DE2501459A1

DE2501459A1 - Indanylpropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2501459A1
Application number: DE19752501459
Authority: DE
Inventors: Kiichiro Tanaka; Norio Yoshida
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-01-15
Publication date: 1975-08-21
Also published as: CA1060903A; ES434751A1; CH605566A5; GB1502662A; BE825582A; FR2261003A1; SE7501520L; JPS50111057A; NL7501806A; DK52975A; FR2261003B1

Description

Priorität: 14. Februar 1974, Nr. 17 981/1974, Japan

Indanylpropionsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Derivate der Indany!propionsäure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Indanylpropionsäurederivate wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Der Erfindung liegen eingehende Untersuchungen über Indanylpropionsäurederivate zugrunde, bei denen gefunden wurde, daß bestimmte Indanylpropionsäurederivate hohe entzündungshemmende, anaigetische und antipyretische Wirkungen zeigen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Indanylpropionsaurederivaten zur Verfügung zu stellen, die ausgezeichnete antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivität haben.

Es ist außerdem Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Indanylpropionsäurederivate zugänglich zu machen.

Gegenstand der Erfindung sind Indanylpropionsäurederivate der !Formel

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(D

in der R eine Äthylgruppe oder Isopropylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können in Form von optischen Isomeren vorliegen und die Erfindung umfaßt auch ein Gemisch dieser optischen Isomeren.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Indanylpropionsaurederivats· der Formel (i) oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Indanderivat der Formel

(II)

in der R die bereits gegebene Definition hat und Y ein e Alkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyrest, eine Cyangruppe oder Carbamoylgruppe bedeutet, mit einer Mineralsäure oder einer Alkali- oder Erdalkalimetallbase in Gegenwart oder Abwesenheit eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels hydrolysiert wird.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Hydrolyse wird das Indanyl- derivat mit einer wässrigen lösung einer Mineralsäure oder einer Alkali- oder Erdalkalimetallbase in Gegenwart oder Abwesenheit eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels in Berührung gebracht.

Geeignete Beispiele für die verwendete Mineralsäure sind Chlorwasserst off säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und .Phosphor-

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säure. Vorzugsweise können Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserst off säure verwendet werden.

Zu geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetallbasen gehören das Hydroxid Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls. Vorzugsweise kann ein Alkalimetallhydroxid, ζ. B. Kaiiumhydroxid oder Natriumhydroxid, verwendet werden. Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für das organische Lösungsmittel sind Carbonsäuren, v/ie Essigsäure und Propionsäure, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und n-Propanol, Glykole, wie Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, und Dialkylacetamide, wie Dime thy Iac etamid. ... ' Vorzugsweise kann ein wässriges Gemisch dieser organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. . . Die Reaktion kann vorzugsweise unter Erhitzen auf 70 bis 150 G . durchgeführt werden.

Die Reaktionsdauer schwankt hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Ausgangsma— terials, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 5 bis 18 Stunden.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Wenn als Hydrolysereagenz eine Mineralsäure verwendet wird, gießt man das Reaktiorisgemisch in Eiswasser und extrahiert es mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther. Der Extrakt wird mit einer verdünnten wässrig-alkalischen Lösung geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit einer Mineralsäure angesäuert und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das.Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Wenn als Hydrolysereagenz eine Alkali- oder Erdalkalimetallbase verwendet wird, so wird das organische Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit

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-A-

einem wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel geschüttelt, beispielsweise mit Äther, und mit einer Säure angesäuert. Die Lösung wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird von dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.

Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls mit Hilfe einer üblichen Methode,.wie Umkristallisation, Destillation unter vermindertem Druck oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Die so erhaltenen Indanylpropionsäuren der Formel (I) können mit Hilfe von üblichen Heutralisationsverfahren in ihre pharmazeutisch geeigneten Salze übergeführt werden. Zu pharmazeutisch geeigneten Salzen dieser Säuren gehören die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und Salze organischer Amine, wie Salze von Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, Piperidin oder M-Äthylpiperidin.

