MX2008014450A - Inhibidores de cinasa intracelular. - Google Patents

Inhibidores de cinasa intracelular.

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MX2008014450A
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MX
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alkyl
leukemia
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MX2008014450A
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Mary Faris
Gary A Flynn
Sandra Aeyoung Lee
David William Brandt
Subrata Chakravarty
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Mannkind Corp
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Abstract

Inhibidores intracelulares de quinasa y sus usos terapéuticos para pacientes con cáncer de células T, cáncer de células B y trastornos autoinmunes y órganos transplantados.

Description

INHIBIDORES DE CINASA 1NTRACELULAR SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional copendiente con número de serie 60/801 ,074 presentada el 18 de mayo de 2006 y número de serie 60/869,664 presentada el 12 de diciembre de 2006 y las incorpora por referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a inhibidores de cinasa intracelular y sus usos terapéuticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas Intracelulares desempeñan funciones importantes en células del sistema inmunológico. Por ejemplo, la tirosina cinasa inducible por interleucina-2 (ITK) juega un papel clave en el desarrollo y diferenciación de células T; regula la producción de IL-2 por medio de fosfolipasa C yl (PLCyl) y factor nuclear de células T activadas (NFAT); media la diferenciación de células Th2; y regula la migración y reclutamiento de células T a órganos linfáticos. La tirosina cinasa de Bruton (BTK) está implicada en las vías de transducción de señal que regulan el crecimiento y diferenciación de células linfoides B. BTK también está implicada en fisiología de plaquetas al regular la vía de señalización de receptor de colágeno acoplada a la cadena de receptor de glicoproteína Vl/Fc ? (GPVI-FcRy). Por estas razones, los inhibidores de cinasas intracelulares son útiles para tratar malignidades de células sanguíneas, tumores sólidos y para suprimir el sistema inminológico, por ejemplo en pacientes con trastornos autoinmunes o trasplantes de órganos. Los inhibidores de cinasa intracelular también son útiles para prevenir o reducir el riesgo de tromboembolia.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1. Resultados de un experimento de BIACORE® en el cual el dominio de ITK cinasa fue inmovilizado en un biosensor y evaluado para su capacidad para unirse y disociarse de una molécula pequeña. Figura 2. Alineación de ITK humana (SEQ ID NO:1) y BTK (SEQ ID NO:2). Figura 3. Alineación de dominios de cinasa. Aminoácidos en negrillas, gozne; aminoácidos en negrillas y subrayados, guardián; aminoácidos en cursivas y negrillas, equivalentes de Cys442.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención provee compuestos que inhiben cinasas intracelulares, particularmente ITK y BTK, con una CI5o de 1 µ? o inferior en una prueba de cinasa in vitro como se describe aquí. La invención también provee composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los compuestos en terapia. Los pacientes que pueden ser tratados incluyen aquellos con malignidades de células de la sangre, tumores sólidos, trastornos autoinmunes y órganos trasplantados. Una revisión de la literatura y base de datos de patentes reveló la existencia de compuestos que inhiben cinasas ITK o BTK. Sin embargo, estos compuestos difieren significativamente de los compuestos descritos aquí. En algunos casos, los compuestos son pirrolopiridinas (v.gr., US 2005/0215582). En otros casos, los compuestos son dimetilbenzoatos de metilo que pertenecen a la familia de compuestos de tiazolilo (v.gr., US 2004/0077695). En todos los casos, estos compuestos publicados de los compuestos descritos aquí basados en los siguientes parámetros: los compuestos no corresponden a la estructura general mostrada en esta solicitud, no requiere la triada de aminoácidos DKC encontrada en el sitio de unión a cinasa y necesaria para la capacidad inhibidora de compuesto óptima descrita aquí, no sufre eliminación, y no se une covalentemente a la bolsa de unión de cinasa. Los compuestos de la invención que inhiben ITK se pueden usar, v.gr., para tratar malignidades de células T. Los compuestos preferidos de la invención inhiben tanto a ITK como a BTK con una Cl50 de 1 µ? o inferior para cada enzima. Dichos compuestos se pueden usar, v.gr., para tratar malignidades tanto de células T como de células B, así como tumores EGFR o HER positivos. La familia de cinasas Tec comparten una estructura de subunidad común compuesta de un dominio de homología de Src 2 (SH2), un SH3 y un dominio de cinasa catalítica. Además, son singularmente identificados por la presencia de una región de homología de Tec (TH) y un dominio de homología de pleckstrin (PH). Estas son cuatro estructuras cristalográficas conocidas descritas para la familia de cinasas Tec. Estas incluyen (a) dos estructuras que representan la ITK unida a estaurosporina fosforilada y no fosforilada (PDB códigos SM2, ISNU); (b) una estructura de la forma apo no fosforilada de ITK (PDB código ISNX), y (c) una estructura para la forma apo no fosforilada de BTK (Mao et al. J. Biol. Chem. 2001 , 276, 41435-41443). Para el propósito de claridad de explicación, esta descripción representará estas estructuras de cinasa con las de estructuras de ITK casi idénticas en (a) y (b) incorporadas aquí por referencia (Brown et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, 18727-18732) enfocan la atención en el sitio de unión de ATP. Para fines de uniformidad, la numeración de residuos en estas estructuras de cinasa como se representa en el banco de datos de proteína se han incorporado a lo largo de este documento para describir el dominio de cinasa. La secuencia de aminoácidos de ITK humana se muestra en SEQ ID NO: 1 . La secuencia de aminoácidos de BTK humana se muestra en SEQ ID NO:2. Residuos homólogos en las otras cinasas y secuencias de otras fuentes pueden tener numeración diferente. Haciendo referencia a la figura 2, el dominio de cinasa ITK (residuos 357-620) se puede romper en dos componentes: el lóbulo N-terminal (residuos 357-437) y el lóbulo C-terminal (residuos 438-620). Como la mayoría de las cinasas, la región de conexión entre los dos lóbulos es una región de gozne flexible descrita más adelante, que forma parte del sitio activo catalítico. La naturaleza ordenada de la hélice C coloca los residuos catalíticamente importantes de Glu406, Lys391 y Asp500 en una orientación típica de la forma activa de una proteína cinasa. El bucle rico en Gly (residuos 362-378), comúnmente observado en cinasas, asume una conformación extendida y abierta típica de una cinasa activa. Los límites del sitio de unión de ATP son demarcados por los siguientes residuos: (a) el bucle rico en glicina (Gly370, Ser371 , Gly372, Gln373, Phe374 y Gly375); (b) la región de gozne (Phe435, Glu436, Phe437, Met438, Glu439, His440, Gly441 y Cys442); y (c) los residuos catalíticos Lys391 y Asp500. Además, es sitio activo también comprende algunos otros residuos hidrofóbicos incluyendo Ala389, Ile369, Val377, Val419 y Leu 489 así como el residuo hidrofílico Ser499. Similar a otras cinasas, la región de gozne de ITK contiene dos carbonilos de estructura de base y un grupo amino de estructura de base como sitios donador y aceptor de enlace de hidrógeno potencial, respectivamente. Interacciones de estructura de base similares se han observado en la interacción de cinasas con la base de adenina de ATP y varios inhibidores competitivos se han diseñado de conformidad con este concepto. En el extremo N-terminal de la región de gozne radica el residuo "guardián", Phe435. Este residuo bloquea el acceso a una bolsa hidrofóbica interna y, al mismo tiempo, provee un sitio de interacción potencial para grupos aromáticos o hidrofóbicos. Este residuo "guardián" es una diferencia significativa entre ITK y BTK. A pesar de la fuerte identidad de secuencia global entre BTK e ITK, la presencia del residuo de treonina más pequeño como un guardián en el sitio activo de BTK justifica una similitud clave del último al sitio activo de varias cinasas tales como Src/Abl/EGFR. La ausencia del guardián de Phe más voluminoso permite acceso a una bolsa hidrofóbica interna para estas cinasas, un hecho que ha sido explotado para el diseño de inhibidores alostéricos, y para mejorar la afinidad de inhibidores competitivos con ATP a través de la adición de un farmacóforo hidrofóbico.
