Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren Erste von substituierten Phenylessigsäuren entsprechen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethyl gruppe, Wasserstoff oder ein Halogenatom bis
Atomnummer 35, Rs und Rq unabhängig voneinander Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder zus am- men mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Polymethylemminogruppe mit 5-7
Ringgliedern oder die Morpholinogruppe und A eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoff atomen und mindestens 2 Kettengliedern zwischen 0 und N bedeutet, und deren Additionssaize mit anorganischen und orga nischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoff wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und muskulotrop-spasmolytische Wirksamkeit. Zugleich ist der therapeutische Index, auch inbezug auf die manchen Antiphlogistica eigenen gestro-intestinalen Nebenwirkungen, recht günstig. Die analgetische Wirksamkeit der neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze lässt sich z. B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R.
Cadmus und C. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1, 4-benzochinon bewirkten Syndroms nötige Substanzmenge festgestellt wird. So zeigten bei oraler Applikation an Mäusen z. B. die Hydrochloride des [p-(l -Pyrryl)-phenyl] -essigsäure-2-(dimethylami no)-äthylesters und des [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- 2-(dime thylamino)-1methyl-äthylesters im vorerwähnten Test ausgezeichnete Wirksamkeit. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmakol. 15, 187 (1965) nachgewiesen.
Die muskulotropspasmolytische Wirksamkeit der Ester der allgemeinen Formel I zeigt sich z. B. in Versuchen am isolierten Merrschweinchendarm, in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen IDosen der Prüfsubstanzen gegen- über der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.
Die neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anor ganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese z. B. spastische Schmerzzustände, zur Behandlung von rheumatischen, arthriÜ.- schen und andern entzündlichen Krankheiten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten AusgangsstoF fen ist R2 als Halogenatom Fluor, Brom und insbesondere Chlor. Niedere Alkylgruppen Ra und R4 können gleich oder verschieden und z. B. Methyl-, Aethyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen sein.
Zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatomen bedeuten Ra und R4 z. B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidinooder Hexahydro-1H-azepin-1-yl-gruppe. Bei den Alkylengruppen A handelt es sich um die Methylen-, Propylen- und die Trimethylengruppe.
Zur Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder ein Salz derselben.
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel III,
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in welcher R,3, R und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und führt gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein Additions- salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allgemeinen Formel II und deren niedere Alkylester werden beispiels veise aus niederen 2a(p-Aminophenyl)-alkan- säuren, sowie 2-(4-Amino- 3-halogenphenyl)-alkanisäu- ren und deren niederen Alkylestern durch Umsetzung mit monomerem oder polymerem Succinaldehyd hergestellt. Die r3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure und deren niedere Alkylester erhält man beispielsweise durch Chlorierung der bekannten (p-Acetamido-phenyl)essigsäure, z.
B. mittels Salzsäure und Natriumchlorat, und anschliessende saure Hydrolyse zur (4-Amino-3-chlorphenyl)-essigsäure, gewünschtenfalls Umwandlung der letztern in einen niederen Alkylester und Kondensation der Säure oder ihrer Ester z.B. mit 2,5-Dimethoxytetrahvdrofuran in siedender Essigsäure. Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit einer niederen Alkylgrup- pe R1 lassen sich allgemein ausgehend von niederen rp- (1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-alkylestern oder r3-Halo- gen-4-(1-pyrryl)-phenyll-essigsäure-alkylestern, wie den vorgenannten- [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essig säure-alkylestern,
durch Kondensation derselben mit überschüssigem Diäthylcarbonat mittels Natriumäthylat in Toluol, anschliessende Kondensation der Natriumverbindungen der entstandenen [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- bzw.
[3- Halogen-4-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-dialkyl- ester mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl- oder Aethyljodid, Hydrolyse der entstandenen, disubstituierten Malonsäuredialkylester und Decarboxylierung der freigesetzten, disubstituierten Malonsäuren herstellen.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III verwendet man insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie z. B. Chlori-de oder Bromide, ferner Arylsulfonsäure- oder Alkansulfonsäure-ester, wie z. B. p-Toluolsulfonsäureester bzw.