Die- bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind neue Verbindungen, die mit Hilfe des in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigten Verfahrens hergestellt werden können:

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1. Stufe

CHI)

(IV)

2. Stufe

-> R

(II) a

(V)

CH₂CN %_ Stufe-

4. Stufe

5. .Stufe .

(Il)b

CH-CONH,

(II) c

In diesem Reaktionsschema hat R die vorstehend gegebene Bedeutung und R¹ bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

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Das in dem Reaktionsschema dargestellte. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (il) wird nachstehend ausführlicher erläutert.

In der ersten Stufe des Reaktionsschemas wird die Verbindung (III) mit Formaldehyd in einer wässrigen lösung von Chlorwasserstoffsäure auf 50 bis 100° G erhitzt, wobei die Verbindung (IV) erhalten wird.

In der Reaktion der zweiten Stufe wird die Verbindung (IV) mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, in einem geeigneten organischen lösungsmittel gerückf IuJEt, wobei die Verbindung (V) gebildet wird·.

In der Reaktion der dritten Stufe wird die Verbindung der Formel (V) mit einem Methylhalogenid, beispielsweise Methyliodid, in Gegenwart einer · Alkalimetallverbindung, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder n-Butyllithium in einem geeigneten organischen lösungsmittel unter Bildung der Verbindung (Ha) gerückflußt.

In der Reaktion der vierten Stufe wird die Verbindung (Ha) mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Säurekatalysators gerückflußt, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, wobei die Verbindung (lib) erhalten wird.

In der Reaktion der fünften Stufe wird die Verbindung (Ha) mit einer Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsäure oder konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von R
(lic) umgesetzt.

im Bereich von Raumtemperatur bis 90 C unter Bildung der Verbindung

Nach Beendigung jeder der Reaktionsstufen, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) angewendet werden, kann das gewünschte Produkt mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden und erforderlichenfalls mit Hilfe gewöhnlicher Methoden, wie Säulenchromatographie oder Dünnschichtchro-

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matographie, gereinigt v/erden. .

Wenn ein Gemisch von optischen Isomeren erhalten wird, so können diese durch übliche Methoden an einer geeigneten Stelle des Syntheseverfahrens gespalten werden.

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Eormel (III), in der R eine Äthylgruppe bedeutet, wurde von T. Wagner-Jauregg et al. in Chem. Ber. 74, 1522 (1941) beschrieben. Ferner wurde ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Eormel (III) in der R eine Isopropylgruppe ist, von Pl. A. Plattner et al., in HeIv. Chim. Acta, 30, 689 (1947) beschrieben.

Die nachstehenden experimentellen Daten zeigen klar, daß Indanylpropionsäurederivate gemäß der Erfindung sehr wirksame entzündungs hemmende, analgetische und antipyretische Eigenschaften zeigen und extrem niedere Toxizitäten haben.

(l) Carraghenin~Cdem-Test bei Ratten

Die Entzündung wurde durch subkutane Injektion von 0,05 ml einer 1 ^igen Carragfreninsuspension in das Sohlengewebe der Hinterpfote der Ratten gemäß der Methode von Winter et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) verursacht. Männliche Wistar-Ratten, die 120 bis 150 g wogen, wurden über Nacht fasten gelassen und erhielten dann die zu prüfende Verbindung in einer wässrigen Tragaeanth-Suspension oral 30 Minuten vor der Garraghenininjektion verabreicht.

Das Pfotenödem wurde volumetrisch kurz vor und 3 Stunden nach der Carragheninln jektion gemessen und R (das Ansprechen) wurde durch folgende Gleichung berechnet:

R = (V-Vo)/Vo ·

in der Vo und V die Pfotenvolumina 0 und 3 Stunden nach der GarragheniniiiRektion bedeuten.