Definiciones "Alquilo" es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente y puede ser sustituido o no sustituido. Alquilos lineales o ramificados típicamente tienen entre 1 y 12 átomos de carbono (v.gr., 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12). Alquilos inferiores, o "alquilos de CrC6", tienen entre 1 y 6 átomos de carbono (v.gr., 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6). Sustituyentes opcionales incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminocarbamoilo, N-alquilaminocarbamoilo, ?,?-dialquilaminocarbamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carboxi, carboxialquilo, N-alquilcarboxamido, N,N-dialquilcarboxamido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trihaloalquilsulfonilamino (v.gr., trifluorometilsulfonilamino), ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo y heterociclilo. Ejemplos de alquilo de C C-6 lineal o ramificado son metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, ter-butilo, n-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, ter-pentilo, n-hexilo, isopentilo, fluorometilo, trifluorometilo, hidroxibutilo, dimetilcarboxialquilo, aminoalquilo y bencilpropilo. "Acilo" (o "alquilcarbonilo") es el radical -C(0)R8, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, n-butirilo, sec-butirilo, t-butirilo, iodoacetilo, and bencilacetilo. "Aciloxi" es el radical -OC(O)R8, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, trifluoroacetoxi y diiodobutiriloxi. "Alcoxi" es el radical -OR8, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluorometoxi y iodoetoxi. "Alquilamino" es el radical -NR7R8, en donde R7 es hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos alquilamino son metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino y trifluorometilamino. "Alquilaminocarbonilo" (o "alquilcarbamoilo") es el radical -C(0)NR7R8, en donde R7 es hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, t-butilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, iso-propilaminocarbonilo, y trifluorometilaminocarbonilo. "Alquilaminosulfonilo" es el radical -S(O)2NR7R8, en donde R7 es hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y triiodometilaminosulfonilo. "Alcoxicarbonilo" o "éster alquílico" es el radical -C(0)OR8, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo y difluorometoxicarbonilo. "Alquilcarbonilamino" es el radical -NR7C(0)R8, en donde R7 es hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilcarbonilamino incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilamino, iso-propilcarbonilamino, y t-butilcarbonilamino. "Alquilcarboxamido" es el radical -C(0)NR7R8, en donde R7 es hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y R es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilcarboxamidos son metilcarboxamido, etilcarboxamido, isopropilcarboxamido y n-propilcarboxamido. "Alquilsulfonilo" es el radical -S(0)2R8, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo y propilsulfonilo. "Alquilsulfonilamino" es el radical -NR7S(O)2R8, en donde R7 es hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Ejemplos de alquilsulfonilamino incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilamino, propilsulfonilamino y trifluorometilsulfonilamino. "Arilo" es el radical carbocíclico aromático monovalente de un anillo aromático individual o dos o tres anillos fusionados en los cuales por lo menos uno de los anillos fusionados es aromático. Los arilos pueden ser opcionalmente sustituidos en uno o más anillos con uno o más de halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialqu¡lamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminocarbamoilo, N-alquilaminocarbamoilo, ?,?-dialquilaminocarbamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carboxi, carboxialquilo, N-alquilcarboxamido, ?,?-dialquilcarboxamido, alquiltio, alquilsulfínilo, alquilsulfonilo, trifluorometilsulfonilamino, ariltio, arilsulfínilo, arilsulfonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxalquilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, ?,?-dialquilaminoalquilo, alquilcarbamoilalquilo, arilcarbamoilalquilo, aminocarbamoilalquilo, N-alqu¡lam¡nocarbamo¡lalquilo ?,?-dialquilaminocarbamoilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilcarboxi, alquilcarboxialquilo, N-alquilcarboxamindoalquilo, ?,?-dialquilcarboxamindoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, trifluorometilsulfonilaminoalquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, y arilsulfonilalquilo. Ejemplos de arilos son fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indanonilo, tetralinilo, tetralonilo, fluorenonilo, fenantrilo, antrilo y acenaftilo. "Arilalcoxicarbonilo" o "éster arilalquílico" es el radical -C(0)OR8X, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido y X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, éster bencílico, éster fenílico y éster dimetilfenílico. "Arilalquilcarbamoilo" es el radical -C(0)NHR8X, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido y X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilalquilcarbamoilo incluyen, pero no se limitan a, bencilcarbamoilo, feniletilcarbamoilo y cianofenilcarbamoilo. "Arilalquilcarbonilo" (o "aralquilcarbonilo") es el radical -C(0)R8X, en donde R8 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido y X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales arilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilacetilo y fluorofenilacetilo. "Arilaminocarbonilo" (o "arilcarbamoilo") es el radical -C(O)NXX", en donde X es un arilo opcionalmente sustituido y X' es hidrógeno o un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilaminocarbonilo, metoxifenilaminocarbonilo, difenilamino-carbonilo y dimetoxifenilaminocarbonilo. "Arilaminosulfonilo" es el radical -S(0)2NXX', en donde X es un arilo opcionalmente sustituido y X' es hidrógeno o un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilaminosulfonilo, metoxifenilaminosulfonilo y triyodometilaminosulfonilo . "Arilcarbonilo" es el radical -C(0)X, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, naftoilo y difluorofenilcarbonilo. "Arilcarbonilamino" es el radical -NHC(0)X, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilcarbonilamino incluyen, pero no se limitan a, fenilcarbonilamino, tosilcarbonilamino y cianofenilcarbonilamino. "Ariloxi" es -OX, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de ariloxis incluyen feniloxi, naftiloxi, tetrahidronaftiloxi, indaniloxi, indanoniloxi, bifeniloxi, tetraliniloxi, tetraloniloxi, fluorenoniloxi, fenantriloxi, antriloxi y acenaftiloxi. "Ariloxicarbonilo" o "éster arílico" es el radical -C(0)OX, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, éster fenílico, éster naftílico, éster dimetilfenílico y éster trifluorofenílico. "Arilsulfonilo" es el radical -S(0)2X, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, nitrofenilsulfonilo, metoxifenilsulfonilo y 3,4,5-trimetoxifenilsulfonilo. Arilsulfonilamino" es el radical -NS(0)2X, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilsulfonilamino incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, 2-butoxifenilsulfonilamino, 4-clorofenilsulfonilamino, 2,5-dietoxisulfonilamino, 4-hexiloxifenilsulfonilamino, 4-metilfenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, 4-metoxifenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino y 4-cianofenilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 4-metilfenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino. fenilsulfonilamino y 4-metilfenilsulfonilamino. "Arilsulfoniloxi" es el radical -OS(0)2X, en donde X es un arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilsulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a, bencensulfoniloxi y 4-clorobencenesulfoniloxi. "Cicloalquilo" es un radical carbocíclico saturado monovalente que consiste de uno o más anillos, preferiblemente uno, de tres a siete carbonos por anillo y puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, alquilcarbamoilo, arilo carbamoilo, aminocarbamoilo, N-alquilaminocarbamoilo, ?,?-dialquilaminocarbamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carboxi, carboxialquilo, N-alquilcarboxamido, ?,?-dialquilcarboxamido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilsulfonilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxalquilo, aminoalquilo, N- alquilaminoalquilo, ?,?-dialquilamino alquilo, alquilcarbamoilalquilo, arilcarbamoilalquilo, aminocarbamoilalquilo, N- alquilaminocarbamoilalquilo NjN-dialquilaminocarbamoilalquilo, alquilsulfonilamino alquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilcarboxi, alquilcarboxialquilo, N-alquilcarboxamindoalquilo, ?,?-dialquilcarboxamindoalquilo, alquilo tioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, trifluorometilsulfonilaminoalquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo. Ejemplos de cicloalquilos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo, cicloheptilo, tetrahidro-naftaleno, metilenciclohexilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. "Cicloalquilcarbonilo" es el radical -C(0)R, en donde R es un radical cicloalquilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutanoilo, ciclopentanoilo, ciclohexanoilo y trifluorociclopentanoilo. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Heteroarilo" es un radical cíclico aromático monovalente que tiene uno o más anillos, preferiblemente uno a tres anillos, de cuatro a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, silicio y azufre. Los heteroarilos pueden ser opcionalmente sustituidos en uno o más anillos con uno o más de halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminocarbamoilo, N-alquilaminocarbamoilo, ?,?-dialquilaminocarbamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carboxi, carboxialquilo, N-alquilcarboxamido, ?,?-dialquilcarboxamido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilsulfonilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxalquilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, ?,?-dialquilaminoalquilo, alquilcarbamoilalquilo, arilcarbamoilalquilo, aminocarbamoilalquilo, N-alquilaminocarbamoilalquilo ?,?-dialquilaminocarbamoilalquilo, alquilsulfonilaminoaiquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilcarboxi, alquilcarboxialquilo, N-alquilcarboxamindoalquilo, ?,?-dialquilcarboxamindoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, trifluorometilsulfonilaminoalquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo. Ejemplos representativos de heteroarilos de sistema de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morpholinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiofenilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxidotiomorfolinilo, tiopiranilo, triazinilo, triazolilo y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico incluyen cualquiera de los sistemas de anillo monocíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, u otro sistema de anillo monocíclico de heteroarilo. Ejemplos representativos de anillos desistema bicíclico incluyen pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotiofenilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, piranopiridilo, quinolilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y tiopiranopiridilo. Sistemas de anillos tricíclicos incluyen cualquiera de los sistemas de anillo bicíclico anteriores fusionados a un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, o un sistema de anillo monocíclico de heteroarilo. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, naftofuranilo, naftotiofenilo, oxantrenilo, fenazinilo, fenoxathiinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo y xantenilo. "Heteroarilaminocarbonilo" es el radical -C(0)NZZ', en donde Z es un heteroarilo opcionalmente sustituido y Z' es hidrógeno o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de heteroarilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilaminocarbonilo y tienilaminocarbonilo, furanilaminocarbonilo. "Heteroarilaminosulfonilo" es el radical -S(0)2N ZZ', en donde Z es un heteroarilo opcionalmente sustituido y Z' es hidrógeno o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de heteroarilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, tienilaminosulfonilo, piperidinilaminosulfonilo, furanilaminosulfonilo y imidazolilaminosulfonilo. "Heteroarilcarbonilo" es el radical -C(0)Z, en donde Z es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de radicales heteroarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, piridinoilo, 3-metilisoxazoloilo, isoxazoloilo, tienoilo y furoilo. "Heteroarilsulfonilo" es el radical -S(0)2Z, en donde Z es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de heteroarilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, thienilsulfonilo, furanilsulfonilo, imidazolilsulfonilo y N-metilimidazolilsulfonilo. "Heteroarilsulfoniloxi" es el radical -OS(0)2Z, en donde Z es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo de hetroarilsulfoniloxi es tienilsulfoniloxi. "Heterociclo" es un radical carbocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado que tiene uno, dos o tres anillos cada uno de los cuales contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, silicio y azufre. Un heterociclo puede ser no sustituido o sustituido en cualquiera o todos de los anillos con uno o más de halógeno, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, N-alquilamino, N.N-dialquilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilo amino, alquilcarbamoilo, arilo carbamoilo, aminocarbamoilo, N-alquilaminocarbamoilo, N,N-dialquilaminocarbamoilo, carboxi, alquilcarboxi, N-alquilcarboxamido, ?,?-dialquilcarboxamido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilsulfonilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxalquilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, alquilcarbamoilalquilo, arilcarbamoilalquilo, aminocarbamoilalquilo, N-alquilaminocarbamoilalquilo N,N-dialquilaminocarbamoilalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilcarboxialquilo, N-alquilcarboxamindoalquilo, ?,?-dialquilcarboxamindoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, trihaloalquilsulfonilaminoalquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo. Ejemplos de heterociclos incluyen piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, ftalamida, succinamida y maleimida. "Heterociclilcarbonilo" (o "heterociclocarbonilo") es el radical -C(0)M', en donde M' es un heterociclo opcionalmente sustituido. Ejemplos de heterociclilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinoilo, morfolinoilo y pirrolindinoilo. "Heterociclilsulfonilo" es el radical -S(O)2Z', en donde M' es un heterociclo opcionalmente sustituido. Ejemplos de heterociclilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilsulfonilo y piperazinilsulfonilo. "Heterociclilsulfoniloxi" es el radical - OS(0)2M\ en donde M' es un heterociclo opcionalmente sustituido. Ejemplos de heterociclilsulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a, 3,5,dimetil-isoxazolsulfoniloxi y pirrolidinilsulfoniloxi.
