TW201805024A - 用於治療癌症的pd-1拮抗劑和raf抑制劑的組合 - Google Patents

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Abstract

本申請公開了用於預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的藥物組合，其中所述藥物組合展現出協同功效。所述藥物組合包含針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和RAF抑制劑。本申請還公開了用於在受試者中預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和治療有效量的RAF抑制劑。

Description

用於治療癌症的PD-1拮抗劑和RAF抑制劑的組合
本發明是有關於一種PD-l拮抗劑和RAF抑制劑，且特別是有關於一種用於治療癌症的PD-l拮抗劑和RAF抑制劑的組合。
本申請要求國際申請PCT/CN2016/088591的優先權，通過引用將其全部內容併入本申請。
本申請公開了用於預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的藥物組合，其中所述藥物組合展現出協同功效。所述藥物組合包含針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和RAF抑制劑。本申請還公開了用於在受試者中預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和治療有效量的RAF抑制劑。
由RAS-RAF-MEK-ERK激酶級聯構成的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導途徑是調節多種細胞活性諸如細胞存活、生長、分化和增殖的關鍵信號轉導途徑之一。通常在人類癌症中觀察到導致MAPK途徑組成性活化的遺傳畸變。已在多種人類惡性腫瘤中檢測到致癌性B-Raf突變，其中V600E突變占至少90%。選擇性靶向於突變的B-Raf的抑制劑諸如威羅菲尼(vemurafenib)和達拉菲尼(dabrafenib)已實現高響應率並被FDA批准用於治療攜帶B-RafV600E 的黑素瘤患者。先前的研究表明B-Raf靶向療法可增加抗原表達，降低腫瘤微環境中的免疫抑制因子並改善T效應細胞向腫瘤的歸巢。因此，選擇性B-Raf抑制劑被認為具有免疫增敏性質並可與免疫療法聯用以在治療癌症中實現較持久的疾病控制/響應。
程序性死亡1蛋白(PD-1、Pdcd-1或CD279)是一種與CD28/CTLA4共刺激/抑制受體家族相關的55KD受體蛋白(Blank等人, 2005 Cancer Immunol Immunother 54:307-314)。全長PD-1含有288個氨基酸殘基(NCBI登錄號: NP_005009)。它的細胞外結構域由氨基酸殘基1-167構成且胞質C末端尾部包含殘基191-288，其具有兩個假設的免疫調節基序即一個基於免疫受體酪氨酸的抑制基序(ITIM; Vivier等人, 1997 Immunol Today 18:286-291)和一個免疫受體酪氨酸切換基序(ITSM; Chemnitz等人, 2004 J Immunol 173:945-954)。
已鑒定了兩種與序列相關的配體即PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)與PD-1特異性相互作用，由此誘導細胞內信號轉導，其抑制由CD3和CD28介導的T細胞活化(Riley, 2009 Immunol Rev 229:114-125)，這又減弱T細胞活性，例如減少細胞增殖、IL-2和IFN-γ分泌及其它生長因子和細胞因子分泌。
經常在諸如T細胞、B細胞、單核細胞和天然殺傷(NK)細胞的免疫細胞中發現PD-1的表達。其很少在諸如肌肉、上皮、神經元組織等的其它人類組織中表達。另外，高水平的PD-1表達常常與免疫細胞的活化相關。例如，當人T細胞系Jurkat通過植物血凝素(PHA)或佛波醇酯(12-O-十四醯基佛波醇-13-乙酸酯或TPA)來活化時，在Western印跡中可見PD-1表達的上調(Vibharka等人, 1997 Exp Cell Res 232:25-28)。當通過抗CD3抗體進行刺激時，在經刺激的鼠類T和B淋巴細胞及原代人類CD4+ T細胞中觀察到相同的現象(Agata等人, 1996 Int Immunol 8:765-772; Bennett等人, 2003 J Immunol 170:711-118)。PD-1表達在刺激T效應細胞後的增加再次使活化的T效應細胞趨向於耗竭和減少免疫活性。因此，由PD-1介導的抑制信號在免疫耐受中發揮重要作用(Bour-Jordan等人, 2011 Immunol Rev 241:180-205)。
在涉及不同類型組織和器官的多種癌症中報告了PD-1表達在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中的增加和PD-1配體表達在腫瘤細胞中的增加，所述組織和器官為諸如肺(Konishi等人, 2004 Clin Cancer Res 10:5094-5100)、肝(Shi等人, 2008 Int J Cancer 128:887-896; Gao等人, 2009 Clin Cancer Res 15:971-979)、胃(Wu等人, 2006 Acta Histochem 108:19-24)、腎(Thompson等人, 2004 Proc Natl Acad Sci 101:17174-17179; Thompson等人, 2007 Clin Cancer Res 13:1757-1761)、乳腺(Ghebeh等人, 2006 Neoplasia 8:190-198)、卵巢(Hamanishi等人 2007 Proc Natl Acad Sci 104:3360-3365)、胰腺(Nomi等人, 2007 Clin Cancer Res 13:2151-2157)、黑素細胞(Hino等人, 2010 Cancer 116:1757-1766)和食道(Ohigashi等人, 2005 Clin Cancer Res 11:2947-2953)。更經常地，PD-1和PD-L1表達在那些癌症中的增加與患者生存結果的不良預後是相關的。敲除PD-1基因由此抑制異體移植癌細胞生長的轉基因小鼠進一步闡明了PD-1信號傳導在用於癌症根治或耐受的免疫系統調節中的重要性(Zhang等人, 2009 Blood 114:1545-1552)。
WO2013/097224A1公開了第二代B-RAF抑制劑，其已表現出針對RAF家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶的強效抑制活性。
PCT申請PCT/CN2016/079251在WO2013/097224A1中公開了第二代B-RAF抑制劑的藥用鹽，具體為5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮倍半馬來酸鹽(以下稱為化合物1)，其用於治療在RAF-MEK-ERK MAPK途徑中具有畸變(包括B-Raf突變、K-Ras/N-Ras突變和NF1突變)的癌症，其具有針對RAF家族激酶(包括A-Raf、B-Raf、C-Raf和B-RafV600E )的強效和可逆抑制活性。
Figure TW201805024AD00001
化合物1
WO2015/035606A1公開了包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)(分別包含SEQ ID No 24和SEQ ID No 26)及IgG4重鏈效應子或恒定結構域(包含SEQ ID NO: 88)的單克隆抗體(以下稱為Mab 1)，其特異性結合PD-1，尤其是包含K45和I93或I93、L95和P97的PD-1殘基且在免疫細胞中抑制由PD-1介導的細胞信號傳導和活性，結合至其配體結合所需要的一組氨基酸殘基的抗體。
本申請發明人已發現上述抗PD1抗體(即Mab 1)及其抗體片段與選擇性B-Raf抑制劑(即化合物1)的組合令人驚訝且預料不到地在患有與K-Ras突變相關的癌症的受試者中通過增加IFN-γ產生而增強T細胞響應。具體地，本申請發明人已預料不到地發現具體的抗PD1抗體(即Mab 1)和具體的選擇性B-Raf抑制劑(即化合物1)的組合與單獨的所述抗PD1抗體或B-Raf抑制劑的單一療法相比在與K-Ras突變相關的癌症中實現對腫瘤生長的協同抑制。
在第一個方面，本申請公開了用於預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的藥物組合，其包含針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和RAF抑制劑。所述藥物組合在抑制癌症的腫瘤生長中產生協同功效。
在第二個方面，本申請公開了用於在受試者中預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的方法，其包括向有此需要的受試者施用治療有效量的針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和治療有效量的RAF抑制劑。
在第三個方面，本申請公開了針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體，其用於與RAF抑制劑組合以預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症。在該方面的一個實施方案中，本申請公開了RAF抑制劑，其用於與針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體組合以預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症。