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(2) Test mit Adjuvans-induzierter Arthritis (Therapeutische Wirkung auf bestehende Arthritis)

Weibliche, lewis-oder Sprague-Dawley-Ratten, die 7 bis 8 Wochen alt waren, erhielten in die Hinterpfote eine intradermale Injektion von 0,5 mg durch Erhitzen abgetötetem Mycobacterium butyricum in 0,05 ml flüssigem Paraffin. 18 Tage nach der Adjuvans-Injektion wurden die Tiere mit ausgebildeter Arthritis ausgewählt und 7 Tage lang (oral zweimal am Tag) mit dem Wirkstoff behandelt. Um das Ansprechen auf die Behandlung festzustellen, wurde die Dicke des Pusses, in welchen die Injektion erfolgte, mit einem Mikrometer zu Beginn (Tag 18) und am Ende (Tag 25) der Behandlungs dauer gemessen.

II. -Aüalgetische_Aktivität_gegen_Entzündungsschmerζ

(l) Test durch hefeinduzierten Schmerz bei Ratten (Randall-Selitto Methode)

Unter Verwendung der von Randall und Selitto in Archs,int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957) beschriebenen Vorrichtung wurde der Test bewertet, indem die Schwelle der Schmerzreaktion gegenüber Druck bestimmt wurde, der auf die durch Hefe entzündete Rattenpfote ausgeübt wurde. 70 bis 80 g schwere männliche Wistar- Rat ten erhielten 4 Stunden nach der Injektion von 0,1 ml einer 5 ^ige Suspension getrockneter Hefe in die Sohlenoberfläche der Hinterpfote die zu prüfenden Wirkstoffe oral verabreicht. Vor der Verabreichung der Arzneimittel wurde die Empfindlichkeit des Tiers gegenüber Druck geprüft und dann wurden die geeigneten Tiere, ausgewählt, die folgende Bedingungen erfüllten: (a) die Schmerzschwel le der entzündeten Pfote betrug weniger als 50 mm Hg, (b) der Unterschied der Schwellenwerte zwischen der nicht entzündeten und der entzündeten Pfote "betrug mehr als 50 mm Hg.

¹¹ Die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle" ($ IPT) bei jedem Tier wurde berechnet als (Pd-Pi/Po-Pi) x 100, worin Po und Pi die Schwellenwerte bei der nicht entzündeten bzw. der entzündeten

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Pfote vor der Verabreichung der Arzneimittel bedeuten. Pd gibt den Schwellenwert für die entzündete Pfote nach der Verabreichung der Arzneimittel an. Pd wurde 1 und 3 Stunden nach der Verabreichung der Arzneimittel gemessen und der zu beiden Zeitpunkten erhaltene Mittelwert der prozentualen Erhöhung der Schmerzschwelle (^ IPT) wurde für die Analyse verwendet. ·

(2) Wärmeschmerz-Test bei der Ratte

Der Test wurde nach der Methode durchgeführt, die von Y. Iizuka und K. Tanaka in Folia Pharmacol. Japan, 70, 697 (1974) beschrieben wurde.

Unter Ä'thernarkose wurde 5 "bis 7 Wochen alten männlichen Wistar-Ratten eine Standardverletzung durch Hitze an der Hinterpfote zugefügt, indem sie 5 Sekunden in heißen Wasser von 57 G getaucht wurde. Mehr als 1 Sekunde später konnte die Schmerzreaktion leicht durch Einwirkung eines weiteren stimulierenden Wärmereizes (40° C, 5 Sekunden) verursacht werden. Unmittelbar nach dieser Behandlung hob das verwendete Tier die verletzte Pfote an, wahrscheinlich um weiteren Schmerz zu vermeiden, der durch Berührung mit dem Drahtnetz des Käfigs verursacht werden könnte. ■

Die Summe der Dauer, während der das Tier ein Anheben der Pfote zeigte, wurde während eines Zeitabschnitts von 30 Sekunden festgehalten und diese Dauer wurde als "Schmerzreaktionszeit" angegeben. Das Arzneimittel wurde 2 Stunden · nach der ersten Wärmeeinwirkung oral verabreicht und der Mittelwert der "Schmerzreaktionszeit" 1 Stunde bzw, 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde als Ansprechwert angegeben.

