JP5948525B1 - 癌のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)21日周期の1日目に10mg/kgにてラムシルマブ;および
b)21日周期の1〜21日に12時間ごとに50〜200mg POにて[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、またはその医薬的に許容可能な塩
を投与することを含む、方法である。
a)NSCLCを治療するための医薬を製造するための、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、またはその医薬的に許容可能な塩の使用;
b)NSCLCを治療するための医薬を製造するためのラムシルマブの使用
を提供し、ここで、ラムシルマブは21日周期の1日目に10mg/kg IVにて投与され、[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、またはその医薬的に許容可能な塩は、21日周期の1〜21日に12時間ごとに50〜200mg POにて投与される。
を有する化合物を指す。この化合物のCAS登録番号は1231929−97−7である。化合物についての一般名はアベマシクリブである。代替の化合物名は、2−ピリミジンアミン、N−[5−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−4[4−フルオロ−2−メチル−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−、1−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、およびN−(5−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピリミジン−2−アミンを含む。
1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−4−エチル−ピペラジン
未希釈の1−エチルピペラジン(5.6kg)を、6−ブロモ−ピリジン−3−カルバルデヒド(8.3kg)およびジクロロメタン(186kg)の混合物に加える。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.9kg)を少しずつ加え、20〜30℃にて12時間撹拌する。ジクロロメタン(36kg)と2Nの水酸化ナトリウム水溶液(46kg)の混合物中で反応をクエンチする。層を分離し、水層をジクロロメタン(24×2g)で2回抽出する。有機層を合わせ、ブライン(50×2)で洗浄し、真空下で溶媒を除去して、11.5kgの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=285(M+H)+。
5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン
液体アンモニア(50.0kg)を、T:40℃にて1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−4−エチル−ピペラジン(14.2kg)、酸化第一銅(200g)、およびMeOH(57kg)の脱気した混合物に加える。混合物を65〜75℃にて一晩加熱する。20〜30℃に冷やし、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を濃縮し、ジクロロメタン(113kg)を加え、pHを2Nの水酸化ナトリウム(23kg)で12〜14に調整し、相を分離し、有機相をジクロロメタン(58×2)で洗浄し、有機層を合わせる。セライト(登録商標)で混合物を濾過し、濃縮する。残渣をトルエン(9.7kg)に溶解し、メチルtert−ブチルエーテル(8.3kg)を加えることによって結晶化して、6.0kgの標題化合物を得る。トルエン再結晶化によりさらなる精製を得る。MS(ES+):m/z=221(M+H)+。
N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−N’−イソプロピル−アセトアミジン
トリエチルアミン(10.05mL)を、トルエン(150mL)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(10.0g)、N−イソプロピルアセトアミド(9.73g)、塩化ホスホリル(6.70mL)の混合物に加える。混合物を加熱して3時間還流する。混合物を冷やし、真空下で溶媒を除去する。粗製物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄して、全ての微量の酸を除去する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、14gの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
6−ブロモ−4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
温度をT<30℃に維持しながら、カリウムtert−ブトキシド(6.9kg)を、N−メチルホルムアミド(76kg)中のN−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−N’−イソプロピル−アセトアミジン(16.2kg)の溶液に少しずつ加える。HPLCにより完了するまで混合物を70〜75℃に加熱する。20〜30℃に冷やし、水(227kg)に加えることによってクエンチし、次いでメチルtert−ブチルエーテル(37×4kg)で抽出する。合わせた有機相をブライン(49×2kg)で洗浄し、25〜30Lに濃縮し、n−ヘキサン(64kg)を加え、スラリーを濾過して、11kgの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=272(M+H)+。
4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
6−ブロモ−4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(30.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(42.15g)、トリシクロヘキシルホスフィン(5.43g)、酢酸カリウム(32.58g)、およびジメチルスルホキシド(200mL)の混合物中で窒素を泡立てる。酢酸パラジウム(2.8g)を加え、予熱した油浴中で90℃にて1時間加熱する。酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過する。混合物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。ヘキサンで粉砕し、固体を濾過して、27gの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=319(M+H)+。