在第四個方面，本申請公開了藥物組合在製備用於預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的藥物中的用途，所述藥物組合包含針對PD-1的人源化拮抗劑單克隆抗體和RAF抑制劑。
在第五個方面，本申請公開了製品或“試劑盒”，其包含第一容器、第二容器和包裝插頁，其中所述第一容器包含至少一個劑量的包含PD-1拮抗劑的藥物，所述第二容器包含至少一個劑量的包含RAF抑制劑的藥物且所述包裝插頁包含使用所述藥物用於治療受試者癌症的說明。
縮寫 在本申請公開的詳細描述和實施例中將使用以下縮寫：
Figure TW201805024AD00002
定義
除非本申請另有具體定義，本申請使用的所有其它技術和科學術語具有本申請所屬領域普通技術人員通常理解的含義。
除非上下文另有明確指示，本申請(包括所附權利要求書)使用的詞語的單數形式諸如“一個”、“一種”和“該”包括其相應的複數指代。
在定量測量的上下文中使用的術語“約”是指標示量±20%或標示量±10%或±5%或±1%。例如，對於化合物1，約1的摩爾比(游離鹼/馬來酸, n)可在0.8和1.2之間變化。
本申請中的術語“烷基”是指單價支鏈或直鏈飽和烴鏈，其包含1-18個諸如1-12個進一步諸如1-6個碳原子。烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
本申請中的術語“烯基”是指單價支鏈或直鏈不飽和烴基，其包含至少一個C=C雙鍵和2-18個諸如2-8個進一步諸如2-6個碳原子。烯基包括但不限於乙烯基(即-CH=CH2 )、1-丙烯基(或烯丙基即-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基(-C(CH3 )=CH2 )等。
本申請中的術語“炔基”是指單價支鏈或直鏈不飽和烴基，其包含至少一個C≡C三鍵和2-18個諸如2-8個進一步諸如2-6個碳原子。炔基包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基即-C≡CCH3 )等。
本申請中的術語“環烷基”是指環狀烷基，其包含3-20個碳原子或3-10個碳原子或3-8個碳原子或3-6個碳原子，其具有單環或多個稠環。環烷基可為飽和和部分不飽和的。單環飽和環烷基的實例包括但不限於選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基的C3-8 環烷基。單環部分不飽和環烷基的實例包括但不限於環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基和環己二烯基。
本申請中的術語“芳基”是指通過由母體芳族環系的一個碳原子除去一個氫原子而衍生的包含6-20個碳原子諸如6-10個碳原子的單價芳族烴基。芳基包括二環基團，其包含與飽和、部分不飽和或芳族碳環或雜環稠合的芳環。芳基的實例包括但不限於衍生自苯(苯基)、經取代的苯、萘、蒽、聯苯、茚、茚滿、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘等的基團。
本申請中的術語“鹵素”或“鹵代”是指F、Cl、Br或I。
本申請中的術語“雜芳基”是指選自以下的基團：
5-7元芳族單環，其包含至少一個例如1-4個或在一些實施方案中1-3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳；
8-12元二環，其包含至少一個例如1-4個或在一些實施方案中1-3個或在其它實施方案中1或2個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳且其中至少一個環為芳族的且在芳族環中存在至少一個雜原子；及
11-14元三環，其包含至少一個例如1-4個或在一些實施方案中1-3個或在其它實施方案中1或2個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳且其中至少一個環為芳族的且在芳族環中存在至少一個雜原子。
例如，雜芳基包括與5-7元環烷基環稠合的5-7元雜環芳環。就其中僅一個環包含至少一個雜原子的上述稠合二環雜芳基環系而言，連接點可位於雜芳環或環烷基環。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。在一些實施方案中，雜芳基中S和O原子的總數不大於2。在一些實施方案中，芳族雜環中S和O原子的總數不大於1。
雜芳基的實例包括但不限於(由優先指定為1的連接位置開始編號)吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(諸如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(諸如苯並[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(諸如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(諸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
本申請中的術語“雜環”或“雜環基”是指選自4-12元單環、二環和三環飽和和部分不飽和環的環，其除至少一個諸如1-4個進一步諸如1-3個進一步諸如1或2個選自氧、硫和氮的雜原子外還包含至少一個碳原子。本申請中的“雜環”還指與5、6和/或7元環烷基、碳環芳環或雜芳環稠合的包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環，條件是當雜環與碳環芳環或雜芳環稠合時，連接點位於雜環，而當雜環與環烷基稠合時，連接點可位於環烷基或雜環。本申請中的“雜環”還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的脂族螺環，條件是連接點位於雜環。所述環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和)。雜環可取代有氧代。連接點可為雜環中的碳或雜原子。雜環不是本申請定義的雜芳基。
雜環的實例包括但不限於(由優先指定為1的連接位置開始編號)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基、2,5-呱嗪基、吡喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、氧雜環丙基、氮雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基、呱嗪基、高呱嗪基、高呱啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫雜環己基、氧氮雜䓬基、二氮雜䓬基、硫氮雜䓬基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫雜環戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫嗎啉基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基和氮雜二環[2.2.2]己基。經取代的雜環還包括取代有一個或多個氧代的環系諸如呱啶基-N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫嗎啉基。
本申請中的術語“稠環”是指多環環系例如二環或三環環系，其中兩個環僅共享兩個環原子和一個鍵。稠環的實例可包括稠合二環環烷基環，諸如具有7-12個環原子的那些二環環烷基環，其排列成選自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系的二環；稠合二環芳基環，諸如上述7-12元二環芳基環系；稠合三環芳基環，諸如上述10-15元三環芳基環系；稠合二環雜芳基環，諸如上述8-12元二環雜芳基環；稠合三環雜芳基環，諸如上述11-14元三環雜芳基環；及上述稠合二環或三環雜環基環。
本申請中的術語“施用”、“給藥”、“治療”和“處置”當應用於動物、人類、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人類、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。對細胞的處置包括試劑與細胞的接觸及試劑與流體的接觸，其中所述流體與細胞接觸。術語“施用”、“給藥”、“治療”和“處置”也指用試劑、診斷劑、結合化合物或另一個細胞進行的體外和離體處置，例如對細胞的體外和離體處置。本申請中的術語“受試者”包括任何生物體，優選動物，更優選哺乳動物(例如大鼠、小鼠、犬、貓、兔)且最優選人類。
本申請中的術語“藥用鹽”包括但不限於與無機酸的鹽，其選自例如鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽和硝酸鹽；及與有機酸的鹽，其選自例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽諸如乙酸鹽和與其中n選自0-4的HOOC-(CH2 )n -COOH的鹽。類似地，藥用陽離子的實例包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
本申請中的術語“抗體”在最廣意義下使用且具體包括抗體(包括全長單克隆抗體)及抗體片段，只要其識別PD-1即可。抗體分子通常為單特異性，但也可描述為獨特特異性、異種特異性或多特異性。抗體分子通過特異性結合位點與抗原上的特異性抗原決定簇或表位結合。“抗體片段”包含全長抗體的一部分，通常為全長抗體的抗原結合或可變區。抗體片段的實例包括Fab、Fab’、F(ab’)2 和Fv片段；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；和由抗體片段形成的多特異性抗體。
