLの抗CD3抗体で2日間活性化させた。Mab1(配列番号24に示される重鎖可変領域(Vh)、配列番号26み示される軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む)と組み合わせて、化合物1(5−(((1R,1aS,6bR)−1−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−5−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン セスキマレイン酸塩)の系列希釈の存在下、1つの腫瘍スフェロイド及び104 PBMC/ウェルを含むULA 96ウェル丸底プレート中で、共培養を行った。eBioscienceのELISAキットを用いて、培養上清中のIFN−γ生産レベルを決定した。
化合物1単独では、10nM〜100nMの濃度で共培養系においてPBMCからのIFN−γ放出が促進され、高濃度(≧3μM)でIFN−γ放出が抑制された。中間レベルの化合物1及びMab1の組合せでは、著しく増強されたPBMCのIFN−γ産生が示され、これはより良好なインビトロT細胞活性を示す(図1)。
ヒトPBMCの存在下でのK−Ras変異肺癌モデル及びB−RafV600E変異結腸癌モデルにおける抗PD−1 mAb及びRAF阻害剤の組合せの効果
移植の日に、健康なボランティアから提供された120mLの血液から、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。簡潔には、末梢血を、ヘパリンナトリウムを含む真空採血管に集めた。Histopaque−1077を用いて密度勾配遠心分離によってPBMCを分離し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で1回洗浄した。細胞ペレットを1×108細胞/mlの最終濃度になるように適切な容量でDPBSで懸濁し、接種前に氷上に置いた。NOD/SCIDマウスを、シクロホスファミド(生理食塩水中で調製,150mg/kg,腹腔内)及びジスルフィラム(生理食塩水中の0.8%Tween−80で調製,125mg/kg,経口,シクロホスファミドの各々の投与1時間後)で1日1回2日間、前処理した。次いで、シクロホスファミドの2回目の投与の24時間後に、動物に腫瘍細胞又は腫瘍断片及びPBMC混合物を注射した。
%TGI=100×[1−(治療済t/プラセボt)]
治療済t =時間tにおける治療済の腫瘍体積
プラセボt=時間tにおけるプラセボの腫瘍体積
化合物1及びMab1のインビボ効果を、ヒトPBMCの存在下でNOD/SCIDマウスの皮下に増殖させたBCCO−028 PDX細胞及びCalu−6細胞で試験した。化合物1は、ヌードマウスにおけるPDX BCCO−028結腸直腸癌腫(B−RafV600E変異)及びヒトCalu−6肺腺癌(K−Ras変異)腫瘍異種移植片に対して顕著な抗腫瘍活性を有する。さらに、以下の図に示すように、化合物1とMab1の相乗効果は、これらのモデルの腫瘍増殖曲線によって明確に証明される。組合せ治療群の腫瘍は、いずれの単独治療よりも著しく小さい(図2,図3)。
Claims (56)
- 治療有効量のRAF阻害剤と組み合わせて治療有効量のPD−1アンタゴニストを、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌の予防、進行の遅延又は治療に使用のための方法であって、
前記PD−1アンタゴニストが、ヒトPD−1に特異的に結合する抗体又はそれに結合する抗原結合断片であり、
前記RAF阻害剤が、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である方法。
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−SO2アリール、−NR13SO2NR14R15、及び−NR13SO2R14から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される縮合環を形成する。
R13、R14及びR15は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R13及びR14)及び/若しくは(R14及びR15)は、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R”、−COR’、−CO2R’、−CONR’R”、−C(=NR’)NR”R’”、−NR’COR”、−NR’CONR’R”、−NR’CO2R”、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR”R’”、−NR’O2R”、−NR’SO2アリールから選択され、R、R”、及びR’”は、独立して水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R’及びR”)及び/若しくは(R”及びR’”)は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。〕 - 前記PD−1アンタゴニストが、以下に列記される補体決定基領域(CDR)を含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項1に記載の方法。
a)mu317 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、12、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
b)mu326 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、18、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
c)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号31、32、33)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号34、35、36);
d)326−4A3 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号37、38、39)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号40、41、42);
e)317−1H CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、59、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
f)317−4B2 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
g)317−4B5 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
h)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、32、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
i)326−1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
j)326−3B1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);又は
k)326−3G1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、以下に列記されるCDRの任意の組合せを含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項1に記載の方法。
(a)CDR−H1(配列番号31)、CDR−H2(配列番号12、32、59又は60)及びCDR−H3(配列番号33)、
CDR−L1(配列番号14、34又は61)、CDR−L2(配列番号35)及びCDR−L3(配列番号36)、又は
(b)CDR−H1(配列番号37)、CDR−H2(配列番号18、38又は62)及びCDR−H3(配列番号39)、
CDR−L1(配列番号40)、CDR−L2(配列番号41)及びCDR−L3(配列番号42)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、以下に列記される重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項2又は3に記載の方法。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、配列番号83〜88のいずれかを含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストが、請求項2〜5のいずれか一項に記載のドメインを含むF(ab)又はF(ab)2を含む抗体である、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号87又は88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であって、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)が、以下に列記される重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む、請求項1に記載の方法。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であって、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)がそれぞれ配列番号24及び配列番号26を含む、請求項1に記載の方法。