6−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(12.7g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.9g)、水(103.7mL)中の炭酸ナトリウム2Mおよび1,2−ジメトキシエタン(120mL)の混合物中で窒素を泡立てる。予熱した油浴中で80℃にて加熱し、1,2−ジメトキシエタン(200mL)中の4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(22g)の溶液を滴下して加える。混合物を84℃にて1時間撹拌する。室温に冷やし、酢酸エチル(800mL)を加え、ブライン(100mL)で2回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去する。アセトニトリルで粉砕して、14.4gの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=323(M+H)+。
[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
1,4−ジオキサン(197.06mL)中の6−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(15.9g)、5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(10.85g)、炭酸セシウム(32.10g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.82g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(2.35g)の混合物中で窒素を泡立てる。混合物を予熱した油浴中で110℃にて2時間加熱する。室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過する。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジクロロメタン/メタノール(2%)、次いでジクロロメタン/メタノール−NH3 2M2%で溶出して、22.11gの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=507(M+H)+。
[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンメタンスルホネート
メタンスルホン酸(63.59mL)を、ジクロロメタン(100mL)とメタノール(100mL)の混合物中の[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]−アミン(17.3g)の溶液に加える。溶液を1時間撹拌し、真空下で溶媒を除去する。メチルtert−ブチルエーテルで粉砕し、固体を濾過して、20.4gの標題化合物を得る。MS35(ES+):m/z=507(M+H)+。
[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
I型結晶
102.1mgの非晶質[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンを2mLのアセトンと混合する。沈殿した固体を真空濾過によって単離し、淡黄色のケーキが生成し、濾過装置上の所定の位置で30分間乾燥させ、72.1mgの固体を得る。固体を100℃の真空オーブン中に3時間入れる。I型の代表的なXRDピークを表1に示す。
[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
III型結晶
208mgの非晶質[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンを4mLのアセトンと混合する。懸濁液を1000rpmにて撹拌しながら60℃にて2時間スラリーにし、次いで真空濾過により固体を単離し、淡黄色のケーキを生成する。濾過装置上の所定の位置で30分間乾燥させ、112mgの固体(54%収率)を得る。80℃の真空オーブン中に3時間入れる。III型の代表的なXRDピークを表2に示す。外部標準を使用してピーク位置を検証した。
結晶のXRDパターンを、50kVおよび40mAで作動する、CuKα源(λ=1.54056Å)およびVantec検出器を備えたBruker D8 Advance X線粉末回折計で得る。各々の試料を、2θにおいて0.02°のステップサイズおよび9.0秒/ステップの走査速度で、ならびに1mm発散スリットおよび受信スリット、および0.1mmの検出器スリットで、2θにおいて4から40°の間で走査する。乾燥粉末をくぼんでいる上部ロード試料ホルダに充填し、スライドガラスを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態回折パターンを周囲温度および相対湿度にて収集する。バックグラウンドはI型については除去しないが、III型の結晶についてのバックグラウンドはピーク取得前に除去する。
III型結晶は、CuKα放射線を使用してXRDパターンによって、0.1度の回折角に対する許容度で、以下の表2に記載されるように回折ピーク(2θ値)を有すると、特に、11.54、10.91、および12.13におけるピークの1つ以上と組み合わせて21.29におけるピークを有すると、特徴付けられる。
交差分極/マジック角スピニング(CP/MAS)NMR(固体状態NMRまたはSSNMR)スペクトルを、それぞれ400.131および100.623MHzの1Hおよび13C周波数にて作動し、Bruker4mm二重共鳴プローブを使用するBruker Avance III400広口径NMR分光計で得る。MASレートを、Bruker MAS−IIコントローラを使用して5または10kHzに設定する;スピニング速度は設定ポイントの2Hz以内に維持する。100kHzのプロトンニューテーション周波数におけるSPINAL64デカップリングを、異核デカップリングのために使用する。スピニングサイドバンドを、5パルスの全サイドバンド抑制法(total sideband suppression)(TOSS)シーケンスにより除去する。プロトンから炭素まで磁化を移動させるためのCP接触時間を4msに設定し、CP効率を高めるために93.5〜46.9kHzの線形出力ランプを1Hチャネルで使用する。獲得時間を34msに設定し、スペクトルを、5sのリサイクル遅延で30kHzの分光幅にわたって獲得する。試料温度を、試料のスピニングによって生じる摩擦熱を最小化するために297±1Kに調節する。13C化学シフトは、アダマンチン(δ=29.5ppm)の高磁場共鳴によってニート(液体)のテトラメチルシランのプロトンデカップリングされた13Cピークに対する外部参照(±0.05ppm)である。[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンIII型結晶についての化学シフトのピークリストは以下の通りである:
13C−NMR:ν(F1)(ppm)11.7,12.9,20.5,48.6,52.5,59.4,108.9,110.0,112.7,127.3,129.4,135.5,136.4,148.8,150.1,152.2,154.5,156.3。
[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン
III型結晶−経路B
a. 1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−4−エチル−ピペラジン
未希釈の1−エチルピペラジン(5.6kg)を、6−ブロモ−ピリジン−3−カルバルデヒド(8.3kg)およびジクロロメタン(186kg)の混合物に加える。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.9kg)を少しずつ加え、20〜30℃にて12時間撹拌する。ジクロロメタン(36kg)と2Nの水酸化ナトリウム水溶液(46kg)の混合物中で反応をクエンチする。層を分離し、水層をジクロロメタン(24×2g)で2回抽出する。有機層を合わせ、ブライン(50×2)で洗浄し、真空下で溶媒を除去して、11.5kgの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=285(M+H)+。
液体アンモニア(50.0kg)を、T:40℃にて1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イルメチル)−4−エチル−ピペラジン(14.2kg)、酸化第一銅(200g)、およびメタノール(57kg)の脱気した混合物に加える。混合物を65〜75℃にて一晩加熱する。20〜30℃に冷やし、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を濃縮し、ジクロロメタン(113kg)を加え、pHを2Nの水酸化ナトリウム(23kg)で12〜14に調整し、相を分離し、有機相をジクロロメタン(58×2)で洗浄し、有機層を合わせる。セライト(登録商標)で混合物を濾過し、濃縮する。残渣をトルエン(9.7kg)に溶解し、メチルtert−ブチルエーテル(8.3kg)を加えることによって結晶化して、6.0kgの標題化合物を得る。トルエン再結晶化によりさらなる精製を得る。MS(ES+):m/z=221(M+H)+。
炭酸カリウム(28kg)を、<20℃にて酢酸エチル(108kg)中の2−プロパンアミン(12kg)の溶液に加える。混合物を5〜0℃に冷やし、約2〜3kg/時間にて塩化アセチル(16.7kg)を加える。ガスクロマトグラフィーにより完了するまで撹拌する。反応を水(0.8kg)でクエンチし、反応混合物を濾過し、濃縮して13.4kgの標題化合物を得る。NMR(CDCl3)4.06(m,1H),1.94(s,3H),1.14(d,6H)。
塩化ホスホリル(16.0kg)を、<20℃にてトルエン(115kg)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニルアミン(14.5kg)、N−イソプロピルアセトアミド(8.5kg)、トリエチルアミン(10.6kg)の混合物に加える。高速液体クロマトグラフィーにより完了するまで10〜20℃に撹拌する。真空下で溶媒を除去し、メチルtert−ブチルエーテル(64kg)を加える。10%炭酸ナトリウム(250kg)水溶液で混合物のpHを調整する。混合物を濾過し、メチルtert−ブチルエーテル(11×2kg)でケーキをリンスする。相を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(22×2kg)で洗浄する。有機層を合わせ、濃縮し、濾過し、シクロヘキサン(0.6kg)で洗浄し、乾燥させて、17.2kgの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=292(M+H)+。
温度をT<30℃に維持しながら、カリウムtert−ブトキシド(6.9kg)を、N−メチルホルムアミド(76kg)中のN−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−N’−イソプロピル−アセトアミド(16.2kg)の溶液に少しずつ加える。高速液体クロマトグラフィーにより完了するまで混合物を70〜75℃に加熱する。20〜30℃に冷やし、水(227kg)に加えることによってクエンチし、次いでメチルtert−ブチルエーテル(37×4kg)で抽出する。合わせた有機相をブライン(49×2kg)で洗浄し、25〜30Lに濃縮し、n−ヘキサン(64kg)を加え、スラリーを濾過して、11kgの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=272(M+H)+。
6−ブロモ−4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(600g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(843g)、トリシクロヘキシルホスフィン(106g)、酢酸カリウム(652g)、およびジメチルスルホキシド(3.6L)の混合物中で窒素を泡立てる。酢酸パラジウム(49g)を加え、高速液体クロマトグラフィーにより完了するまで100℃に加熱する。反応混合物を冷やし、水(18L)で希釈し、次いで濾過して固体を単離する。粗物質を1,2−ジメトキシエタン(450mL)に溶解し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液をgの部分において直接使用する。