本申請中的術語“單克隆抗體”或“mAb”或“Mab”是指基本上均質的抗體群，即包含在群中的抗體分子除可少量存在的可能天然突變外在氨基酸序列方面是相同的。相反地，常規(多克隆)抗體製品通常包含多種不同的抗體，所述多種不同的抗體在其可變結構域特別是其CDR中具有不同的氨基酸序列，所述常規(多克隆)抗體製品通常對不同的表位都具有特異性。修飾語“單克隆”表示由基本上均質的抗體群獲得的抗體的特徵且不應被解釋為需要通過任何特定方法產生抗體。單克隆抗體(mAb)可通過本領域技術人員已知的方法獲得。參見例如Kohler等人(1975)；U.S.專利4,376,110；Ausubel等人(1987-1999)；Harlow等人(1988)；和Colligan等人(1993)。本申請公開的mAb可為任何免疫球蛋白類別，包括IgG、IgM、IgD、IgE、IgA及其任何亞類。可對產生mAb的雜交瘤進行體外或體內培養。體內產生可獲得高滴度的mAb，其中將來自各個雜交瘤的細胞腹膜內注射到小鼠(諸如原始致敏Balb/c小鼠)中以產生含有高濃度所需mAb的腹水液。可使用本領域技術人員已知的柱色譜法由上述腹水液或培養物上清液純化同種型IgM或IgG的mAb。
通常，基本抗體結構單元包含四聚體。每個四聚體包含兩對相同的多肽鏈，每對具有一條“輕鏈”(約25kDa)和一條“重鏈”(約50-70kDa)。每條鏈的氨基末端部分包含具有約100-110個或更多個氨基酸的主要負責抗原識別的可變區。重鏈的羧基末端部分可限定主要負責效應子功能的恒定區。通常，人輕鏈被分類為κ和λ輕鏈。另外，人重鏈通常被分類為α、δ、ε、γ或μ且將抗體的同種型分別限定為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。在輕鏈和重鏈中，可變區和恒定區通過具有約12個或更多個氨基酸的“J”區連接，其中重鏈還包含具有約10個或更多個氨基酸的“D”區。
每個輕鏈/重鏈(Vk/Vh)對的可變區形成抗體結合位點。因此，完整抗體通常具有兩個結合位點。除雙功能或雙特異性抗體外，兩個結合位點通常是相同的。
通常，重鏈和輕鏈的可變結構域都包含位於相對保守的框架區(FR)中的三個高變區(也稱為“互補決定區(CDR)”)。CDR通常通過框架區來對齊，由此能夠結合特異性表位。通常，從N末端到C末端，輕鏈和重鏈可變結構域都包含FR-1、CDR-1、FR-2、CDR-2、FR-3、CDR-3和FR-4。通常，根據以下文獻的定義將氨基酸指派至各個結構域：Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat等人, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 5＜m＞ed., NIH Publ. No. 91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv. Prot. Chem. 32:1-75；Kabat等人(1977)J. Biol. Chem. 252:6609-6616；Chothia等人(1987)J Mol. Biol. 196:901-917；或Chothia等人(1989)Nature 342:878-883。
術語“高變區”是指抗體的負責抗原結合的氨基酸殘基。高變區包含來自“互補決定區”或“CDR”(即輕鏈可變域中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3及重鏈可變域中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)的氨基酸殘基。參見Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(通過序列來定義抗體的CDR區)；另見Chothia and Lesk(1987)J. Mol. Biol. 196:901-917(通過結構來定義抗體的CDR區)。術語“框架”或“FR”殘基是指除本申請定義為CDR殘基的高變區殘基外的那些可變結構域殘基。
除非另有說明，“抗體片段”或“抗原結合片段”是指抗體的抗原結合片段即保留與由全長抗體結合的抗原特異性結合的能力的抗體片段例如保留一個或多個CDR區的片段。抗體結合片段的實例包括但不限於Fab、Fab’、F(ab’)2 和Fv片段；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，例如sc-Fv；納米抗體；和由抗體片段形成的多特異性抗體。
與特定靶標蛋白“特異性結合”的抗體是與其它蛋白質相比優先與該靶標結合的抗體，但是該特異性不需要絕對結合特異性。若抗體的結合在例如不產生不期望的結果諸如假陽性的情況下決定了樣品中靶標蛋白的存在，則抗體被認為就其所預期的靶標而言是“特異性的”。可用於本申請的抗體或其結合片段將以比與非靶標蛋白的親和力大至少2倍、優選大至少10倍、更優選大至少20倍且最優選大至少100倍的親和力與靶標蛋白結合。本申請抗體被描述為與包含給定氨基酸序列的多肽例如成熟人PD-1分子的氨基酸序列特異性結合，條件是其與包含該序列的多肽結合，但是不與不具有該序列的蛋白質結合。
本申請中的術語“人抗體”是指僅包含人免疫球蛋白序列的抗體。若在小鼠、小鼠細胞或衍生自小鼠細胞的雜交瘤中產生，則人抗體可含有鼠型糖鏈。類似地，“小鼠抗體”或“大鼠抗體”是指分別僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗體。
術語“人源化抗體”是指以下抗體形式，其含有來自非人類(例如鼠類)抗體及人抗體的序列。上述抗體含有衍生自非人類免疫球蛋白的小序列。通常，人源化抗體將包含基本上所有至少一個且通常為兩個可變結構域，其中所有或基本上所有高變環與非人類免疫球蛋白的那些高變環是對應的且所有或基本上所有FR區是人免疫球蛋白序列的那些FR區。人源化抗體任選還將包含免疫球蛋白恒定區(Fc)通常為人免疫球蛋白恒定區(Fc)的至少一部分。當必要時，將前綴“hum”、“hu”或“h”加至抗體克隆名稱以區分人源化抗體與親本齧齒動物抗體。齧齒動物抗體的人源化形式通常將包含與親本齧齒動物抗體相同的CDR序列，儘管可包括某些氨基酸取代以增加親和力、增加人源化抗體的穩定性或出於其它原因。
本申請中的術語“癌症”或“腫瘤”是指或描述哺乳動物中通常以不受調節的細胞生長為特徵的生理狀態。癌症的實例包括但不限於腎上腺癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌或甲狀腺腫瘤及其併發症。可通過本申請公開的組合來治療的特別優選的癌症或腫瘤包括以B-Raf突變、K-Ras/N-Ras突變和/或NF1突變為特徵的那些癌症或腫瘤。可通過本申請公開的組合來治療的最優選的癌症或腫瘤包括各自與K-Ras突變相關的非小細胞肺癌、結腸直腸癌和子宮內膜癌。
除非另有說明，術語“CDR”是指免疫球蛋白可變區中使用Kabat編號系統來定義的互補決定區。
“PD-1拮抗劑”是指阻斷在癌細胞上表達的PD-L1與在免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上表達的PD-1的結合且優選還阻斷在癌細胞上表達的PD-L2與免疫細胞所表達的PD-1的結合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配體的替代名稱或同義詞包括：對於PD-1，包括PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；對於PD-L1，包括PDCD1L1、PDL-1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；且對於PD-L2，包括PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。PD-1 拮抗劑
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為與人PD-1特異性結合的抗體或其抗原結合片段。
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)含有下列互補決定區(CDR)：
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)含有下列CDR的任意組合：
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含：
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為含有IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 83-88中的任何一種。
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為含有F(ab)或F(ab)2 的抗體，所述F(ab)或F(ab)2 包含上述結構域，包括重鏈可變區(Vh)、輕鏈可變區(Vk)和IgG4重鏈效應子或恒定域。
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 87或88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含：
如上述五個方面各自所公開，PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
本申請公開的抗PD1抗體及其抗體片段可根據WO2015/035606A1所公開的內容來製備，通過引用將其全部內容明確併入本申請。RAF 抑制劑
“RAF抑制劑”是指式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00003
