Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessig säuren und ihrer Säureadditionssalze mit wertvollen phar makologischen Eigenschaften.
Ester von substituierten Phenylessigsäuren entspre chend der allgemeinen Formel I,
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in welcher R, Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnum mer 35, R3 und R, unabhängig voneinander Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen od. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Polymethylenimi- nogruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Morpholino- gruppe und A eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kettengliedern zwischen O und N be deutet, und deren Additionssalze mit anorganischen und orga nischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und muskulotrop-spasmo- lytische Wirksamkeit. Zugleich ist der therapeutische In dex, auch in bezug auf die manchen Antiphlogistica eigenen gastro-intestinalen Nebenwirkungen, recht gün stig: Die analgetische Wirksamkeit der neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze lässt sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und C. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (l957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nö tige Substanzmenge festgestellt wird.
So zeigten bei oraler Applikation an Mäusen z.B. die Hydrochloride des [p-(1- -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylesters und des [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-2-(dimethylamino)-1-me- thyl-äthylesters im vorerwähnten Test ausgezeichnete Wirksamkeit. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test ge- mäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmakol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die muskulotrop-spasmolytische Wirk samkeit der Ester der allgemeinen Formel I zeigt sich z.B. in Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm, in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen Do sen der Prüfsubstanzen gegenüber der durch Barium chlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.
Die neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anor ganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirk stoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arz neimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, z.B. spatische Schmerzzustände, zur Behandlung von rheumatischen, artbritischen und andern entzündlichen Krankheiten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstof fen ist R, als Halogenatom Fluor, Brom und insbeson dere Chlor. Niedere Alkylgruppen R3 und R, können gleich oder verschieden und z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Pro- pyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen sein. Zu sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom bedeu ten R3 und R4 z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-gruppe. Bei den Alkylen gruppen A handelt es sich um die Äthylen-, Propylen- und die Trimethylengruppe.
Zur Herstellung der neuen Ester der allgemeinen For mel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man eine Ver bindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R, und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem basischen Alkohol der all- ;gemeinen Formel<B>111</B>
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in welcher R3, R4 und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein Addi tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säu re über.
Beispielsweise kocht man eine substituierte Phe nylessigsäure der allgemeinen Formel II mit einem basi schen Alkohol der allgemeinen Formel III in einem mit Wasser azeotrop destillierenden Lösungsmittel von geeignetem Siedepunkt, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, am Wasserabschneider. Im weiteren kann man die genannten Ausgangsstoffe z.B. in Gegenwart eines Säurehalogenids, wie z.B. Thionyl- chlorid, Phosphoroxychlorid oder Chlorsulfonsäure, in einem Überschuss an basischem Alkohol oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Me- thylenchlorid oder Chloroform, umsetzen.
Als reaktions fähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel 11 kommen insbesondere deren niedere Alkyl ester in Frage. Diese werden in einem Überschuss an basischem Alkohol der allgemeinen Formel III in Ge genwart eines Katalysators, z.B. des entsprechenden, in situ gebildeten Natrium-alkoholats in An- oder Abwe senheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, wie z.B. To luol, derart unter teilweisem Rückfluss erhitzt, dass das freigesetzte, niedere Alkanol laufend aus dem Reaktions gemisch entfernt wird. Anstelle eines Überschusses kann auch die äquivalente Menge an basischem Alkohol der allgemeinen Formel III verwendet werden. In diesem Fall ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. To luol. erforderlich. Weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II sind z.B.
deren Halogenide, insbesondere Chloride, und gemischte Anhydride, z.B. mit Benzolsulfonsäure und p-Toluolsul- fonsäure. Diese Derivate werden vorzugsweise in situ in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie 2,6- Lutidin oder sym. Collidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, oder auch in Pyridin als alleinigem Reaktionsmedium mit Hil fe von Thionylchlorid bzw. den entsprechenden Säure chloriden hergestellt und im gleichen Medium mit den basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III umge setzt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allge meinen Formel II und deren niedere Alkylester werden beispielsweise aus niederen 2-(p-Aminophenyl)-alkansäu- ren, sowie 2-(4-Amino-3-halogenphenyl)-alkansäuren und deren niederen Alkylestern durch Umsetzung mit mono meren oder polymeren Succinaldehyd hergestellt.
Die [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure und deren nie dere Alkylester erhält man beispielsweise durch Chlo- rierung der bekannten (p-Acetamido-phenyl)- essigsäure, z.B. mittels Salzsäure und Natriumchlorat, und anschlies- sende saure Hydrolyse zur (4-Amino-3-chlorphenyl)-es- sigsäure, gewünschtenfalls Umwandlung der letztern in einen niederen Alkylester und Kondensation der Säure oder ihrer Ester, z.B. mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in siedender Essigsäure.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il mit einer niederen Alkylgruppe R1 lassen sich allgemein ausgehend von niederen [p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-essigsäure-alkylestern oder [3-Halogen-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-alkylestern, wie den vorgenannten [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-alkylestern, durch Kondensation derselben mit überschüssigem Diäthyl- carbonat mittels Natriumäthylat in Toluol, anschlies- sende Kondensation der Natriumverbindungen der ent standenen [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- bzw.
[3-Halogen-4-(1- -pyrryl)-phenyl]-malonsäure-dialkylester mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl- oder Äthyljodid, Hydro lyse der entstandenen, disubstituierten Malonsäuredial- kylester und Decarboxylierung der freigesetzten, disub- stituierten Malonsäuren herstellen.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungs- gemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der all gemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lö sung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Toluol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säu re oder einer Lösung derselben und trennt das unmittel bar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüs sigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel werden vorzugsweise anstelle freier Basen pharmazeu tisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt, d.h. Sal ze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünsch te eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwenden den Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hy groskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kann z.B.
Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- säure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Es sigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milch säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoe säure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Em- bonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indi kationen enthalten mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein phar mazeutisch annehmbares Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombi nation mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arznei mittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 50-3000 mg Wirkstoff, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines phar mazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben, an erwachsene Patienten oder entsprechend reduzierten Dosen an Kinder geeignet sind.
Geeignete Doseneinheits formen für die orale oder rektale Applikation, wie Dra gees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer freien Base der allgemei nen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben. In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoffanteil vorzugsweise 5% bis 90%.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 0,20 g Natrium werden in 150 ml 2-(Dimethylamino)- -äthanol gelöst und mit einer Lösung von 24,0 g [p-(1- -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester in 150 ml Toluol an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne derart unter teil weisem Rückfluss gekocht, dass dabei die bis zu 90 sie denden Anteile durch einen absteigenden Kühler abde stillieren. Nach 5-7 Stunden steigt die Temperatur am oberen Kolonnenende auf 110 . Das Toluol wird nun weit gehend bei Atmosphärendruck abdestilliert.
Das restli che Toluol und der Aminoalkohol werden zuletzt im Ro tationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuum abdestil liert. Im zurückbleibenden Öl wird das Natrium mit 1,9 ml 4,6-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung neutra lisiert. Das nun trübe Öl wird im Hochvakuum destilliert. Die bei 170-185 /0,01 Torr siedende Fraktion besteht aus [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)- -äthylester. Dieser wird in 100 ml Äther gelöst und un ter Rühren und Kühlen mit 20 ml 4,6-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausgefallene, rohe Hydrochlorid wird je einmal aus Isopropanol-Äther und Aceton-Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 159-161 .
Analog erhält man aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -essigsäure-äthylester und 20 ml 3-(1-Pyrrolidinyl)-pro- panol den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-[3-(1-pyrroli- dinyl)-propyl]-ester, der im Kugelrohr bei 180 /0,001 Torr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 108-111 (aus Chloroform-Äther).
Der als Ausgangsstoff benötigte [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -essigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 21,4 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-äthylester [E. Ferber et al., Ber. 72, 839 (1939], 15,9 g 2,5-Dimethoxy- tetrahydrofuran und 30 ml Eisessig werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der [p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-essigsäure-äthylester bei 122-130 /0,02 Torr über- Z, Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei 55-56 .
<I>Beispiel 2</I> In einem Gemisch von je 50 ml 2-Morpholinoäthanol und abs. Toluol werden 80 mg Natrium unter leichtem Erwärmen gelöst. Dann werden 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-essigsäureäthylester [vgl. Beispiel 1a)] zugefügt und die erhaltene Lösung an einer 20 cm langen Vigreux-Ko- lonne in einem Ölbad von 140-160 während 20 Stunden so erhitzt, dass die Temperatur am oberen Kolonnenen de 50-90 beträgt. Danach wird die Badtemperatur auf 180 erhöht und das Toluol abdestilliert. Die übrigen flüchtigen Anteile werden im Rotationsverdampfer bei 80-120 unter 10 Torr entfernt.
Das als Katalysator ver wendete Natrium bzw. dessen Alkoholat wird mit der äquivalenten Menge ätherischer Chlorwasserstofflösung (z.B. 1,3 ml 2,8-n. Säure) neutralisiert. Das Reaktionsge misch wird hierauf im Kugelrohr bei 0,1 Torr und 180- 220 Luftbadtemperatur destilliert. Der erhaltene [p-(1- -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-morpholino-äthylester wird in 40 ml Äther gelöst und mit 9,1 ml 2,8-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid ausgefällt. Die ses schmilzt nach je einer Kristallisation aus Isopropa- nol und abs. Äthanol bei 156-160 .
Analog werden hergestellt: Aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml 2-Piperidinoäthanol der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -essigsäure-2-piperidino-äthylester, Smp. des Hydrochlo- rids 172-l75 (aus Isopropanol-Methanol).
Aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml 3-(Dimethylamino)-1-propanol der [p-(1-Pyr- ryl)-phenyl]-essigsäure - 3 - (dimethylamino)-propylester, Smp. des Hydrochlorids 151-153 (aus Chloroform- Äther).
Aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml 2-(Diäthyl-amino)-1-äthanol der [p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-2-(diäthylamino)-äthylester, Smp. des Hydrochlorids 123-125 (aus abs. Äthanol). <I>Beispiel 3</I> Analog Beispiel 2 wird aus 7,3g 2-[p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-propionsäure-äthylester und 50 ml 2-(Dimethylami- no)-äthanol der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-2- -(dimethylamino)-äthylester hergestellt, welcher bei 130- 140 /0,001 Torr im Kugelrohr destilliert.
Smp. des Hy- drochlorids 141-144 (aus abs. Äthanol).
Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 80 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 80 erwärmt. Bei 75-80 wird eine Lösung von 10,0 g Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reak tionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 230 C wird so lange destilliert, bis die Dampftemperatur l 18 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis die Dampftemperatur 120 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 50 ml Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisiert.
Das Ge misch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5%iger Kaliumbicarbonatlösung gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester auskristallisiert. Er wird abgenutscht und mit 50 ml eines Gemisches von Petroläther-Benzol (2: 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten Ester als hellbeige Kristalle vom Smp. 76-81 . Bei der Kristallisation aus Methanol steigt der Smp. auf 80-83 .
b) 2,0 g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer ca. 50 warmen Lösung von 24,0 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malon- säure-diäthylester in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 40-50 gerührt und dann 16,0 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g Me- thyljodid versetzt.
Nach weiterem Kochen unter Rück- fluss während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch un ter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger Natriumbisulfit- lösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt.
Dieses wird mit 6,8 g Kalium- hydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte Malon- säurediäthylester (Ausgangsstoff) hydrolysiert wird, wäh rend das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft.
Das zurückbleibende Öl kristallisiert spontan. Durch Umkri stallisation aus Benzol-Petroläther erhält man Methyl- -[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester als farb lose Kristalle vom Smp. 57-58 .
c) 19,0 g Methyl-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-di- äthylester, 14,0 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser und 150 ml n-Butanol werden unter Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Was ser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2-n. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farb lose Kristalle erhaltene 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propion- säure schmilzt bei 168-169 .
d) 43,0g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure wer den mit einer Lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure in 260 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei 30- 40 Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampf rückstand in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit<B>100</B> ml Eiswasser und dann mit 100 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat ,trocknet und eingedampft.
Der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -propionsäure-äthylester destilliert unter 0,01 Torr bei 120-140 Luftbadtemperatur <I>Beispiel 4</I> 8,3 g 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]-propionsäure äthylester werden in einer Lösung von 80 mg Natrium in 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol und 50 ml Toluol unter Rückfluss gekocht. Die leichter flüchtigen Anteile werden über eine 20 cm lange Vigreux-Kolonne abdestil liert, wobei die Badtemperatur derart eingestellt wird, dass die Temperatur am Kolonnenende 60-90 beträgt. Nach 3-5 Stunden wird dann das Toluol ebenfalls abde stilliert, zuletzt unter 10-15 Torr im Rotationsverdamp fer, wobei auch der überschüssige Aminoalkohol abdestil liert. Im zurückbleibenden Öl wird das Natrium bzw.
dessen Alkoholat durch Zugabe von 0,8 ml 4,6-n. äthe rischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Das Öl wird hierauf bei l30-140 Badtemperatur unter 0,001 Torr im Kugelrohr destilliert. Man erhält den 2-[3-Chlor-4- -(I - pyrryl) - phenyl] - propionsäure - 2-(dimethylamino)- -äthyiester; n D21 = 1,5518. Smp. des Fumarats (aus MeOH/Äther) 158-l59 .
Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 149,0 g p-(Acetamido)-phenylessigsäure [S. Ga briel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)] werden in einer Mi schung von 485 ml Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren lässt man bei -5 eine Lösung von 32,3 g Natrium chlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 gebracht und 15 Mi nuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zu gefügt, die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht Lind dann auf einem Wasserbad von 80 unter 15 Torr zur Trockne eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird zur azeotropen Entfernung von restlichem Wasser mit 250 ml Äthanol heiss verrieben und mit ca. 750 ml Ben zol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der trockene, kristalline Rückstand wird mit einer Lösung von 60 ml konz. Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Äthanol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann in einem Bad von 30 unter 15-20 Torr abdestil liert. Der Eindampfrückstand wird mit einem Gemisch von gleichen Teilen Eis und konz. Natronlauge auf pH 9- 10 gebracht und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein gedampft.
Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert und der bei 110- 115 /0,001 Torr siedende (4-Amino-3-chlor-phenyl)-es- sigsäure-äthylester (83 g) abgetrennt.
b) 55,5 g (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthyl- ester, 500 ml Eisessig und 34,3 g 2,5-Dimethoxy-tetra- hydrofuran werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 70 Bad temperatur. Das verbleibende schwarze Öl wird im Ku gelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei 120-130 Luftbadtemperatur. Der erhaltene [3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert nach längerem Stehen oder auf Animpfen. Eine aus Ligroin (Siedebe reich 80-95 ) umkristallisierte Probe schmilzt bei 36-37'.
c) Ein Gemisch von 62,0 g [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phe- nyl]-essigsäure-äthylester, 200 ml Toluol und 260 ml Di- äthylcarbonat wird auf 70 erwärmt. Bei 75-80 wird eine Lösung von 5,6 g Natrium in 200 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hier auf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch all mähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 230 wird so lange destilliert, bis die Dampftemperatur 1l5 erreicht. Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugetropft und gleichzeitig abdestilliert, bis die Dampftemperatur 120 erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 40 ml Eisessig und 400 ml Eiswasser neutralisiert.
Das Gemisch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5%iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf ca. 80 g roher [3- -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester er halten werden. Er siedet bei der Destillation im Kugel rohr unter 0,01 Torr bei 140-145 Badtemperatur. (Aus beute 72,0 g).
d) 5,1g Natrium werden in 120 ml abs. Äthanol ge löst. Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer cu. 50 warmen Lösung von 68,0 g [3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-malonsäure-diäthylester in 120 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 20- 30 gerührt und dann 33,0 a Methyljodid rasch zuge tropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht und danach noch mals mit 11,0g Methyljodid versetzt.
Nach weiterem Kochen unter Rückfluss während einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 400 ml Äther aufgenommen und mit je 60 ml Wasser, 10%iger Natriumbisulfitlösung und 20%- iger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlö sung wird über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt (66 g). Der [3 -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-methyl-malonsäure-diäthyl- ester wird im Kugelrohr destilliert. Er siedet unter 0,02 Torr bei 130-140 Luftbadtemperatur; nD21 = 1,544. (Ausbeute 60,2 g).
e) 52,5 g .[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-methyl-malon- säure-diäthylester, 33,6g Kaliumhydroxid, 120 ml Was ser und 400 ml n-Butanol werden unter starkem Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr abgedampft und der Eindampf rückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtra tion mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 gebracht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit je 200 ml Äther extra- hiert, der Ätherextrakt mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Das verbleibende Öl wird im Kugel rohr bei 160-175 Badtemperatur unter 0,01 Torr destil liert. Man erhält 34,2 g ölige 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phe- nyl]-propionsäure. Diese kann als solche verestert wer den. Nach Lösen in Äther und Abkühlen entstehen all mählich Kristalle vom Smp. 73-76 . Durch Umkristalli sation aus Äthylacetat steigt der Smp. der Säure auf 78- 80 .
f) 30,0 g rohe 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-pro- pionsäure werden mit 300 ml abs. Äthanol und 4,5 ml konz. Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss ge kocht. Das Reaktionsgemisch wird bei 30-40 Badtem peratur im Wasserstrahlvakuum eingedampft und in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen. Die Me- thylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser und dann mit 50 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende 2 - [3 -Chlor - 4-(1-pyrryl)-phenyl]-propion- säure-äthylester wird im Kugelrohr unter 0,03 Torr und bei 130-140 Luftbadtemperatur destilliert; nD21=1,5565.
<I>Beispiel 5</I> Analog Beispiel 4 erhält man aus 8,0 g [3-Chlor-4- -(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel 4a) und b)] und 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol den [3 -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)- -äthylester als fast farbloses Öl, welches im Kugelrohr bei 170-190 Badtemperatur unter 0,004 Torr siedet; nD2l = 1,5576. Smp. des Fumarats (aus MeOH/Äther) 119 - 120 .
<I>Beispiel 6</I> Analog Beispiel 2 erhält man aus 4,4 g 2-[3-Chlor-4- -(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthylester und 30 ml 2- -(Dimethylamino)-äthanol den 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-buttersäure-2-(dimethylamino)-äthylester, wel cher im Kugelrohr bei 150-160 unter 0,001 Torr destil liert. Smp. des Hydrochlorids 118-121 (aus Äthylacetat- Isopropanol).
Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 31,0 a 2-(p-Acetamido-phenyl)-buttersäure (B. Samdahl und B. Berg, Bull. Soc. Chim. France 1951, 94) werden in einer Mischung von 60 ml Essigsäure u. 65 ml konz. Salzsäure suspendiert. Eine Lösung von 6,2 g Na triumchlorat in 7,5 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren bei -10 innerhalb 45 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension wird auf 0 erwärmt und 15 Minu ten bei dieser Temperatur gerührt. Dann fügt man 45 ml konz. Salzsäure zu und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Die klare Reaktionslösung wird auf dem Wasserbad (l00 ) unter 10 Torr zur Trockene einge dampft.
Der kristalline Rückstand wird, soweit möglich, in 125 ml Wasser gelöst, etwas feste, unlösliche Substanz durch Filtration abgetrennt und das Filtergut zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwas ser werden vereinigt und durch Zusatz von 3-11. Natrium- hydroxidlösung (ca. 62 ml) auf PH 1,9 gebracht. Der ent standene, hellbraune Niederschlag wird abfiltriert, zwei mal mit je 25 ml Wasser gewaschen und bei 80 getrock net, wobei man 24,8 g rohe 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)- -buttersäure vom Smp. 112-113 erhält. Diese kann di rekt weiter umgesetzt werden.
Durch Umkristallisation aus Cyclohexan-Benzol und dann aus Methanol-Wasser erhält man analysenreine Substanz vom Smp. 115-1l6 . b) 24,8 g 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure vom Smp. 1l2-113 (siehe oben) und 15,3 g 2,5-Dimethoxy- tetrahydrofuran werden in 35 ml Essigsäure 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Äther und 150 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird gut geschüttelt und dann von etwas harzigen Nebenproduk ten abdekantiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt, zwei mal mit je 50 ml 1-n. Salzsäure gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die 2-[3-Chlor-4- -(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Kp. 164 /0,1 Torr, 11D2' = 1,5976, erhalten wird. Die Substanz kristallisiert beim Stehen, Smp. 68-74 ; nach Umkristallisation aus Cyclohexan-Benzol (20 : 1) Smp. 75 - 76 . Die Ehrlich- Reaktion ist positiv.
c) 26,4 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden mit einer Lösung von 5 m1 konz. Schwefelsäure in 150 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss ge kocht. Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei 30-40 Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampfrückstand in einem Liter Methylenchlorid auf genommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und dann mit 100 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung aus geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Ma gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2-[3- -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthylester destil liert im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei 180 Luftbad temperatur; 11D 1 = 1,551.
<I>Beispiel 7</I> Aus 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methyl- ester und 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol wird analog Beispiel 2 der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-2-(dime- thylamino)-äthylester hergestellt, Smp. des Hydrochlorids 155-158 (aus Isopropanol).
In analoger Weise wird hergestellt: Aus 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methyl- ester und 50 ml 3-(Dimethylamino)-1-propanol in 50 ml Toluol der 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-3-(dime- thylamino)-propylester, Hydrochlorid Smp. l40-142 (aus Isopropanol).
Aus 7,3 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methyl- ester und 50 ml 2-piperidino-äthanol der 2-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure-2-piperidino-äthylester, Hydrochlo- rid Smp. 111-1l4 (aus Methyl-äthylketon).
Der als Ausgangsstoff benötigte 2-[p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure-methylester wird wie folgt hergestellt: a) 179;0 g 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure (Fourneau, Sandulesco, B1. [4], 452) und 132,0 g 2,5-Dimethoxy-te- trahydrofuran werden in 200 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsge misch aus einem Ölbad, anfänglich unter 12 Torr und anschliessend unter Hochvakuum, destilliert. Die unter 0,5 - 1 Torr zwischen 180-200 übergehende Fraktion be steht aus roher 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und kristallisiert im Laufe der Destillation, Smp. 105-110.
Durch Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1, 660 ml) unter Entfärbung mit Aktivkohle, Waschen der Kristalle mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (110 ml) und Trocknen während 15 Stunden bei 50 unter 0,5 Torr erhält man die reine 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-butter- säure vom Smp. 112-113 .
b) 11,5 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in einer Lösung von 2 ml konz. Schwefelsäure in 65 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0 gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der in Kristallform ausgefallene, rohe 2-:[p-(1- -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Was ser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei 56-58 .
<I>Beispiel 8</I> Analog Beispiel 2 werden hergestellt unter Verwen dung von 50 ml 2-(Dimethylamino)-1-äthanol, 50 ml Toluol und 7,3g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure- -äthylester [vgl. Beispiel 3a) - d)] der 2-[p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-propionsäure-2-(dimethylamino)-äthylester und des sen Hydrochlorid; Smp. 141-l44 .
<I>Beispiel 9</I> Analog Beispiel 2 wird aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phe- nyl]-essigsäure-äthylester [vgl. Beispiel la)] und 50 ml 1-Dimethylamino-2-propanol der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-es- sigsäure-2-(dimethylamino)-1-methyläthylester hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 167-170 schmilzt (aus Isopro- panol).
<I>Beispiel 10</I> 3,5 a 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure [vgl. Bei spiel 7 a)] und 6,3 g 2,6-Lutidin werden in 30 ml Me- thylenchlorid gelöst und bei 10-20 mit einer Lösung von 1,8g (1,1 ml) Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die erhaltene homogene Lösung des 2-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-butyrylchlorids wird mit 2,7 g 2-(Dimethylami- no)-äthanol versetzt und 14 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Nach dem Abdampfen der flüchtigen An teile wird der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid auf genommen und mit 20 ml gesättigter Kaliumcarbonatlö- sung durchgeschüttelt.
Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel ab gedampft und das verbleibende öl im Kugelrohr bei 130-140 unter 0,001 Torr destilliert, wobei man den 2- -[p- (1- Pyrryl) - phenyl] - buttersäure-2-(dimethylamino)- -äthylester erhält. Er wird mit 1,1 ml 4,6-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung in sein Hydrochlorid übergeführt, Smp. 152-l56 , nach Umkristallisation aus Isopropanol Smp. 155-158 .
<I>Beispiel 11</I> Analog Beispiel 2 wird aus 3,2g [3-Brom-4-(1-pyrryl)- -phenyl]-essiasäure-äthylester, 1,0g 2-Dimethylamino- äthanol, 25 mg Natrium und 50 ml Toluol der [3-Brom -4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthyl- ester hergestellt, welcher bei 150-170 /0,1 Torr im Ku gelrohr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 158- 160 (aus Isopropanol).
<I>Beispiel 12</I> Analog Beispiel 2 werden aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-äthylester und 50 ml Toluol der [p- -(1-Pyrryl)-phenyl]- essigsäure - 2 - (1-pyrrolidinyl) - äthyl- ester hergestellt (7,1 g). Dieser siedet im Kugelrohr bei 150-l60 /0,01 Torr. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 155- 158 (aus Chloroform-Äther).
<I>Beispiel 13</I> 8,5 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure- -äthylester (siehe Beispiel 4 f) wird mit einer Lösung von 80 mg Natrium in 50 ml 1-Dimethylamino-2-propanol, 100 ml Toluol und 150 ml Xylol-Gemisch unter teilwei sem Rückfluss an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne so erhitzt, dass das Toluol langsam abdestillieren kann (Badtemperatur 140-160 ). Hierauf wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter Entfernung der Kolonne auch das Xylol ca. zur Hälfte abdestilliert.
Im verbleibenden Reaktionsgemisch wird das ursprüng lich eingesetzte Natrium durch Zugabe von 0,75 ml 4,5-n ätherische Salzsäure neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und der Rückstand zuerst unter 10-12 Torr, anschliessend unter 0,1 Torr destilliert. Die bei 160-170 Badtemperatur siedende Fraktion enthält den 2-[3-Chlor- -4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure - (2 - dimethylamino-1- -methyl)-äthylester als gelbliches öl.
Es wird in 100 ml Äther gelöst und mit so viel äthe rischer Salzsäure versetzt, dass die Lösung deutlich sauer reagiert. Das anfangs ölig ausfallende Hydrochlorid kri stallisiert allmählich. Durch zweimalige Kristallisation aus abs. Alkohol erhält man das reine 2-[3-Chlor-4-(1- -pyrryl)-phenyl]-propionsäure - (2 -dimethylamino-1-me- thyl)-äthylester-Hydrochlorid vom Smp. 186-188 .
<I>Beispiel 14</I> 0,5 g sauberes, fein geschnittenes Natrium werden in einem Gemisch von 250 ml Toluol und 26,3 g 1-Dime- thylamino-2-propanol gelöst. Hierauf gibt man die Lö sung von 57,5 g p-(1-Pyrryl)-phenylessigsäure-äthylester in 250 ml Toluol dazu. Die etwas trübe Lösung wird un ter magnetischem Rühren an einer Vigreux-Kolonne so erhitzt, dass die Temperatur am Kolonnenkopf 60-90 beträgt und die leichter als Toluol flüchtigen Anteile über den absteigenden Kühler abdestillieren können.
Auf diese Weise wird das Reaktionsgemisch 20-24 Stunden am Sieden gehalten. Anschliessend wird die Radtemperatur noch um 10-20 erhöht, so dass auch das Toluol teilweise abdestilliert. Die verbleibende Lö sung wird abgekühlt und mit der dem Natrium entspre chenden äquivalenten Menge ätherischer Salzsäure, z.B. 4,9 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure unter intensivem Rüh ren versetzt. Der gebildete feine Niederschlag wird ab filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 10-20 Torr eingedampft. Man erhält als Rückstand ein braunes, klares Öl. Rieses wird im Hochvakuum einer Kurzweh z.B. einer Kugelrohr-Destillation unterworfen, Badtemperatur 160-180 /0,01 Torr.
Es destillieren 61,4 g p-(1-Pyrryl)-phenylessigsäure-2- -(dimethylamino)-1-methyläthylester als leicht gelbliches Öl, welches nach kurzer Zeit zu einer kristallinen Masse erstarrt.
42,0 g davon werden in 150 ml trockenem Äther ge löst und unter Rühren mit einer Mischung von 33 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure und 100 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt.
Bei Bedarf wird die Innentemperatur durch Eisküh lung auf 25 gehalten. Nachdem alle Salzsäure zuge- tropft ist, wird das breiartige Reaktionsgemisch noch 10-l5 Minuten gerührt. Wenn das Reaktionsgemisch noch nicht sauer reagiert, ist durch weitere Zugabe von etwas ätherischer Salzsäure das pH auf 2-4 zu bringen.
Der Niederschlag wird nun abgenutscht und 2mal mit je 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum-Trocken- schrank bei 50 getrocknet.
Man erhält farblose Kristalle, Smp. 162-170 .
Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol schmilzt das Hydrochlorid bei 167-l70 . <I>Beispiel 15</I> Analog Beispiel 14 werden aus 22,9 g [p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-äthylester und 12,7 g 2-(1-Pyrroli- dinyl)-äthanol unter Verwendung von 100 ml Toluol und 150 mg Natrium der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2- -(1-pyrrolidinyl)-äthylester hergestellt (Kp. 180 /0,003 Torr; Smp. des Hydrochlorids 155-l58 (aus abs. Al kohol).
<I>Beispiel 16</I> 3,5 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure und 6,7g 2-(Di- methylamino)-äthanol, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, werden unter Eiskühlung bei 0-5 im Verlaufe von 5 Mi nuten mit 1,1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktions gemisch wird über Nacht bei ca. 20 gerührt, hierauf mit 20 ml 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destil liert. Die bei 120-130 /0,001 Torr übergehende Fraktion stellt den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethyl- amino)-äthylester dar. Dessen Hydrochlorid schmilzt bei 159-161 (aus abs. Äthanol).
Auf analoge Weise erhält man bei Verwendung von 7,7g 1-(Dimethylamino)-2-propanol den [p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-1-methyläthylester (Kp. 120-130 /0,001 Torr im Kugelrohr, Smp. des Hy- drochlorids 167-170 (aus abs. Äthanol).
<I>Beispiel 17</I> 11,4g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, ge löst in 200 ml Toluol, und 0,10 g Natrium, gelöst in 50 ml 2-(Di-n-butylamino)-äthanol, werden an einer 20 cm lan gen Vigreux-Kolonne so erhitzt, dass das Toluol langsam abdestilliert. Dieses Verfahren wird mit weiteren 200 ml Toluol wiederholt. Hierauf wird das Natrium durch Zu satz von 1,0 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure neutralisiert. Das Toluol wird nun am Rotationsverdampfer ganz ab destilliert. Der Rückstand im Kugelrohr destilliert. Bei l30 Badtemperatur unter 11 Torr siedet das überschüs sige Dibutylaminoäthanol.
Bei l50-160 /0,002 Torr de stilliert der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(di-n-butyl- amino)-äthylester. nd22 = 1,530; Smp. des Fumarats 124- 126 (aus Äthanol).
<I>Beispiel 18</I> Ein Gemisch von 3,0 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essig- säure, 2,1 g 1-Dimethylamino-2-propanol, 180 ml Toluol und 4,7 g p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden am Was- serabscheider unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktions- Qemisch wird hierauf in einem Bad von 50 unter 12 Torr eingeengt. Der Rückstand wird mit ca. 20 g Eis, 20 ml conc. Kalilauge und 100 ml Äther durchgeschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird im Ku gelrohr bei l30-140 /0,003 Torr destilliert und ergibt den [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-(1-methyl-2-dimethylami- no)-äthylester. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 167-170 (aus abs. Alkohol).
Auf analoge Weise wird aus 4,6 g 2-[p-(1-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure, 2,1 a 3-Dimethylamino-1-propanol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure und 180 ml Toluol der 2-[p- -(1- Pyrryl)-phenyl]-buttersäure - (3 - dimethylamino)-pro- pylester hergestellt. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 140- 142 (aus abs. Alkohol).