- 式(I)中のR8、R9、R10、及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立してアルキル、水素、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−Oアルキル、−Oハロアルキル、及びアリールから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の方法。
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、−CN、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−OR13、及び−CONR13R14から選択され、これらのアルキル、及びアリールは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、ヘテロシクリル環から選択される縮合環を形成する。
R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルキルから選択される。〕 - 前記RAF阻害剤が、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の方法。
R8は、水素、F、Cl及びBrから選択される。
R9は、水素、F、Cl、Br及びC1−6アルキルから選択される。
R10は、水素、F、Cl、Br、OH、−CN、C1−6アルキル、CF3、フェニル、OC1−6アルキル、OC1−6ハロアルキル及び−CONR13R14から選択され、R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−6アルキルから選択される。
R11は、水素、F、Cl、Br及びCF3から選択される。
又は、(R9及びR10)は、それらが結合している環と一緒になって、C5−6シクロアルキルから選択される縮合環を形成する。〕 - 前記RAF阻害剤が、以下の化合物から選択される化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、以下の化合物から選択される化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、以下の化合物から選択される化合物、又はその薬学上許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、式(II)の化合物、又はその薬学上許容される塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が式(II)の化合物のマレイン酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、式(III)の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、式(IIIa)の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記癌又は腫瘍が、副腎癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌を含む)、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、又は甲状腺腫瘍、及びこれらの合併症からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記癌又は腫瘍が、B−Raf変異、K−Ras/N−Ras変異及び/又はNF1変異と関連している、請求項20に記載の方法。
- 前記癌又は腫瘍が、各々K−Ras変異と関連している、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は子宮内膜癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストと前記RAF阻害薬とが、同時に、連続して又は別々に投与される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記RAF阻害剤が、5〜80mgQDの用量で経口投与される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストが、0.5〜10mg/kgのQW、又はQ2W、又はQ3W又はQ4Wの用量で非経口的に投与される、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であり、前記重鎖可変領域(Vh)及び前記軽鎖可変領域(Vk)がそれぞれ配列番号24及び配列番号26を含み、
前記RAF阻害剤が、式(IlIa)
- 前記PD−1アンタゴニストのMab1が0.5〜10mg/kgのQW、Q2W又はQ3Wの用量で投与され、前記RAF阻害剤としての式(IIIa)の化合物が5〜80mgQDの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストのMab1が0.5〜10mg/kgのQW、Q2W又はQ3Wの用量で投与され、前記RAF阻害剤としての式(IIIa)の化合物が10〜30mgQDの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 癌の予防、進行の遅延又は治療に使用するための、PD−1アンタゴニスト及びRAF阻害剤を含む薬学的組合せであって、
前記PD−1アンタゴニストが、ヒトPD−1に特異的に結合する抗体又はそれに結合する抗原結合断片であり、
前記RAF阻害剤が、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である薬学的組合せ。
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−SO2アリール、−NR13SO2NR14R15、及び−NR13SO2R14から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される縮合環を形成する。
R13、R14及びR15は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R13及びR14)及び/若しくは(R14及びR15)は、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R”、−COR’、−CO2R’、−CONR’R”、−C(=NR’)NR”R’”、−NR’COR”、−NR’CONR’R”、−NR’CO2R”、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR”R’”、−NR’O2R”、−NR’SO2アリールから選択され、R、R”、及びR’”は、独立して水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R’及びR”)及び/若しくは(R”及びR’”)は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。〕 - 前記PD−1アンタゴニストが、以下に列記される補体決定基領域(CDR)を含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
a)mu317 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、12、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
b)mu326 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、18、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
c)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号31、32、33)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号34、35、36);
d)326−4A3 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号37、38、39)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号40、41、42);
e)317−1H CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、59、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号14、15、16);
f)317−4B2 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
g)317−4B5 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
h)317−4B6 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号11、32、13)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号61、15、16);
i)326−1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);
j)326−3B1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22);又は
k)326−3G1 CDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3(それぞれ配列番号20、21、22)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、以下に列記されるCDRの任意の組合せを含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