Compuestos Esta invención provee compuestos que inhiben tirosina cinasas, particularmente Tec (v.gr., ITK, BTK), Src (Src, Lck, etc.) y EGFR cinasas (v.gr., EGFR1 , Her 2, Her 4), y Jak cinasa (v.gr., Jak3), que tienen estructuras que explotan un razonamiento mecanisístico discreto aquí descrito. Este mecanismo provee la utilización de la maquinaria catalítica de la cinasa, descrita en las estructuras cristalográficas de ITK como los residuos de par de ácido-base Lys391 y Asp500 (aquí referido como el "diada catalítica"), para disparar una transformación que activa los compuestos inhibidores propuestos dentro del sitio activo de la enzima. Esta transformación implica la eliminación de un grupo residual, que da por resultado la formación ¡n situ de un intermediario electrofílico capaz de formar un aducto covalente con un residuo de cisteína de sitio activo inhibiendo irreversiblemente así la función de la enzima objetivo. Este residuo de cisteína es identificable como Cys442 en la estructura cristalográfica de ITK. El grupo de cinasas con la triada anteriormente descrita, incluyendo ITK, BTK, BMX, Tec, TXK, BLK, EGFr, Her 2, Her 4 y JAK3, se referirán como las cinasas de triada DKC. Varias modalidades de la invención se refieren a este grupo, sus posibles subagrupaciones y sus miembros individuales. Se sabe que varios compuestos, típicamente que contienen aceptores de Michael electrofílicos, forman aductos covalentes con nucleofilos enzimáticos presentes en el sitio activo para inhibir irreversiblemente la enzima objetivo (Slichenmeyer, W.J.; Elliott, W.C.; Fry, D.W. Semin. Oncol. 2001 , 28, 80-85; Shimamura, T.; J¡, H.; Minami, Y.; Thomas, R. K.; Lowell, A.M.; Sha, K.; Greulich, H.; Glatt, K.A.; Meyerson, M.; Shapiro, L; Wong, K.-K. Cáncer Res. 2006, 66, 6487-6491 ). Sin embargo, los compuestos descritos en esta invención son únicos en que la transformación que forma el intermediario electrofílico tiene lugar preferencialmente in situ, es decir, dentro del sitio activo de la enzima. Fuera de un sitio activo apropiado, es mucho menos probable que estos compuestos sufran beta-eliminación y formen aductos con otras proteínas. Los compuestos descritos primero deben unirse en el sitio activo de la cinasa objetivo y lograr una geometría conformacional específica con respecto a los residuos catalíticos pertinentes para disparar de manera efectiva en la eliminación del grupo residual, descubriendo así al intermediario formador de aducto. Este intermediario forma un aducto irreversible covalente con el residuo de cisteína del sitio activo proximal. En algunas modalidades, la reacción procede paso a paso; en otras modalidades es concentrada. En modalidades preferidas, porciones adicionales de la molécula inhibidora interactúan con otras porciones de la cinasa, particularmente en el sitio activo, para promover afinidad de unión favorable y ubicación. Dichas interacciones contribuyen a la especificidad de varios inhibidores de modo que algunos inhibidores inhiben una sola cinasa mientras que otros inhiben múltiples cinasas con similares o diferentes CI5o. Para el conocimiento de los inventores de la presente invención, este es el primer ejemplo de una formación in situ de un inhibidor activo en un sitio activo de cinasa.
Interacción de compuesto con el dominio de cinasa Sin especificar la cinética de la reacción, la inhibición de la cinasa objetivo pasa por la siguiente secuencia de pasos para formar un aducto con los compuestos inhibidores: (1 ) La lisina catalítica N-H está ubicada dentro de la distancia de unión al hidrógeno (aproximadamente 1.8 - 4.0 Angstroms) de un aceptor de unión a hidrógeno Y en el compuesto que existe en forma de una funcionalidad C=Y (Y=0, S, ÑOR). La polarización del enlace C=Y da por resultado el incremento de la acidez del protón (HA) en un átomo de carbono alfa al grupo C=Y . (2) Actuando como una base, el aspartato de la diada catalítica extrae el protón ácido HA, dejando atrás un carbanión conjugado que se forma para Y = O, un enol, enolato unido a H a través de reordenamiento electrónico estándar. Para Y = S, formaría un tioenol o tioenolato unido a H, y para Y = ÑOR, formaría un alcoxi (R = alquilol), ariloxi (R=arilo) o hidroxi (R=H) enamina. (3) La formación del enol/tioenol/enamina facilita la eliminación del grupo residual unido en un carbón beta a C=Y, a través de un procedimiento conocido como "ß-eliminación". El grupo residual, unido al compuesto a través del heteroátomo protonable Z, opcionalmente puede ser unido adicionalmente al resto del compuesto. (4) Siendo una especie nucleofílica fuerte, el grupo sulfhidrilo del residuo de cisteína vecino reacciona con el producto de eliminación electrofílica recién formado. Esta reacción de adición (tioalquilación) forma el aducto covalente a la cinasa dando por resultado su inhibición irreversible y anulación de actividad. La actividad inhibidora de esta clase de compuestos hacia cinasas selectas depende de su capacidad para unirse de manera efectiva en proximidad al ambiente catalítico apropiado, la existencia de un grupo C=Y polarizable (C=0 en la fórmula (I), siguiente) con reactividad apropiada y una porción alfa adyacente para permitir la eliminación del grupo residual beta. A su vez, el procedimiento de eliminación que genera una especie electrofílica reactiva requiere la remoción del protón alfa separable que es facilitado mediante la ubicación adecuada del grupo C=Y en el ambiente catalítico. El aceptor de Michael electrofílico generado, a su vez se requiere que sea ubicado dentro de la distancia reactiva del residuo de cisteína clave. La ubicación apropiada del protón abstraíble en el sitio de unión a cinasa se logra a través de elementos farmacofóricos que incluyen: (i) una porción de C=Y que tiene el doble propósito de polarizar el enlace de C-H proximal del protón abstraíble, y unión de hidrógeno al residuo de lisina del par catalítico. (ii) un arilo hidrofóbico o grupo heteroarilo que interactúa con residuos hidrofóbicos específicos en el sitio de unión a una distancia aproximada de 3-5 Á de Y, (iii) varios (uno a 3) farmacóforos hidrofílicos que interactúan con la estructura de base en la porción de gozne, (vi) un átomo de carbono en la posición beta del átomo de carbono de C=Y, que está ubicado dentro de la distancia reactiva del grupo sulfhidrilo de la cisteína pertinente como se explica más adelante. La "distancia reactiva" efectiva para el grupo sulfhidrilo de cisteína como se estableció anteriormente se observa en el intervalo d aproximadamente 3-10 Á usando métodos de diseño computacional que prueban la unión de inhibidores de sitio de unión de ITK ATP, en donde la enzima se mantiene en una conformación fija. Mientras que una distancia de 10 Á en un sistema rígido sería demasiado lejana para efectuar una reacción química, la porción nucleofílica enzimática y la porción electrofílica del inhibidor se pueden juntar fácilmente a través de una serie de rotaciones de barrera de energía baja alrededor de los enlaces del inhibidor flexibles así como la cadena lateral de cisteinilo. Los cambios conformacionales globales, comunes a los sistemas de cinasa, no pueden ser excluidos pero no son fácilmente medibles. Dichos cambios conformacionales, que pueden ser contemplados por predicciones computacionales, son adecuados para llevar las dos piezas reactivas en proximidad suficientemente estrecha para efectuar formación de enlace covalente. Los compuestos de conformidad con la invención tienen la fórmula estructural: en donde: Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido; y R1 y R2 (a) son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, piperidina, o furanilo; o (b) se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar (i) un arilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, (ii) un heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o (iii) un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede ser no fusionado o fusionado a un arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades Ar se selecciona del grupo que consiste de: en donde A, B, E, y Q son independientemente CH, O, o N; y D y D' son independientemente CH2, NH, O, o S. otras modalidades Ar se selecciona del grupo que consiste de: Ejemplos de heterociclos de 5 a 7 miembros incluyen: en donde: G es N, CH, o S; G' es NH, CH,o S; n = 0-2; R1 y R2 son como se definió antes; y R7 es hidrógeno, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Heterociclos de 5 a 7 miembros preferidos son piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo. Sustituyentes preferidos para piperazinilo son alquilo de CrC6) dialquilo de CrC6 aminoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo. Sustituyentes preferidos para piperidinilo son alquilo de C C6 y aralquilo. En algunas modalidades, piperidinilo es benzo fusionado para formar isoquinolinilo. Sustituyentes preferidos para pirrolidinilo son alquilo de CrC6) arilo y aralquilo. En algunas modalidades, pirrolidinilo es benzofusionado para formar isoindolilo. Sustituyentes preferidos para morfolinilo son alquilo de CrC6 y arilalquilo. Algunos compuestos tienen la fórmula estructural: en donde: R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes; R9 se selecciona de, R10 es hidrógeno, -OH, -COOH5 -CONH2, o -NCO, en donde si R9 es naftilo, entonces R5 y R6 no son ambos metilo.
Ejemplos de estos compuestos incluyen: Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde: R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes; R1 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OCH3, halógeno, -NO2, -CN, -CF3, -NCOR" (en donde R' es hidrógeno o alquilo de C1 -C4), feniloxi, -OCF3, -NR'R" (en donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo de C1 -C4), alquilo de Ci-C4), alcoxi de C1 -C4), y -SO2R' (en donde R' es hidrógeno o alquilo de C C4); y R13 es hidrógeno, alquilo de C-1 -C4, con la condición de que la fórmula (III) no incluya los siguientes compuestos: Un ejemplo de un compuesto de la fórmula (III) es Algunos compuestos de la invención tienen la fórmula estructural: en donde R1 y R2 son como se definió antes, con la excepción de Ejemplos de dichos compuestos incluyen aquellos con las siguientes fórmulas estructurales: en las cuales: GG es hidrógeno, dimetilaminoalquilo, arilo, alquilo de Ci-C6, ciclohexilalquilo, piridina, -COCF3; -CONR'R", o J es hidrógeno, aralquilo, alquilo de CrC6, -CNHCOOR', o NR1R"; K es hidrógeno, piridina, arilo, -COOH, -CONR'R", -COH, o -CNR'R"; L es hidrógeno o alquiloxi; y R2 es como se definió antes.
Otros compuestos de la fórmula (IV) incluyen: Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde R3, R4, R5, R6 y R10 son como se definió antes. Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde: R , R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes; y R14 es hidrógeno o =O; y DesCHoNH, con la excepción de: Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde: R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes; y R y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de (en donde R15 es halógeno o alquilo de C1-C4 y R16 es alquilo de C1-C4), o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo arilo seleccionado de (en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno o -OCH3), (en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de C C4), (n = 1 -4), fenil-alquilo de C C4 (opcionalmente sustituido con halógeno), con la excepción de Otros compuestos tienen la fórmula estructural: (VIH) en donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes. Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes y en donde R1 es hidrógeno y R2 es en donde R19 se selecciona de hidrógeno y o R 1 y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos son A es N o O; R20 es fenil-alquilo de d-C4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidrógeno, alquilo de C1 -C4, amino-alquilo de C1-C4, R17 y R18 son independientemente hidrógeno o -OCH3; R21 es -CONR'R", -COR', R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-C4. En otras modalidades, los compuestos tienen la fórmula estructural: en donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes y en donde R22 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C4, -NR'R", -COH, -COOH, -CNR'R", y -CONHR', en donde R' y R" son como se definió antes. En otras modalidades los compuestos tienen la fórmula estructural: en donde R3, R4, R5 y R6, G y G' son como se definió antes; y R es hidrógeno, -NR'R" alquilo de CrC4 lineal, alquilo de C C4) fenil-alquilo de C1-C4, -CONH2) y -COR'R", en donde R' y R" son como se definió antes. En otras modalidades los compuestos tienen la fórmula estructural: R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes y en donde R24 es otras modalidades, los compuestos tienen la fórmula estructural: en donde L es y en donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió antes. Algunos compuestos tienen la fórmula estructural: en donde T, U, V y W independientemente se seleccionan de hidrógeno; halógeno, -O; alquilo de d-C3; y alquiloxi de C C3; y en donde R25 es hidrógeno o alquilo de C1-C3. Compuestos representativos incluyen: Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde ?, U, V y W independientemente se seleccionan de hidrógeno; halógeno, -O; alquilo de d-C3; y alquiloxi de C C3; y en donde R8 es hidrógeno o alquilo de C1-C3. Otros compuestos adicionales tienen la fórmula estructural: en donde T, U, V y W independientemente se seleccionan de hidrógeno; halógeno, -O; alquilo de CrC3; y alquiloxi de C C3; y en donde R es hidrógeno o alquilo de CrC3. Otros compuestos tienen la fórmula estructural: en donde D es S, O o NH, es decir, Otros compuestos de la invención incluyen aquellos fórmula estructural: (xviii), en donde D es como se definió antes; es decir, Otros compuestos de la invención incluyen aquellos fórmula estructural: en donde G' es NH o CH; es decir, La invención también incluye los compuestos identificados en los ejemplos 15 y 16. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y puede ocurrir como racematos, estereoisómeros y tautómeros. La invención incluye todos los posible racematos, tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los métodos adecuados de preparación de compuestos de la invención se ilustran mediante los ejemplos representativos provistos más adelante. Los materiales de partida son compuestos conocidos y se pueden obtener por procedimientos estándares de química orgánica.
Condiciones para reivindicaciones de compuesto Los compuestos de la invención preferiblemente no tienen una o más de las siguientes actividades: actividad vasodiladora, hipotensiva, bradicardiaca, anti-depresiva, anti-arrítmica, anti-arteriosclerótica, reductora de colesterol en el suero, reductora de nivel de triglicéridos, neuroléptica, antiinflamatoria, tranquilizante, anti-convulsivante, anestésica, relajante muscular, anti-fungal, anti-bacteriana, insecticida, fumigante, anti-parasitaria, depresora del sistema nervioso central, antagonista de sedación, antipolaciurea, antihistamínica, anti-alergia, broncodilatadora, analgésica, espasmolítica, antagonista muscarínica, prevención o disminución de la producción de epítopes de filamento helicoidal pareado anormalmente fosforilados asociados con enfermedad de Alzheimer, hipolipidémica, anti-fertilidad masculina, anti-esporicida, inhibición de producción de óxido nítrico, o estimulante del sistema nervioso central. Al grado de que cualquiera de los siguientes compuestos no son novedosos, las solicitantes se reservan el derecho a presentar reivindicaciones de compuesto y/o composición que incluyen una condición que excluye los compuestos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables del alcance de las reivindicaciones: a. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde n es 0, 1 , 2 ó 3 y R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son y Y es alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alquiloxi, aquiltio, halogenoalquiloxi, halogenoalquiltio, cicloalquilo, o un radical ciano; b. compuestos de la fórmula (I) en la cual Ar es fenilo, si R3, R4, R5, y R6 son cada uno hidrógeno, y R1 y R2 juntos forman un anillo con el átomo de nitrógeno al cual están unidos c. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual Ph es un radical arilo carbicíclico monocíclico opcionalmente sustituido, Alq es alquilo inferior de C1-C3, y Am es un grupo amino terciario, sales, N-óxidos, o derivados de amonio cuaternario de los mismos; d. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual Phi y Ph2 son radicales arilo carboxílicos monocíclicos y las sales ácidas de adición de los mismos; e. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual RR se selecciona del grupo que consiste de radicales alifáticos, aromáticos y aralifáticos; RR1 se selecciona del grupo que consiste de radicales hidrógeno, alifático, aromático y aralifático; -N(XX) es el residuo de una amina secundaria seleccionada del grupo que consiste de dialquilamina y dialquilaminas; f. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde R y R2 son como se define en la fórmula (I), incluyendo el compuesto g. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde R es un grupo etilo-, propilo-, isopropilo-, butilo-, o isobutilo o un grupo cicloalquilo que tiene 5-7 átomos de carbono; h. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual M2 es hidrógeno, halógeno, o alcoxi de C1-C12, M1 es hidrógeno o halógeno, y M3 y M4 son alquilo inferior o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, (a) son un grupo amino heterocíclico o un grupo amonio heterocíclico cuaternario de N-alquilo inferior o (b) un tri-alquilo inferior-amonio i. compuestos que tienen la fórmula estructural: o una sal de picrato de los mismos, en donde M5 es un grupo amino simple o sustituido y M6 es un grupo amino simple o sustituido; j. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual M7 es tienilo, fenilo o fenilo sustituido; k. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual cada uno de X1, X2, y X3 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, y cada uno de X5 y X4 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico con 5, 6 ó 7 átomos de anillo, que contiene opcionalmente, además de N, un heteroátomo adicional seleccionado de N, S, y O; I. compuestos de la fórmula (II) en la cual R9 es fenilo y R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrógeno; m. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual X6 forma con el átomo de nitrógeno pirrolidina, piperidina, morfolina, hexametilenimina, o 3-azabiciclo-3,2,2 nonano, incluyendo el compuesto n. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual X7 es hidrógeno o flúor; X8 es N(X9)fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente monosustituido con alcoxi de CrC8, alquilo de C Ca, trifluorometilo, o halógeno), -C(OH)(X9) fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente monosustituido con alcoxi de C C8, alquilo de CrC8, trifluorometilo o halógeno), o fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente monosustituido con alcoxi de C Ce, alquilo de C Ce, trifluorometilo o halógeno); y X9 es hidrógeno, alquilo de C Ce, o alcanoilo inferior; o. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde X9 y X10 cada uno designa un hidrocarburo alifático saturado o insaturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono o, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico seleccionado de pirrolidino, piperidina, perhidroazepino y morfolino; p. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual X1 1 es alquilo de C2-C3; q. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual X1 1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C1-C4, nitro, o amina secundaria de C1 -C4; X12 es (CH2)nOX13; n es 2 ó 3; y X13 es alcoxifenilo de Ci -C4, nitrofenilo, trifluorometilfenilo o fenilo disustituido con dos halógenos, dos alquilos de C1 -C4, halógeno y nitro, halógeno y alquilo de Ci-C4, halógeno y alcoxi de C1 -C4, o alcoxi de C C4 y alcoilo de C C4; r. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual X14, X15, y X16 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de CrC4) halógeno-alquilo de CrC4, alcoxi de CrC , o un grupo cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono y dos de X14, X15 y X16 se pueden combinar para formar metilenodioxi o etilenoxi; X18 es hidrógeno o alquilo de CrC4; y X17 es pirrolidinilo-, piperidinilo, morfolinilo- o azepinilo; s. compuestos que tienen la fórmula estructural: Ar denota un radical radical; y X19 y X20 (a) son ambos alquilo de C C6 o (b) junto con el átomo de N forman los miembros restantes de un radical heterocíclico saturado y X21 es -OH, alquilo de C-i-C6) o arilo; t. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde R1 y R2 independientemente representan un radical alquilo; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un radical heterocíclico opcionalmente sustituido de la fórmula R3 es hidrógeno o alquilo de C C4; y X22, X23 y X son independientemente alquilo de CrC4, halógeno, o un halógeno-alquilo de d-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio, halógeno-alcoxi de CrC4, halógeno-alquiltio de Ci-C4, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o ciano; u. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde Ar es arilo no sustituido o arilo sustituido con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi inferior o halógeno, o grupo benzo[b]tienilo no sustituido o grupo benzo[b]tienilo sustituido por grupo hidroxilo, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo arilo o halógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de d-C4; y X25 es un grupo distinto a piperidina; v. compuestos que tienen la fórmula estructural: en donde L1 y L2 son independientemente halógeno o alquilo; L6 y L7 son independientemente hidrógeno o alquilo; y L3 y L4 son independientemente hidrógeno o un grupo alifático o se combinan junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo; w. compuestos de las fórmulas (I), (IV), (VI), (VII), (IX) y (XI) en las cuales si R3 y R4 son hidrógeno, entonces no es en donde L es un carbonilo, sulfonilo, metileno o metileno sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; y Ar es un grupo arilo; x. compuestos que tienen la fórmula estructural: en la cual T1 es O, S, o NT7; T7 es hidrógeno, alquilo de C C , y CH2CH2COAr1; T6 es hidrógeno, alquilo de CrC6) o T6 y un sustituyente en el grupo arilo juntos representan CH2, CH2CH2, CH20, o CH2S para formar un anillo de cinco o seis miembros en donde el anillo es opcionalmente sustituido con alquilo de C C6 o fenilo; T5 es hidrógeno, alquilo de CrC6, o fenilo opcionalmente sustituido; T2, T3, y T4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C C6; y Ar y An son arilo o fenilo opcionalmente sustituido; y y. los siguientes compuestos: Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden formular como sustancias farmacéuticas usando métodos bien conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas de la invención típicamente comprenden por lo menos un compuesto de la invención mezclado con un vehículo, diluido con un diluyente, y/o encerrado o encapsulado por un vehículo ingerible en forma de una cápsula, bolsa, cachet, papel u otro contenedor o por un contenedor desechable tal como una ampolleta. Un vehículo o diluyente puede ser un material sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de diluyentes o vehículos que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, propilenglicol, parafina líquida, parafina banda blanca, caolina, celulosa microcristalina, silicato de calcio, polivinilpirrolidona de sílice, alcohol cetoestearílico, almidón, goma de acacia, fosfato de calcio, manteca de caco, aceite de teobroma, aceite de araquis, alginatos, tragacanto, gelatina, metilcelulosa, monolaurato de polioxietilensorbitán, lactato de etilo, propilhidroxibenzoato, trioleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitan y alcohol oleílico. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar por métodos conocidos en la técnica, incluyendo procedimientos de mezclado convencional, disolución, granulación, formación de grageas, pulverización, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular n soluciones acuosas, preferiblemente en reguladores de pH fisiológicamente compatibles tales como acetato, solución de Hanks, solución de Ringer o regulador de pH de solución salina fisiológica. Preferiblemente, las soluciones son estériles y no pirogénicas. Para administración transmucosa, los penetrantes apropiados para que la barrera sea penetrada se usan en la formulación. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para administración oral, el compuesto(s) activo se puede combinar con vehículos farmacéuticamente aceptables que permiten que los compuestos sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas acuosas, suspensiones y similares. Se pueden usar llenadores tales como gelatina, azúcares (v.gr., lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol); preparaciones de celulosa (v.gr., almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio); y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes desintegradores tales como la polivinilpirrolidona entrelazada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proveen con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas que opcionalmente pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos se pueden añadir a las tabletas o revestimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas, hechas de gelatina y un plastif ¡cante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con llenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizadores. En cápsulas blandas, el compuesto(s) activo se puede disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polieilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral preferiblemente están en dosis adecuadas para dicha administración. Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Para administración por inhalación, las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden suministrar en forma de aspersiones en aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de propelente adecuado, v.gr., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Si se desea, se puede usar una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de v.gr., gelatina para usarse en un inhalador o insuflador, se pueden formular, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral para inyección, v.gr., mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosis unitaria, v.gr., an ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o de dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos. Además, suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí o ésteres de ácido graso sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementen la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.gr., agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.gr., que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de caco u otros glicéridos. Los compuestos de la invención típicamente son solubles y estables en acetato 50 mM a una concentración de 10 mg/ml o superior, y se pueden suministrar intraperitonealmente y oralmente en este regulador de pH. Algunos compuestos son solubles en hidroxipropil-b-ciclodextrina (HBPCD, 3-5%), y se pueden suministrar intraperitonealmente y oralmente en este solvente. Para suministro intravenoso, los compuestos se pueden suspender o disolver en manitol al 5%. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de deposición. Dichas formulaciones de larga acción se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente soluble. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o de fase de gel adecuados. Ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Además de las formas de dosis comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada incluyendo bombas osmóticas ALZET® que están disponibles de Alza Corporation. Los dispositivos de suministro adecuados se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,944,064 y 4,008,719.
Métodos terapéuticos Los compuestos identificados se pueden administrar a un paciente humano, ya sea solos o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con vehículos o excipientes adecuados a dosis para tratar o mitigar cánceres relacionados con la sangre (v.gr., linfomas y leucemias) y trastornos autoinmunes. La reducción de actividad de cinasa intracelular es útil para suprimir el sistema inmunológico de pacientes de transplante antes de, durante y/o después de transplante. Los linfomas son crecimientos malignos de células B o T en el sistema linfático, incluyendo linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin. Los linfomas no Hodgkin incluyen linfomas de células T cutáneas (v.gr., síndrome de Sezary y fungoides de micosis), linfoma de células grandes difusas, linfoma de células T asociadas a HTLV-1 , linfoma de células T periféricas modales, linfoma de células T periféricas extranodales, linfoma del sistema nervioso central y linfoma relacionado con SIDA. Las leucemias incluyen tipos agudo y crónico tanto de leucemia linfocítica como mielógena (leucemia linocítica o linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia micocítica crónica, leucemia prolinfocícitca de células T, leucemia de células T de adultos y leucemia de células pilosas). Los trastornos autoinmunes incluyen lupus eritematoso sistémico, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, esclerosis múltiple, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, asma, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, vasculitis de vasos grandes, vasculitis de vasos medianos, poiiarteritis nodosa, penfigo vulgar, escleroderma, síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Grave, nefropatía membranosa, hepatitis autoinmune, esprue celiaco, enfermedad de Addison, polimiositis, dermatomiositis, gamopatía monoclonal, deficiencia de Factor VIII, crioglobulinemia, neuropatía periférica, polineuropatía de IgM, neuropatía crónica, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, espondilitis anquilosante, vasculitis, enfermedad intestinal inflamatoria y diabetes mellitus de tipo I. La enfermedad autoinmune puede implicar una célula secretora, tal como linfocito T, linfocito B, célula cebada o célula dendrítica. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar pacientes que pasan por terapia de reemplazo de proteínas y quienes desarrollan anticuerpos para el reemplazo.