III. Antip_£retische_Aktivitat

Test mit TTG-induziertem Fieber bei Meerschweinchen

Die antipyretische Aktivität wurde durch eine Modifizierung der Methode gemäß Kobayashi und Takagi in Jap. J. Pharmacol. IS, 80

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- ίο -

(1968) bestimmt. 300 g schwere weibliche Hartley-Meerschweinchen wurden über Nacht fasten gelassen und das Fieber wurde durch Injektion von 10 yug/ml/kg TTG, eines Polysaccharids aus Pseudomonas fluorescens (Produkt der Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Japan) hervorgerufen.

1 Stunde nach der Injektion wurde die Rektaltemperatür gemessen und nur die Tiere mit Fieb
für den Versuch verwendet.

und nur die Tiere mit Fieber zwischen 0,8° C und 1,2° C wurden

Die Arzneimittel wurden oral 1,5 Stunden nach der Injektion von TTG- verabreicht und der Mittelwert der Rektaltemperatur jedes Tiers 1 bzw. 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde als Ansprechwert verwendet.

Statistische Auswertung

Um die Regressionslinie von H (% Inhibierung des Ans'preehens) auf D (Dosis des zu prüfenden Arzneimittels) zu erhalten, wurde H bei jedem Tier aus dem Verhältnis des Ansprechens zu dem Mittelwert . des Ansprechens bei der unbehandelten Gruppe berechnet. Dann wurden die Regressionslinie und der Wert IDf-Q mit Hilfe der Methode der kleinsten Quadrate erhalten.

Die Vertrauensgrenzen von ID₅₀ wurden mit Hilfe der Fieller-Gleichung berechnet.

Bei der Adjuvans-verursachten Arthritis wurde jedoch das Verhältnis (RR) des Ansprechens vor der Verabreichungsdauer zu dem Ansprechen nach der Verabreichungsdauer zuerst berechnet, wobei als Ansprechen die Dicke der durch Injektion behandelten Pfote angegeben wurde.

Dann wurde H bei jedem Tier aus dem Verhältnis von RR : RRc berechnet, wobei RlTc den Mittelwert von RR bei der nicht behandelten Gruppe bedeutet.

Bei der Methode nach Randall-Selitto wurde H bei jedem Tier direkt aus· der prozentualen Erhöhung der Schmerzschwelle nach einer geringen Korrektur dieses Werts durch den entsprechenden Mittel-

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wert der nicht behandelten Gruppe erhalten. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch einmalige orale Verabreichung an 5 Wochen alte männliche ICR-Mäuse bestimmt. Die letale Wirkung wurde als X/n ausgedrückt, wobei X die Anzahl der in der Zeit von 1 Woche nach der Verabreichung verendeten Tiere und η die Gesamtzahl der verwendeten Tiere bedeuten.

Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Versuche sind in Tabelle 1 aufgeführt.

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Tabelle

Pharmakolo-
;ischer Test

Verbindung

Antiinflammatorische Aktivität

Carragheninödemtest

(mg/kg, P.O.)

Adjuvans-Arthritis-Test

^ID30 (mg/kg/Tag,P.O.) Analgetische Aktivität Test mit Hefeinduziertem

Schmers

(mg/kg, P.O.)

Wärmeschmerz test

^ID ₅o"

(mg/kg, P.O.)

Antipyretische Aktivität

Akute Toxizität

Test durch TTG-induziertes Fieber

^I:D5O

(mg/kg, P.O.)

Dosis X/n (mg/kg) -

2-(2-Isopropyl-

indan-5-yl)-

propionsäure

7,1
(6,8-8,2)**

Lewis

7,4 (5,4-10,1)

Sprague Däwley 3,6
(1,8-7,9)

2,5 (1,4-4,9)

1,8 (1,1-2,8)

1690 0/5

2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure

10,3
(8,8-12,0)

17,3

(9,0-' 33,4)

22,7

(10,9-47,4!