(a)CDR−H1(配列番号31)、CDR−H2(配列番号12、32、59又は60)及びCDR−H3(配列番号33)、
CDR−L1(配列番号14、34又は61)、CDR−L2(配列番号35)及びCDR−L3(配列番号36)、又は
(b)CDR−H1(配列番号37)、CDR−H2(配列番号18、38又は62)及びCDR−H3(配列番号39)、
CDR−L1(配列番号40)、CDR−L2(配列番号41)及びCDR−L3(配列番号42)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、以下に列記される重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項30又は31に記載の薬学的組合せ。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、配列番号83〜88のいずれかを含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体である、請求項30又は31に記載の薬学的組合せ。
- 前記PD−1アンタゴニストが、請求項2〜5のいずれか一項に記載のドメインを含むF(ab)又はF(ab)2を含む抗体である、請求項30又は31に記載の薬学的組合せ。
- 前記PD−1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号87又は88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であって、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)が、以下に列記される重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む、請求項29に記載の薬学的組合せ。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317−4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326−4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317−4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317−4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317−1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326−3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326−3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326−1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317−3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317−3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317−3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317−3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317−3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317−3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317−311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317−4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317−4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317−4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317−4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326−3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326−3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326−3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326−3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326−3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326−3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326−4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326−4A2(それぞれ配列番号28及び82)。 - 前記PD−1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であって、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)がそれぞれ配列番号24及び配列番号26を含む、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 式(I)中のR8、R9、R10、及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立してアルキル、水素、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−Oアルキル、−Oハロアルキル、及びアリールから選択される、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、−CN、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−OR13、及び−CONR13R14から選択され、これらのアルキル、及びアリールは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、ヘテロシクリル環から選択される縮合環を形成する。
R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルキルから選択される。〕 - 前記RAF阻害剤が、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
R8は、水素、F、Cl及びBrから選択される。
R9は、水素、F、Cl、Br及びC1−6アルキルから選択される。
R10は、水素、F、Cl、Br、OH、−CN、C1−6アルキル、CF3、フェニル、OC1−6アルキル、OC1−6ハロアルキル及び−CONR13R14から選択され、R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1−6アルキルから選択される。
R11は、水素、F、Cl、Br及びCF3から選択される。
又は、(R9及びR10)は、それらが結合している環と一緒になって、C5−6シクロアルキルから選択される縮合環を形成する。〕 - 前記RAF阻害剤が、以下の化合物から選択される化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、以下の化合物から選択される化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、以下の化合物から選択される化合物、又はその薬学上許容される塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、式(II)の化合物、又はその薬学上許容される塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が式(II)の化合物のマレイン酸塩である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、式(III)の化合物である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、式(IIIa)の化合物である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項29〜46のいずれかに記載の薬学的組合せ。
- 前記癌又は腫瘍が、副腎癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌を含む)、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、又は甲状腺腫瘍、及びこれらの合併症からなる群から選択される、請求項29〜46のいずれかに記載の薬学的組合せ。
- 前記癌又は腫瘍が、B−Raf変異、K−Ras/N−Ras変異及び/又はNF1変異と関連している、請求項48に記載の薬学的組合せ。
- 前記癌又は腫瘍が、各々K−Ras変異と関連している、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は子宮内膜癌である、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記PD−1アンタゴニストと前記RAF阻害薬とが、同時に、連続して又は別々に投与される、請求項29〜50のいずれかに記載の薬学的組合せ。