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(517g)、水(1.7mL)中の炭酸ナトリウム(586g)および1,2−ジメトキシエタン(3.4L)の混合物中で窒素を泡立てる。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.9g)を加え、反応物を80±3℃に加熱し、fの部分からの1,2−ジメトキシエタン中の4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの溶液(5.1l)を滴下して加える。高速液体クロマトグラフィーにより完了するまで混合物を80±3℃にて撹拌する。室温に冷やし、冷水(2.1L、5℃)で希釈する。1時間撹拌し、次いで粗固体を濾過により分離する。イソプロピルアルコールによる粉砕により固体をさらに沈殿して、472gの標題化合物を得る。MS(ES+):m/z=323(M+H)+。
t−アミルアルコール(2.3L)中の6−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−4−フルオロ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(465g)、5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(321g)、炭酸セシウム(403g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(17g)の混合物中で窒素を泡立てる。高速液体クロマトグラフィーにより完了するまでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(13.2g)および混合物を100±5℃にて加熱する。室温に冷やし、ジクロロメタン(1.2L)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を4M HCl(2.3L×2)で抽出する。水層を合わせ、炭(32g)と撹拌する。セライト(登録商標)で濾過し、ジクロロメタン(1.7L)を加え、NaOH(28%水溶液、1.5L)でpHを調整する。有機層を回収し、水層をジクロロメタン(1.7L)で洗浄する。有機層を合わせ、ブライン(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。固体支持したSi−チオール処理を使用して残留パラジウムを除去し、溶媒をアセトンに交換する。スラリーを濾過し、乾燥させて605gの粗生成物をI型として得る。605gのI型および4.3Lの乾燥アセトンを混合する。懸濁液を56〜57℃(還流)にて少なくとも18時間、次いで周囲温度にて4時間、スラリーにする。真空濾過により固体を単離し、淡黄色のケーキを生成する。570gの一定重量が得られるまで固体を35℃にて真空オーブン中で乾燥させる。XRPDにより物質を確認して、標題化合物のIII型を得る。MS(ES+):m/z=507(M+H)+。
非小細胞肺癌についてマウス異種移植モデル(NCI−H441およびNCI−H2122)においてDC101と組み合わせた化合物Aの抗腫瘍効果
一般的情報:
腫瘍生着および処置:
RPMI1640培地+10%ウシ胎仔血清中でヒトNSCLC株NCI−H441またはNCI−H2122を増殖させる。トリプシンによりサブコンフルエント細胞を収集し、血清を含まない増殖培地で2回リンスする。皮下腫瘍のために、各対象動物のひ腹においてハンクス平衡塩類溶液(HBSS)およびマトリゲル(BD Bioscience、Franklin Lakes、NJ)の1:1混合物中の5×106細胞の皮下注射により増殖を開始する。平均腫瘍体積がほぼ150〜200mm3のサイズに到達すると、当該分野において周知のランダム化技術により腫瘍サイズおよび体重によって動物をランダム化し、示したように1群当たり複数の動物を用いてそれらのそれぞれの処理群に入れる。
Web Directorを使用して腫瘍サイズおよび体重を収集する。式:V=0.536L×W2(式中、L=測定した直径の大きい方であり、Wは垂直直径の小さい方である)を使用することによって腫瘍体積(V)を推定する。腫瘍体積データをlogスケールに変換して、時間および処置群にわたる差を均一にする。SASソフトウェア(バージョン9.3)におけるMIXED手順を使用して時間および処置により2元配置反復測定分散分析でlog体積データを分析する。反復測定についての相関モデルは空間電力である。各時点において対照群と比較した処置群を比較する。また、各処置群について別々にMIXED手順を使用して、各時点において調整した平均および標準誤差を算出する。両方の分析は各動物内での自己相関および大きな腫瘍を有する動物を研究の初期から取り除いた場合に発生したデータの損失を考慮している。時間に対して、各処置群について調整した平均および標準誤差をプロットする。化合物Aによる投薬の最後の日の最も近くに得られた腫瘍体積測定を使用して腫瘍体積の相対変化(%T/C)を計算し、一方、ベースライン腫瘍体積は投薬の最初の日または直前に記録された体積である。式
(式中、
T=化合物で処置した群の平均腫瘍体積、
=化合物で処置した群の平均腫瘍体積−ベースラインの日の平均腫瘍体積、
C=対照(ビヒクル)群の平均腫瘍体積、および
=対照群の平均腫瘍体積−ベースラインの日の平均腫瘍体積)
を使用して%T/C値を計算する。腫瘍成長阻害がこれらの場合に観察され、%T/Cについて計算した値は100%未満であり、より多くの阻害が、%T/C値がより小さくなると得られる。
が<0である場合、腫瘍退縮値を%T/Cの代わりに計算し、これにより
ここで、Tinitial=全ての処置群についての腫瘍体積の総平均である。記載した%T/Cについてのあらゆる負の値は%退縮についての値である。
研究1:
単剤療法化合物A
NCI−H441異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=8)を、0.2mL/用量を使用して50または100mg/kgの用量にて、28日間、1日に1回、強制経口投与により化合物Aで処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の15日後)に到達した後に開始して化合物Aを投与し、28日後(42日目)に処置を終了する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
NCI−H441異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=8)を、10、20または40mg/kgの用量にて、4週間の間、1週間に2回、腹腔内注射によりDC101で処置する。平均腫瘍体積がほぼ150〜200mm3のサイズに到達した後(腫瘍生着から15日後)に開始してDC101を投与し、39日に終了する。処置の期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