5,2
'■ (3,6-7,4)

10,5 (6,7-16,5

1,6 ) (1,0-2,8)

1690 0/5

Ac etylsalicy!säu

133
(109-162)

118 (87-16i; 81
(40-162)

81 (48-136)

194 (130-289)

* Zu einer 50 $igen Inhibierung erforderliche Dosis ** Verirauensgrenzen 95 ^

ro

CJI CD

on

CO

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze können oral oder parenteral nach üblichen Methoden verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren Flüssigkeiten oder Suspensionen. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von dem Alter, dem Zustand und dem Gewicht des Patienten variiert werden. Die Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 50 mg bis etwa 20010 mg pro Tag bei Erwachsenen, erforderlichenfalls in Teildosen, beispielsweise 3 oder 4 ^m^l pro Tag, verabreicht.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele 1 und 2 verdeutlicht, während in den folgenden Herstellungsbeispielen 1 bis 5 die Synthese der Ausgangsmaterialien der Formel (II) und der Zwischenprodukte dafür veranschaulicht wird.

Beispiel 1

l) In einem Gemisch aus 50 ml einer 10 $igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 80 ml Äthanol wurden 5 g Äthyl-2-(2-äthylindan-5-yl)-propionat gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden auf einem' Wasserbad gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reatkionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die resultierende Lösung wurde mit Äther geschüttelt, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserst off säure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 3,2 g eines blaßgelben CIs erhalten wurden. Das öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei das gewünschte Produkt in Form eines bei 165 bis 166° C/1,5 mm Hg siedenden farblosen Öls erhalten wurde.

Elementaranalyse C-, 4H₁₈Op Berechnet {%) : C, 77,03; H, 8,31 Gefunden (#) : C, 76,93; H, 8,53

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Zu einer lösung von 360 mg 2-(2-.Kthylindan-5-yl)-propionsäure in 2 ml Benzol wurden 200 mg Piperidin gegeben. Das Lösungsmittel und überschüssiges Piperidin wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde abgekühlt, wobei 300 mg eines weiß-farblosen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form farbloser Prismen erhalten wurde, die bei 95 bis 96° C unter Zersetzung schmolzen.

Elementaranalyse für C-jgHpgOpN Berechnet (#) : C, 75,20; H, 9,63; N, 4,62 Gefunden (#) : C, 74,72; H, 9,69; N, 4,82

In einem Gemisch aus 9 ml Wasser und 21 ml Äthanol wurden 2,2 g Natriumhydroxid und 12,2 g 2-C2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure gelöst. Das lösungsmittel wurde abdestilliert und dem Rückstand wurde Äther zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde auf einem Euter gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei 12,9 g eines weißen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in 3?orm von weißen Nadeln erhalten wurde, die bei 178 bis 181° C schmolzen.

Elementaränalyse für C-, .H-, ,,OpNa

Berechnet (jQ : C, 69,98; H, 7,13 Gefunden (#) : C, 70,22; H, 7,27

Beispiel 2

1) In einem Gemisch aus 20 ml einer 10 ?iigen wässrigen Kalium-

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bydroxidlösung und PO ml Äthanol wurden 2,6 g Äthyl-2-(2-isopropylindan-5-yl)-propionat gelöst und die Lösung wurde 3 Stunden auf einem Wasserbad gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das organische Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther geschüttelt, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 "bis 5 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Bas Lösungsmittel wurde ab destilliert, wobei 2,1 g farbloser Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form farbloser Prismen erhalten wurde, die bei 90 bis 91,5° C schmolzen.

Elementaranalyse für CtcHoq⁰? '

Berechnet ($) : -C, 77,55; H, 8,68 Gefunden (#) : C, 77,59; H, 8,65

2) In einem Gemisch aus 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 15 ml Dioxan wurden 1,05 g 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionitril gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden auf einem ölbad gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen uiM über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 0,81 g farbloser Kristalle erhalten wurde. Die Kristalle wurden aus η-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form farbloser Prismen erhalten wurde, die bei 90 bis 91,5° C schmolzen.

Das Produkt wurde mit Hilfe der Bestimmung des Mischschmelzpunkts und durch das Infrarotspektrum als die Substanz identifiziert, die in dem vorstehenden Beispiel 2 (1) erhalten wurde.