- 前記RAF阻害剤が、5〜80mgQDの用量で経口投与される、請求項29〜50のいずれかに記載の薬学的組合せ。
- 前記PD−1アンタゴニストが、0.5〜10mg/kgのQW、又はQ2W、又はQ3W又はQ4Wの用量で非経口的に投与される、請求項29〜50のいずれかに記載の薬学的組合せ。
- 前記PD−1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であり、前記重鎖可変領域(Vh)及び前記軽鎖可変領域(Vk)がそれぞれ配列番号24及び配列番号26を含み、
前記RAF阻害剤が、式(IlIa)
- 前記PD−1アンタゴニストのMab1が0.5〜10mg/kgのQW、Q2W又はQ3Wの用量で投与され、前記RAF阻害剤としての式(IIIa)の化合物が5〜80mgQDの用量で投与される、請求項29に記載の薬学的組合せ。
- 前記PD−1アンタゴニストのMab1が0.5〜10mg/kgのQW、Q2W又はQ3Wの用量で投与され、前記RAF阻害剤としての式(IIIa)の化合物が10〜30mgQDの用量で投与される、請求項29に記載の薬学的組合せ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2016/088591 | 2016-07-05 | ||
CN2016088591 | 2016-07-05 | ||
PCT/IB2017/053521 WO2018007885A1 (en) | 2016-07-05 | 2017-06-14 | COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019524714A true JP2019524714A (ja) | 2019-09-05 |
JP2019524714A5 JP2019524714A5 (ja) | 2020-07-27 |
JP6993056B2 JP6993056B2 (ja) | 2022-02-15 |
Family
ID=60912473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019500500A Active JP6993056B2 (ja) | 2016-07-05 | 2017-06-14 | 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10864203B2 (ja) |
EP (1) | EP3481393B1 (ja) |
JP (1) | JP6993056B2 (ja) |
CN (1) | CN109475536B (ja) |
AU (1) | AU2017293423B2 (ja) |
NZ (1) | NZ749997A (ja) |
TW (1) | TWI755406B (ja) |
WO (1) | WO2018007885A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013400609B9 (en) | 2013-09-13 | 2020-03-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
WO2016000619A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Beigene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
EP4353747A2 (en) | 2016-08-19 | 2024-04-17 | BeiGene Switzerland GmbH | Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
JP7251953B2 (ja) * | 2018-11-19 | 2023-04-04 | トヨタ自動車株式会社 | 音声認識装置、音声認識方法及び音声認識プログラム |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8735553B1 (en) * | 2013-09-13 | 2014-05-27 | Beigene, Ltd. | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
JP2015506353A (ja) * | 2011-12-31 | 2015-03-02 | ベイジーン リミテッド | Rafキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物 |
Family Cites Families (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE792533A (fr) | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
JPS5868521A (ja) | 1981-10-16 | 1983-04-23 | Hitachi Ltd | 流体継手の羽根車 |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5994514A (en) | 1991-08-14 | 1999-11-30 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
JPH07291996A (ja) | 1994-03-01 | 1995-11-07 | Yuu Honshiyo | ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするdna、そのdnaからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物 |
JP2778921B2 (ja) | 1994-11-18 | 1998-07-23 | 三共株式会社 | イミダゾピラゾール誘導体 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6936704B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4 |
PT1210428E (pt) | 1999-08-23 | 2015-07-21 | Genetics Inst Llc | Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações |
CA2379421A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Abbott Laboratories | Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors |
SK3812002A3 (en) | 1999-09-17 | 2003-09-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
WO2001071005A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex |
AU5345901A (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Univ Rockefeller | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
US20020094989A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-07-18 | Hale Jeffrey J. | Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
JP3871326B2 (ja) | 2000-11-15 | 2007-01-24 | 小野薬品工業株式会社 | Pd−1欠損マウスおよびその用途 |
ES2649037T3 (es) | 2000-12-12 | 2018-01-09 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
DE60117605T2 (de) | 2000-12-21 | 2006-12-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
DK1366067T3 (da) | 2001-03-07 | 2012-10-22 | Merck Patent Gmbh | Ekspressionsteknologi for proteiner indeholdende en hybrid isotype-antistof-enhed |
MXPA03008142A (es) | 2001-03-09 | 2003-12-12 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos antiinflamatorios de bencimidazol. |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
JPWO2003004497A1 (ja) | 2001-07-05 | 2004-10-28 | 住友製薬株式会社 | 新規複素環化合物 |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
EP3287144A1 (en) | 2002-07-03 | 2018-02-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions |
ZA200500782B (en) | 2002-08-26 | 2007-10-31 | Takeda Pharmaceutical | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
EP1572113B1 (en) | 2002-08-26 | 2017-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
WO2004042017A2 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for increasing antibody production |
CN101899114A (zh) | 2002-12-23 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US20060183746A1 (en) | 2003-06-04 | 2006-08-17 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
MXPA06001098A (es) | 2003-07-29 | 2006-04-24 | Irm Llc | Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
CN1871259A (zh) | 2003-08-22 | 2006-11-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法 |
US20060134105A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
US20050288295A1 (en) | 2003-11-11 | 2005-12-29 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
EP1697520A2 (en) | 2003-12-22 | 2006-09-06 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites |
GB0400440D0 (en) | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Isis Innovation | Receptor modulators |
US8911726B2 (en) | 2004-09-22 | 2014-12-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Stabilized human Igg4 antibodies |
MX2007005643A (es) | 2004-11-10 | 2008-03-13 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas. |
WO2006065703A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors |
MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
TW200639163A (en) | 2005-02-04 | 2006-11-16 | Genentech Inc | RAF inhibitor compounds and methods |
TW200716551A (en) | 2005-03-10 | 2007-05-01 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
SI1907000T2 (sl) | 2005-06-08 | 2020-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Postopki in sestavki za zdravljenje persistentne HIV infekcije z inhibicijo programiranih celični smrtnih 1 (PD-1) poti |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
ATE528302T1 (de) | 2005-08-29 | 2011-10-15 | Vertex Pharma | 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin- kinasen nützlich sind |
CA2620269A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
WO2007026720A1 (ja) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環ピラゾール誘導体 |
TW200745034A (en) | 2005-09-01 | 2007-12-16 | Astellas Pharma Inc | New compounds |
RU2008127486A (ru) | 2005-12-08 | 2010-01-20 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Бициклические соединения с ингибиторной активностью в отношении киназы |
BRPI0621027A2 (pt) | 2006-01-13 | 2011-11-29 | Pharmacyclics Inc | composto, composição farmacêutica |
KR101413615B1 (ko) | 2006-03-23 | 2014-07-18 | 바이오악틱 뉴로사이언스 에이비 | 인간 프로토피브릴에 선택적인 개선된 항체 및 이의 용도 |
AU2007254325B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
MX2008014450A (es) | 2006-05-18 | 2009-03-09 | Mannkind Corp | Inhibidores de cinasa intracelular. |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
CN101104640A (zh) | 2006-07-10 | 2008-01-16 | 苏州大学 | 抗人pd-l1单克隆抗体制备及应用 |
AU2007287319A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidone compounds as GSK-3 inhibitors |
JP2010502706A (ja) | 2006-09-07 | 2010-01-28 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害活性を有するフェネチルアミド誘導体 |
US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
AR063946A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
AR063707A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden. |
PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
BRPI0622054B8 (pt) | 2006-09-22 | 2021-05-25 | Oxford Amherst Llc | composto e composição farmacêutica |
US20100087464A1 (en) | 2006-10-06 | 2010-04-08 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
ES2403546T3 (es) | 2006-11-03 | 2013-05-20 | Pharmacyclics, Inc. | Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización |
EP2125819B1 (en) | 2007-03-21 | 2014-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases |
AU2008247500A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
JP6071165B2 (ja) | 2007-05-31 | 2017-02-01 | ゲンマブ エー/エス | 安定なIgG4抗体 |
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
TWI475996B (zh) | 2007-10-19 | 2015-03-11 | Celgene Avilomics Res Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2009053269A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel kinase inhibitors |
WO2009077334A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
WO2009098144A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridinones and pyridazinones |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