NCI−H441異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=8)を、0.2mL/用量を使用して50mg/kgの用量にて、28日間、1日に1回、経口強制投与により化合物Aで処置し、20mg/kgの用量にて、1週間に2回、DC101を腹腔内注射する。腫瘍生着から15日後に開始して両方を投与し、42日目に化合物Aの処置および39日目にDC101の処置を終了する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積を測定し、体重を測定する。
単剤療法化合物A
NCI−H441異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=7)を、0.2mL/用量を使用して50または75mg/kgの用量にて、28日間、1日に1回、強制経口投与(PO)により化合物Aで処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の36日後)に到達した後に開始して化合物Aを投与し、28日後(63日目)に処置を終了する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
NCI−H441異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=7)を、20mg/kgの用量にて、腹腔内注射により、4週間の間、1週間に2回、DC101で処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の36日後)に到達した後に開始してDC101を投与する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
NCI−H441異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=7)を、0.2mL/用量を使用して50mg/kgまたは75mg/kgの用量にて、強制経口投与により、28日間、1日に1回、化合物Aで、および20mg/kgの用量にて、腹腔内注射により、1週間に2回、DC101で処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の36日後)に到達した後に開始して両方を投与し、63日目に処置を終了する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
単剤療法化合物A
NCI−H2122異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=8)を、0.2mL/用量を使用して50または75mg/kgの用量にて、強制経口投与(PO)により、28日間、1日に1回、化合物Aで処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の16日後)に到達した後に開始して化合物Aを投与し、43日目に処置を終了する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
NCI−H2122異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=8)を、20mg/kgの用量にて、腹腔内注射により、DC101で処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の16日後)に到達した後に開始してDC101を投与し、4週間の間、1週間に2回、継続する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
NCI−H2122異種移植腫瘍を有するメスのHsd無胸腺ヌードマウス(n=8)を、0.2mL/用量を使用して50または75mg/kgの用量にて、強制経口投与(PO)により、28日間、1日に1回、化合物Aで、および20mg/kgの用量にて、腹腔内注射により、1週間に2回、DC101で処置する。平均腫瘍体積が、ほぼ150〜200mm3のサイズ(腫瘍生着の16日後)に到達した後に開始して両方を投与し、43日目に処置を終了する。処置期間の間、1週間に2回、腫瘍体積および体重を測定する。
ラムシルマブと抗CDK4/6処置の組み合わせは内皮細胞発芽を減少させる
インビトロ細胞ベースのアッセイによって内皮細胞発芽のインビトロでの減少を測定する。内皮細胞発芽に対する化合物Aおよびラムシルマブの効果を測定するためにアッセイを使用する。
ステージIVのNSCLCを有する患者についてラムシルマブと組み合わせた[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの研究
研究設計
この研究は、ステージIVのNSCLCを有する患者について、60分のIV注入にわたって10mg/kgにて投与し、続いて21日の周期の1日目に1時間の観察期間を行った、ラムシルマブと組み合わせた、21日周期で1日から21日の12(±3)時間ごとの100mg、150mg、または200mgにおける[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの経口投与の多施設、非無作為化、非盲検、用量増加フェーズ1b研究である。
この研究の第1の目的は、有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAEバージョン4.0、NCI 2009)を使用してステージIVのNSCLCを有する患者に、ラムシルマブと組み合わせて経口投与した場合の[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンの安全性および耐容性を評価することである。
[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−[5−フルオロ−4−(7−フルオロ−3−イソプロピル−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミンは、100mg、150mg、または200mgにて経口投与のためのカプセル剤として供給される。
<配列番号1;DNA;ヒト>
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTATAGGAGA CAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTGACAACTGGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT GCATCCAATTTGGACACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC TGGGACATATTTTACTCTCACCATCAGTAGCCTGCAAGCTGAAGATTTTG
