MXPA02011764A

MXPA02011764A - Proceso para preparar sulfonamidas.

Info

Publication number: MXPA02011764A
Application number: MXPA02011764A
Authority: MX
Inventors: Thomas C Sedergran
Original assignee: Fmc Corp
Priority date: 2000-06-05
Filing date: 2001-06-01
Publication date: 2003-04-10
Also published as: CZ303112B6; PL210148B1; CN1195742C; HUP0302238A2; AU2001265341A1; KR100777868B1; IL152702A; WO2001094320A3; PL360494A1; CZ20023893A3; US7169952B2; WO2001094320A2; BRPI0111255B1; IL152702A0; US20030236437A1; CN1432003A; BR0111255A; KR20030004446A

Abstract

Un proceso para la preparacion de una sulfonamida de formula (II), que comprende hacer reaccionar a temperatura elevada una anilina de formula (I) con un agente sulfonante A de la formula R1-SQ2-Z en la presencia de una cantidad catalitica de ya sea: (i) una amida B-1, diferente a N,N-dimetilformamida, o (ii) una amina terciaria de alto punto de ebullicion B-2. Tambien se proporcionan de acuerdo con la presente invencion procesos para preparar sulfonamidas de formula (II) al hacer reaccionar una anilina de formula (I) con agente sulfonante A de la formula R1-SQ2-Z, en la presencia de N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el rango aproximadamente 120(C hasta aproximadamente 160(C durante aproximadamente tres hasta aproximadamente siete horas. X, Y, Z, R y R1 son como se definen en la presente. (ver formula I).

Description

PROCESO PARA PREPARAR SU LFONA I DAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional no. 60/209, 375, presentada el 5 de junio de 2000.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere de manera general a un proceso para la preparación de sulfonamidas. En particular, pertenece a preparar N-(fenil substituido)sulfonamidas a partir de las anilinas apropiadas. De manera más particular, pertenece a la reacción de anilinas con un agente sulfonante en la presencia de un catalizador para formar las N-(fenil substituido)-sulf onamidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION i Se sabe en la técnica que algunas N-(fenil substituido)sulfonamidas, pueden ser pesticidamente activos y que tales compuestos son útiles en la preparación de ciertos pesticidas. Por ejemplo, el uso de N-[2,4-dicloro-5-[4-(d if I uoro metil)-4, 5-di h id ro-3-m eti l-5-oxo-1 H- 1 ,2, 4-tr¡azol-1 -?l]fen¡l]metanosulfonamida como un herbicida es descrito en la patente estadounidense 4,818,275 (emitida el 4 de abril de 1 989 para FMC Corporation). En la patente estadounidense 4,818,275, la N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluormetil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]fenil]metanosulfonamida es preparado al hacer reaccionar primero la arilamina correspondiente con cloruro de metanosulfonilo y un exceso de tr?etitamina en cloruro de metileno y entonces tratar el intermediario de bis(metanosulfonil)amino resultante con hidróxido de sodio. Además, también se sabe que las N-(aril substituido)sulfonamidas pueden ser preparadas directamente al tratar una arilamina con cloruro de metanosulfonilo. Sin embargo, un receptor o limpiador de ácido clorh ídrico, tal como piridina o trietilam ina, deben ser adicionados en exceso para impulsar la reacción a la terminación. Cuando se corren reacciones a gran escala, ei receptor de ácido clorhídrico debe ser recuperado y reciclado o desechado como parte del proceso. Esta recuperación/reciclado o desechado resulta en costos de producción significativos. Otro problema para intentar convertir arilaminas a N-(aril substituido)sulfonamidas son los bajos rendimientos de producto debido a ía formación de un sub-producto de bis(metanosulfonilamino) cuando la reacción es impulsada a la terminación. De acuerdo con esto, existe la necesidad de preparar N-(aril substituido)sulfonamidas directamente a partir de arilaminas sin la adición de un limpiador de ácido y sin formación substancial del sub-producto de bis(metanosulfonilamino) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención describe procesos para preparar sulfonamidas a partir de altas concentraciones (mayores que 50%) de anilinas en la presencia de un catalizador sin el uso de receptores de ácidos y sin la formación substancial de sub-productos de bis(metanosulfonilamino) . La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de sulfonamidas de fórmula II: n al hacer reaccionar a temperatura elevada una anilina de fórmula I : con un agente sulfonante A de la fórmula R1-SO2-Z en la presencia de una cantidad catalítica de ya sea (i) una amida B- 1 o (ii) una amina terciaria de punto de ebullición alto B-2, en las cuales X, Y, Z, R y R1 son definidos más adelante. También de acuerdo con la invención, se proporcionan procesos para preparar sulfonamidas de fórmula I I al hacer reaccionar una anilina de fórmula I con agente sulfonante A de la fórmula R1-SO2-Z en la presencia de N , N-dimetilformamida, a una temperatura en ' el rango de aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 160°C durante aproximadamente tres a aproximadamente siete horas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una sulfonamida de fórmula I I : n dicho proceso comprende hacer reaccionar a temperatura elevada una anilina de fórmula I : con un agente sulfonante adecuado A de la fórmula R1 -SO2-Z en la presencia de una cantidad catalítica de (i) una amida B- 1 , diferente a N, N-dimetilformamida, o (ii) una amina terciaria de alto punto de ebullición B-2; en donde: X y Y en ambas fórmulas I y I I y Z son seleccionadas independientemente cada uno del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, amino, nitro, alcoxi, hidroxi, anhidridilo, alquiltio, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo, ariisulfonilo y arilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C^o, alcoxi de Ci .20, nitro, amino, amido, alquiltio, arilo, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo y ariisulfonilo; R en ambas fórmulas I y I I es seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalq ulo, ariloxi, arilo substituido o no substituido, heterocíclilo substituido o no substituido, los substituyentes que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de CT .?O, alcoxi de C,.2o, nitro, amino, amido, aíquiltio, arilo, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo y ariisulfonilo; y R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo y arilo. Las sulfonamidas preferidas preparadas por la presente invención son aquéllas en las cuales X y Y son halo; R es un heterociclilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C-,.^, alcoxi de Ct.,20, nitro, amino, amido, alquiltio, ariloxi, arilo, ariltio, alquilsulfonilo y ariisulfonilo; y R1 es arilo o alquilo. Las sulfonamidas particularmente preferidas preparadas por la presente invención son aquéllas en las cuales X y Y son cloro o fluoro; R es 4-díf!uorometil-4,5-d¡h¡dro-3_-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 -metil-6-trifluorometil-2,4-(1 H,3H)-pirimidindion-3-ilo, o 1 -amino-6-trifluorometil-2,4-(1 H,3H)-pirimidindion-3-ilo; y R1 es metilo. Una sulfonamida aún más preferida preparada por la presente invención es aquélla en ia cual, X es 2-cloro o 2-fluoro, Y es 4-cloro, R es 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo y R1 es metilo. Las anilinas preferidas que pueden ser usadas en la presente invención son aquéllas en las cuales X y Y son halo y R es un heterociclilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C^o, alcoxi de C^o, nitro, amino, amido, alquiltio, ariloxi, arílo, ariltio, alquilsulfonilo y ariisulfonilo. Las anilinas particularmente preferidas que pueden ser usadas en la presente invención son aquéllas en las cuales X y Y son cloro o fluoro y R es 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 1-metil-6-trífIuorometil-2,4-(1 H,3H)-pirimidindion-3-ilo o l-amino-6-trifluorometil-2,4-(1HJ3H)-pirimidindion-3-ilo o 1-amino-6-trifluorometil-2,4-(1H,3H)-pÍrimidindion-3-ilo. Una anilina aún más preferida que puede usarse en la presente invención es aquélla en la cual X es 2-cloro o 2-fluoro, Y es 4-cloro y R es 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-l-ilo. Agentes sulfonantes A adecuados que pueden usarse en la presente invención son aquellas substancias que permiten la unión de una porción sulfonilo en un grupo amino. Ejemplos de agents sulfonantes A que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquéllos que tienen la fórmula R1-SO2-Z, en donde R1 y Z son como se definen antes. Los agentes sulfonantes A preferidos que pueden ser usados en la presente invención incluyen aquellos agentes de la fórmula R -SO2-Z, en los cuales R1 es arilo o alquilo y Z es halo o anhidrilo. Agentes sulfonantes A particularmente preferidos incluyen aquellos agentes de la fórmula R1-S02-Z, en la cual R1 es alquilo y Z es halo. Un agente sulfonante A aún más preferido es un agente de la fórmula R1-SO2-Z, en la cual R1 es metilo y Z es cloro. "Cantidad catalítica" como se usa en la presente, deberá significar una cantidad de ya sea amida B-1 o amina terciaria de alto punto de ebullición B-2, que cuando se adicionan a una reacción provocarán que la reacción proceda a una velocidad mayor, pero en la cual dicha amida B-1 o amina terciaría de alto punto de ebullición B-2 no experimenta ningún cambio químico permanente. Amidas B-1 y am inas terciarias de alto punto de ebullición B-2 adecuadas que pueden ser usadas en la presente ¡nvención son aquellas amidas o aminas que tienen la capacidad para formar un complejo activado con la anilina de la fórmula I . Ejemplos de am idas B-1 o aminas B-2 que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, pirrolídinonas, ureas, acetamidas, fosforamidas, isoquinolinas y triazolonas. Las amidas B-1 o aminas B-2 preferidas que pueden usarse en la presente ¡nvención son 1 -metil-2-p¡rrol¡dinona (de aqu í en adelante referida como NMP), 1 , 1 ,3,3-tetrametilurea, N.N-dimetilacetamída (de aquí en adelante referida como DMAC), hexametilfosforamida (de aquí en adelante referida como HMPA), isoquinolina y 1 -(2,4-dicloro-5-acetamídofenil)-4-d¡fluorometil-4,5-dih¡dro-3-met¡l-1 H-1 ,2,4-tpazol-5-ona (de aquí en adelante referida como 5-N-acetilo). La reacción es realizada .preferiblemente a temperatura elevada, tal como desde aproximadamente 1 10°C hasta aproximadamente 160°C, más preferiblemente desde aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 150°C, de preferencia durante aproximadamente tres hasta aproximadamente 12 horas, más preferiblemente durante aproximadamente tres hasta aproximadamentes siete horas. La reacción puede correrse a temperaturas menores, pero en general requerirán un tiempo aprecíablemente más largo para completar. Además, la reacción puede correrse a presión atmosférica o incrementada. La reacción puede ser realizada al combinar la anilina I con aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, de preferencia aproximadamente 1 .3 hasta aproximadamente 4, equivalentes molares de agente sulfonante A a un equivalente molar de anilina I y una cantidad catalítica, por ejemplo, aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 , de preferencia aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.06, equivalentes molares de amida B-1 o am ina terciaria de alto punto de ebullición B-2 hasta un equivalente molar de anilina I . Además, la reacción puede realizarse pura o en un solvente. Los solventes adecuados que pueden usarse en la presente invención son aquéllos que permiten la formación de una mezcla miscible con la anilina de la fórmula I a temperatura elevada. Ejemplos de solventes que pueden ser usados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, solventes aromáticos, de alcano o alqueno. Solventes preferidos que pueden ser usados en la presente invencjón son tolueno, xileno y dietilbenceno. Un solvente particularmente preferido que puede ser usado en la presente invención es tolueno. En otra modalidad de la invención , la sulfonamida de la fórmula II , donde X, Y, R y R1 son como se define antes, es preparada al hacer reaccionar la anilina deseada de fórmula I con un agente sulfonante A de la fórmula R1-S02-Z, donde R1 y Z son como se define antes, y N,N-dimetilformamida (de aqu í en adelante referida como DMF) durante aproximadamente tres hasta aproximadamente siete horas, de preferencia aproximadamente cuatro hasta aproximadamente siete horas, a aproximadamente 1 20°C hasta aproximadamente 1 60°C, de preferencia aproximadamente 125°C hasta aproximadamente 150°C. Cuando se usa DMF, la reacción puede ser realizada a una proporción de agente sulfonante A a anilina I de aproximadamente 1 .5 hasta aproximadamente 6, de preferencia aproximadamente 1 .5 hasta aproximadamente 4, equivalentes molares de agente sulfonante A hasta un equivalente molar de anilina I , y a una proporción de DMF a anilina I de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.09, de preferencia aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.05, equivalentes molares de DMF a un equivalente molar de anilina I . Los agentes sulfonantes A descritos antes también pueden ser usados en conjunción con DMF. Un agente sulfonante A preferido que puede ser usado en conjunción con DMF es uno en el cual R1 es metilo y Z es cloro. Similar a antes, la reacción que utiliza DMF puede ser realizada a presión atmosférica o incrementada. Además, la reacción con DMF puede ser realizada pura o en un solvente adecuad . Los solventes descritos antes también pueden ser usados en conjunción con DMF. Los solventes preferidos que pueden ser usados en conjunción con DMF son tolueno, xileno y dietilbenceno. Las sulfonamidas preferidas y particularmente preferidas de la fórm ula I I y/o anilinas de fórmula I descritas antes, también pueden ser preparadas y/o usadas en conjunción con DMF. Los procesos de la presente ¡nvención son más seguros y de costo más eficiente que los métodos existentes, debido a que no usan un receptor de ácido clorhídrico, los catalizadores usados son más seguros y el tiempo necesario para completar la reacción es reducido. Además de estas ventajas, los procesos de la presente invención, generalmente convierten en exceso de 90%, frecuentemente en exceso de 95%, del material de anilina inicial a las sulfonamidas I L Como se usa en esta especificación y a menos que se indique de otra manera, los términos de substituyente "alquilo", "alcoxi", "ariloxi" y "alcoxiarilamino", usados solos ^ como partes de una porción más grande, incluyen cadenas lineales o ramificadas de al menos uno o dos átomos de carbono, según sea apropiado para el substituyente, y de preferencia hasta 20 átomos de carbono, más preferiblemente hasta diez átomos de carbono, muy preferiblemente hasta siete átomos de carbono. "Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, yodo o cloro. "Arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático teniendo 5 a 10 átomos de carbono. "Heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático teniendo 1 a 4 átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno o una combinación de los mismos como componentes de anillo para la presente, siendo el resto átomos de carbono. "Alto punto de ebullición" se refiere a un compuesto que tiene un punto de ebullición por arriba de 140°C a presión ambiente. El término "temperatura ambiente" como es utilizado en la presente, deberá significar una temperatura que no excede 30°C. El término "temperatura elevada" como se utiliza en la presente, deberá significar una temperatura por arriba de la temperatura ambiente, por ejemplo, una temperatura en el rango de aproximadamente 1 1 0°C hasta aproximadamente 160°C. La presente invención es descrita ahora con más detalle por referencia a los siguientes ejemplos, pero debería entenderse que la ¡nvención no es interpretada por estar limitada a los mismos.

EJEM PLO 1 Este ejemplo ¡lustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4, 5-di hidro-3-met¡l-5-oxo-1 H- 1 ,2, 4-triazol-l -iljfeniljmetano-sulfonamida usando NM P como el catalizador. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución agitada de 20.0 gramos (0.054 mol - 1 .0 equiv.) de 83.1 % de 1 -(5-amino-2,4-diclorofenil)-4,5-d¡hidro-4-difluoromet¡l-3-met¡l-1 , 2,4-tpazol-5(1 H)-ona pura, 9.2 gramos (0.08 mol - 1 .5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo, 0.17 gramo (0.002 mol - 0.04 equiv.) de NMP, y 17 gramos de tolueno (% en peso/peso de tpazoI-5(1 H)-ona a solvente - 1 18%) se calentó a 1 10°C durante seis horas.

EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-d¡h¡dro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -iljfeniljmetano-sulfonamida usando DMF como el catalizador. A un matraz de fondo redondo de un litro equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se adicionaron 1 04.5 gramos (0.3 mol - 1 .0 equiv.) de 88.7% de 1 -(5-am ino-2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-4-difluorometil-3-metil-1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona pura, 52.6 gramos (0.45 mol -1 .5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo, 0.9 gramo (0.012 mol - 0.04 equiv.) de DMF, y 93 gramos de tolueno (% en peso/peso de triazol-5(1 H)- ona a solvente - 1 12%) . Sobre la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 148°C d urante durante cuatro horas. Después de este tiempo, ia mezcla de reacción se enfrió a 95°C y se agregaron 569 gramos de tolueno (% en peso/peso de triazol-5( 1 H)-ona a solvente total - 1 5.8%) adicionales. Sobre la term inación de la adición, se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y entonces se agitó durante aproximadamente 1 8 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se calentó a 60°C y entonces se transfirió a un segundo matraz de fondo redondo de un litro equipado con un agitador mecánico y un termómetro. U na vez que se completó la transferencia, la solución se calentó a 85°C y se agregaron 490 ml de agua caliente (85°C). La mezcla resultante se calentó a 85°C y se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo, la capa orgánica se separó a partir de la capa acuosa y se agregaron 490 ml adicionales de agua caliente (85°C) . La mezcla resultante se calentó n uevamente a 85°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y entonces se agitó durante aproximadamente 48 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se calentó a 90°C para efectuar la disolución y entonces se enfrió a 85°C y se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 20°C durante un periodo de ocho horas a una velocidad de 5°C/hora de ca ída en la temperatura en las primeras cuatro horas y entonces a una velocidad de 1 0°C/hora durante las últimas cuatro horas. Con el fin de facilitar la cristalización, aproximadamente un (1 ) gramo (aproximadamente 1 % en peso) de N-[2,4-dicloro-5-[4- (d?fluoromet¡l)-4, 5-dih¡dro-3-met¡l-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]fenil]metano-sulfonamida técnica se agregó a 70-75°C durante ei periodo de enfriamiento de ocho horas. Una vez a la temperatura apropiada, la capa orgánica fue transferida en una centrífuga apropiada, donde se centrifugó durante 30 minutos para remover el licor madre. La torta de filtración fue lavada con tres porciones de 50 ml de tolueno frío cargado directamente en la centrífuga. La mezcla fue centrifugada durante 30 minutos para remover el lavado de tolueno. La torta de filtración se removió de la centrífuga y se secó a 65°C/30^ mm Hg durante cuatro horas, produciendo 108.99 gramos (85%) de 90.5% de N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]fenil]metanosulfonamida pura.

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-diclo ro-5-[4-(dif I uorometil) -4, 5-di h id ro-3-m eti I-5-oxo-1 H- 1 ,2, 4-triazo 1-1 -il]fenil]metano-sulfonamida usando 1 , 1 ,3,3-tetrametilurea como el catalizador. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución agitada de 20.0 gramos (0.054 mol - 1 .0 equiv.) de 83.1 % de 1 -85-amino-2,4-diclorofenil)-4, 5-dihidro-4-difluorometil-3-metil-1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona pura, 9.2 gramos (0.08 mol - 1.5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo, 0.17 gramo (0.001 mol - 0.03 equiv.) de 1 , 1 , 3,3-tetrametilurea y 1 7 gramos de xileno (% en peso/peso de triazol-5(1 H)-ona a solvente - 1 1 8%), se calentó a 141 °C hasta 144°C durante seis horas. Después de este tiempo, análisis de cromatografía de gas (GC) indicó 1 .2% de 1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona de material inicial restante.

EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4, 5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 , 2,4-triazol-1 -il]fenil]-metano-sulfonamida usando DMF como el catalizador. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución agitada de 20.0 gramos (0.054 mol - 1 .0 eq uiv.) de 83.1 % de 1 -(5-amino-2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-4-d¡fluorometil-3-metil- 1 , 2,4-triazol-5(1 H)-ona pura, 1 7 gramos de xileno (% en peso/peso de triazol-5(1 H)-ona a solvente - 1 18%), 9.2 gramos (0.08 mol - 1 .5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo y 0. 1 7 gramo (0.002 mol - 0.04 equiv.) de DMF se calentó a 140°C durante cuatro horas. Después de este tiempo, análisis de GC de la mezcla de reacción indicó 99.4% de conversión del material inicial de 1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona. La mezcla de reacción fue enfriada entonces a 23°C y se almacenó para uso posterior.

EJEM PLO 5 Este ejemplo ilustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dicio ro-5-[4-(d ¡f I uoro met i l)-4, 5-d¡hídro-3-m eti l-5-oxo- 1 H- 1 , 2, 4-t ri azo 1-1 -ií]fenil]-metano-sulfonamida usando DMAC como el catalizador. A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se adicionaron 20.0 gramos (0.05 mol - 1 .0 equív.) de 79.0% de 1 -(5-amino-2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-4-difluorometil-3-metil-1 ,2,4,-tr¡azol-5(1 H)-ona pura, 0.2 gramo (0.002 mol - 0.04 equiv.) de DMAC, 1 9.0 gramos (0.16 mol - 3.2 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo y 1 9 gramos de toleuno (% en peso/peso de triazol-5(1 H)-ona a solvente - 1 05%). Sobre la term inación de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 1 19-120°C y entonces se agitó durante aproximadamente 6.75 horas. Después de este tiempo, el análisis de GC de la mezcla de reacción indicó la conversión completa del material de inicio de 1 , 2,4-triazoI-5(1 H)-ona.

EJEMPLO 6 Este ejemplo ilusra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-met¡ l-5-oxo-1 H- 1 ,2, 4-triazol-1 -iI]fenil]-metano-sulfonamida usando HMPA como el catalizador. Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución agitada de 1 0.0 gramos (0.029 mol - 1 .0 equiv.) de 88.7% de 1 -(5-amino-2,4-diclorofenil)-4,5-d?hidro-4-difluorometil-3-metil-1 ,2,4-triazol-5(1 H9-ona pura, 8.9 gramos de xileno (% en peso/peso de triazol-5( 1 H)-ona a solvente - 1 12%) , 4.9 gramos (0.043 mol - 1 .5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo y 0.1 gramo (0.0006 mol - 0.02 equiv.) de HM PA, se calentó a 148°C durante 4.5 horas. Después de este tiempo, el análisis de GC de la mezcla de reacción indicó 98% de conversión del material inicial de 1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona.

EJ EMPLO 7 Este ejemplo ilustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dicIoro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazoi-1 - iI]fenil]-metano-sulfonamida usando 5-N-acetiIo como el catafizador. A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador mecánico y termómetro, se adicionaron 20 0 gramos (0 065 mol - 1 .0 equ?v.) de 1 -(5-amino-2,4-d ¡clorof oenil)-4, 5-di hidro-4-dif luorometil-3-metil-1 ,2,4-tr?azol-5(1 H)-ona, 1 9.0 gramos de xileno (% en peso/peso de triazol-5(1 H)-ona a solvente - 105%) , 1 1 .0 gramos (0.096 mol - 1 .5 equiv.) de cloruro de metano-suifonilo y 1 .6 gramos (0.005 mol - 0.08 equiv.) de 5-N-acetilo. Sobre la terminación de adición, la mezcla de reacción fue calentada a 145°C donde se agitó durante 4.67 horas. Después de este tiempo, el análisis de GC de la mezcla de reacción indicó 99.6% de conversión del material inicial de 1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona .

EJEMPLO 8 Este ejemplo ¡lustra un protocolo para la preparación de N-[2,4-dícIoro-5-[4-(difluorometil)-4, 5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H- 1 ,2,4-triazol-l -iljfenilj-metano-sulfonamída usando DMF como el catalizador. (Escala de planta piloto de 189.25 litros) . Bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó un reactor revestido con vidrio de 1 89.25 litros con 1 18.84 kg de una solución de 1 6% en peso de 1 -(5-amino-2,4-diclorofenil)-4, 5-dihidro-4-difluorometil-3-metil-1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona en tolueno. La . solución se agitó y calentó a aproximadamente 105-1 1 5°C. Durante el periodo de calentamiento, la atmósfera de nitrógeno se descontinuó y el recipiente de reacción se selló bajo un vacío de aproximadamente 750-780 mm Hg . Una vez a la temperatura prescrita, el tolueno fue removido a una velocidad para mantener la temperatura de reacción a aproximadamente 1 10-120°C y la presión de recipiente de reacción a 750-780 mm H, produciendo 35.38 kg de una solución al 50% en peso de 1 -(5-amíno-2,4-diclorofenil)-4,5-d¡hidro-4-difluorometil-3-metil-1 ,2,4-triazol-5(1 H)-ona (0.126 kg-mol; 1 .0 equiv. - 1 7.69 kg) en tolueno. El recipiente de reacción fue enfriado a aproximadamente 85-92°C y se adicionaron 168 gramos (0.005 kg-moles; 0.04 equiv.- 0. 1 67 kg) de DMF. Se adicionó cloruro de metanosulfonilo, 1 0.75 kg (0.207 kg-mol; 1 .64 equiv - 10.75 kg) , a una velocidad para manener la temperatura de mezcla de reacción entre 85-92°C. La temperatura de mezcla de reacción se llevó entonces lentamente a 140-145°C , mientras que la presión de recipiente de reacción se mantuvo a 0.9842-1 .1951 kg/cm2 manométricos, a una veíocidad de aproximadamente 10°C por hora. Durante el calentamiento a 140-145°C, cualquier gas de cloruro de hidrógeno que se desarrolló fue ventilado. La mezcla de reacción fue agitada entonces a 140-145°C durante ohco horas. Durante el periodo de calentamiento de ocho horas, la mezcla de reacción fue analizada por GC cada hora para determinar la conversión de material de inicio a producto. Después del periodo de calentamiento de ocho horas, se había alcanzado una conversión al 99% aceptable de material de inicio a producto. El recipiente de reacción fue enfriado entonces a aproximadamente 83-87°C y entonces se ventiló a presión atmosférica durante un periodo de 15 minutos. Una vez a presión atmosférica, se adicionaron 104.32 kg de tolueno fresco. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y entonces se transfirió a un reactor revestido de vidrio de 189.25 litros que había sido cargado previamente con 124.74-129.27 kg de agua y calentado a 80-83°C. La mezcla resultante se agitó a 80-83°C durante 25-35 minutos y entonces se permitió que se asentara durante aproximadamente 25-35 minutos. La capa orgánica fue separada de la capa acuosa y se agregaron 124.74-129.27 kg de agua adicionales. Después de repetir la agitación y asentamiento previamente descritos, la capa orgánica fue separada de la capa acuosa y entonces se enfrió a 20°C durante un periodo de ocho horas a una velocidad de 5°C/hora durante las primeras cuatro horas y entonces a una velocidad de 1 0°C/hora durante las últimas cuatro horas. Con el fin de facilitar la cristalización, se adicionaron 0.226 kg de N-[2 ,4-dicloro-5-[4-(difluofometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -iljfenil]-metanosuífonamida técnica a 70-75°C durante el periodo de enfriamiento de ocho horas. Una vez a la temperatura final, la capa orgánica se transfirió hacia una centrífuga apropiada , donde se centrifugó durante 30 minutos para remover el licor madre. El licor madre fue cargado nuevamente en el recipiente de reacción, donde se agitó durante 10 minutos para remover cualquier producto restante. El licor madre fue transferido entonces a la centrífuga, donde se centrifugó como se describe previamente. La torta de filtración se lavó con 22.68 kg de tolueno fresco cargado directamente a la centrífuga. La mezcla se centrifugó durante 30 minutos para remover el lavado de tolueno. El licor madre y lavado de tolueno se recolectaron en el mismo receptor para reclamación de cualquier producto disuelto. La torta de filtración se removió de la centrífuga y se secó a 80°C/30 mm Hg durante ocho horas, produciendo 24.94 kg de N-[2,4-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -iljfenil]metano-sulf onamida .

EJEM PLO 9 Este ejemplo ilustra un protocolo para la preparación de N-[2-cloro-4-fluoro-5-[1 -met¡l-6-tpfluorometil-2,4-(1 H,3H)-p?r?midindion-3-íljfeniljmetanosulfonamida usando NMP como el catalizador. A una solución agitada de 37.5 gramos (0. 1 mol - 1 .0 equiv.) de 3- (5-amino-4-cloro-2-flurofenil)-1 -metil-6-trifluorometil-2,4-(1 H , 3H)-pirimidindiona en 37.5 gramos de xileno (% en peso/peso de pirimidindiona a solvente - 1 00%), se agregan 1 7.4 gramos (0.1 5 mol - 1 .5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo, seguido por 0. 1 7 gramo (0.002 mol - 0.04 equ?v.) de NMP. Sobre la terminación de la adición, la mezcla de reacción es calentada a aproximadamente 1 1 5°C durante seis horas. Aunque la invención se ha descrito con detalle y con referencia a las modalidades específicas de las mismas, será evidente para alguien experto en la técnica, que pueden hacerse varios cambios y modificaciones en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la m isma.

Claims

REIVI NDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de una sulfonamida de fórmula I I : p que comprende hacer reaccionar a tem peratura elevada al menos la siguiente: (1 ) una anilina de fórmula I : con (2) un agente sulfonante A de la fórmula R1 -SO2-Z en la presencia de (3) una cantidad catalítica de: (i) una amida B-1 o (ii) una amina terciaria de alto punto de ebullición B-2; en donde: B-1 es diferente a N,N-dimetilformamida; X y Y en ambas fórmulas I y I I y Z son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, haioalquilo, amino, nitro, alcoxi, hidroxi, anhidridilo, alquiltio, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo, ariisulfonilo y arilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes de dicho arilo substituido uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?.20 l alcoxí de C 1.20, nitro, amino, amido, alquiltio, arilo, ariltio, ariloxi, alquilsulfonio y ariisulfonilo; R en am bas fórmulas l y I I es seleccionado del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, ariloxi, arilo substituido o no substituido y heterociclilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes de dicho arilo o heterociclilo substituidos uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?.20 l alcoxi de C?.20, nitro, amino, amido, alq uiltio, aplo, ariltio, ariloxí, alquilsulfonilo y ariisulfonilo; y R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo y arilo. 2. El proceso de la reivindicación 1 , en donde X.y Y son cada uno halo. 3. El proceso de la reivindicación 1 , en donde X es 2-cloro o 2-fluoro y Y es 4-cloro. 4. El proceso de la reivindicación 1 , en donde R es un heterociclilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C^o, alcoxi de C^o, nitro, amino, amido, alquiltio, arilo, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo y ariisulfonilo. 5. El proceso de la reivindicación 4, en, donde R es 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 , 2,4-triazol-1 -ilo, 1 -metil-6-trifluorometil-2,4-(1 H ,3H)-pirimidindion-3-ilo o 1 -amino:6-trifluorometil-2,4-(1 H,3H)-pirimidindíon-3-ilo. 6. El proceso de la reivindicación 1 , en donde R1 es arilo o alquilo y Z es halo o anhidridilo. 7. El proceso de la reivindicación 6, en donde R1 es metilo y Z es cloro. 8. El proceso de la reivindicación 1 , en donde X es 2-cloro; Y es 4-cloro; R es 4-difluorometil-4,5~dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 , 2,4-triazol-1 -ilo; y R1 es metilo. 9. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la am ida B-1 y amina terciaria B-2 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de 1 -metil-2-pirrolidinona, 1 , 1 , 3,3-tetrametilurea, N , N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida, isoquinolina y 1 -(2,4-dicloro-5-acetamidofenil)-4-difluorometil-4, 5-dihidro-3-metil-1 H- 1 ,2,4-triazol-5-ona. 10. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la reacción es realizada en un solvente. 1 1 . El proceso de la reivindicación 1 0, en donde el solvente es un solvente aromático, alcano o alqueno. 12. El proceso de la reivindicación 1 1 , en donde el solvente es seleccionado del grupo que consiste de tolueno, xileno y dietilbenceno. 13. El proceso de la reivindicación 12, en donde el solvente es tolueno. 14. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la mezcla de reacción es calentada a aproximadamente 1 10°C hasta aproximadamente 160°C durante aproximadamente tres hasta aproximadamente 12 horas. 15. El proceso de la reivindicación 14, en donde la mezcla de reacción es calentada a aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 150°C durante aproximadamente tres hasta aproximadamente siete horas. 16. El proceso de la reivindicación 1 , en donde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 equivalentes molares de agente sulfonante A están presentes por un equivalente molar de anilina I. 17. El proceso de la reivindicación 16, en donde aproximadamente 1.3 hasta aproximadamente 4 equivalentes molares de agentes sulfonante A están presentes por un equivalente molar de anilina I . 18. Un proceso para la preparación de una sulfonam ida de fórmula II: el cual comprende hacer reaccionar (1 ) una anilina de fórmula con (2) agente sulfonante A de la fórmula R1-SO2-Z en la presencia de (3) N, N-d?met?Iformamida, a una temperatura en el rango de aproximadamente 120°C hasta aproximadamente 160°C durante aproximadamente tres hasta aproximadamente siete horas; en donde: X y Y en ambas fórmulas I y I I y Z son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, halalquilo, amino, nitro, alcoxi, hidroxi, anhídridilo, alquiltio, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo, ariisulfonilo y arito substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes de dicho arilo substituido uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?.20 l alcoxi de C1.20, nitro, amino, amido, alquiltio, arilo, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo y arílsulfonilo; R en ambas fórmulas I y I I son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, ariloxi, arilo substituido o no substituido y heterociclilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes de dicho arilo o heterociclilo substituido uno o más miembros seleccipnados del grupo que consiste de halo, alquilo de alcoxi de C .,.2o, nitro, amino, amido, alquiltio, arilo, ariltio, ariloxi, alquilsulfonilo y ariisulfonilo; y R1 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo y arilo. 19. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde X y Y son cada uno halo. 20. El proceso de la reivindicación 1 9, en donde X es 2-cloro o 2-fluoro y Y es 4-cloro. 21. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde R es un heterociclilo substituido o no substituido, comprendiendo los substituyentes uno o más miem bros seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de C?_2o, alcoxi de C ^Q, nitro, amino, amido, alquiltio, ariloxi, arilo, ariltio, alquilsulfonilo y ariisulfonilo. 22. El proceso de la reivindicación 21 , en donde R es 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1 H-1 , 2,4-triazol-1 -ilo, 1 -metil-6-trifluorometil-2l4- (1 H, 3H)-pirimidindion-3-ilo o 1 -am ?no-6-tpfluorometi!-2,4-(1 H, 3H)-p?rimidindion-3-ilo. 23. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde R1 es alquilo y Z es halo. 24. El proceso de la reivindicación 23, en donde R1 es metilo y Z es cloro. 25. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde X es 2-cloro; Y es 4-cloro, R es 4-difluorometil-4,5-dihidro-3-metiI-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo; y R es metilo. 26. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde la reacción es realizada en un solvente. 27. El proceso de la reivindicación 26, en donde el solvente es un solvente aromático, alcano o alqueno. 28. El proceso de la reivindicación 27, en donde el solvente es seleccionado del grupo que consiste de tolueno, xileno y dietilbenceno. 29. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde la mezcla de reacción es calentada a aproximadamente 125°C hasta aproximadamente 1 50°C durante aproximadamente cuatro hasta aproximadamente siete horas. 30. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde aproximadamente 1 .5 hasta aproximadamente 6 equivalentes molares de agente sulfonante A están presentes por un equivalente molar de anilina I . 31 . El proceso de la reivindicación 30, en donde aproximadamente 1 .5 hasta aproximadamente 4 equivalentes molares de agente sulfonante A están presentes por un equivalente molar de anilina I . 32. El proceso de la reivindicación 1 8, en donde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0 09 equivalente molar de N, N-d?met?lformam?da está presente por un equivalente molar de anilina I 33 El proceso de la reivindicación 32, en donde aproximadamente 0 001 hasta aproximadamente 0 05 equivalente molar de N , N-d?met?lformam?da está presente por un equivalente molar de anilina I RES U MEN Un proceso para la preparación de una sulfonamida de fórmula (I I) , que comprende hacer reaccionar a temperatura elevada una anilina de fórm ula (I) con un agente sulfonante A de la fórmula R1-SO2-Z en la presencia de una cantidad catalítica de ya sea: (i) una amida B-1 , diferente a N, N-dimetilformamida, o (ii) una amina terciaria de alto punto de ebullición B-2. También se proporcionan de acuerdo con la presente invención procesos para preparar sulfonamidas de fórmula (I I) al hacer reaccionar una anilina de fórmula (I) con agente sulfonante A de la fórmula R1-S02-Z, en la presencia de N, N-dimetilformamida, a una temperatura en el rango de aproximadamente 1 20°C hasta aproximadamente 160°C durante aproximadamente tres hasta aproximadamente siete horas. X, Y, Z, R y R1 son como se definen en la presente. p