WO2009137596A1 (en) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
ES2711249T3 (es) | 2008-06-27 | 2019-04-30 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
ES2420854T3 (es) | 2008-07-02 | 2013-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de quinasas |
ES2552681T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas |
MX2011000661A (es) | 2008-07-16 | 2011-05-25 | Pharmacyclics Inc | Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos. |
KR101358532B1 (ko) | 2008-07-18 | 2014-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 페닐이미다조피라진 |
WO2010011837A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
KR20110074850A (ko) | 2008-08-25 | 2011-07-04 | 앰플리뮨, 인크. | Pd-1 길항제 및 그의 사용 방법 |
BRPI0918970A2 (pt) | 2008-09-05 | 2019-09-24 | Avila Therapeutics Inc | algoritmo para projeto de inibidores irreversíveis |
CA2736829C (en) | 2008-09-12 | 2018-02-27 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
US9181342B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-10 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
PE20131197A1 (es) | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US20120028981A1 (en) | 2008-11-05 | 2012-02-02 | Principia Biopharma Inc. | Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors |
WO2010056875A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinones and their use as btk inhibitors |
MX2011005691A (es) | 2008-11-28 | 2011-07-20 | Univ Emory | Metodos para el tratamiento de infecciones y tumores. |
US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
WO2010068788A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amides as btk inhibitors |
WO2010068806A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer |
WO2010068810A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
JP5487214B2 (ja) | 2008-12-19 | 2014-05-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物 |
US20100197924A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of aminotetralin compounds |
WO2010080712A2 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dana Farber Cancer Institute | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
CN102292329B (zh) | 2009-04-24 | 2014-09-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
JP5656976B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-01-21 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
CN102458402B (zh) | 2009-06-12 | 2013-10-02 | 百时美施贵宝公司 | 用作激酶调节剂的烟酰胺化合物 |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
EP2789615B1 (en) | 2009-08-11 | 2017-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
EP2485589A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-02-06 | Biogen Idec Inc | HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK |
EP2473049B1 (en) | 2009-09-04 | 2018-11-28 | Biogen MA Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2011056644A2 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-glp-1r antibodies and their uses |
US10053513B2 (en) | 2009-11-30 | 2018-08-21 | Janssen Biotech, Inc. | Antibody Fc mutants with ablated effector functions |
CN103038251B (zh) | 2010-02-19 | 2016-08-17 | Xencor公司 | 新颖ctla4-ig免疫粘附素 |
MX341925B (es) | 2010-03-29 | 2016-09-07 | Zymeworks Inc | Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada. |
CA3034600C (en) | 2010-05-07 | 2020-11-10 | Genentech, Inc. | Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use |
RS55184B1 (sr) | 2010-05-31 | 2017-01-31 | Ono Pharmaceutical Co | Derivat purinona kao inhibitor btk kinaze |
IL300955A (en) | 2010-06-03 | 2023-04-01 | Pharmacyclics Llc | (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma |
EP2582668B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
LT2975042T (lt) | 2010-06-23 | 2019-01-25 | Hanmi Science Co., Ltd. | Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui |
US20120053189A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-03-01 | Pharmacyclics, Inc. | Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions |
US20120100166A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-04-26 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof |
MY160734A (en) | 2010-08-10 | 2017-03-15 | Celgene Avilomics Res Inc | Besylate salt of a btk inhibitor |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
CA2809662C (en) | 2010-09-01 | 2019-04-16 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
CA2809836C (en) | 2010-09-01 | 2019-01-15 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof for the treatment of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase |
WO2012083370A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Cephalon Australia Pty Ltd | Modified antibody with improved half-life |
EP3590965A1 (en) | 2011-03-29 | 2020-01-08 | Roche Glycart AG | Antibody fc variants |
TR201810298T4 (tr) | 2011-03-31 | 2018-08-27 | Merck Sharp & Dohme | İnsan programlı ölüm reseptörü PD-1'e karşı antikorların stabil formülasyonları ve ilgili tedaviler. |
CN103889962B (zh) | 2011-04-01 | 2017-05-03 | 犹他大学研究基金会 | 作为受体酪氨酸激酶btk抑制剂的取代的n‑(3‑(嘧啶‑4‑基)苯基)丙烯酰胺类似物 |
CA2760174A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-01 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
EA201391558A1 (ru) | 2011-04-20 | 2014-05-30 | Глэксо Груп Лимитед | Тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидины как противотуберкулезные соединения |
HUE033019T2 (en) | 2011-05-17 | 2017-11-28 | Principia Biopharma Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
CN103582637B (zh) | 2011-05-17 | 2015-08-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US20140107151A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-17 | Principia Biophama Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
DK3798230T3 (en) | 2011-06-06 | 2022-10-31 | Novo Nordisk As | Terapeutiske antistoffer |
JP2014517016A (ja) | 2011-06-10 | 2014-07-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Btk阻害活性を有するピリミジンおよびピリミジン化合物の組成物と製造方法 |
RU2014101707A (ru) | 2011-06-22 | 2015-07-27 | Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) | АНТИ-Axl АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
CA2841111A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Novel pyrrolo pyrimidine derivatives |
MY193562A (en) | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
LT2785375T (lt) | 2011-11-28 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas |
CN113480639A (zh) | 2012-02-09 | 2021-10-08 | 中外制药株式会社 | 抗体的Fc区变异体 |
US10011660B2 (en) | 2012-04-30 | 2018-07-03 | Medimmune, Llc | Molecules with reduced effector function and extended half-lives, compositions, and uses thereof |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
CN115093480A (zh) | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
CA2877516A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-03 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | C-terminal and central epitope a-beta antibodies |
WO2014055897A2 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
EP2934577A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Adimab, LLC | Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
RS57582B1 (sr) | 2013-02-20 | 2018-11-30 | Regeneron Pharma | Nehumane životinje sa modifikovanim sekvencama imunoglobulinskog teškog lanca |
WO2014152195A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-33 antagonists and uses thereof |
CA2902686C (en) | 2013-04-25 | 2017-01-24 | Beigene, Ltd. | Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
WO2014193898A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapies for cancer |
JP6563906B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-08-21 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | Pd−1に結合する抗原結合蛋白質 |
MX2016005283A (es) | 2013-10-25 | 2017-02-20 | Pharmacyclics Llc | Tratamiento que utiliza inhibidores de tirosina quinasa de bruton e inmunoterapia. |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
WO2016000619A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Beigene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
TW201607930A (zh) | 2014-07-18 | 2016-03-01 | 百濟神州有限公司 | 作為t790m/wt-egfr的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物及其用途 |
WO2016024231A1 (en) | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor |
WO2016025720A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of ibrutinib |
TW201625304A (zh) | 2014-10-24 | 2016-07-16 | 美國禮來大藥廠 | 泌尿上皮癌之療法 |
WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
CA2970723C (en) | 2014-12-18 | 2023-09-05 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
HUE061809T2 (hu) | 2014-12-24 | 2023-08-28 | Principia Biopharma Inc | Készítmények csípõbél-éhbél szakaszba történõ hatóanyag beadáshoz |
US9139653B1 (en) | 2015-04-30 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Anti-human OX40L antibodies and methods of treatment |
MX2017013219A (es) | 2015-04-15 | 2018-02-15 | Beigene Ltd | Sales de maleato de un inhibidor de b-raf quinasa, formas cristalinas, metodos de preparacion y por consiguiente sus usos. |