CAGTTTATTTCTGTCAACAGGCTAAAGCTTTTCCTCCCACTTTCGGCGGA
GGGACCAAGGTGGACATCAAA
<配列番号2;PRT1;ヒト>
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYD ASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGG
GTKVDIK
<配列番号3;DNA;ヒト>
GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTC CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCA TGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCC ATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCG
ATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTCACA GATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCAAGC
<配列番号4;PRT1;ヒト>
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSS ISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVT DAFDIWGQGTMVTVSS
<配列番号5;DNA;ヒト>
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTATAGGAGA CAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTGACAACTGGTTAG GCTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGAT
GCATCCAATTTGGACACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATC
TGGGACATATTTTACTCTCACCATCAGTAGCCTGCAAGCTGAAGATTTTG CAGTTTATTTCTGTCAACAGGCTAAAGCTTTTCCTCCCACTTTCGGCGGA GGGACCAAGGTGGACATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCAT CTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGT
GCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTG
GATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGA CAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAG CAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGC CTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
<配列番号6;PRT1;ヒト>
DIQMTQSPSSVSASIGDRVTITCRASQGIDNWLGWYQQKPGKAPKLLIYD ASNLDTGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQAEDFAVYFCQQAKAFPPTFGG
GTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV
DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC
<配列番号7;DNA;ヒト>
GAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTC CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCA TGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCATCC ATTAGTAGTAGTAGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCG
ATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGA
ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTCACA GATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCAAGCGC TAGCACCAAGGGCCCATCGGTCCTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCA CCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC
GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCA
CACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCG TGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAAC GTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAA ATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCC
TGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTC
ATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCA CGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGC ATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGT GTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGA
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CCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCT GGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATG GGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGAC
GGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCA
GCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACC ACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA
<配列番号8;PRT1;ヒト>
EVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSS ISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVT DAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVLPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFP EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTL
MISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSD GSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
<配列番号9;PRT1;ヒト>
A SVGLPSVSLD LPRLSIQKDI LTIKANTTLQ ITCRGQRDLD
WLWPNNQSGS EQRVEVTECS DGLFCKTLTI PKVIGNDTGA YKCFYRETDL ASVIYVYVQD
YRSPFIASVS DQHGVVYITE NKNKTVVIPC LGSISNLNVS LCARYPEKRF VPDGNRISWD
SKKGFTIPSY MISYAGMVFC EAKINDESYQ SIMYIVVVVG YRIYDVVLSP SHGIELSVGE
KLVLNCTART ELNVGIDFNW EYPSSKHQHK KLVNRDLKTQ SGSEMKKFLS TLTIDGVTRS
DQGLYTCAAS SGLMTKKNST FVRVHEKPFV AFGSGMESLV EATVGERVRI PAKYLGYPPP
EIKWYKNGIP LESNHTIKAG HVLTIMEVSE RDTGNYTVIL TNPISKEKQS HVVSLVVYVP
PQIGEKSLIS PVDSYQYGTT QTLTCTVYAI PPPHHIHWYW QLEEECANEP SQAVSVTNPY
PCEEWRSVED FQGGNKIEVN KNQFALIEGK NKTVSTLVIQ AANVSALYKC EAVNKVGRGE
RVISFHVTRG PEITLQPDMQ PTEQESVSLW CTADRSTFEN LTWYKLGPQP LPIHVGELPT
PVCKNLDTLW KLNATMFSNS TNDILIMELK NASLQDQGDY VCLAQDRKTK KRHCVVRQLT
VLERVAPTIT GNLENQTTSI GESIEVSCTA SGNPPPQIMW FKDNETLVED SGIVLKDGNR
NLTIRRVRKE DEGLYTCQAC SVLGCAKVEA FFIIEGAQEK TNLEIIILVG TAVIAMFFWL
LLVIILRTVK RANGGELKTG YLSIVMDPDE LPLDEHCERL PYDASKWEFP RDRLKLGKPL
GRGAFGQVIEADAFGIDKTA TCRTVAVKML KEGATHSEHR ALMSELKILI HIGHHLNVVN
LLGACTKPGG PLMVIVEFCK FGNLSTYLRS KRNEFVPYKT KGARFRQGKD YVGAIPVDLK
RRLDSITSSQ SSASSGFVEE KSLSDVEEEE APEDLYKDFL TLEHLICYSF QVAKGMEFLA
SRKCIHRDLA ARNILLSEKN VVKICDFGLA RDIYKDPDYV RKGDARLPLK WMAPETIFDR
VYTIQSDVWS FGVLLWEIFS LGASPYPGVK IDEEFCRRLK EGTRMRAPDY TTPEMYQTML
DCWHGEPSQR PTFSELVEHL GNLLQANAQQ DGKDYIVLPI SETLSMEEDS GLSLPTSPVS
CMEEEEVCDP KFHYDNTAGI SQYLQNSKRK SRPVSVKTFE DIPLEEPEVK VIPDDNQTDS
GMVLASEELK TLEDRTKLSP SFGGMVPSKS RESVASEGSN QTSGYQSGYH SDDTDTTVYS
SEEAELLKLI EIGVQTGSTA QILQPDSGTT LSSPPV
Claims (6)
- アミノ酸配列が配列番号2に与えられる軽鎖可変領域(LCVR)、およびアミノ酸配列が配列番号4に与えられる重鎖可変領域(HCVR)を含み、VEGFR2に結合する、有効量の抗体と組み合わせて、有効量の式の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩を含み、前記化合物および前記抗体が別々または同時に投与され得る、患者における非小細胞肺癌を治療するための医薬。 - 前記化合物が
である、請求項1に記載の医薬。 - 前記抗体が、アミノ酸配列が配列番号6に与えられる軽鎖、およびアミノ酸配列が配列番号8に与えられる重鎖を含み、VEGFR2に結合する、請求項2に記載の医薬。
- 前記抗体がラムシルマブである、請求項3に記載の医薬。
- 前記化合物またはその塩が約100mg/日〜約400mg/日の用量で投与され、ラムシルマブが約6mg/kg〜約10mg/kgの用量で3週間に1回投与される、請求項4に記載の医薬。
- 前記化合物またはその塩が経口投与され、ラムシルマブが静脈内投与される、請求項5に記載の医薬。
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