式(I) 其中，X選自CH2 和O；R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自選自氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、炔基、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-SO2 芳基、-NR13 SO2 NR14 R15 和-NR13 SO2 R14 ，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和雜環基各自任選取代有至少一個取代基R16 ；或(R8 和R9 )和/或(R9 和R10 )和/或(R10 和R11 )與和它們連接的環一起形成選自雜環基和雜芳基環的稠環，其任選取代有至少一個取代基R16 ；R13 、R14 和R15 可相同或不同，各自選自H、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R13 和R14 )和/或(R14 和R15 )與和它們連接的原子一起各自形成選自雜環基和雜芳基環的環，其取代有至少一個取代基R16 ；R16 選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、氧代、-CN、-OR’、-NR’R’’、-COR’、-CO2 R’、-CONR’R’’、-C(=NR’)NR’’R’’’、-NR’COR’’、-NR’CONR’R’’、-NR’CO2 R’’、-SO2 R’、-SO2 芳基、-NR’SO2 NR’’R’’’、-NR’O2 R’’和-NR’SO2 芳基，其中R’、R’’和R’’’獨立選自H、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R’和R’’)和/或(R’’和R’’’)與和它們連接的原子一起形成選自雜環基和雜芳基環的環。
在一些實施方案中，式(I)化合物為光學純的。
在一些實施方案中，式(I)中的X為O。
在一些實施方案中，式(I)中的X為CH2 。
在一些實施方案中，式(I)中的R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自獨立選自烷基(例如甲基、叔丁基)、氫、鹵代烷基(例如-CF3 )、鹵素、羥基、-CN、-O烷基(例如烷氧基)、-O鹵代烷基(例如OCF3 )和芳基(例如苯基)。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00004
式(I) 其中，X選自CH2 和O；R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自選自氫、鹵素、烷基、-CN、環烷基、芳基、雜環基、-OR13 、-CONR13 R14 ，其中所述烷基和芳基各自任選取代有至少一個取代基R16 ；或(R8 和R9 )和/或(R9 和R10 )和/或(R10 和R11 )與和它們連接的環一起形成選自環烷基的稠環；R13 和R14 可相同或不同，各自選自H、烷基和鹵代烷基；R16 選自鹵素、鹵代烷基和烷基。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00005
式(I) 其中，X選自CH2 和O；R8 選自H、F、Cl和Br；R9 選自H、F、Cl、Br和C1-6 烷基；R10 選自H、F、Cl、Br、OH、-CN、C1-6 烷基、CF3 、苯基、OC1-6 烷基、OC1-6 鹵代烷基和-CONR13 R14 ，其中R13 和R14 可相同或不同，各自選自H和C1-6 烷基；R11 選自H、F、Cl、Br和CF3 ；或(R9 和R10 )與和它們連接的環一起形成選自C5-6 環烷基的稠環。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00006
Figure TW201805024AD00007
。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00008
。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00009
。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(II)化合物或其藥用鹽：
Figure TW201805024AD00010
式(II)
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(II)化合物的馬來酸鹽。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(III)化合物：
Figure TW201805024AD00011
式(III) 其中，n為約0.5至約1.5的數字。
如上述五個方面各自所公開，RAF抑制劑為式(IIIa)化合物即化合物1：
Figure TW201805024AD00012
式(IIIa)
本申請公開的RAF抑制劑諸如式(I)化合物可通過WO2013/097224A1所公開的合成路線來合成，通過引用將其全部內容明確併入本申請。本申請公開的RAF抑制劑即化合物1可根據PCT/CN2016/079251中的操作來製備，通過引用將其全部內容明確併入本申請。組合療法
組合療法可按同時或分開或依序方案來施用。當依序施用時，組合可按兩次或更多次給藥來施用。組合施用包括使用分開的製劑共同施用和以任意順序連續施用，其中優選存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性的時段。
在上述五個方面各自的一個實施方案中，RAF抑制劑或其藥用鹽可在施用PD-1拮抗劑後施用約1至約10天的時段。在上述五個方面各自的另一個實施方案中，RAF抑制劑或其藥用鹽可在組合施用開始前施用約1至10天的時段。在上述五個方面各自的另一個實施方案中，RAF抑制劑或其藥用鹽的施用和PD-1拮抗劑的施用在同一天開始。
任何上述共同施用的藥劑的合適劑量是目前使用的那些劑量且可由於RAF抑制劑和PD-1拮抗劑的組合作用(協同作用)諸如增加的治療指數或減輕的毒性或其它副作用或後果而降低。
在抗癌療法的具體實施方案中，RAF抑制劑和PD-1拮抗劑可進一步與手術療法和放射療法組合。
在上述五個方面各自的實施方案中，本申請公開的RAF抑制劑和PD-1拮抗劑的量及施用的相對時間安排通過待治療的患者的個體需要、施用途徑、疾病或病痛的嚴重程度、給藥時間表及指定醫生所作出的評價和判斷來確定。
例如，RAF抑制劑的施用劑量為1-100mg/天(以母體化合物計)且施用頻率為每天一至三次；優選地，RAF抑制劑的施用劑量為5-80mg/天(以母體化合物計)且施用頻率為每天一至三次；更優選地，RAF抑制劑的施用劑量為10-40mg/天(以母體化合物計)且施用頻率為一天一次。然而，基於活性化合物，本申請公開的RAF抑制劑的有效劑量的優選範圍可為約0.01-10mg/天/千克體重或更優選0.1-1mg/天/千克體重，在單一或分開劑量中。在一些情況下，應用上述劑量範圍的下限是較合適的，而在其它情況下，可使用較高的劑量而不引起有害的副作用。在上述五個方面各自的一些優選實施方案中，RAF抑制劑以5-80mg的劑量每天施用一次。
PD-1拮抗劑以0.5-30mg/kg諸如0.5-20mg/kg進一步諸如0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次或每四周一次施用。
本申請公開的RAF抑制劑和PD-1拮抗劑可按多種已知方式來施用，諸如口服、局部、經直腸、胃腸外、通過吸入噴霧或經由所植入的儲庫，儘管任何給定情況下最合適的途徑將取決於具體的宿主及施用活性成分所針對的病症的性質和嚴重程度。本申請使用的術語“胃腸外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。
在上述五個方面各自的一個實施方案中，本申請公開的RAF抑制劑和PD-1拮抗劑可按不同途徑來施用。在優選實施方案中，RAF抑制劑口服施用，而PD-1拮抗劑胃腸外諸如皮下、皮內、靜脈內或腹膜內施用。
在上述五個方面各自的實施方案中，PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26；且RAF抑制劑為本申請公開的式(IIIa)化合物。
在上述五個方面各自的實施方案中，PD-1拮抗劑Mab-1以0.5-10mg/kg的劑量每週一次(QW)或每兩週一次(Q2W)或每三週一次(Q3W)向受試者靜脈內(i.v.)或腹膜內(i.p.)施用，而RAF抑制劑化合物1以5-80mg的劑量每天一次(QD)向受試者施用。在一些優選實施方案中，PD-1拮抗劑Mab-1以0.5-10mg/kg的劑量每週一次(QW)或每兩週一次(Q2W)或每三週一次(Q3W)向受試者靜脈內(i.v.)或腹膜內(i.p.)施用，而RAF抑制劑化合物1以10-30mg的劑量每天一次(QD)向受試者施用。在更優選的實施方案中，PD-1拮抗劑Mab-1胃腸外諸如皮下、皮內、靜脈內或腹膜內施用。治療方法
所述藥物組合在抑制癌症的腫瘤生長中產生協同功效，所述癌症為諸如腎上腺癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌或甲狀腺腫瘤及其併發症。具體地，所述組合在與B-Raf突變、K-Ras/N-Ras突變和/或NF1突變相關的上述癌症中是有效的。可通過本申請公開的組合來治療的最優選的癌症或腫瘤包括各自與K-Ras突變相關的非小細胞肺癌、結腸直腸癌和子宮內膜癌。所述組合可在用於預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的方法中使用。實施例
實施例A：化合物1(即倍半馬來酸鹽)的製備