CN107532217A (zh) | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
WO2017059224A2 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers |
WO2017165491A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Use of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor in the treatment of cancer |
CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
AU2017314178B2 (en) | 2016-08-16 | 2021-11-18 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
EP4353747A2 (en) | 2016-08-19 | 2024-04-17 | BeiGene Switzerland GmbH | Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer |
CN109790218B (zh) | 2016-08-26 | 2023-03-03 | 百济神州有限公司 | 抗tim-3抗体及其用途 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
WO2018059437A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Beigene, Ltd. | Treatment cancers using combination comprising parp inhibitors |
CN110214148A (zh) | 2016-10-14 | 2019-09-06 | Xencor股份有限公司 | 含有IL-15/IL-15Rα Fc融合蛋白和PD-1抗体片段的双特异性异源二聚体融合蛋白 |
WO2018137681A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
EP3612839A1 (en) | 2017-04-20 | 2020-02-26 | ADC Therapeutics SA | Combination therapy |
US11597768B2 (en) | 2017-06-26 | 2023-03-07 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
CN110997677A (zh) | 2017-08-12 | 2020-04-10 | 百济神州有限公司 | 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂 |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
WO2019157353A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for urothelial carcinoma |
GB201803746D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
-
2017
- 2017-06-14 CN CN201780042321.XA patent/CN109475536B/zh active Active
- 2017-06-14 WO PCT/IB2017/053521 patent/WO2018007885A1/en unknown
- 2017-06-14 NZ NZ749997A patent/NZ749997A/en unknown
- 2017-06-14 AU AU2017293423A patent/AU2017293423B2/en active Active
- 2017-06-14 JP JP2019500500A patent/JP6993056B2/ja active Active
- 2017-06-14 EP EP17823723.6A patent/EP3481393B1/en active Active
- 2017-06-14 US US16/315,539 patent/US10864203B2/en active Active
- 2017-07-05 TW TW106122543A patent/TWI755406B/zh active
-
2020
- 2020-11-16 US US17/099,115 patent/US11534431B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015506353A (ja) * | 2011-12-31 | 2015-03-02 | ベイジーン リミテッド | Rafキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物 |
US8735553B1 (en) * | 2013-09-13 | 2014-05-27 | Beigene, Ltd. | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANNALS OF ONCOLOGY, vol. 26, no. 5, JPN6021021433, 2015, pages 894 - 901, ISSN: 0004524467 * |
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, vol. 27, no. 1, JPN6021021432, 2014, pages 39 - 46, ISSN: 0004524466 * |
MED ELECTRON MICROSC, vol. 37, JPN6021021436, 2004, pages 188 - 192, ISSN: 0004524469 * |
ONCOGENE, vol. 21, JPN6021021434, 2002, pages 3792 - 3795, ISSN: 0004524468 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017293423A1 (en) | 2019-01-31 |
EP3481393B1 (en) | 2021-04-14 |
TW201805024A (zh) | 2018-02-16 |
NZ749997A (en) | 2022-11-25 |
CN109475536A (zh) | 2019-03-15 |
AU2017293423A8 (en) | 2019-02-21 |
US20200069666A1 (en) | 2020-03-05 |
US10864203B2 (en) | 2020-12-15 |
AU2017293423B2 (en) | 2023-05-25 |
TWI755406B (zh) | 2022-02-21 |
EP3481393A1 (en) | 2019-05-15 |
WO2018007885A1 (en) | 2018-01-11 |
US11534431B2 (en) | 2022-12-27 |
US20210228553A1 (en) | 2021-07-29 |
JP6993056B2 (ja) | 2022-02-15 |
CN109475536B (zh) | 2022-05-27 |
EP3481393A4 (en) | 2020-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230364096A1 (en) | Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers | |
US11534431B2 (en) | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer | |
TWI806840B (zh) | 使用包含parp抑制劑的組合產品治療癌症 | |
US20240009197A1 (en) | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors | |
JP5948525B1 (ja) | 癌のための併用療法 | |
JP2023516441A (ja) | Axl/mer阻害剤及びpd-1/pd-l1阻害剤を含む併用療法 | |
TWI750194B (zh) | Egfr抗體-藥物偶聯物及其在醫藥上的應用 | |
JP2022548212A (ja) | マルチチロシンキナーゼ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せを用いた癌の治療 | |
TW202345788A (zh) | 配體-藥物偶聯物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200608 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200608 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210906 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211109 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211206 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6993056 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |