JP2014098004A - 細胞内キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】DKC三つ組キナーゼ活性部位に結合するタンパク質キナーゼ阻害剤であって、(a)キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のキナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体;(b)キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトン(c)さらなる電子転位によってβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成される脱離基(d)キナーゼのヒンジ領域、いくつかの疎水性残基、親水性残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ATP結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含むタンパク質キナーゼ阻害剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、細胞内キナーゼ阻害剤およびそれらの治療的使用に関する。
細胞内キナーゼは免疫系の細胞において重要な機能をはたす。例えば、インターロイキン-2誘導性チロシンキナ−ゼ(ITK)はT細胞の発生および分化において重要な役割を果たし;ホスホリパーゼCγ1(PLCγ1)および活性化T細胞核因子(NFAT)を介してIL-2産生を調節し;Th2細胞分化を仲介し;T細胞のリンパ器官への移動および動員を調節する。ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)はBリンパ細胞の成長および分化を調節するシグナル伝達系路に関与する。BTKは糖タンパク質VI/Fc受容体γ鎖(GPVI-FcRγ)結合コラーゲン受容体シグナリング経路を調節することにより血小板生理学にも関与する。これらの理由により、細胞内キナーゼの阻害剤は、血液細胞悪性疾患、固形腫瘍を治療するためや、例えば、自己免疫障害または臓器移植の患者において免疫系を抑制するために有用である。細胞内キナーゼ阻害剤は、血栓塞栓症のリスクを予防または軽減するためにも有用である。
DKC三つ組キナーゼ活性部位に結合するタンパク質キナーゼ阻害剤であって、
(a)キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のキナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体;
(b)キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトンであって、引き抜き可能なプロトンの除去により、エノール/エノラートまたはチオール/チオラートまたはエナミンへの電子転位が可能な共役系が生じる引き抜き可能なプロトン;
(c)さらなる電子転位によってβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成される脱離基であって、阻害剤とキナーゼの少なくとも一つの配座はマイケル受容体部分がシステイン求核体から3〜10Åの距離内に位置するような配座であり、酵素のマイケル付加物を形成する反応を生じる、脱離基;
(d)キナーゼのヒンジ領域、いくつかの疎水性残基、親水性残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ATP結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含み、
ただし
ではなく、かつインビトロキナーゼアッセイにおいてITKを0.00085μM〜1μMのIC50で阻害し、かつ/またはBTKを0.00072μM〜1μMのIC50で阻害する、タンパク質キナーゼ阻害剤。
[請求項102]
キナーゼ結合部分が適当な疎水性アリール、ヘテロアリールまたはアルキル基を有するゲートキーパー残基でキナーゼと接触する、請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[請求項103]
キナーゼ結合部分が疎水性アリール、ヘテロアリールまたはアルキル基を有するゲートキーパー残基を回避して内部疎水性部位に接近する、請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[請求項104]
キナーゼ結合部分が、阻害剤のアリールまたはヘテロアリール基にある水素結合受容体および供与体を通じて、主鎖アミド部分への水素結合によりヒンジ領域でキナーゼに接触する、請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[請求項105]
キナーゼ結合部分が少なくとも一つの活性部位疎水性残基と相互作用し、それにより全体の結合エネルギーが高まる、請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[請求項106]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は独立して水素または置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
R9は
から選択され;かつ
R10は水素、-OH、-COOH、-CONH2、または-NCOである。
[請求項107]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;
R11およびR12は水素、-OCH3、ハロゲン、-NO2、-CN、-CF3、-NCOR'(式中R'は水素またはC1-C4アルキルである)、フェニルオキシ、-OCF3、-NR'R''(式中R'およびR''は独立に水素またはC1-C4アルキルである)、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、および-SO2R'(式中R'は水素またはC1-C4アルキルである)から独立に選択され;かつ
R13は水素、C1-C4アルキル、
である。
[請求項108]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、R1およびR2は(a)独立に水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、ピペリジン、もしくはフラニルであるか;または(b)それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリールに融合してもしなくてもよい(i)5〜7員の置換されていてもよいアリール、(ii)5〜7員の置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは(iii)5〜7員の置換されていてもよい複素環を形成する。
[請求項109]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤:
式中、
R3、R4、R5、R6、およびR11は前述の定義のとおりである。
[請求項110]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;
R14は水素または=Oであり;かつ
DはCHまたはNHである。
[請求項111]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;かつ
R1およびR2は独立に水素、C1-C4アルキル、
(式中R15はハロゲンまたはC1-C4アルキルであり、かつR16はC1-C4アルキルである)であるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
、
(式中R17およびR18は独立に水素または-OCH3である)、
(式中R1およびR2は独立に水素またはC1-C4アルキルである)、
(式中n=1〜4)、およびハロゲンで置換されていてもよいフェニル-C1-C4アルキルから選択されるアリール基を形成する。
[請求項112]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりである。
[請求項113]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;かつ
R1は水素であり、R2は
である(式中R19は水素および
から選択される)か;または
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
であり;
AはNまたはOであり;
R20は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル-C1-C4アルキル、水素、C1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、
であり;
R17およびR18は独立に水素または-OCH3であり;
R21は-CONR'R''、-COR'、
であり;かつ
R'およびR''は水素およびC1-C4アルキルから独立に選択される。
[請求項114]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;
R22は水素、C1-C4アルキル、-NR'R''、-COH、-COOH、-CNR'R''、および-CONHR'から選択され;かつ
R'およびR''は前述の定義のとおりである。
[請求項115]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、R6、G、およびG'は前述の定義のとおりであり;
R23は水素、-NR'R''C1-C4直鎖アルキル、C1-C4アルキル、フェニル-C1-C4アルキル、-CONH2、または-COR'R''であり;かつ
R'およびR''は前述の定義のとおりである。
[請求項116]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり、かつR24は
である。
[請求項117]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Lは
であり、かつR3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりである。
[請求項118]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、T、U、V、およびWは水素;ハロゲン;-O;C1-C3アルキル;およびC1-C3アルキルオキシから独立に選択され;かつR25は水素またはC1-C3アルキルである。
[請求項119]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、T、U、V、およびWは水素;ハロゲン;-O;C1-C3アルキル;およびC1-C3アルキルオキシから独立に選択され;かつR8は水素またはC1-C3アルキルである。
[請求項120]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、T、U、V、およびWは水素;ハロゲン;-O;C1-C3アルキル;およびC1-C3アルキルオキシから独立に選択され;かつR8は水素またはC1-C3アルキルである。
[請求項121]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、DはS、O、またはNHである。
[請求項122]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、Dは前述の定義のとおりである。
[請求項123]
下記の構造式を有する請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、G'はNHまたはCHである。
[請求項124]
(a)薬学的に許容される媒体;および
(b)請求項101記載の化合物
を含む組成物。
[請求項125]
(a)請求項101記載の化合物;および
(b)DKC三つ組キナーゼドメイン
を含む付加物。
[請求項126]
キナーゼ活性を阻害する方法であって、DKC三つ組キナーゼを請求項101記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりDKC三つ組キナーゼのキナーゼ活性が阻害される工程を含む、方法。
[請求項127]
接触が無細胞系で起こる、請求項126記載の方法。
[請求項128]
接触が細胞内で起こる、請求項126記載の方法。
[請求項129]
細胞がインビトロにある、請求項128記載の方法。
[請求項130]
細胞が患者内にある、請求項129記載の方法。
[請求項131]
患者が移植臓器、自己免疫疾患、または血液細胞悪性疾患を有する、請求項130記載の方法。
[請求項132]
DKC三つ組キナーゼに結合している請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤を含む複合体。
[請求項133]
DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項132記載の複合体。
[請求項134]
DKC三つ組キナーゼに結合している請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤からなる、請求項132記載の複合体。
[請求項135]
DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項134記載の複合体。
[請求項136]
DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項101記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
[請求項137]
DKC三つ組キナーゼドメインがITKまたはBTKキナーゼドメインである、請求項125記載の付加物。
[請求項138]
DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項126記載の方法。
[請求項139]
DKC三つ組キナーゼを阻害するための薬物の調製における、請求項101〜123のいずれか一項記載の化合物の使用。
[請求項140]
DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項139記載の使用。
発明の詳細な説明
本発明は、本明細書に開示するインビトロキナーゼアッセイにおいて、細胞内キナーゼ、特にITKおよびBTKを、1μM以下のIC50で阻害する化合物を提供する。本発明は、薬学的組成物および化合物の治療的使用法も提供する。治療することができる患者には、血液細胞悪性疾患、固形腫瘍、自己免疫障害、および移植臓器を有するものが含まれる。
「アルキル」は一価の直鎖または分枝飽和炭化水素基であり、置換されていても無置換でもよい。直鎖または分枝アルキルは典型的には1から12個の間の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)を有する。低級アルキル、または「C1-C6アルキル」は1から6個の間の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、または6個)を有する。任意の置換基にはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノカルバモイル、N-アルキルアミノカルバモイル、N,N-ジアルキルアミノカルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、N-アルキルカルボキサミド、N,N-ジアルキルカルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリハロアルキルスルホニルアミノ(例えば、トリフルオロメチルスルホニルアミノ)、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、およびヘテロシクリルが含まれる。直鎖または分枝C1-C6アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソペンチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシブチル、ジメチルカルボキシアルキル、アミノアルキル、およびベンジルプロピルである。
本発明は、本明細書に記載の個別のメカニズム上の原理を利用する構造を有する、チロシンキナーゼ、特にTec(例えば、ITK、BTK)、Src(Src、Lckなど)およびEGFRキナーゼ(例えば、EGFR1、Her 2、Her 4)、ならびにJakキナーゼ(例えば、Jak3)を阻害する化合物を提供する。このメカニズムは、提唱される阻害化合物を酵素活性部位内で活性化する変換を誘発するために、ITK結晶構造において酸塩基対残基Lys391およびAsp500(本明細書において「触媒二つ組」と呼ぶ)として記載される、キナーゼ触媒機構の利用を提供する。この変換は脱離基を脱離して、活性部位システイン残基と共有結合付加物を形成しうる求電子中間体をインサイチューで生成し、それにより標的酵素の機能を不可逆的に阻害することを含む。このシステイン残基はITK結晶構造においてCys442として特定しうる。ITK、BTK、BMX、Tec、TXK、BLK、EGFr、Her 2、Her 4およびJAK3を含む前述の三つ組を有するキナーゼ群は、DKC三つ組キナーゼと呼ぶ。本発明の様々な態様は、このキナーゼ群、その可能性のある下位群、およびその個々の構成員に関連する。
反応の動力学を特定することなく、標的キナーゼの阻害は阻害化合物との付加物を生成するための以下の一連の段階を経て起こる:
(1)触媒リジンN-Hが、C=Y(Y=O、S、NOR)官能基の形で存在する化合物中の水素結合受容体Yの水素結合距離(約1.8〜4.0オングストローム)内に配置される。C=Y結合の分極がC=Y基に対してアルファ位の炭素原子でプロトン(HA)の酸性度を高める。
(2)触媒二つ組のアスパラギン酸は塩基として作用するため、酸性プロトンHAを引き抜いて共役カルバニオンを生じ、これは標準の電子転位を通じてY=O、エノール、H-結合エノラートを生成する。Y=Sの場合はチオエノールまたはH-結合チオエノラートを生成し、Y=NORの場合はアルコキシ(R=アルキル)、アリールオキシ(R=アリール)またはヒドロキシ(R=H)エナミンを生成する。
(3)エノール/エノラート/エナミンの生成は、「ベータ脱離」として公知のプロセスにより、C=Yに対してベータ位の炭素に結合した脱離基の脱離を促進する。プロトン化可能なヘテロ原子Zを通じて化合物に結合された脱離基は、任意に化合物の他の部分にさらに連結されていてもよい。
(4)隣接システイン残基のスルフヒドリル基は強い求核種であるため、新しく生成した求電子性の脱離生成物と反応する。この付加反応(チオアルキル化)はキナーゼへの共有結合付加物を生じ、その不可逆的な活性の阻害および抑止を引き起こす。
(i)引き抜き可能なプロトンの隣接C-H結合分極、および触媒対のリシン残基への水素結合の二重の目的に役立つC=Y部分、
(ii)Yから約3〜5Åの距離の結合部位における特定の疎水性残基と相互作用する疎水性アリールまたはヘテロアリール基、
(iii)ヒンジ領域の主鎖と相互作用するいくつか(1から3つ)の疎水性ファーマコフォア、
(vi)以下に説明する関連するシステインのスルフヒドリル基の反応距離内に配置される、C=Y炭素原子からベータ位の炭素原子。
式中、
Arは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R3、R4、R5、およびR6は独立に水素または置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;かつ
R1およびR2は(a)独立に水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、ピペリジン、もしくはフラニルであるか;または(b)それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリールに融合してもしなくてもよい(i)5〜7員の置換されていてもよいアリール、(ii)5〜7員の置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは(iii)5〜7員の置換されていてもよい複素環を形成する。
式中、
GはN、CH、またはSであり;
G'はNH、CH、またはSであり;
n=0〜2であり;
R1およびR2は前述の定義のとおりであり;かつ
R7は水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;
R9は
から選択され;かつ
R10は水素、-OH、-COOH、-CONH2、または-NCOであり、
式中、R9がナフチルである場合、R5およびR6は両方がメチルではない。
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;
R11およびR12は水素、-OCH3、ハロゲン、-NO2、-CN、-CF3、-NCOR'(式中R'は水素またはC1-C4アルキルである)、フェニルオキシ、-OCF3、-NR'R''(式中R'およびR''は独立に水素またはC1-C4アルキルである)、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、および-SO2R'(式中R'は水素またはC1-C4アルキルである)から独立に選択され;かつ
R13は水素、C1-C4アルキル、
であり、
ただし式(III)は下記の化合物を含まない:
式(III)の化合物の一例は
である。
式中、
GGは水素、ジメチルアミノアルキル、アリール、C1-C6アルキル、シクロヘキシルアルキル、ピリジン、-COCF3;-CONR'R''、または
であり;
Jは水素、アラルキル、C1-C6アルキル、-CNHCOOR'、またはNR'R''であり;
Kは水素、ピリジン、アリール、-COOH、-CONR'R''、-COH、または-CNR'R''であり;
Lは水素またはアルキルオキシであり;かつ
R2は前述の定義のとおりである。
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;かつ
R1およびR2は独立に水素、C1-C4アルキル、
(式中R15はハロゲンまたはC1-C4アルキルであり、かつR16はC1-C4アルキルである)であるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
、
(式中R17およびR18は独立に水素または-OCH3である)、
(式中R1およびR2は独立に水素またはC1-C4アルキルである)、
(n=1〜4)、フェニル-C1-C4アルキル(ハロゲンで置換されていてもよい)から選択されるアリール基を形成するが、
は例外である。
式中、R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり、R1は水素であり、かつR2は
であり、式中R19は水素および
から選択されるか;または
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
であり、
AはNまたはOであり;
R20は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル-C1-C4アルキル、水素、C1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、
であり;
R17およびR18は独立に水素または-OCH3であり;
R21は-CONR'R''、-COR'、
であり;かつ
R'およびR''は水素およびC1-C4アルキルから独立に選択される。
式中、R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり、かつR22は水素、C1-C4アルキル、-NR'R''、-COH、-COOH、-CNR'R''、および-CONHR'から選択され、
式中R'およびR''は前述の定義のとおりである。
式中、R3、R4、R5、R6、G、およびG'は前述の定義のとおりであり;かつR23は水素、-NR'R''C1-C4直鎖アルキル、C1-C4アルキル、フェニル-C1-C4アルキル、-CONH2、および-COR'R''であり、
式中R'およびR''は前述の定義のとおりである。
式中、T、U、V、およびWは水素;ハロゲン;-O;C1-C3アルキル;およびC1-C3アルキルオキシから独立に選択され;かつR25は水素またはC1-C3アルキルである。代表的化合物には
が含まれる。
式中、T、U、V、およびWは水素;ハロゲン;-O;C1-C3アルキル;およびC1-C3アルキルオキシから独立に選択され;かつR8は水素またはC1-C3アルキルである。
式中、T、U、V、およびWは水素;ハロゲン;-O;C1-C3アルキル;およびC1-C3アルキルオキシから独立に選択され;かつR8は水素またはC1-C3アルキルである。
本発明の化合物は、好ましくは下記の活性の一つまたは複数を有していない:血管拡張、血圧降下、徐脈、抗うつ、抗不整脈、抗動脈硬化、血清コレステロール低下、トリグリセリドレベル低下、神経弛緩、抗炎症、精神安定、抗痙攣、麻酔、筋弛緩、抗真菌、抗菌、殺虫、燻蒸、駆虫、中枢神経系抑制、鎮静の拮抗、抗頻尿、抗ヒスタミン、抗アレルギー、気管支拡張、鎮痛、鎮痙、ムスカリン拮抗薬、アルツハイマー病に関連する異常にリン酸化された対らせん状フィラメントエピトープの産生を防止または低減、脂質低下、男性避妊、抗殺胞子、酸化窒素産生の阻害、または中枢神経系刺激活性。
a. 下記の構造式を有する化合物:
式中、nは0、1、2、または3であり、かつR1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
であり、かつYはアルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、アルキオキシ、アキルチオ、ハロゲノアルキルオキシ、ハロゲノアルキルチオ、シクロアルキル、またはシアン基である;
b. R3、R4、R5、およびR6がそれぞれ水素であり、かつR1およびR2がそれらが結合している窒素と一緒になって環
を形成している場合、Arがフェニルである式(I)の化合物;
c. 下記の構造式を有する化合物:
式中、Phは置換されていてもよい単環式炭素環アリール基であり、AlkはC1-C3低級アルキルであり、かつAmは三級アミノ基、その塩、N-オキシド、または四級アンモニウム誘導体である;
d. 下記の構造式を有する化合物:
式中、Ph1およびPh2は単環式カルボン酸アリール基およびその酸付加塩である;
e. 下記の構造式を有する化合物:
式中、RRは脂肪族、芳香族、およびアリール脂肪族基からなる群より選択され;RR1は水素、脂肪族、芳香族、およびアリール脂肪族基からなる群より選択され;-N(XX)はジアルキルアミンおよび複数のジアルキルアミンからなる群より選択される二級アミンの残基である;
f. 下記の構造式を有する化合物:
式中、R1およびR2は式(I)の定義のとおりであり、化合物
を含む;
g. 下記の構造式を有する化合物:
式中、R30はエチル-、プロピル-、イソプロピル-、ブチル-、もしくはイソブチル基または5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基である;
h. 下記の構造式を有する化合物:
式中、M2は水素、ハロゲン、またはC1-C12アルコキシであり、M1は水素またはハロゲンであり、かつM3およびM4は低級アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって(a)複素環式アミノ基もしくはN-低級アルキル四級複素環式アンモニウム基、または(b)トリ低級アルキルアンモニウムである;
i. 下記の構造式を有する化合物またはそのピクリン酸塩:
式中、M5は単純または置換アリール基であり、かつM6は単純または置換アミノ基である;
j. 下記の構造式を有する化合物:
式中、M7はチエニル、フェニルまたは置換フェニルである;
k. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X1、X2、およびX3はそれぞれ独立に水素またはアルキル基であり、かつX5およびX4はそれぞれ独立に水素もしくはアルキル基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Nに加えてN、S、およびOから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む、5、6、もしくは7個の環原子を有する複素環基を形成する;
l. R9がフェニルであり、かつR3、R4、R5、およびR6がそれぞれ水素である、式(II)の化合物;
m. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X6は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、または3-アザビシクロ-3,2,2ノナンを形成し、化合物
を含む;
n. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X7は水素またはフッ素であり;X8はN(X9)フェニル(式中フェニルはC1-C8アルコキシ、C1-C8アルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンで一置換されていてもよい)、-C(OH)(X9)フェニル(式中フェニルはC1-C8アルコキシ、C1-C8アルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンで一置換されていてもよい)、またはフェニル(式中フェニルはC1-C8アルコキシ、C1-C8アルキル、トリフルオロメチル、またはハロゲンで一置換されていてもよい)であり;かつX9は水素、C1-C8アルキル、または低級アルカノイルである;
o. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X9およびX10はそれぞれ1から4個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族炭化水素であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジン、ペルヒドロアゼピノ、およびモルホリノから選択される複素環基を形成する;
p. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X11はC2-C3アルキルである;
q. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X11は水素、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、ニトロ、またはC1-C4二級アミンであり;X12は(CH2)nOX13であり;nは2または3であり;かつX13は2つのハロゲン、2つのC1-C4アルキル、ハロゲンとニトロ、ハロゲンとC1-C4アルキル、ハロゲンとC1-C4アルコキシ、またはC1-C4アルコキシとC1-C4アルコイルで二置換されたC1-C4アルコキシフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、またはフェニルである;
r. 下記の構造式を有する化合物:
式中、X14、X15、およびX16は独立に水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、ハロゲノ-C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、かつX14、X15、およびX16の2つは一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンオキシを形成してもよく;X18は水素またはC1-C4アルキルであり;かつX17はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはアゼピニルである;
s. 下記の構造式を有する化合物:
式中、
Arはアリール基であり;かつX19およびX20は(a)両方ともC1-C6アルキルであるか、または(b)N原子と一緒になって飽和複素環基の残りの構成員を形成し、かつX21は-OH、C1-C6アルキル、またはアリールである;
t. 下記の構造式を有する化合物:
式中、R1およびR2は独立にアルキル基であるか;またはR1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい式
の複素環基を完成し;R3は水素またはC1-C4アルキルであり;かつX22、X23、およびX24は独立にC1-C4アルキル、ハロゲン、またはハロゲノ-C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノ-C1-C4アルコキシ、ハロゲノ-C1-C4アルキルチオ、炭素原子3から7個のシクロアルキル、またはシアノである;
u. 下記の構造式を有する化合物:
式中、Arは無置換アリールまたはヒドロキシル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンで置換されたアリール、あるいは無置換ベンゾ[b]チエニル基またはヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基もしくはハロゲンで置換されたベンゾ[b]チエニル基であり;R5は水素またはC1-C4アルキルであり;かつX25はピペリジン以外の基である;
v. 下記の構造式を有する化合物:
式中、L1およびL2は独立にハロゲンまたはアルキルであり;L6およびL7は独立に水素またはアルキルであり;かつL3およびL4は独立に水素もしくは脂肪族基であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成する;
w. R3およびR4が水素である場合、
は
ではなく、式中L8はカルボニル、スルホニル、メチレン、または置換されていてもよいフェニルで置換されたメチレンであり;かつArはアリール基である、式(I)、(IV)、(VI)、(VII)、(IX)、および(XI)の化合物;
x. 下記の構造式を有する化合物:
式中、T1はO、S、またはNT7であり;T7は水素、C1-C4アルキル、およびCH2CH2COAr1であり;T6は水素、C1-C6アルキルであるか、またはT6およびアリール基上の置換基は一緒になってCH2、CH2CH2、CH2O、またはCH2Sであって5もしくは6員環を形成し、式中環はC1-C6アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく;T5は水素、C1-C6アルキル、または置換されていてもよいフェニルであり;T2、T3、およびT4は独立に水素またはC1-C6アルキルであり;かつArおよびAr1はアリールまたは置換されていてもよいフェニルである;ならびに
y. 下記の化合物:
本発明の化合物は当技術分野において周知の方法を用いて医用薬剤として製剤することができる。本発明の薬学的製剤は典型的に、担体と混合し、希釈剤で希釈し、かつ/あるいはカプセル、サシェ、カシェ、紙もしくは他の容器の形の摂取可能な担体により、またはアンプルなどの使い捨て容器により封入またはカプセル化した、少なくとも一つの本発明の化合物を含む。
特定された化合物をヒト患者に、単独または適当な担体もしくは賦形剤と混合した薬学的組成物中のいずれかで、血液関連の癌(例えば、リンパ腫および白血病)および自己免疫障害を治療または改善するための用量で投与することができる。移植前、移植中および/または移植後に移植患者の免疫系を抑制するために、細胞内キナーゼ活性の低下も有用である。
本発明の薬学的製剤は、局所または全身投与することができる。適当な投与経路には、経口、肺、直腸、経粘膜、腸、非経口(筋肉内、皮下、髄内経路を含む)、結節内、くも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻内、眼内、経皮、局所、および膣経路が含まれる。詳細に前述したとおり、剤形には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、坐剤、液剤、カプセル剤、クリーム、パッチ、ミニポンプなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。標的指向送達システムを用いることもできる(例えば、標的特異的抗体でコーティングしたリポソーム)。
本発明の薬学的組成物は、少なくとも一つの活性成分を治療上有効な量で含む。「治療上有効な量」は、患者に投与した場合に、治療中の疾患の特徴における測定可能な改善(例えば、検査値の改善、症状の発現の遅延、症状の重症度の軽減、CD25aまたはIL2などの生体マーカーのレベルの改善)をもたらす、活性物質の量である。改善は治療上有効な量の1回投与後に明らかとなりうる。通常、最適な効果を得る、または維持するために、複数回投与を用いる。好ましい態様において、投与頻度は1ヶ月に2回から1週間に1回、1日に数回、例えば1日に1〜4回までの範囲でありうる。別の態様において、投与は徐放性製剤、または長期もしくは持続注入によるものでありうる。投与頻度は一定期間にわたりあらかじめ決めたレベル以上の全身または局所濃度が得られるように選択することができる。期間は投与から投与までの間隔のすべて、もしくはかなりの部分であるか、または徐放もしくは注入の期間を含むことができる。いくつかの態様において、治療スケジュールは、化合物濃度を一定期間(例えば、数日または1週間)維持し、次いで一定期間(例えば、1、2、3、または4週間)投与を停止することにより減衰させることが必要となりうる。
1-ナフタレン-2-イル-プロパ-2-エン-1-オールの調製
ナフトアルデヒド(5.0g、32.0mmole)を無水テトラヒドロフランに溶解し、-78℃、N2(g)雰囲気下で撹拌した。混合物に臭化ビニルマグネシウム(50ml、THF中1M溶液)を加え、反応混合物を室温まで加温して終夜撹拌した。水で反応停止し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物で得た(5.0g、85%)。ESI-MS m/z 185 (M+H)+.
1-ナフタレン-2-イル-プロペノンの調製
ジクロロメタン(30ml)中の1-ナフタレン-2-イル-プロパ-2-エン-1-オール(1.3g、7.0mmole)の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(1.5g、7.0mmole)を加えた。混合物を室温で酸化が完了するまで撹拌した。溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに再度溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで0〜100%EtOAc-Hx勾配を用いて精製し、所望の生成物を黄色油状物で得た(280mg、22%)。ESI-MS m/z 183 (M+H)+.
1-ナフタレン-2-イル-3-ピペリジン-1-イル-プロパン-1-オンの調製
1-ナフタレン-2-イル-プロペノン(10mg、0.05mmole)を96穴ポリプロピレンプレートの1つのウェル中のDMSO(100μl)に溶解した。混合物にピペリジン(12μl、0.10mmole)およびジイソプロピルエチルアミン(17μl、0.1mmole)を加えた。完了後、生成物をHPLCを用いて精製し、所望の生成物を得た(50mm×10mm Phenomenex GEMINI(商標)カラムで30〜100%アセトニトリル-水勾配を用いて)。ESI-MS m/z 268 (M+H)+.
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシドの調製
7-アザインドール(10g、84.7mmol)をエーテル(300mL)に室温で溶解した。M-CPBA(29.1g、1.5当量)を分割して加え、手動で撹拌した。すべての酸化剤を加えた後、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。LC/MSにより完全な変換が見られた。混合物をろ過し、固体をエーテル(40mL×3)で洗浄し、風乾した。この固体のd6-DMSO中でのNMR分析により、生成物はほとんどが1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシドのメタ-クロロ安息香酸塩であることが判明した(オフホワイト、17.9g);MS: m/z 135.3 [MH+].
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシドのm-CBA塩(9g)をPOCl3(46mL、7.5当量)に溶解した。混合物を90℃で15時間と、106℃でさらに4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、POCl3のほとんどを高減圧下で蒸留した。残渣をCH3CN(10mL)に溶解した。水(20mL)をゆっくり加えて反応を停止した。得られた混合物を10N NaOHを用いてpH約9に調節した。固体をろ過した。粗製固体をTHF(数ml)に再度溶解し、0〜10%MeOH-DCMを用いてコンビフラッシュにかけ、4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをわずかに帯黄色の固体で得た(4g)。MS: m/z 154.9 [MH+].
1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノンの調製
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(500mg、3.27mmol) をジオキサン(11mL)に溶解した。4-アセチルフェニルボロン酸(802mg、4.9mmol、1.5当量)、dppfPdCl2(41mg、0.03mmol、0.01当量)およびNa2CO3(2N水溶液、8.6mL)を加えた。混合物を減圧し、N2を流し、160℃で15分間マイクロ波にかけた。この同じ反応を6バッチ行った。粗製混合物を集め、DCM(40mL)と水(20mL)との間で分配した。残渣をヘキサン/EtOAc(0%から100%)を用いてコンビフラッシュにかけ、遊離塩基アザインドール誘導体をわずかに帯黄色の固体で得た。固体をDCM(20mL)に再度溶解し、氷浴中で撹拌した。エーテル中の2M HCl溶液(10mL)を滴下した。沈澱をろ過し、乾燥して、1-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノン(2.5g、48%)を得た。MS: m/z 237.3 [MH+].
1-[3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノンの調製
2-クロロピリジン-4-ボロン酸(11.0g、69.9mmol)、3-ブロモアセトフェノン(11.2mL、83.9mmol、1.2当量)、Na2CO3(35mL、244.65mmol、3.5当量)およびdppfPdCl2(572mg、0.07mmol、0.01当量)をTHF(200mL)中で混合した。混合物を加熱還流し、この温度で6時間続けた。次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMと水(100mL/40mL)との間で分配した。層を分離し、水層をDCM(2×40mL)でさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAc(1/1)を用いてクロマトグラフィにかけ、1-[3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノンを白色固体で得た(9.5g、58%)。MS: m/z 232.1 [MH+].
N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドの調製
ジオキサン(12mL)中の1-[3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノン(500mg、2.16mmol)、ベンズアミド(523mg、4.32mmol、2当量)、キサントホス(120mg、0.21mmol、0.1当量)、Pd(OAc)2(24mg、0.10mmol、0.05当量)、K2CO3(448mg、3.24mmol、1.5当量)の脱気混合物を150℃で1時間マイクロ波照射した。LC/MS制御。変換は出発原料の消失によりほぼ100%であった。二量体(M+:392)が主たる副生成物であった。この時点で出発原料がいくらかでも未反応であれば、キサントホスおよびPd(OAc)2をさらに追加して、混合物をさらに30分間マイクロ波にかけてもよい。次いで、混合物をDCMと水(20mL/10mL)との間で分配した。層を分離し、水層をDCM(2×20mL)でさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAc(1/1)を用いてクロマトグラフィにかけ、N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドを白色固体で得た(375mg、55%)。MS: m/z 317.1 [MH+].
N-{4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ベンズアミドの調製
N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド(200mg、0.632mmol)、モルホリンHCl塩(78mg、0.632mmol、1当量)およびパラホルムアルデヒド(19mg、0.632mmol、1当量)をマイクロ波チューブ内のジオキサン(2mL)中で混合した。これを180℃で15分間照射した。混合物をDCM/水(10mL/5mL)との間で分配した。水層をDCM(2×10mL)でさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM/MeOH(20/1)を用いてクロマトグラフィにかけ、N-{4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ベンズアミドをわずかに帯黄色の固体で得た(100mg、38%)。MS: m/z 416.3 [MH+].
1-[3-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オンの調製
N-{4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ベンズアミド(100mg、0.32mmol) をHCl(2mL、6N)中に溶解した。混合物を140℃で30分間マイクロ波照射した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、NaOHでpH約9まで中和した。層を分離し、水層をDCM(2×15mL)でさらに洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を精製して、1-[3-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オン(TFA塩)を白色固体で得た(84mg、78%)。MS: m/z 312.3 [MH+].
N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-4-tert-ブチル-ベンズアミドの調製
N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドの調製と同じ方法に従い、N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-4-tert-ブチル-ベンズアミド(130mg、81%、わずかな不純物)を1-[3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノン(100mg、0.43mmol)および4-tert-ブチルベンズアミド(153mg、0.86mmol)から得た。MS: m/z 373.1 [MH+].
4-tert-ブチル-N-{4-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ベンズアミドの調製
1-[3-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オンの調製と同じ方法に従い、4-tert-ブチル-N-{4-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ベンズアミド(12mg、30%)をN-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-4-tert-ブチル-ベンズアミド(36mg、0.1mmol)から得た。MS: m/z 472.3 [MH+].
N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミドの調製
N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミドの調製と同じ方法に従い、N-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド(50mg、50%、わずかな不純物)を1-[3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-エタノン(100mg、0.43mmol)およびアセトアミド(26mg、0.86mmol)から得た。MS: m/z 255.1 [MH+].
N-{4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミドの調製
1-[3-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オンの調製と同じ方法に従い、N-{4-[3-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-アセトアミド(10mg、20%)をN-[4-(3-アセチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド(50mg、0.2mmol)から得た。MS: m/z 354.3 [MH+].
インビトロアッセイ
IL-2産生の測定
ヒトT細胞株を、抗CD3モノクローナル抗体であらかじめコーティングした96穴プレートに播種した。ウェルを未処理のままにするか、または抗CD28で2日間処理した。上清を回収し、ヒトIL-2 ELISAアッセイを用いて、試験化合物存在下または非存在下でのIL-2産生を試験した。
ヒトT細胞株を、抗CD3モノクローナル抗体であらかじめコーティングした96穴プレートに播種した。ウェルを未処理のままにするか、または抗CD28で2日間処理した。細胞増殖を、市販のCELLTITER-GLO(商標)アッセイ(Promega)を用い、試験化合物存在下または非存在下で測定した。
化合物をHITHUNTER(商標)酵素断片相補法(Discoverx)を用いてスクリーニングした。簡単に言うと、組換えにより生成したN-末端His標識ITKキナーゼドメイン(アミノ酸352〜617)を様々な濃度の個々の化合物と共にインキュベートした。ATPおよび基質を加え、キナーゼ反応を2〜16時間進行させた。市販の検出試薬を加え、2〜4時間反応させた。反応を発光により評価した。初期結果を全長組換えITKタンパク質を用いて確認した。
インビボ試験
いくつかの代表的化合物を、マウスインビボ腫瘍モデルにおける有効性について評価した。NOD/SCIDマウスにT細胞白血病/リンパ腫細胞を腹腔内に移植した。1つの群は媒体だけで治療し(模擬治療)、その一方で他の群はいくつかの小分子阻害剤により腹腔内経路で治療した。腫瘍の成長を、腹腔内洗浄およびFACS分析により評価した。表6に媒体のみで治療した模擬群に対する腫瘍成長の阻害パーセントをまとめている。本試験で評価した化合物の用量は最大耐容量よりも低く、極めて低い毒性しか示さなかった。
化合物活性メカニズム
この化合物クラスはTecおよびEGFRなどのキナーゼファミリー、ならびに少数の他のキナーゼのキナーゼドメインと選択的に相互作用する。この化合物のクラスは、脱離基のインサイチューでの脱離による反応性アミノエチルC=Y弾頭部の露出を含むメカニズムを通して、キナーゼ結合ドメインのATP結合部位で不可逆的に反応することを示す証拠がある。化合物はC=Y基に隣接する引き抜き可能なプロトンを含み、これは対象となるキナーゼの活性部位で適当な触媒環境に曝された後、ベータ-アミノ官能基の脱離を促進する。この脱離によって反応性求電子種(一般にはマイケル受容体部分と呼ばれる)が生じ、これはキナーゼ活性部位に隣接するシステイン残基があることで、このシステイン残基とインサイチューで生じた求電子種との間の共有結合付加物を速やかに生成する。キナーゼと求核性システインに極めて近い触媒環境との組み合わせは、この作用メカニズムを説明する重要で独特の条件である。下記のデータは、インサイチューでの脱離が本発明で示す化合物の阻害活性を増進することを裏付けている。脱離を妨げる様式で化合物を修飾すると、化合物は阻害活性を示すことができない。
キナーゼを選択するための共有結合
関連するシステインの近くでの脱離の結果、化合物とキナーゼドメインとの間で共有結合付加物が生成する。後に続く不可逆的結合は、表面プラズモン共鳴(SPR)および化合物とキナーゼとの共沈を含むいくつかの方法によって示すことができる。
システイン442の付加物生成への寄与
本明細書に示す化合物がTecおよびEGFRキナーゼのキナーゼドメインと相互作用するメカニズムを確認するために、発明者らはITKキナーゼドメインの点突然変異を作成し、それにより鍵となるアミノ酸、すなわちC442をアラニンに変異させた。タンパク質を市販のバキュロウイルス発現系で製造元者の一般的プロトコルを用いて発現させた(Invitrogen、pBlueBac)。タンパク質を標準の技術を用いて発現および精製した。野生型(WT)ITKキナーゼドメインおよびC442Aキナーゼドメインはいずれもキナーゼ活性を示した。WT-ITKの活性は本出願に示す化合物によって阻害されたが、同じ化合物はC442A突然変異型キナーゼドメインには活性を示さなかった。
Claims (40)
- DKC三つ組キナーゼ活性部位に結合するタンパク質キナーゼ阻害剤であって、
(a)キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のキナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体;
(b)キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトンであって、引き抜き可能なプロトンの除去により、エノール/エノラートまたはチオール/チオラートまたはエナミンへの電子転位が可能な共役系が生じる引き抜き可能なプロトン;
(c)さらなる電子転位によってβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成される脱離基であって、阻害剤とキナーゼの少なくとも一つの配座はマイケル受容体部分がシステイン求核体から3〜10Åの距離内に位置するような配座であり、酵素のマイケル付加物を形成する反応を生じる、脱離基;
(d)キナーゼのヒンジ領域、いくつかの疎水性残基、親水性残基、およびその組み合わせからなる群より選択される、ATP結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含み、
ただし
ではなく、かつインビトロキナーゼアッセイにおいてITKを0.00085μM〜1μMのIC50で阻害し、かつ/またはBTKを0.00072μM〜1μMのIC50で阻害する、タンパク質キナーゼ阻害剤。 - キナーゼ結合部分が適当な疎水性アリール、ヘテロアリールまたはアルキル基を有するゲートキーパー残基でキナーゼと接触する、請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
- キナーゼ結合部分が疎水性アリール、ヘテロアリールまたはアルキル基を有するゲートキーパー残基を回避して内部疎水性部位に接近する、請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
- キナーゼ結合部分が、阻害剤のアリールまたはヘテロアリール基にある水素結合受容体および供与体を通じて、主鎖アミド部分への水素結合によりヒンジ領域でキナーゼに接触する、請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
- キナーゼ結合部分が少なくとも一つの活性部位疎水性残基と相互作用し、それにより全体の結合エネルギーが高まる、請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
- 下記の構造式を有する請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;かつ
R1およびR2は独立に水素、C1-C4アルキル、
(式中R15はハロゲンまたはC1-C4アルキルであり、かつR16はC1-C4アルキルである)であるか、またはR1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
、
(式中R17およびR18は独立に水素または-OCH3である)、
(式中R1およびR2は独立に水素またはC1-C4アルキルである)、
(式中n=1〜4)、およびハロゲンで置換されていてもよいフェニル-C1-C4アルキルから選択されるアリール基を形成する。 - 下記の構造式を有する請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R3、R4、R5、およびR6は前述の定義のとおりであり;かつ
R1は水素であり、R2は
である(式中R19は水素および
から選択される)か;または
R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって
であり;
AはNまたはOであり;
R20は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル-C1-C4アルキル、水素、C1-C4アルキル、アミノC1-C4アルキル、
であり;
R17およびR18は独立に水素または-OCH3であり;
R21は-CONR'R''、-COR'、
であり;かつ
R'およびR''は水素およびC1-C4アルキルから独立に選択される。 - (a)薬学的に許容される媒体;および
(b)請求項1記載の化合物
を含む組成物。 - (a)請求項1記載の化合物;および
(b)DKC三つ組キナーゼドメイン
を含む付加物。 - キナーゼ活性を阻害する方法であって、DKC三つ組キナーゼを請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させ、それによりDKC三つ組キナーゼのキナーゼ活性が阻害される工程を含む、方法。
- 接触が無細胞系で起こる、請求項26記載の方法。
- 接触が細胞内で起こる、請求項26記載の方法。
- 細胞がインビトロにある、請求項28記載の方法。
- 細胞が患者内にある、請求項29記載の方法。
- 患者が移植臓器、自己免疫疾患、または血液細胞悪性疾患を有する、請求項30記載の方法。
- DKC三つ組キナーゼに結合している請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤を含む複合体。
- DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項32記載の複合体。
- DKC三つ組キナーゼに結合している請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤からなる、請求項32記載の複合体。
- DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項34記載の複合体。
- DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項1記載のタンパク質キナーゼ阻害剤。
- DKC三つ組キナーゼドメインがITKまたはBTKキナーゼドメインである、請求項25記載の付加物。
- DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項26記載の方法。
- DKC三つ組キナーゼを阻害するための薬物の調製における、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
- DKC三つ組キナーゼがITKまたはBTKである、請求項39記載の使用。
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EP3119910A4 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-21 | Pharmacyclics LLC | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
US9937171B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-04-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
CA2959602A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US9545407B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Pharmacyclics Llc | Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
US10005760B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-06-26 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an ERK inhibitor |
MD3265084T2 (ro) | 2015-03-03 | 2024-05-31 | Pharmacyclics Llc | Formulări farmaceutice ale inhibitorului tirozin kinazei Bruton |
JP2018525411A (ja) | 2015-08-31 | 2018-09-06 | ファーマサイクリックス エルエルシー | 多発性骨髄腫を治療するためのbtk阻害剤の組み合わせ |
AU2017293423B2 (en) | 2016-07-05 | 2023-05-25 | Beigene, Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer |
US10927117B2 (en) | 2016-08-16 | 2021-02-23 | Beigene Switzerland Gmbh | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
DK3500299T3 (da) | 2016-08-19 | 2024-01-29 | Beigene Switzerland Gmbh | Kombination af zanubrutinib med et anti-CD20- eller et anti-PD-1-antistof til anvendelse i behandling af cancer |
AU2017326558B2 (en) | 2016-09-19 | 2022-01-06 | Mei Pharma, Inc. | Combination therapy |
JP2019532997A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-14 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | T細胞療法とbtk阻害剤との併用療法 |
CN110461847B (zh) | 2017-01-25 | 2022-06-07 | 百济神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 |
WO2019103857A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of peripheral blood lymphocytes (pbls) from peripheral blood |
MX2019013202A (es) | 2017-05-10 | 2020-01-21 | Iovance Biotherapeutics Inc | Expansion de linfocitos de infiltracion de tumor a partir de tumores liquidos y usos terapeuticos de los mismos. |
CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
US11377449B2 (en) | 2017-08-12 | 2022-07-05 | Beigene, Ltd. | BTK inhibitors with improved dual selectivity |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
MX2020011527A (es) | 2018-05-03 | 2021-02-26 | Juno Therapeutics Inc | Terapia de combinación de una terapia de células t-receptor de antígeno quimérico (car) y un inhibidor de cinasa. |
WO2019217753A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
MX2021010288A (es) | 2019-03-01 | 2021-09-23 | Iovance Biotherapeutics Inc | Expansion de linfocitos infiltrantes de tumores a partir de tumores liquidos y usos terapeuticos de los mismos. |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
WO2024098024A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
WO2024123175A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Compositions for treating immune checkpoint blockade therapy resistant cancers |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037843A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005095406A1 (en) * | 2004-01-26 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
Family Cites Families (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3314970A (en) * | 1967-04-18 | Pykrolidino ketones | ||
US2282907A (en) * | 1941-05-01 | 1942-05-12 | Us Rubber Co | Parasiticide |
US2649444A (en) | 1948-10-19 | 1953-08-18 | Burroughs Wellcome Co | Process for the preparation of amino ketones |
US2778853A (en) * | 1952-09-10 | 1957-01-22 | Merck & Co Inc | Deamination process |
US2771391A (en) | 1953-08-20 | 1956-11-20 | Allied Lab Inc | Physiologically active p-alkoxy-beta-piperidinopropiophenones causing cns depressantand anesthetic effects in animals |
US2997479A (en) | 1955-07-01 | 1961-08-22 | Endo Lab | 1, 1-diphenyl-1-hydroxy-4-(pyrrolidyl)-butanone-2 |
BE561320A (nl) | 1956-10-04 | 1960-05-20 | Lab Pharmaceutica Nv | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 4-carbalkoxy-4-fenyl piperidine derivaten. |
US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
CH402859A (de) * | 1960-05-24 | 1965-11-30 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen |
US3252996A (en) * | 1962-10-02 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | Alpha-pyrrolidinomethyl valero and caprophenones |
US3151124A (en) | 1961-11-20 | 1964-09-29 | Ciba Geigy Corp | Alpha oxy-beta alkyl-gamma tertiary amino-alpha phenyl propanes |
NL125054C (ja) * | 1962-06-11 | |||
US3203962A (en) | 1962-10-11 | 1965-08-31 | Ciba Geigy Corp | Alpha-phenyl-beta pyrrolidino-propiophenones |
US3310566A (en) * | 1963-11-18 | 1967-03-21 | American Home Prod | Substituted 4-piperidino-butyrophenone oximes |
US3284453A (en) | 1964-09-29 | 1966-11-08 | American Cyanamid Co | 4-(2-aroylethyl)-1-piperazinecarboxylic acid esters |
US3364210A (en) | 1964-10-05 | 1968-01-16 | American Cyanamid Co | Substituted 3-aminoacrylophenones and method of preparing the same |
NL143925C (ja) * | 1965-03-09 | |||
US3816433A (en) * | 1965-03-24 | 1974-06-11 | Ferrosan Ab | 4-fluoro-ypsilon-(4-methylpiperidino)-butyrophenone and its pharmaceutically acceptable salts |
GB1079520A (en) * | 1965-07-19 | 1967-08-16 | Roche Products Ltd | Novel tetrahydro-isoquinoline derivatives and a process for the manufacture thereof |
US3317538A (en) * | 1965-10-22 | 1967-05-02 | American Home Prod | 4, 4'-diamino-butyrophenones |
US3417087A (en) | 1965-12-27 | 1968-12-17 | Research Corp | 3(aminopropionyl)benzothiophenes |
US3364120A (en) * | 1966-01-24 | 1968-01-16 | Babcock & Wilcox Co | Nuclear control rod actuator |
US3637704A (en) * | 1967-10-18 | 1972-01-25 | Dainippon Pharmaceutical Co | 1gamma-(p-fluorobenzoyl)propyl-4-phenylalkyl piperazine |
GB1186495A (en) * | 1968-02-20 | 1970-04-02 | Delalande Sa | 0-[3-(4-Fluorobenzoyl) Proplyl]-4-Substituted Piperazines, their Acid Addition Salts and their method of preparation |
GB1196721A (en) | 1968-02-23 | 1970-07-01 | Ici Ltd | Piperazine Derivatives |
CH503726A (de) | 1968-04-29 | 1971-02-28 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren |
US3465080A (en) | 1968-10-07 | 1969-09-02 | American Cyanamid Co | Therapeutic compositions containing morpholinoalkylene - indoles and methods of administering such in the treatment of depression |
FR2035749A1 (ja) | 1969-02-06 | 1970-12-24 | Bellon Labor Sa Roger | |
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
GB1262965A (en) | 1969-03-21 | 1972-02-09 | Ferrosan As | Butyrophenones |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3651085A (en) * | 1969-04-14 | 1972-03-21 | Robins Co Inc A H | 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines |
US3703527A (en) | 1969-06-04 | 1972-11-21 | Hoffmann La Roche | Preparation of mannich-bases |
US3907812A (en) | 1969-07-16 | 1975-09-23 | Sumitomo Chemical Co | Butyrophenone derivatives |
US3936468A (en) * | 1969-10-27 | 1976-02-03 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Phenylbutanol derivatives |
US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
US3651067A (en) * | 1970-04-15 | 1972-03-21 | Usv Pharma Corp | Styrene ethers of amino alcohols |
DE2021470A1 (de) | 1970-05-02 | 1971-11-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Piperazinderivate |
FR2092133B1 (ja) | 1970-05-06 | 1974-03-22 | Orsymonde | |
US4029801A (en) | 1970-09-03 | 1977-06-14 | John Wyeth & Brother Limited | Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension |
US4148796A (en) * | 1971-03-15 | 1979-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | γ-Piperidinobutyrophenones |
US3794677A (en) * | 1971-07-01 | 1974-02-26 | American Home Prod | Di(lower)alkylamino-and heteroamino-(lower)alkyl-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluic acid esters and derivatives |
US3969356A (en) | 1971-09-13 | 1976-07-13 | Kali-Chemie Aktiengesellschaft | N-[3-(p-f-benzoyl)-propyl]-N'-[2.(nitro,nitro-el, or methoxyphenyl)-ethyl]-p |
US3850935A (en) | 1971-10-16 | 1974-11-26 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts |
JPS4948957B2 (ja) * | 1971-10-26 | 1974-12-24 | ||
US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
BE795671A (fr) | 1972-02-21 | 1973-08-20 | Ugine Kuhlmann | Nouveaux medicaments antiuriques |
US3951978A (en) * | 1972-04-22 | 1976-04-20 | Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. | 1,3-Disubstituted 3-aroylpropanes and process for the preparation thereof |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3922266A (en) | 1972-06-28 | 1975-11-25 | Sumitomo Chemical Co | Aryl ketones and production thereof |
US3900478A (en) | 1973-01-29 | 1975-08-19 | Squibb & Sons Inc | 2-methyl-2-piperidino-3'-(trifluoromethyl) propiophenone |
CH591464A5 (ja) | 1973-03-12 | 1977-09-15 | Kali Chemie Ag | |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3873539A (en) * | 1973-10-03 | 1975-03-25 | Sandoz Ag | Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones |
US4054570A (en) | 1973-10-18 | 1977-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Piperidinobutyrophenones |
US3992546A (en) | 1973-10-18 | 1976-11-16 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics |
US3944064A (en) | 1973-10-26 | 1976-03-16 | Alza Corporation | Self-monitored device for releasing agent at functional rate |
US3995047A (en) | 1973-12-14 | 1976-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions |
US4181803A (en) * | 1973-12-14 | 1980-01-01 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and preparation thereof |
US3912755A (en) | 1974-01-30 | 1975-10-14 | Lilly Co Eli | Preparation of pharmaceutical intermediates |
US3931197A (en) * | 1974-02-08 | 1976-01-06 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted piperidine derivatives |
US4069331A (en) * | 1974-05-16 | 1978-01-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(p-fluorobenzoyl-n-propyl)-4-piperidylamides and salts thereof |
IL48319A0 (en) | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
US4028366A (en) | 1975-01-20 | 1977-06-07 | Sterling Drug Inc. | 2-Naphthyl-lower-alkanoylamines |
US4169892A (en) * | 1975-04-03 | 1979-10-02 | Innothera | 1-(benzothien-2'-yl)-3-morpholino propanones and therapeutic compositions containing same |
GB1498884A (en) | 1975-04-15 | 1978-01-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Aminoacetamide-pyridyl-tetrahydropyridyl and-piperidyl derivatives |
FR2316939A1 (fr) | 1975-07-08 | 1977-02-04 | Troponwerke Dinklage & Co | Derives de 2-benzopyranone et leur application comme medicaments |
FI60559C (fi) * | 1975-07-17 | 1982-02-10 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
FR2325379A1 (fr) | 1975-09-29 | 1977-04-22 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux derives de 2-(2-hydroxyethyl)tetrahydro-1,4 oxazines substituees et leur application comme medicaments antispasmodique |
DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4333941A (en) | 1975-12-22 | 1982-06-08 | The Dow Chemical Company | Inhibition of enveloped viruses with phenyl ketones |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
FR2361883A2 (fr) | 1976-04-09 | 1978-03-17 | Fabre Sa Pierre | Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire |
DE2718405A1 (de) * | 1977-04-26 | 1978-11-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung |
JPS54125630A (en) * | 1978-02-22 | 1979-09-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component |
DE2933636A1 (de) | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
FR2443246A1 (fr) | 1978-12-05 | 1980-07-04 | Pharmindustrie | Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1 |
US4293561A (en) | 1979-03-09 | 1981-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives |
US4283404A (en) | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
DE2939292A1 (de) | 1979-09-28 | 1981-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3041199A1 (de) * | 1979-11-14 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue stilbenverbindungen, deren herstellung und verwendung |
FR2473518A1 (fr) | 1980-01-16 | 1981-07-17 | Unicler | Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE3019497A1 (de) | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
DE3019496A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
US4400380A (en) | 1980-07-02 | 1983-08-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiviral 1-aryl-5-amino-1-penten-3-ones |
US4397850A (en) | 1981-10-07 | 1983-08-09 | Sandoz, Inc. | Isoxazolyl indolamines |
JPS5944371A (ja) | 1982-09-07 | 1984-03-12 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1―フエニル―2―メチル―3―(1―ピロリジニル)―1―プロパノン誘導体 |
FR2534912B1 (fr) | 1982-10-26 | 1985-06-28 | Lafon Labor | Nouveaux derives de (2,4,6-trimethoxyphenyl) - (3-piperidinopropyl) -cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
DE3465636D1 (en) * | 1983-02-18 | 1987-10-01 | Ciba Geigy Ag | Coloured photo-curable mouldings |
US4515793A (en) * | 1983-07-27 | 1985-05-07 | Edna Mcconnell Clark Foundation | Phenylpiperazines which are useful in the treatment of schistosomiasis |
EP0138754B1 (de) * | 1983-08-15 | 1988-05-25 | Ciba-Geigy Ag | Photohärtbare Gemische |
HU33131A (ja) * | 1984-01-26 | 1984-10-29 | ||
FR2560873B1 (fr) * | 1984-03-09 | 1986-09-26 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation |
DE3413897A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | (beta)-naphthylalkylamine |
US4544663A (en) | 1984-05-07 | 1985-10-01 | Sandoz, Inc. | Indolamine derivatives as anti-fertility agents |
DE3436450A1 (de) | 1984-10-05 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von p-aminoethylketonen |
US5057535A (en) | 1985-04-11 | 1991-10-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Derivatives of an aminoketone |
FR2584715B1 (fr) | 1985-07-10 | 1987-10-09 | Lafon Labor | Phenyl-(3-hexamethyleneiminopropyl)-cetone, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
EP0219756B1 (de) * | 1985-10-09 | 1994-01-05 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Acrylsäureamide |
DE3602016A1 (de) | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Pyri(mi)dyl-oxy- und thio-benzoesaeure-derivate |
FR2597864B1 (fr) | 1986-04-28 | 1990-11-16 | Lafon Labor | Nouveaux derives de la n-((trimethoxy-2,4,6-benzoyl)-3 propyl) piperidine, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique |
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
US4766118A (en) * | 1986-12-22 | 1988-08-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-benzoxazinyl- and 6-benzothiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical use |
JPH0637389B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-05-18 | 北陸製薬株式会社 | 頻尿治療剤 |
ATE82282T1 (de) | 1987-01-20 | 1992-11-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Aromatische heterozyklische karbonsaeureamidabkoemmlinge, verfahren zur herstellung und arzneimittel, die diese enthalten. |
US4840950A (en) | 1987-02-11 | 1989-06-20 | Sterling Drug Inc. | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles |
US4874761A (en) | 1987-02-11 | 1989-10-17 | Sterling Drug Inc. | 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles |
EP0284561B1 (de) | 1987-03-26 | 1993-05-12 | Ciba-Geigy Ag | Neue alpha-Aminoacetophenone als Photoinitiatoren |
US4870083A (en) | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
US5196439A (en) * | 1987-11-27 | 1993-03-23 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases |
US4791045A (en) | 1988-01-25 | 1988-12-13 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Photosensitizers and polymerizable compositions with mannich bases and iodonium salts |
IT1231260B (it) * | 1988-11-16 | 1991-11-28 | Sergio Bertini Curri | Farmaco e metodo per aumentare volume e velocita' del flusso microcircolatorio capillare a livello cutaneo |
JPH0660141B2 (ja) * | 1989-09-12 | 1994-08-10 | 三井東圧化学株式会社 | ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤 |
US5182284A (en) * | 1990-01-26 | 1993-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compounds, processes for preparation thereof and medical uses thereof |
US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
US5276035A (en) * | 1990-07-26 | 1994-01-04 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
US5750542A (en) | 1993-09-28 | 1998-05-12 | Pfizer | Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors |
FR2680366B1 (fr) * | 1991-08-13 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JP3157882B2 (ja) | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5674878A (en) | 1992-06-22 | 1997-10-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparations |
US5324483B1 (en) * | 1992-10-08 | 1996-09-24 | Warner Lambert Co | Apparatus for multiple simultaneous synthesis |
GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US6127379A (en) | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
ES2098069T3 (es) * | 1993-02-23 | 1997-04-16 | Hoechst Ag | Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos. |
KR100238346B1 (ko) | 1993-04-07 | 2000-03-02 | 오쓰까 아끼히꼬 | 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 말초혈관확장제 |
US5350748A (en) | 1993-08-18 | 1994-09-27 | Warner-Lambert Company | 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
GB9324018D0 (en) * | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
FR2713637B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
DK139593D0 (da) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
DE59409595D1 (de) | 1993-12-21 | 2000-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
GB9408185D0 (en) * | 1994-04-25 | 1994-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5552402A (en) | 1994-05-19 | 1996-09-03 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists |
US5618819A (en) | 1994-07-07 | 1997-04-08 | Adir Et Compagnie | 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds |
US6214994B1 (en) * | 1997-04-21 | 2001-04-10 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones |
US5705501A (en) * | 1994-11-17 | 1998-01-06 | Molecular Geriatrics Corporation | Certain substituted 1-aryl-3-morpholinopropanones to treat Alzheimer's Disease |
GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6028086A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-22 | P Pfizer Inc | Catechol diethers derivatives useful as pharmaceutical agents |
GB9511694D0 (en) * | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
DE69728138T2 (de) * | 1996-03-29 | 2004-09-16 | Pfizer Inc. | 6-phenylpyridinderivate |
CA2249009C (en) | 1996-04-12 | 2003-09-16 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors |
WO1997044337A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Darwin Discovery Limited | Benzofuran carboxamides and their therapeutic use |
US6555690B2 (en) * | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
TW452575B (en) * | 1996-12-06 | 2001-09-01 | Ciba Sc Holding Ag | New Α-aminoacetophenone photoinitiators and photopolymerizable compositions comprising these photoinitiators |
US5994398A (en) | 1996-12-11 | 1999-11-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors |
US6281227B1 (en) * | 1996-12-13 | 2001-08-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
FR2761358B1 (fr) | 1997-03-27 | 1999-05-07 | Adir | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6207665B1 (en) * | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
US20010049379A1 (en) * | 1997-08-27 | 2001-12-06 | Lowe John Adams | 2-aminopyridines containing fused ring substituents |
HN1998000125A (es) * | 1997-08-28 | 1999-02-09 | Pfizer Prod Inc | 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados |
US5972986A (en) | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
US6140349A (en) | 1998-02-02 | 2000-10-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity |
US6528529B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
US6462036B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
AR022338A1 (es) | 1999-02-04 | 2002-09-04 | Hokuriku Pharmaceutical | Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal. |
AUPP873799A0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-03-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine compounds |
DE60036540T2 (de) * | 1999-03-25 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. | Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose |
US7361666B2 (en) * | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
DE60024830T2 (de) | 1999-07-09 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
EP1244672B1 (en) | 1999-12-21 | 2005-07-20 | Sugen, Inc. | 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors |
CN100379734C (zh) * | 1999-12-24 | 2008-04-09 | 阿文蒂斯药物有限公司 | 氮杂吲哚类化合物 |
GB0004149D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
US7001905B2 (en) * | 2000-03-15 | 2006-02-21 | Warner-Lambert Company | Substituted diarylamines as MEK inhibitors |
EP1265897A1 (en) | 2000-03-20 | 2002-12-18 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Non-amidine containing protease inhibitors |
UA73553C2 (en) * | 2000-03-31 | 2005-08-15 | Pfizer Prod Inc | Piperazine derivatives |
BRPI0111255B1 (pt) * | 2000-06-05 | 2015-08-18 | Fmc Corp | Processo para a preparação de uma sulfonamida |
US6537994B2 (en) * | 2000-07-17 | 2003-03-25 | Wyeth | Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists |
TWI262920B (en) | 2000-10-27 | 2006-10-01 | Elbion Ag | New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them |
DE60108420T2 (de) * | 2000-11-28 | 2005-12-22 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren |
WO2002050071A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
US20030105144A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
US6673818B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-01-06 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
DE10123129A1 (de) | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
EP1392300A1 (en) * | 2001-05-11 | 2004-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
SE0102809D0 (sv) | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20030236293A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-12-25 | Pharmacia Corporation | Compositions of tricyclic cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain |
US6710070B2 (en) | 2001-12-10 | 2004-03-23 | Aryx Therapeutics | Compounds for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
DE10161644A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
US7161008B2 (en) * | 2002-05-03 | 2007-01-09 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Optically active β-aminoketones, optically active 1,3-amino alcohols and processes for preparing them |
CN1150176C (zh) | 2002-05-22 | 2004-05-19 | 上海医药工业研究院 | 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用 |
IL165262A0 (en) * | 2002-05-23 | 2005-12-18 | Cytopia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
WO2003104216A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Urotensin ii receptor modulators |
US20040072839A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-04-15 | Amedeo Leonardi | 1-Phenylalkylpiperazines |
WO2004014905A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazole compounds |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1549614A4 (en) | 2002-10-03 | 2008-04-16 | Targegen Inc | VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION |
EP1562574A1 (en) * | 2002-11-07 | 2005-08-17 | Astrazeneca AB | 2-oxo-ethanesulfonamide derivates |
GB0227240D0 (en) * | 2002-11-21 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP4699358B2 (ja) | 2003-04-08 | 2011-06-08 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 除草剤又は乾燥性及び/若しくは落葉性化合物としてのベンゼンスルホンアミド誘導体 |
WO2005019167A2 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Amgen, Inc. | Melanin concentrating hormone receptor antagonist |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
DE602004019698D1 (de) * | 2003-12-23 | 2009-04-09 | Lilly Co Eli | Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin |
ES2398712T3 (es) * | 2004-03-30 | 2013-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas |
US7498342B2 (en) * | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
BRPI0513916A (pt) * | 2004-07-27 | 2008-05-20 | Sgx Pharmaceuticals Inc | moduladores de pirrol-piridina cinase |
US7361764B2 (en) * | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
AR050365A1 (es) | 2004-08-02 | 2006-10-18 | Osi Pharm Inc | Compuestos inhibidores de multi- quinasa pirrolopirimidina aril- amino sustituidos. |
EP1805142A4 (en) * | 2004-09-23 | 2009-06-10 | Reddy Us Therapeutics Inc | PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
KR20070088770A (ko) | 2004-12-14 | 2007-08-29 | 와이어쓰 | 신경변성 장애의 치료 및 예방을 위한 5-ht6 작용제의용도 |
DE102004060659A1 (de) | 2004-12-15 | 2006-07-06 | Lanxess Deutschland Gmbh | Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung |
CA2594860A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity |
US20060246099A1 (en) | 2005-04-21 | 2006-11-02 | L'oreal | Compositions containing piperazine compounds |
EP1885723A2 (en) * | 2005-05-17 | 2008-02-13 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
MX2007014619A (es) * | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
CA2528849C (en) * | 2005-06-08 | 2014-01-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives as antibacterial agents |
GB0516156D0 (en) * | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
AR056544A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-10-10 | Wyeth Corp | Derivados fenilaminopropanol y metodos de uso de los mismos |
US20080261975A1 (en) * | 2005-11-12 | 2008-10-23 | Joerg Martin Bentzien | Tec Kinase Inhibitors |
WO2007076228A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-(ih-thieno [3,2-c] pyrazol-3yl)-ih-indole derivatives and related compounds as tec kinase inhibitors for the treatment of inflammations and immunological disorders |
CA2635899A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
UY30121A1 (es) * | 2006-02-03 | 2007-08-31 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
CA2858520A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Pharmacyclics Inc. | Intracellular kinase inhibitors |
CN102887900B (zh) * | 2006-09-22 | 2015-04-29 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
US8084620B2 (en) * | 2008-12-19 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
-
2007
- 2007-05-18 CA CA2858520A patent/CA2858520A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-18 AU AU2007254179A patent/AU2007254179B2/en active Active
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- 2007-05-18 EP EP20070795056 patent/EP2027087A2/en not_active Withdrawn
- 2007-05-18 CA CA2651732A patent/CA2651732C/en active Active
- 2007-05-18 EP EP20140183381 patent/EP2865381A1/en not_active Withdrawn
- 2007-05-18 US US11/750,866 patent/US8604031B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-18 MX MX2008014450A patent/MX2008014450A/es active IP Right Grant
- 2007-05-18 JP JP2009511099A patent/JP5682051B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-07 US US13/177,657 patent/US20110281850A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-11-11 US US14/076,457 patent/US20140080833A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-24 JP JP2014010925A patent/JP2014098004A/ja active Pending
-
2015
- 2015-04-24 US US14/696,348 patent/US20150290200A1/en not_active Abandoned
- 2015-08-21 JP JP2015164169A patent/JP2016040248A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037843A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005095406A1 (en) * | 2004-01-26 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015006729; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, Vol.10, No.6, pp.575-579 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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