步驟1：中間體1的合成：
Figure TW201805024AD00013
中間體1
在氮氣保護下在內溫≤35℃向EtONa(154kg)於DMF(989kg)中的攪拌的溶液中添加EtSH(68.6kg)。將混合物在內溫≤35℃攪拌60-90min。添加5-甲氧基苯並呋喃(58.75kg)於DMF(55.0kg)中的溶液。將混合物加熱至110-130℃，攪拌45小時，然後在低於90℃真空濃縮。將混合物冷卻至10-20℃後，逐滴添加2N HCl(1326kg)，然後在內溫≤35℃添加EtOAc(531kg)和H2 O2 (129kg)。將混合物攪拌30-60min。分離有機層後，水相用EtOAc萃取。合併的有機相用飽和鹽水洗滌兩次，然後將溶劑蒸發至幹。在低於40℃將MeOH和NaOH(44.5kg)于水(185kg)中的溶液逐滴加到殘餘物中。將混合物在30-40℃攪拌5-7小時。添加用水(77kg)濕潤的活性碳(74kg)。將混合物在30-40℃攪拌4-6小時並過濾；且濾餅用MeOH和水洗滌。將DCM加到濾液中並在低於40℃用35%HCl水溶液將pH調節至1。水相用DCM萃取且有機相用25%NaCl洗滌且在低於40℃濃縮。殘餘物直接用於下一步。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.14(s, 1H), 7.86(d, J=2.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=2.4Hz, 1H), 6.79(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H)ppm。MS: m/e 135(M+1)+ 。
步驟2：中間體2的合成
Figure TW201805024AD00014
中間體2
在-5至0℃向苯並呋喃-5-醇(中間體1, 33.1kg)和Et3 N(50.8kg)於DCM(155kg)中的攪拌的溶液中逐滴添加TMSCl(30.4kg)於DCM(50kg)中的溶液。將混合物溫熱到0至10℃並在該溫度攪拌2小時(IPC檢查INT-1/INT-2=37.4%)。將混合物冷卻到-5至0℃並逐滴添加TMSCl(10.6kg)於DCM(8kg)中的溶液，然後將混合物溫熱到0至10℃並在該溫度攪拌1h。將混合物在低於40℃濃縮並向混合物中添加正庚烷。將混合物攪拌20-30min且過濾且濾餅用正庚烷洗滌。從濾液中蒸餾出溶劑，得到粗中間體2(INT-2%: 62.7%, KF: 0.01%)。在-5至0℃向上述粗中間體2和Et3 N(8.6kg)於DCM(149kg)中的攪拌的溶液中逐滴添加TMSCl(9.0kg)於DCM(10kg)中的溶液。將混合物溫熱到0至10℃並在該溫度攪拌1h(TLC顯示反應完成)。將反應混合物在低於40℃濃縮並向混合物中添加正庚烷。將混合物攪拌20-30min，然後過濾且濾餅用正庚烷洗滌。從濾液中蒸餾出溶劑，得到中間體2(41.5kg, INT-2%: 98.1%)，其為無色油狀物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.69(d, J=2.0Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84(d, J=2.5Hz, 1H), 6.61(d, J=2.0Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 0.00(s, 9H)ppm。
步驟3：中間體3的合成
Figure TW201805024AD00015
中間體3
在環境溫度在N2 氣氛下將三氟甲磺酸亞銅(I)(與甲苯的2:1絡合物, 0.41kg)和(S,S)-Evans配體(0.552kg)在DCM(160kg)中攪拌1-2小時。添加中間體2(37.0kg)，然後在20-30℃緩慢添加重氮基乙酸乙酯(58kg)於DCM(450kg)中的溶液。將反應混合物在20-30℃攪拌0.5-1h(IPC: INT-2/INT-3≤0.2%, 殘留的N2 CHCO2 Et: 0.05%≤1.0%)。在20-30℃歷時40-50min將EDTA二鈉溶液(0.05mol/L, 150kg)分三次加到反應混合物中。有機相在20-30℃用25%NaCl水溶液洗滌兩次並在低於30℃濃縮。將殘餘物減壓蒸餾並在120-144℃收集粗中間體3(36.26kg, 84.5%)。該粗化合物包含內型對映異構體，其可在下一步中被除去。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 6.79(d, J=2.4Hz, 1H), 6.59(d, J=8.4Hz, 1H), 6.42(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.95(dd, J=5.4, 1.0Hz, 1H), 3.08(dd, J=5.4, 3.2Hz, 1H), 1.02(dd, J=3.1, 1.2Hz, 1H), 0.00(s, 9H)ppm。
步驟4和5：中間體5和中間體6的合成
Figure TW201805024AD00016
中間體5、
Figure TW201805024AD00017
中間體6
在20-30℃向中間體4(36.3kg)於MeOH(108kg)中的溶液中添加HCl/MeOH溶液(5M, 0.11kg)且將混合物攪拌2-3小時(IPC: L/M: 0.5%, 手性純度90.0%)。在20-30℃逐滴添加Et3 N(0.22kg)。將混合物濃縮且殘餘物用正庚烷/EtOAc(4:1)稀釋，然後濃縮。將溫度調節至10-20℃並在10-20℃攪拌2-4小時後，將混合物過濾，得到濕產物(中間體5: 94.0%, 手性純度: 90.5%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.05(s, 1H), 6.89(d, J=2.4Hz, 1H), 6.72(d, J=8.4Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 5.11(dd, J=5.4, 1.0Hz, 1H), 3.27(dd, J=5.4, 3.0Hz, 1H), 1.19 -1.17(m, 1H)ppm。粗產物用正庚烷/EtOAc(20:1)漿化三次，得到淺黃色固體，將其在40-50℃乾燥12-16小時，得到16.55kg產物(中間體6: 98.6%; 手性純度: 99.3%)。
步驟6和7：中間體7和中間體8的合成
Figure TW201805024AD00018
中間體7、
Figure TW201805024AD00019
中間體8
在40-60℃向中間體6(14kg)和5-氟-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮(SM2, 11.2kg)於DMF(66kg)中的溶液中添加Cs2 CO3 (26kg)且將混合物溫熱至110-120℃且在110-120℃攪拌3小時。在25-35℃用乙酸(12.0kg)將反應混合物的pH調節至6。添加水(520kg)且將混合物攪拌1-2小時。過濾後，固體用EA(78kg)漿化，得到濕產物(純度: (中間體7+中間體8)%: 98%)。將氫氧化鈉水溶液(125kg, 2M)加到濕產物於THF(240kg)中的攪拌的溶液中並在20-30℃攪拌2-3小時(IPC: INT-7/INT-8: 0.9%)。在20-30℃用4N HCl(37kg)將混合物的pH調節至4-5，然後攪拌0.5-1h。將混合物在低於50℃濃縮且固體從溶液中析出。過濾後，在35-45℃將濕產物在THF中再次漿化1-2小時，然後過濾。將所得濕產物在45-65℃乾燥40小時，得到標題化合物中間體8(18.95kg: 化學純度99%, 手性純度 100%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.59(s, 1H), 10.43(s, 1H), 7.92(d, J=5.8Hz, 1H), 7.29(d, J=2.4Hz, 1H), 6.97(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6.21(d, J=5.8Hz, 1H), 5.21(dd, J=5.4, 1.0Hz, 1H), 3.27-3.25(m, 1H), 2.89(t, J=7.8Hz, 2H), 2.51(d, J=8.8Hz, 2H), 1.19(dd, J=3.0, 1.0Hz, 1H)ppm。MS: m/e 339(M+1)+ 。
步驟8：中間體9的合成
Figure TW201805024AD00020
中間體9
在0-15℃將中間體8(13.3kg)、DIPEA(16kg)和HATU(18.1kg)於DMF(167kg)中的溶液逐滴加到4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(SM3, 7.6kg)於DMF(74kg)中的混合物中。將混合物在20-25℃攪拌4-6小時(IPC: INT-9/INT-9: 未檢測)。將活性碳(5.3kg)/DMF(7.5kg)加到反應混合物中，在40-45℃攪拌2-4小時，然後過濾。在15-30℃將水(846kg)逐滴加到濾液中且當攪拌1-2小時時，固體從溶液中析出。將析出物過濾並在20-30℃在EtOH中漿化2-4小時。過濾後，將濕產物在45-60℃乾燥37小時，得到標題化合物中間體9(17.60kg: 95.5%)。
步驟9：化合物1的游離鹼的合成
Figure TW201805024AD00021
化合物1的游離鹼
將中間體9(17kg)和水(1.5kg)於AcOH(360kg)中的溶液在65-70℃攪拌20小時(IPC: R/S≤1.0%)。將混合物在低於55℃濃縮至幹並向殘餘物中添加活性碳(17kg)及MeOH(32kg)。將混合物在約50℃攪拌1h。過濾後，將濾液在低於45℃濃縮以除去溶劑。向殘餘物中添加EA(160kg)和水(330kg)，然後在20-30℃添加NaOH水溶液(2mol/L)直至pH為8-9。將有機層分離且水相用EA萃取。合併的有機相用水洗滌兩次，濃縮至幹，得到呈游離鹼形式的化合物1。1 H-NMR(600MHz, DMSO-d6 )δ 12.84(s, 1H), 10.47(s, 1H), 7.98(d, J=5.8Hz, 1H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.48(t, J=6.2Hz, 1H), 7.38(d, J=2.6Hz, 1H), 7.08(d, J=8.7Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 6.29(d, J=5.8Hz, 1H), 5.43(dd, J=5.4, 1.2Hz, 1H), 3.55(dd, J=5.3, 3.3Hz, 1H), 2.95(t, J=7.7Hz, 2H), 2.55(t, J=7.7Hz, 2H), 1.97(d, J=1.3Hz, 1H)ppm。
步驟10：化合物1的合成
Figure TW201805024AD00022
化合物1
向步驟9的殘餘物中添加IPA(83kg)。向混合物中添加馬來酸(5kg)于水(29kg)中的溶液並在約50℃攪拌4小時，然後冷卻至35℃並在該溫度攪拌12小時。將所得固體過濾，在40-60℃乾燥並在微粉磨中微粉化，得到白色固體(化合物1倍半馬來酸鹽, 8.36kg)，其具有D90=4.1μm、D10=1.5μm、D50=2.4μm的粒徑。如圖4所示，通過粉末X射線衍射圖方法將化合物1鑒定為結晶形式。呈結晶形式的化合物1的1 H-NMR譜如圖5所示。呈結晶形式的化合物1的13 C-NMR譜如圖6所示。實施例 1
RAF抑制劑與抗PD-1-mAb的組合對體外3D球體/PBMC共培養模型中T細胞功能的作用。方法
為了生成腫瘤球體，將HEK-293-OS8-PD-L1細胞和Sk-Mel-28細胞(B-RafV600E )以1:1的比例以5×104 個細胞/mL的密度在冰冷的培養基中混合。將Matrigel® Matrix(Corning)以2%的最終濃度加到細胞混懸液中以促進三維結構的形成。將細胞鋪于ULA 96孔圓底板(Corning)中並生長三天以形成腫瘤球體。將來自健康供體的血液樣品收集在肝素化管中且PBMC使用Fioll-Paque PLUS試劑(GE Healthcare)根據製造商說明書來分離。PBMC在與腫瘤球體共培養前用1µg/mL抗CD3抗體活化兩天。在含有一個腫瘤球體和104 個PBMC/孔的ULA 96孔圓底板中在與Mab 1(含有如SEQ ID NO: 24所示的重鏈可變區(Vh)、如SEQ ID NO: 26所示的輕鏈可變區(Vk)和包含SEQ ID NO: 88的IgG4重鏈效應子或恒定域)組合的化合物1(5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氫-1H-環丙並[b]苯並呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氫-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮倍半馬來酸鹽)的系列稀釋液存在下共培養三天。培養物上清液中的IFN-γ產生水平使用來自eBioscience的ELISA試劑盒來確定。結果
單獨的化合物1在共培養體系中在10nM至100nM的濃度促進IFN-γ從PBMC中釋放，而在高濃度(≥3µM)抑制IFN-γ釋放。中等水平的化合物1與Mab 1的組合顯示出顯著增加的PBMC IFN-γ產生，這表明較好的體外T細胞活性(圖1)。實施例 2
抗PD-1 mAb與RAF抑制劑的組合在K-Ras突變肺癌和B-RafV600E 突變結腸癌模型中在人PBMC存在下的作用。方法
在植入當天，從健康志願者所捐獻的120mL血液中分離人外周血單核細胞(PBMC)。簡言之，將外周血收集到含有肝素鈉的真空采血管中。PBMC通過密度梯度離心使用Histopaque-1077來分離且用Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS)洗滌一次。細胞團塊用適當體積的DPBS混懸以使最終濃度為1×108 個細胞/ml並在接種前置於冰上。NOD/SCID小鼠每天一次且持續兩天用環磷醯胺(cyclophosphamide)(在鹽水中製備, 150mg/kg, i.p.)和雙硫侖(disulfiram)(在0.8%吐溫-80/鹽水中製備, 125mg/kg, p.o., 每劑環磷醯胺後1小時)預處理。然後在第二劑環磷醯胺後24小時，向動物注射腫瘤細胞或腫瘤片段和PBMC的混合物。
對於Calu-6 K-Ras突變肺癌模型，將細胞在補充有10%(v/v)胎牛血清及100μg/ml青黴素和鏈黴素的Dulbecco基本必需培養基(DMEM)中培養。在植入當天，培養基用新鮮培養基替換。5小時後，除去培養基並如上所述收集細胞，除了將細胞重新混懸于冷的(4℃)DPBS中以使最終濃度為5×107 個細胞/ml並在接種前置於冰上。以1:1:2的比例混合Calu-6細胞、PBMC和基質膠(BD, 目錄號356237)。每只小鼠的右腋區用70%乙醇清潔，然後接種細胞。通過26號針頭在右前脅向每只動物皮下注射5×106 個Calu-6細胞和2.5×106 個PBMC(200µl細胞混合物在50%基質膠中)。
對於B-RafV600E 突變結腸癌衍生自患者的異種移植物(PDX)模型，BCCO-028衍生自由結腸癌患者手術取出的腫瘤組織。在患者手術後2-4小時內，將腫瘤樣品皮下植入到經麻醉的NOD/SCID小鼠的肩胛區中。腫瘤生長至約300-1000mm3 後，將腫瘤手術取出並通過隨後的移植將片段在NOD/SCID小鼠中傳代。在第二劑環磷醯胺後24小時，向動物植入BCCO-028腫瘤片段和PBMC。每只NOD/SCID小鼠的右腋區用70%乙醇清潔，然後接種腫瘤片段。通過14號套針針頭在右脅向每只動物皮下植入BCCO-028結腸癌(第5代)的片段(約3×3×3mm3 )，然後通過26號針頭在腫瘤片段的邊緣附近皮下注射於200µl 50%基質膠中的5×106 個PBMC。
自接種細胞或片段後第0天開始，將動物隨機分成4組，其中每組8-11只小鼠。這些組包括對照組(無藥物治療)、5mg/kg化合物1組(基於游離鹼重量)、10mg/kg Mab 1組和化合物1+Mab 1組合組。治療以10ml/kg體重的體積施用，在給藥前即刻評估並相應地調整給藥體積。化合物1通過經口管飼法(p.o.)每天一次(QD)施用，而Mab 1通過腹膜內(i.p.)注射每週一次(QW)施用。植入後，初始腫瘤體積使用卡尺在兩個維度測量。
每週兩次記錄個體體重及在研究期間每天監測小鼠的毒性臨床體征。一旦其腫瘤體積達到2,500mm3 、腫瘤發生潰瘍或體重減輕超過20%，就使用二氧化碳對小鼠進行安樂死。
腫瘤體積使用以下公式來計算：V=0.5×(a×b2 )，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。腫瘤生長抑制(TGI)使用以下公式來計算： %TGI=100×[1-(治療t /安慰劑t )] 治療t =時間t時的經治療的腫瘤體積 安慰劑t =時間t時的安慰劑腫瘤體積結果
在NOD/SCID小鼠中在人PBMC存在下皮下生長的BCCO-028 PDX和Calu-6細胞中檢查化合物1和Mab 1的體內功效。化合物1針對裸鼠中的PDX BCCO-028結腸直腸癌(B-RafV600E 突變)和人Calu-6肺腺癌(K-Ras突變)腫瘤異種移植物具有顯著的抗腫瘤活性。另外，如下圖所示，化合物1和Mab 1的協同功效通過這些模型中的腫瘤生長曲線而得以清楚的顯示。組合治療組中的腫瘤顯著小於任何單項治療(圖2和圖3)。
上述實施例和對某些實施方案的描述應被認為是說明性的而非限制權利要求書所定義的本申請。容易理解的是，可在不脫離權利要求書所描述的本申請的情況下使用上述特徵的多種變化和組合。所有這些變化都意欲包括在本申請的範圍內。所引用的所有參考文獻通過引用整體併入本申請。
應理解的是，在本申請引用任何現有技術出版物的情況下，該引用不意味著承認該出版物在任何國家或地區構成本領域常規知識的一部分。
在本申請下述權利要求書和上述說明書中，除非上下文出於語言清楚或含義必要的目的而另有要求，詞語“包括”、“包含”或“含有”以包括性含義使用即表明存在所描述的特徵，但是不排除在本申請各個實施方案中存在或添加其它特徵。
本申請通過指明出處而引用的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請所公開的內容通過引用整體併入本申請。
無
圖1顯示了用單獨的RAF抑制劑或用RAF抑制劑與抗PD-1 mAb的組合進行治療後腫瘤球體/PBMC共培養體系中活化的PBMC所產生的IFN-γ的水平。 圖2顯示了RAF抑制劑和抗PD-1 mAb在人PBMC存在下對Calu-6異種移植物模型中腫瘤生長的組合作用。 圖3顯示了RAF抑制劑和抗PD-1 mAb在人PBMC存在下對人原發性結腸癌BCCO-028異種移植物模型中腫瘤生長的組合作用。 圖4顯示了呈結晶形式(從異丙醇/水中結晶)的化合物1的X射線衍射圖。 圖5顯示了化合物1的結晶形式的1 H-NMR譜。 圖6顯示了化合物1的結晶形式的13 C-NMR譜。
無。

Claims (56)

  1. 一種用於在受試者中預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的方法，其包括向有此需要的受試者施用治療有效量的PD-1拮抗劑與治療有效量的RAF抑制劑的組合， 其中所述PD-1拮抗劑為與人PD-1特異性結合的抗體或其抗原結合片段；且 其中所述RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00001
    式(I) 其中X選自CH2 和O； R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自選自氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、炔基、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-SO2 芳基、-NR13 SO2 NR14 R15 和-NR13 SO2 R14 ，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和雜環基各自任選取代有至少一個取代基R16 ；或(R8 和R9 )和/或(R9 和R10 )和/或(R10 和R11 )與和它們連接的環一起形成選自雜環基和雜芳基環的稠環，其任選取代有至少一個取代基R16 ； R13 、R14 和R15 可相同或不同，各自選自H、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R13 和R14 )和/或(R14 和R15 )與和它們連接的原子一起各自形成選自雜環基和雜芳基環的環，其取代有至少一個取代基R16 ； R16 選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、氧代、-CN、-OR’、-NR’R’’、-COR’、-CO2 R’、-CONR’R’’、-C(=NR’)NR’’R’’’、-NR’COR’’、-NR’CONR’R’’、-NR’CO2 R’’、-SO2 R’、-SO2 芳基、-NR’SO2 NR’’R’’’、-NR’O2 R’’和-NR’SO2 芳基，其中R’、R’’和R’’’獨立選自H、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R’和R’’)和/或(R’’和R’’’)與和它們連接的原子一起形成選自雜環基和雜芳基環的環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)含有下列互補決定區(CDR)：
  3. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)含有下列CDR的任意組合：
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含：
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為含有IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 83-88中的任何一種。
  6. 如申請專利範圍第2項或第3項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為含有F(ab)或F(ab)2 的抗體，所述F(ab)或F(ab)2 包含請求項2-5中任一項的結構域。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 87或88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含：
  8. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中式(I)中的R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自獨立選自烷基、氫、鹵代烷基、鹵素、羥基、-CN、-O烷基、-O鹵代烷基和芳基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00002
    式(I) 其中X選自CH2 和O； R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自選自氫、鹵素、烷基、-CN、環烷基、芳基、雜環基、-OR13 、-CONR13 R14 ，其中所述烷基和芳基各自任選取代有至少一個取代基R16 ；或(R8 和R9 )和/或(R9 和R10 )和/或(R10 和R11 )與和它們連接的環一起形成選自環烷基的稠環； R13 和R14 可相同或不同，各自選自H、烷基和鹵代烷基； R16 選自鹵素、鹵代烷基和烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00003
    式(I) 其中X選自CH2 和O；R8 選自H、F、Cl和Br；R9 選自H、F、Cl、Br和C1-6 烷基；R10 選自H、F、Cl、Br、OH、-CN、C1-6 烷基、CF3 、苯基、OC1-6 烷基、OC1-6 鹵代烷基和-CONR13 R14 ，其中R13 和R14 可相同或不同，各自選自H和C1-6 烷基；R11 選自H、F、Cl、Br和CF3 ；或(R9 和R10 )與和它們連接的環一起形成選自C5-6 環烷基的稠環。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00004
    Figure TW201805024AC00005
    。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00006
    。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00007
    。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為式(II)化合物或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00008
    式(II)。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為式(II)化合物的馬來酸鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為式(III)化合物：
    Figure TW201805024AC00009
    式(III) 其中n為約0.5至約1.5的數字。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述RAF抑制劑為式(IIIa)化合物：
    Figure TW201805024AC00010
    式(IIIa)。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的方法，其中所述癌症為實體腫瘤。
  20. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述的方法，其中所述癌症或腫瘤選自腎上腺癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌或甲狀腺腫瘤及其併發症。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中所述癌症或腫瘤與B-Raf突變、K-Ras/N-Ras突變和/或NF1突變相關。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中所述癌症或腫瘤為各自與K-Ras突變相關的非小細胞肺癌、結腸直腸癌和子宮內膜癌。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑和所述RAF抑制劑同時、依序或分開施用。
  24. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述的方法，其中所述RAF抑制劑以5-80mg的劑量每天一次口服施用。
  25. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑以0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次或每四周一次胃腸外施用。
  26. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26；且所述RAF抑制劑為式(IIIa)化合物：
    Figure TW201805024AC00011
    式(IIIa)。
  27. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑Mab-1以0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次施用且作為所述RAF抑制劑的式(IIIa)化合物以5-80mg的劑量每天一次施用。
  28. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑Mab-1以0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次施用且作為所述RAF抑制劑的式(IIIa)化合物以10-30mg的劑量每天一次施用。
  29. 一種用於預防癌症、延緩癌症進展或治療癌症的藥物組合，其包含PD-1拮抗劑和RAF抑制劑， 其中所述PD-1拮抗劑為與人PD-1特異性結合的抗體或其抗原結合片段；且 其中所述RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00012