Methansulfonsäureester. Ihre Umsetzung mit freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Isopropanol, sek. Butanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, auf Temperaturen zwischen 80" und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Umsetzungen von reaktionsfähigen Estern der basischen Alkohole der allgemeinen Formel III mit Salzen, insbesondere Alkalimetallsalzen, ferner z. B. Silber- oder Quecksilbersalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, werden beispielsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Isopropanol oder n Butanol, bei mässig erhöhter bis Siedetemperatur des Mediums durchgeführt.
Statt die Metallsalze vor der Reaktion herzustellen, kann man diese auch in situ bilden, indem man beispielsweise den reaktionsfähigen Ester mit der freien Carbonsäure in < 3egenwart eines Metallionen abgebenden Stoffes, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem der vorgenannten Lösungsmittel erwärmt.
Bei Verwendung eines entsprechenden Überschusses an Metallionen abgebende Stoff kann man anstelle eines reaktionsfälhigen Esters eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel III auch ein Säureadditionssalz desselben, beispielsweise ein niederes Dialkylamino alkylchlorid-hydrochlorid, einsetzen.
Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsge müssen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allge meinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Aldditionssalze mit anorganischen und organischen Säure übergefiüihrt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 in einem organischen Lösungsmittel wie Di äthyl äther, Toluol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewiinschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausaefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel werden vorzuosweise anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt, d. h.
Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmaikoloaische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil. wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gute kristallisierbar und nicht oder wenig hv°roskopisch sind. Zur Salzhildung mit Verbin zungen der allemeinen Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. PhosDhorsäure, Methansulfonsäure. Aethansulfonsäure fl-Hvdroxvät- hansulfonsäure. Essiasäure. Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure. Bersteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessig säure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1 ,5-Naphthalin- disulfonsäure verwendet werden.
Arnzeimitel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein phLarma- zeutisch annehmbares Additionssalz derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem inerten Träger u!nd gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung von täglichen Dosen von 50-3000 mg Wirkstoff, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben, an erwachsene Patienten oder entsprechend reduzierten Dosen an Kinder geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10-500 mg einer freien Base der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
In den genannten Doseneinheitsformen beträgt der Wirkstoffanteil vorzugsweise 5 O/o bis 90 O/o.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1.-Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
12,0 g rp-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 150 ml sek. Butanol gelöst und mit 7,8 g frisch destilliertem 3-(Dimethylarnino)-propylchlorid 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Durch Abkühlen der Lösung und Abnutschen der ausgeschiedenen Kristalle erhält man das [p-(1-Pyrryl)-phenylj essigsäure-3-(dimethylami- no)- propylesterwhydrochlorid vom Smp. 147149O.
Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aether steigt der Smp. auf 151153O.
Die als Ausgangsstoff abenöbigte [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- essigsäure wird wie folgt hergestellt: a) 30,2 g (p-Aminophenyl)- essigsäure (Radziszews- ki, Ber. 2, 209; Bedson, J. Chem.Soc. 37, 92) und 26,4 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 40 ml Eisessig 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung in 160 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 700 getrocknet. Das entstandene, braune Pulver wird in einem Soxhlet-Apparat mit Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes erhält man die [p-(1-Pyrryl)phenyl]- essigsäure vom Smp. 18S182 OC.