Vías de administración Las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar localmente o sistémicamente. Las vías de administración adecuadas incluyen vías oral, pulmonar, rectal, transmucosa, intestinal, parenteral (incluyenco intramuscular, subcutánea, intramedular), intranodal, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, transdérmica, tópica y vaginal. Como se describe con más detalle anteriormente, las formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, supositorios, soluciones, cápsulas, cremas, parches, minibombas y similares. Los sistemas de suministro dirigidos también se pueden usar (por ejemplo, un liposoma revestido con anticuerpo específico de objetivo).
Dosis Una composición farmacéutica de la invención comprende por lo menos un ingrediente activo en una cantidad terapéuticamente efectiva. Una "dosis terapéuticamente efectiva" es la cantidad de un agente activo que, cuando se administra a un paciente, da por resultado una mejora medible en una característica de la enfermedad que está siendo tratada ((v.gr., valores de laboratorio mejorados, desarrollo retardado de un síntoma, severidad reducida de un síntoma, niveles mejorados de un marcador biológico tal como CD25a o IL2). La mejora puede ser evidente después de una sola administración de la dosis terapéuticamente efectiva. De manera más usual, las administraciones múltiples se utilizan para lograr o mantener el efecto óptimo. En modalidades preferidas, la frecuencia de administración puede variar de dos veces al mes a una vez a la semana a varias veces al día, por ejemplo, 1 -4 veces al día. En modalidades alternativas, la administración puede ser por formulaciones de liberación con el tiempo, o infusiones extendidas o continuas. La frecuencia de administración se puede seleccionar para lograr una concentración sistémica o local o por arriba de algún nivel predeterminado durante un periodo. El periodo puede ser toda o una porción sustancial del intervalo entre administraciones o comprender el periodo de liberación en el tiempo o infusión. En algunas modalidades, el programa de tratamiento puede requerir que una concentración del compuesto se mantenga durante un periodo (v.gr., varios días o una semana) y después dejar que disminuya al cesar la administración durante un periodo (v.gr., 1 , 2, 3 ó 4 semanas).
La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Una dosis terapéuticamente efectiva inicialmente se puede estimar a partir de pruebas de enzima in vitro, pruebas de cultivo de células y/o modelos animales. Por ejemplo, una dosis se puede formular en un modelo animal para lograr un intervalo de concentración circulante que incluya la CI50 como se determina en la prueba de enzima in vitro o en un cultivo de células (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media-máxima de actividad de ITK o BTK). Dicha información se puede usar para determinar de manera más exacta las dosis útiles en humanos. Modelos animales apropiados para las enfermedades pertinentes se conocen en la técnica. Véase, v.gr., Exp Hematol. 34, 284-88, 2006 (mastocitosis sistémica agresiva y leucemia de células cebadas); Leuk. Lymphoma. 47, 521 -29, 2006 (leucemia mieloide aguda); Leuk. Lymphoma. 7, 79-86, 1992 (leucemia linfoblástica aguad de de linaje B humana diseminada y linforma de no Hodgkins); J. Virol. 79, 9449-57, 2006 (leucemia de células T en adulto); Neoplasia 7, 984-91 , 2005 (linfoma); Oligonucleotides 15, 85-93, 005 (linfoma); Transfus. Apher. Sci. 32, 197-203, 2005 (linfoma de células T cutáneas); Nature 17, 254-56, 1991 (linforma folicular y linforma de células grandes difusas); Cell. Mol. Immunol. 2, 461 -65, 2005 (miastenia grave); Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102, 1 1823-28, 2005 (diabetes de tipo I); Arthritis Rheum. 50, 3250-59, 2004 (lupus eritematoso); Clin. Exp. Immunol. 99, 294-302, 1995 (enfermedad de Grave); J. Clin. Invest. 1 16, 905-15, 2006 (esclerosis múltiple); Pharmacol Res. e-publicada el 1 de febrero de 2006 (colitis ulcerativa); J. Pathol, e-publicada el 21 de marzo de 2006 (enfermedad de Crohn); J. Clin. Invest. 1 16, 961 -973, 2006 (artritis reumatoide); Endocrinol. 147, 754-61 , 2006 (asma); Exp Mol Pathol. 77, 161 -67, 2004 (tiroiditis de Hashimoto); J. Rheumatol. Suppl. 1 1, 1 14-17, 1983 (síndrome de Reiter); Rheumatol. 32, 1071 -75, 2005 (síndrome de Sjogren); Brain Pathol. 12, 420-29, 2002 (síndrome de Guillain-Barré); J. Clin. Invest. 1 10, 955-63, 2002 (vasculitis de vasos); Vet. Pathol. 32, 337-45, 1995 (poliarteritis nodosa); Immunol. Invest. 3, 47-61 , 2006 (pénfigo vulgar); Arch. Dermatol. Res. 297, 333-44, 2006 (escleroderma); J. Exp. Med. 191, 899-906, 2000 (síndrome de Goodpasture); J. Vet. Med. Sci. 68, 65-68, 2006 (glomerulonefritis); Liver Int. 25, 595-603, 2005 (cirrosis biliar primaria); Clin. Exp. Immunol. 99, 294-302, 1995 (enfermedad de Grave); J. Clin. Invest. 91, 1507-15, 1993 (nefropatía membranosa); J. Immunol. 169, 4889-96, 2002 (hepatitis autoinmune); Isr. J. Med. Sci. 15, 348-55, 1979 (espru ciliaco); Surge / 128, 999-1006, 2000 (enfermedad de Addison); J. Neuroimmunol 98, 130-35, 1999 (polimiositis); Am. J. Pathol. 120, 323-25, 985 (dermatomiositis); Bone 20, 515-20, 1997 (gamopatía monoclonal); Haemophilia 1 1, 227-32, 2005 (deficiencia de factor VIII); Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 233-36, 1997 (crioglobulinemia); Pain 1 10, 56-63, 2004 (neuropatía periférica); Ann. Neurol. 49, 712-20, 2001 (polineuropatía de IgM); J. Neurosci. Res: 44, 58-65, 1996 (neuropatía crónica); Eur. J. Immunol. 32, 1 147-56, 2002 (anemia hemolítica autoinmune); Haematologica 88, 679-87, 2003 (púrpura trombocitopénica autoinmune); Curr. Top. Microbio!. Immunol. 293, 153-77, 2005 (anemia perniciosa); J. Immunol. 175, 2475-83, 2005 (espondilitis anquilosante); Inflamm. Res. 53, 72-77, 2004 (vasculitis); Vet. Pathol. 43, 2-14, 2006 (enfermedad intestinal inflamatoria); y J. Biol. Chem. 276, -13821 , 2001 (síndrome de anticuerpo anti-fosfolípido). DUO (la dosis letal de 50% de la población) y DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células y/o animales experimentales. Los datos obtenidos de pruebas en cultivo de células o estudios con animales se pueden usar para determinar dosis humanas iniciales. Como se conoce en la técnica, la dosis puede variar dependiendo de la forma de dosis y vía de administración usada. Como es bien sabido, el documento de guía de la FDA ("Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Triáis for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers" (HFA-305) provee una ecuación para usarse en el cálculo de una dosis equivalente humana (HED) con base en estudios con animales in vivo. Con base en los estudios descritos en el ejemplo 16, más adelante, la dosis equivalente humana varía entre 1 .5 mg/kg y 8 mg/kg, con algunos compuestos mostrando eficacia considerable a dosis más bajas o más altas que aquellas estimadas por la HED. Por lo tanto, las dosis humanas para administración sistémica pueden variar de, v.gr., 1 .5 mg/kg a 3 mg/kg; 2 mg/kg a 4 mg/kg; 5 mg/kg a 7 mg/kg; y 4 mg/kg a 8 mg/kg. La cantidad de composición administrada, desde luego, dependerá del sujeto que está siendo tratado, del peso del sujeto, la severidad de trastorno, la manera de administración y el juicio del médico que prescribe. Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias citadas en esta descripción se incorporan expresamente aquí por referencia. La descripción anterior generalmente describe la presente invención. Una comprensión más completa se puede obtener por referencia a los siguientes ejemplos específicos que se proveen para propósitos de ilustración únicamente y no pretenden limitar el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de 1-naftalen-2-il-prop-2-en-1-ol Naftaldehído (5.0 g, 32.0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro y se agitó a -78°C bajo atmósfera de N2 (g). A la mezcla se añadió bromuro de vinilmagnesio (50 mi, solución 1 M en THF) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el producto deseado como aceite amarillo (5.0 g, 85%). ESI-EM m/z 185 (M+H)+.