    式(I) 其中X選自CH2 和O； R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自選自氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、炔基、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-SO2 芳基、-NR13 SO2 NR14 R15 和-NR13 SO2 R14 ，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和雜環基各自任選取代有至少一個取代基R16 ；或(R8 和R9 )和/或(R9 和R10 )和/或(R10 和R11 )與和它們連接的環一起形成選自雜環基和雜芳基環的稠環，其任選取代有至少一個取代基R16 ； R13 、R14 和R15 可相同或不同，各自選自H、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R13 和R14 )和/或(R14 和R15 )與和它們連接的原子一起各自形成選自雜環基和雜芳基環的環，其取代有至少一個取代基R16 ； R16 選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、氧代、-CN、-OR’、-NR’R’’、-COR’、-CO2 R’、-CONR’R’’、-C(=NR’)NR’’R’’’、-NR’COR’’、-NR’CONR’R’’、-NR’CO2 R’’、-SO2 R’、-SO2 芳基、-NR’SO2 NR’’R’’’、-NR’O2 R’’和-NR’SO2 芳基，其中R’、R’’和R’’’獨立選自H、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或(R’和R’’)和/或(R’’和R’’’)與和它們連接的原子一起形成選自雜環基和雜芳基環的環。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)含有下列互補決定區(CDR)：
  31. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)含有下列CDR的任意組合：
  32. 如申請專利範圍第30項或第31項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)的抗體，所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含：
  33. 如申請專利範圍第30項或第31項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為含有IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 83-88中的任何一種。
  34. 如申請專利範圍第30項或第31項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為含有F(ab)或F(ab)2 的抗體，所述F(ab)或F(ab)2 包含申請專利範圍第2項至第5項中任一項的結構域。
  35. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 87或88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)包含：
  36. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26。
  37. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述式(I)中的R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自獨立選自烷基、氫、鹵代烷基、鹵素、羥基、-CN、-O烷基、-O鹵代烷基和芳基。
  38. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00013
    式(I) 其中X選自CH2 和O； R8 、R9 、R10 和R11 可相同或不同，各自選自氫、鹵素、烷基、-CN、環烷基、芳基、雜環基、-OR13 、-CONR13 R14 ，其中所述烷基和芳基各自任選取代有至少一個取代基R16 ；或(R8 和R9 )和/或(R9 和R10 )和/或(R10 和R11 )與和它們連接的環一起形成選自環烷基的稠環； R13 和R14 可相同或不同，各自選自H、烷基和鹵代烷基； R16 選自鹵素、鹵代烷基和烷基。
  39. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為式(I)化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00014
    式(I) 其中X選自CH2 和O； R8 選自H、F、Cl和Br； R9 選自H、F、Cl、Br和C1-6 烷基； R10 選自H、F、Cl、Br、OH、-CN、C1-6 烷基、CF3 、苯基、OC1-6 烷基、OC1-6 鹵代烷基和-CONR13 R14 ，其中R13 和R14 可相同或不同，各自選自H和C1-6 烷基； R11 選自H、F、Cl、Br和CF3 ； 或(R9 和R10 )與和它們連接的環一起形成選自C5-6 環烷基的稠環。
  40. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00015
    Figure TW201805024AC00016
    。
  41. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00017
    。
  42. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為選自以下化合物的化合物或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00018
    。
  43. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為式(II)化合物或其藥用鹽：
    Figure TW201805024AC00019
    式(II)。
  44. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為式(II)化合物的馬來酸鹽。
  45. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為式(III)化合物：
    Figure TW201805024AC00020
    式(III) 其中n為約0.5至約1.5的數字。
  46. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑為式(IIIa)化合物：
    Figure TW201805024AC00021
    式(IIIa)。
  47. 如申請專利範圍第29項至第46項中任一項所述的藥物組合，其中所述癌症為實體腫瘤。
  48. 如申請專利範圍第29項至第46項中任一項所述的藥物組合，其中所述癌症或腫瘤選自腎上腺癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、淋巴瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌或甲狀腺腫瘤及其併發症。
  49. 如申請專利範圍第48項所述的藥物組合，其中所述癌症或腫瘤與B-Raf突變、K-Ras/N-Ras突變和/或NF1突變相關。
  50. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述癌症或腫瘤為各自與K-Ras突變相關的非小細胞肺癌、結腸直腸癌和子宮內膜癌。
  51. 如申請專利範圍第29項至第50項中任一項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑和所述RAF抑制劑同時、依序或分開施用。
  52. 如申請專利範圍第29項至第50項中任一項所述的藥物組合，其中所述RAF抑制劑以5-80mg的劑量每天一次口服施用。
  53. 如申請專利範圍第29項至第50項中任一項所述的方法，其中所述PD-1拮抗劑以0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次或每四周一次胃腸外施用。
  54. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑為包含重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)及IgG4重鏈效應子或恒定域的抗體，所述IgG4重鏈效應子或恒定域包含SEQ ID NO: 88，其中所述重鏈可變區(Vh)和輕鏈可變區(Vk)分別包含SEQ ID NO: 24和SEQ ID NO: 26；且所述RAF抑制劑為式(IIIa)化合物：
    Figure TW201805024AC00022
    式(IIIa)。
  55. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑Mab-1以0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次施用且作為所述RAF抑制劑的式(IIIa)化合物以5-80mg的劑量每天一次施用。
  56. 如申請專利範圍第29項所述的藥物組合，其中所述PD-1拮抗劑Mab-1以0.5-10mg/kg的劑量每週一次或每兩週一次或每三週一次靜脈內施用且作為所述RAF抑制劑的式(IIIa)化合物以10-30mg的劑量每天一次施用。
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