Beispiel 2
6,6 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 3,9 g frisch destilliertes 3-(Dimethylamino)-propylchlorid werden in 150 ml Isopropanol 16 Stunden unter Rück- fluss gekocht.1}ann wird das Isopropanol unter vermindertem Druck abgedampft, das verbleibende Öl in wenig Isopropanol gelöst und Aether zugegeben, wobei das Reaktionsprodukt kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das Hydrochlorid des 2-[p-(1 Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-3-(dimethylamino)- propylesters bei 140-1420.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wird aus 7,1 g [p-(1-Pyrryl)phenyl]-essigsäure [vgl. Beispiel 1 a)] und 6,4 g frisch destilliertem 2-(Diäthylamino)- äthylchlorid der [p-(l Pyrryl)-phenyl]- essigsäure-2-(diäthylamino)- äthylester und dessen Hydrochlorid vom Smp. 123-1253 (aus Aethylacetat-Aethanol) hergestellt
Beispiel 4
3,0 g Natriumsalz der 2-[2-(1-Pyrryl)-pehnyl]- buttersäure werden fein pulverisiert und mit 2,0 g 2 Piperidinoäthylchlorid in 150 mol Toluol 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zweimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die über Natriumsulfat getrocknete Toluolphase wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird im Kugel rohr unter 0,02 Torr bei 240-250" Luftbadtemperatur destilliert, wobei man den 2- [p-(1 -Pyrryl)-phenyl] - buttersäure -2-piperidino-äthylester erhält. Dieser wird in 10 ml Aether gelöst und mit 4 ml 2,8-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Butanon umkristallisiert. Es schmilzt bei 111114 .
Das als Ausgangsstoff benötigte Natriumsalz wird wie folgt hergestellt: a) 11,5 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]- buttersäure werden mit einer Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid in ca.
200 ml Wasser gerührt, bis die Säure in Lösunggegan- gen ist. Die Lösung wird klar filtriert und im Rotationsverdampfer unter 12 Torr eingedampft. Das so erhaltene, kristalline Natriumsalz wird 8 Stunden bei 90" unter 100 Torr getrocknet. Es kann direkt für die weitere Umsetzung verwendet werden. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser schmilzt das Natriumsalz der 2 [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- buttersäure bei 271-2740.
Beispiel 5
6,1 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- essigsäure (vgl. Beispiel 1 a) und 4,3 g 2-(Dimethylamino)- äthylchlorid (frisch destilliert) werden in 40 ml Isopropanol 18 Stunden unter Rückfluss gerührt.Das Isopropanol wird hierauf unter reduziertem Druck abgedampft und der Eindampfrückstand zwischen 15 ml eiskalter, gesättigter Pottaschelösung und 80 ml Aether verteilt. Die Aetherphase wird mit 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr bei 1300 Bad- temperatur und 0,01 Torr erhält man 2,4 g [p- < 1- Pyrryl)-phenyll-essigsäure-2-(dimethylamino)- äthylester. Dessen Hydrochlorid schmilzt bei 159-1610 (aus Isopropanol-Aether).
Auf analoge Weise stellt man die folgenden Derivate her: a) Unter Verwendung von 6,5 g 2-[p-(1-Pyrryl) phenyl propionsäure den 2-[p-(1-Pyrryl)- phenyl] propionsäure-2- (dimethylamino)- äthylester (Kp.
130-140 /0,001 Torr, Smp. des Hydrochlorids 141-1440 (aus abs. Aethanol).
b) Unter Verwendung von 6,9 g 2-[p-(1-Pyrryl)- phenyl]-buttersäure den 2- [p-(1-Pyrryl)-phenyl] -but- tersäure-2-(dimethylamino)-äthylester (Smp. des Hydrochlorids 155-1580 (aus Isopropanol)).
c) Unter Verwendung von 7,0g [3-Chlor-4-(1pyrryl)-phenyl]- essigsäure (hergestellt durch Hydrolyse von deren Aethylester, Smp. 75-76") den [3-Chlor-4 (1-pyrryl)-phenyl] -essigsäure-2- (dimethylamino)-äthylester (Kp. 170-1900/0,004 Torr im Kugelrohr; Smp.
des Fumarats 119-120" (aus Mgethanol-Aether)).
d) Unter Verwendung von 7,45 g 2-[3-Chlor-4-(1pyrryl)-phenyl]-propionsäure den 2-[3-Chlor-4-(1-pyr- ryl)-phenyl] -propionsäure-2- (dimethylamino)-äthylester (Kp. 150-160 /0,001 Torr Im Kugelrohr; Smp.
des Fumarats 158-1590 (aus Methanol-Aether)).
Beispiel 6
6.0 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]- essigsäure (vgl. Beispiel 1 a) und 5,4 g 2-(1-Pyrrolidinyl)- äthylchlorid werden analog Beispiel 5 umgesetzt. Man erhält so den [p-(l Pyrryl)-phenyl] essigsäure-2-(1 -pyrrolidinyl) äthylester, dessen Hydrochlorid bei 155-158" schmilzt (aus abs. Alkohol).
Auf analoge Weise erhält man durch Verwendung von 5,6 g 3-(1-Pyrrolidinyl)- propylchlorid den [p-(1- Pyrryl)-phenyl] -essigsäure3-(l. -pyrrolidinyl)- propylester aus Hydrhochlorid vom Smp. 108-111" (aus roform-Aether).
Beispiel 7
Analog Beispiel 5 erhält man aus 3,5 g [p-(1 Pyrryl)-phenyl]- essigsäure und 3,1 g 2-Morpholino äthylchlorid in 60 ml sek. Butanol den [p-(1-Pyrryl) phenyl]- essigsäure-2-morpholino- äthylester, der bei 140--150 /0.002 Torr im Kugelrohr siedet. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 157-1600 (aus abs. Aethanol).
Beispiel 8
3,5 g [p-(1 -Pyrryl)-phenyl] - essigsäure, gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,4 g Natriumhydrid (als 500/obige Dispersion in Mineralöl) portionsweise versetzt und 1 Stunde bei 200 gerührt. Dann wird 1,9 g 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid zugegeben und 3 Stunw den bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf bei 100 /10 Torr abgedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Aether aufgenommen und mit 20 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 10 ml Aether gelöst und mit ätherischer Salzsäure tropfenweise versetzt bis das Reaktionsgemisch sauer reagiert (ca. pH 2-3). Der ausgefallene Niederschlag von [p;(1-Pyrryl)-phenyl]- essigsäure-2W(1dimethylamino) -äthylester Hydrochlorid wird aus abs. Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 159-1610.
Beispiel 9
Eine Lösung von 4,0 g [p-(1-Pyrryl)- phenyl]essigsäure und 4,2 g 1-Dimethylamino-2-chlor-propan in 100 ml sek. Butanol wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Butanols bei reduziertem Druck wird der Rückstand in 10 ml Eiswasser aufgenommen, mit 2 ml conc. Kalilauge alkalisch gestellt und sofort mit 100 ml Aether ausgeschüttelt. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit 5 ml Eiswasser gewasohen und über Pottasche getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand wird im Kugelrohr bei 130-1400 unter 0,002 Torr destilliert und hierauf an 300 g Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von 4 Teilen Benzol und 1 Teil Methanol eluiert und es werden 30 ml Fraktionen aufgefangen.
Die Fraktionen 8-12 enthalten den [p (1-Pyrryl)-phenyl] - essigsäure-(2-dimethylamino- 1-methyl)-äthylester, dessen Hydrochlorid bei 167170 schmilzt (aus abs. Aethanol).
Die Fraktionen 1418 enthalten den isomeren [p (1-Pyrryl)-phenyl] - essigsäure-(2-dimethylamino)- propylester, dessen Hydrochlorid bei 135-137" schmilzt (aus abs. Aethanol). Hydrochlorid kristalllisiert allmählich.
Durch zweimalige Kristallisation aus abs. Alkohol erhält man das reine 2-[3-C'nlor-4-(1-Pyrryl)-phenyl]- propionsäure-(2imethylamino- 1 -methyl)- äthylester Hydrochlorid vom Smp. 186188O.