EJEMPLO 2 Preparación de 1-naftalen-2-il-propenona A una solución de 1-naftalen-2-il-prop-2-en-1-ol (1.3 g, 7.0 mmoles) en 30 mi de diclorometano se añadió clorocromato de piridinio (1.5 g, 7.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la oxidación se completó. La solución se filtró a través de celite y el solvente se concentró bajo vacío. El residuo se redisolvio en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR usando un gradiente de 0- 00% de EtOAc-Hx para dar el producto deseado como aceite amarillo (280 mg, 22%). ESI-EM m/z 183 (M+H)+.
EJEMPLO 3 Preparación de 1-naftalen-2-il-3-piperidin-1-il-propan-1-ona 1-Naftalen-2-il-propenona (10 mg, 0.05 mmole) se disolvió en 100 µ? de DMSO en un pozo de una placa de polipropileno de 96 pozos. A la mezcla se añadió piperidina (12 µ?, 0.10 mmoles) y diisopropiletilamina (17 µ?, 0.1 mmoles). Después de completarse, el producto se purificó usando CLAR para dar el producto deseado (columna 50 mm x 10 mm Phenomenex GEMINI™ usando un gradiente de 30-100% de acetonitrilo-agua). ESI-EM m/z 268 (M+H)+.
EJEMPLO 4 Preparación de 7-óxido de 1H-pirrolo r2,3-bT piridina 7-Azaindol (10 g, 84.7 mmoles) se disolvió en éter (300 mi) a temperatura ambiente. Se añadió M-CPBA (29.1 g, 1.5 eq.) en porciones y se agitó por agitación manual. Después de que se añadió todo el oxidante, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. CUEM mostró conversión completa. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con éter (40 mi X 3) y se secó con aire. El análisis de RMN de este sólido en d6-DMSO obtenido mostró el producto principalmente como la sal de ácido meta-clorobenzoico de 7-óxido de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (blanquecino, 17.9 g); EM: m/z 135.3 [MH+].
EJEMPLO 5 Preparación de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b1piridina La sal de m-CBA de 7-óxido de 1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡na (9 g) se recogió en POCI3 (46 mi, 7.5 eq.). La mezcla se calentó a 90°C durante 15 horas y a 106°C durante otras 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la mayor parte de POCU se destiló bajo alto vacío. El residuo se disolvió en CH3CN (10 mi). Se añadió lentamente agua (20 mi) para extinguir la reacción. La mezcla resultante se ajustó a pH ~ 9 usando NaOH 10 N. El sólido se filtró. El sólido crudo se volvió a disolver en varios mi de THF y se sometió a Combi-Flash (sistema de cromatografía instantánea personal) usando 0-10% de MeOH en DCM para dar 4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina como un sólido ligeramente amarillento. (4 g). EM: m/z 154.9 [MH+].
EJEMPLO 6 Preparación de -G4-? H-pirrolor2,3-b1piridin-4-ilHenin-etanona 4-Cloro-1 H-P¡rrolo[2,3-b]piridina (500 mg, 3.27 mmoles) se disolvió en dioxano (1 1 mi). Se cargaron ácido 4-acetilfenilborónico (802 mg, 4.9 mmoles, 1 .5 eq), dppfPdCI2 (41 mg, 0.03.mmoles, 0.01 eq) y Na2C03 (2 N ac, 8.6 mi). La mezcla se sometió a vacío y lavó a chorro con N2 y se sometió a microondas a 160°C durante 15 minutos. Seis lotes de esta misma reacción se llevaron a cabo. La mezcla cruda se puso en acervo y se dividió entre DCM (40 mi) y agua (20 mi). El Combi-Flash del residuo usando hexano/EtOAc (0% a 1 00%) dio el derivado de azaindol de base libre como un sólido ligeramente amarillento. El sólido se volvió a disolver en DCM (20 mi) y se agitó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de HCI 2M en éter (10 mi). El precipitado se filtró y se secó para dar 1 -[4-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-íenilj-etanona. (2.5 g, 48%). EM: m/z 237.3 [MH+].
EJEMPLO 7 Preparación de 1-f3-(2-Cloro-piridin-4-il)-fenin-etanona Acido 2-cloropiridin-4-borónico (1 1 .0 g, 69.9 mmoles), 3-bromoacetofenona (1 1 .2 mi, 83.9 mmoles, 1 .2 eq.), Na2C03 (35 mi, 244.65 mmoles, 3.5 eq.) y dppfPdCI2 (572 mg, 0.07 mmoles, 0.01 eq.) se mezclaron en THF (200 mi). La mezcla se calentó a reflujo y se continuó a esta temperatura durante 6 horas. Después se enfrió y se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua (100 ml/40 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó administración con DCM (2 x 40 mi). La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando 1/1 de hexano/EtOAc para dar 1 -[3-(2-cloro-piridin-4-il)-fenil]-etanona como un sólido blanco (9.5 g, 58%). EM: m/z 232.1 [MH+].
EJEMPLO 8 Preparación de N-r4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-in-benzamida Una mezcla desgasificada de 1 -[3-(2-cloro-piridin-4-il)-fenil]-etanona (500 mg, 2.16 mmoles), benzamida (523 mg, 4.32 mmoles, 2 eq.), Xantphos (120 mg, 0.21 mmoles, 0.1 eq.), Pd(OAc)2 (24 mg, 0.10 mmoles, 0.05 eq.), K2C03 (448 mg, 3.24 mmoles, 1 .5 eq.) en dioxano (12 ml) se sometió a irradiación con microondas a 150°C durante 1 hora. Control de CL/EM. La conversión fue principalmente 00% con base en la desaparición del material de partida. El dimero (M+: 392) fue el subproducto principal. Si cualquier material de partida está sin reaccionar en este punto, se puede añadir otra porción de Xantphos y Pd(OAc)2 y la mezcla se sometería a microondas durante otros 30 minutos. La mezcla después se dividió entre DCM y agua (20 ml/10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó adicionalmente con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía usando 1/1 de Hexano/EtOAc para dar N-[4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-il]-benzamida como un sólido blanco (375 mg, 55%). EM: m/z 317.1 [MH+].
EJEMPLO 9 Preparación de N-(4-r3-(3-Morfolin-4-il-propionil)-fenil1-piridin-2-il)- benzamida N-[4-(3-Acet¡l-íen¡l)-p¡r¡d¡n-2-il]-benzamida (200 mg, 0.632 mmoles), sal de HCI-morfolina (78 mg, 0.632 mmoles, 1 eq.) y paraformaldehído (19 mg, 0.632 mmoles, 1 eq.) se mezclaron con dioxano (2 mi) en un tubo de microondas. Este se sometió a irradiación a 180°C durante 15 minutos. La mezcla se dividió entre DCM/agua (10 ml/5 mi). La capa acuosa se lavó adicionalmente con DCM (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía usando 20/1 de DCM/MeOH para dar N-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propionil)-fenil]-piridin-2-il}-benzamida como un sólido ligeramente amarillo (100 mg, 38%). EM: m/z 416.3 [MH+].
EJEMPLO 10 Preparación de 1-f3-(2-Amino-piridin-4-il)-fenil1-3-morfoMn-4-il- propan-1-ona N-{4-[3-(3-Morfol¡n-4-il-prop¡on¡l)-fen¡l]-p¡rid¡n-2-il}-benzamida (100 mg, 0.32 mmoles) se disolvió en HCI (2 mi, 6 N). La mezcla se sometió a irradiación con microondas a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (20 mi) y se neutralizó con NaOH a pH ~ 9. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó adicionalmente con DCM (2 X 15 mi). La capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó para dar 1 -[3-(2-amino-p¡ridin-4-il)-fenil]-3-morfolin-4-il-propan-1 -ona (sal de TFA) como un sólido blanco (84 mg, 78%). EM: m/z 312.3 [MH+].
EJEMPLO 11 Preparación de N-r4-(3-Acetil-fen¡n-pir¡din-2-in-4-ter-butil-benzamida De conformidad con el mismo procedimiento para la preparación de N-[4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-il]-benzamida, N-[4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-il]-4-ter-butil-benzamida (130 mg, 81%, ligeramente impuro) se obtuvo a partir de 1 -[3-(2-cloro-piridin-4-il)-fenil]-etanona (100 mg, 0.43 mmoles) y 4-ter-butilbenzamida (153 mg, 0.86 mmoles). EM: m/z 373.1 [MH+].
EJEMPLO 12 Preparación de 4-ter-Butil-N-(4-3-(3-morfolin-4-il-propionil)-fenin-piridin- 2-il)-benzamida De conformidad con el mismo procedimiento para la preparación de 1 -[3-(2-am¡no-piridin-4-il)-fenil]-3-morfolin-4-il-propan-1 -ona, 4-ter-Butil-N-{4-3-(3-morfolin-4-il-propionil)-fenil]-piridin-2-il}-benzamida (12 mg, 30%) se obtuvo a partir de N-[4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-il]-4-ter-butil-benzamida (36 mg, 0.1 mmoles). EM: m/z 472.3 [MH+J.
EJEMPLO 13 Preparación de N-f4-(3-Acetil-fenil)-piridin-2-in-acetamida De conformidad con el mismo procedimiento para la preparación de N-[4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-il]-benzamida, N-[4-(3-acetil-fenil)-piridin-2-il]-acetamida (50 mg, 50%, ligeramente impuro) se obtuvo a partir de 1 -[3-(2-cloro-piridin-4-il)-fenil]-etanona (100 mg, 0.43 mmoles) y acetamida (26 mg, 0.86 mmoles). EM: m/z 255.1 [MH+].
EJEMPLO 14 Preparación de N-{4-f3-(3-morfolin-4-¡l-propionil)-fen¡n-p¡ríd»n-2-il)- acetamida De conformidad con el mismo procedimiento para la preparación de 1 -[3-(2-amino-piridin-4-il)-fenil]-3-morfolin-4-il-propan-1 -ona, N-{4-[3-(3-morfolin-4-il-prop¡on¡l)-íen¡l]- p¡r¡din-2-il}-acetamida (10 mg, 20%) se obtuvo a partir de N-[4-(3-acetil-fen¡l)-p¡rid¡n-2-¡l]-acetamida (50 mg, 0.2 mmoles). EM: m/z 354.3 [MH+].
EJEMPLO 15 Pruebas in vitro Medición de producción de IL-2 Líneas de células T humanas se colocaron en placas de 96 pozos pre-revestidas con anticuerpos monoclonales anti-CD3. Los pozos se dejaron sin tratar o se trataron con anti-CD28 durante 2 días. El sobrenadante se recogió y se probó para producción de IL-2 en presencia o ausencia de un compuesto de prueba usando una prueba de ELISA para IL-2 humana.
Prueba de proliferación de células T Líneas de células T humanas se colocaron en placas de 96 pozos pre-revestidas con anticuerpos monoclonales anti-CD3. Los pozos se dejaron sin tratar o se trataron con anti-CD28 durante 2 días. La proliferación de células se midió en presencia o ausencia de un compuesto de prueba usando una prueba de CELLTITER-GLO™ comercialmente disponible (Promega).
Pruebas de cinasa in vitro Los compuestos se seleccionaron usando el método de complementación de fragmento de enzima HITHUNTER™ (Discoverx). En breve, un dominio de cinasa de ITK etiquetado con His N-terminalmente, recombinantemente producido (aminoácidos 352-617) se incubó con varias concentraciones de compuestos individuales. Se añadió ATP y sustrato, y la reacción de cinasa se dejó proceder durante 2-16 horas. Los reactivos de detección comercialmente disponibles se añadieron y se dejaron reaccionar durante 2-4 horas. La reacción se evaluó por luminiscencia. Los resultados iniciales se confirmaron usando proteína de ITK recombinante de longitud completa. De manera similar, reactivos comercialmente disponibles tales como HITHUNTER™ se usaron para evaluar el efecto de los compuestos sobre la actividad de cinasas individuales. Los dominios de cinasa de BTK, LCK y ERK se expresaron como proteínas purificadas recombinantes que se usaron para estos estudios. Los compuestos en el cuadro 1 se probaron y mostraron inhibir la producción de IL-2, inhibir la producción de células T e inhibir ITK con Cl50 menor que 1 µ?.
CUADRO 1 Los compuestos en los cuadros 2-5 se probaron en pruebas de c i nasa in vitro: CUADRO 2 0.223 1.47599 21.15799 0.241 0.81405 NO CI50 0.290 0.68214 25.86619 0.305 0.74064 NO CI50 o 0.345 3.1355 21.10834 0.381 3.03351 32.57859 0.385 1.47531 25.34326 0.385 3.92321 23.25 0.385 0.75252 23.94596 0.468 1.21899 NO CI50 CUADRO 3 0.018 0.481 0 0.008 0.00152 1 I 0.013 0.150 0 0.009 0.00654 1 I 0.023 0.544 0.009 0.00072 CUADRO 4 O 0.005 0.001 NH2 O 0.042 0.002 CUADRO 5 EJEMPLO 16 Estudios in vivo Varios compuestos representativos se evaluaron para eficacia de modelos de tumor in vivo en ratones. A ratones NOD/SCID se implantaron intraperitonealmente células de leucemia/linfoma de células T. Un grupo se trató con vehículo solo (tratamiento de simulación) mientras que los otros grupos se trataron con varios inhibidores de molécula pequeña mediante vía intraperitoneal. El crecimiento tumoral se evaluó por lavado peritoneal y análisis de FACS. El cuadro 6 resumen el por ciento de inhibición de crecimiento tumoral en relación con un grupo de estimulación tratado con vehículo solo. Las dosis de compuestos evaluadas en ese estudio estuvieron por debajo de la dosis tolerada máxima y mostraron toxicidad mínima. Los compuestos del cuadro 6 se probaron e inhibieron el crecimiento tumoral en por lo menos 50% a las concentraciones mostradas.
CUADRO 6 EJEMPLO 17 Mecanismo de actividad de compuesto La clase de compuesto interactúa selectivamente con dominios de cinsasa de familias de cinasa tales como Tec y EGFR, así como unas cuantas cinasas adicionales. Existe evidencia que indica que esta clase de compuestos reacciona irreversiblemente en el sitio de unión de ATP en el dominio de unión de cinasa, a través de un mecanismo que implica la exposición de un cabezal de C=Y de aminoetilo reactivo a través de la eliminación in situ de un grupo residual. Los compuestos contienen un protón abstraíble adyacente al grupo C=Y, que bajo exposición a un ambiente catalítico apropiado en el sitio activo de una cinasa de interés promoverá la eliminación de la funcionalidad beta-amino. Esta eliminación por lo tanto genera una especie electrofílica reactiva (comúnmente denominada una porción de aceptor de Michael) que, debido a la existencia de un residuo de cisteína proximal en el sitio activo de cinasa, rápidamente forma un aducto covalente en el residuo de cisteína y la especie electrofílica generada in situ. La combianción de una cinasa con el ambiente catalítica en estrecha proximidad a una cisteína nucleofílica, es un requerimiento vital y único que describe este mecanismo de acción. Los datos que se dan más adelante soportan y la eliminación in situ promueve la actividad inhibidora y la eliminación in situ promueve la actividad inhibidora de los compuestos ilustrados en esta invención. Cuando un compuesto es modificado de una manera que previene la eliminación, el compuesto no presenta actividad inhibidora.
CUADRO 7 EJEMPLO 18 Enlace covalente a cinasas selectas Como resultado de la eliminación de proximidad de una cisteína pertinente, un aducto covalente se forma en el compuesto y el dominio de cinasa. La unión irreversible que resulta se puede demostrar por varios métodos, incluyendo resonancia de plasmón de superficie (SPR) y co-precipitación del compuesto con la cinasa. BIACORE® es un enfoque de interación de proteína basado en SPR, por el cual la cinasa es inmovilizada en el chip sensor, y una solución de molécula pequeña se deja interactuar con la cinasa. La detección de la interacción de molécula pequeña/cinasa ocurre en tiempo real, y se detecta como una diferencia en respuesta de SPR. La figura 1 muestra un experimento de BIACORE® en el cual el dominio de cinasa ITK fue inmovilizado en un biosensor, y evaluado para su capacidad para unirse y disociarse de una molécula pequeña. Los datos indican que los compuestos ilustrados en esta solicitud se unen al dominio de cinasa ITK irreversiblemente. En la prueba de co-precipitación, compuesto marcado 1 -10 mM es incubado con lisados de células ya sea de células que expresan cinasa o que carecen de cinasa. El marcador se usa después para precipitar el compuesto y cualesquiera proteínas de unión. La mezcla es separada por SDS-PAGE y las proteínas son identificadas por análisis de Western blot y/o espectrofotometría de masa.
EJEMPLO 19 Contribución de cisteína 442 a formación de aducto A fin de confirmar el mecanismo por el cual los compuestos ilustrados aquí interactúan con el dominio de cinasa de cinasas Tec y EGFR, los inventores e la presente invención crearon un muíante puntual del dominio de cinasa ITK, por el cual el aminoácido clave, a saber, C442 fue mutado a alanina. La proteína se expresó en un sistema de expresión de baculovirus comercial usando el protocolo general del fabricante (Invitrogen, pBlueBac).
La proteína se expresó y se purificó usando técnicas estándares. Tanto el dominio de cinasa ITK de tipo silvestre (WT) como el dominio de cinasa C442A presentaron actividad de cinasa. Aunque la actividad de WT-ITK fue inhibida por compuestos ilustrados en esta solicitud, los mismos compuestos no tuvieron actividad hacia el dominio de cinasa muíante C442A.
CUADRO 8 Compuesto CI50 (µ?) ITK de tipo silvestre C442A-ITK Control (BMS-488516) 0.0392 0.0532 o 0.011 >10 N— / o 0.0496 >10 o 0.0111 >10 0

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de un Inhibidor de tirosina cinasa ¡nducible por interleucina-2 (ITK) en la fabricación de un medicamento útil para tratar cáncer en un paciente.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es malignidad de células de la sangre.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la malignidad de células de la sangre es un linfoma.
4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el linfoma es linfoma de Hodking.
5. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el linfoma es linfoma no Hodking.
6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el linfoma no Hodking se selecciona del grupo que consiste de linfoma de células T cutáneas, linfoma de células grandes difusas, linfoma de células T asociado con HTLV-1 , linfoma de células T periféricas nodales, linfoma de células T periféricas extranodales, linfoma del sistema nervioso central y linfoma relacionado con SIDA.
7. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la malignidad de células de la sangre es una leucemia.
8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde la leucemia se selecciona del grupo que consiste de leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mielogena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células T, leucemia de células T en adulto y leucemia de células pilosas.
9. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la malignidad de células de la sangre es una malignidad de células cebadas.
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