3) Zu 2,3 g 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäureamid wurden 15 ml

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konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerückflußt. Fach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 (2) behandelt, wobei 2,1 g des gewünschten Produkts in Form von farblosen Prismen erhalten wurden, die bei 90 bis 91,5 C schmolzen. Das Produkt wurde durch die Bestimmung des Mischschmelzpunkts und des Infrarotspektr"ums als Substanz bestimmt, die in Beispiel 2 (1) erhalten wurde.

Herstellung von

Zu 30 ml Toluol wurden 2,32 g 2-(2-Isopropylindan-5-yl)--propionsäure und 1,02 g Aluminiumisopropoxid gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden gerückflußt. Dann wurden 10 ml Wasser und 20 ml Isopropanol dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das lösungsmittel abdestilliert und 30 ml Äthanol wurden dem Rückstand zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, wobei 2,2 g des gewünschten Produkts als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse für Ο^Η,ςΟί-ΑΙ'Η^Ο

Berechnet (#) : C, 68,68; H, 7,87 Gefunden (#) : C, 68,92; H, 7,60 Herstellungsbeispiel 1 2-Äthyl-5- °C--cyanäthylindan (II) a

Zu einem Gemisch aus 60 g 2-Äthylindan, 30 g Paraformaldehyd, 68 ml Essigsäure und 45 ml Phosphorsäure wurden 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden auf 90 bis 95° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit

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Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein blaßgelbes öl erhalten wurde, Das Öl wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 46 g des gewünschten Produkts als farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 108 C/2 mm Hg erhalten wurde.

Elementaranalyse für C-jpK-jcCl

Berechnet ■ (#) : C, 74,03; H, 7,77; Cl, 18,21 Gefunden (#) : C, 73,59; H, 7,90; Cl, 17,67

In einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 80 ml Äthanol wurden 30 g 2-Äthyl-5-chlormethylindan und 15 g Kaliumcyanid gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden auf einem Wasserbad gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde, das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Öl wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 18,7 g des gewünschten Produkts in Form eines bei 130° C/3 mm Hg siedenden farblosen Öls erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₁ rzH-w-N

Berechnet (g) : C, 84,28; H, 8,16; N, 7,56 Gefunden (?έ) : C, 84,46; H, 8,42; N, 7,34

Zu 10 ml trockenem Benzol wurden 0,8 g Natriumamid und 3,7 g 2-Äthyl-5-cyanmethylindan in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerückflußt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 4,3 g Methyljodid gegeben und die Mischung wurde unter Rühren während 5 Stunden in einem Druckgefäß auf ungefähr 70° C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde

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abdestilliert, wobei 1,6 g des gewünschten Produkts als farbloses Cl erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 2

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionitril in 8 ml absolutem Äthanol wurden 4,4 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung wurde auf einem Wasserbad 12 Stunden gerückflußt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde mit Yfasser und danach mit einer 10 ^igen wässrigen Uatriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem . Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert _t wobei ein Öl erhalten wurde. Pas öl wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 3,4 g des gewünschten Produkts als farbloses, bei 120 bis 122° C/2 mm Hg siedendes Öl erhalten wurden.

■Elementaranalyse für CngHppOp

Berechnet (g)': C, 78,01; H, 9,00 Gefunden (56) : C, 78,22; H, 9,08

Herstellungsbeispiel 3

Ein Gemisch aus 70 g 2-Isopropylindan, 30 g Paraformaldehyd,. 70 ml Essigsäure und 50 ml Phosphorsäure wurde unter Rühren 5 Stunden auf 90 bis 95° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Herstellungsbeispiel 1 (1) behandelt, wobei 53 g des gewünschten Produkts als farbloses Öl erhalten wurden.

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In einer Lösung von 20 ml Wasser und 80 ml Äthanol wurden 32 g 2-Isopropyl-5-chlormethylindan und 15 g Kaliumcyanid gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden auf einem Yiasserbad gerüdcflußt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Herstellungsbeispiel 1 (2) behandelt, wobei 22 g des gewünschten Produkts als farbloses· Öl erhalten wurden.

3) 2-£2-

Zu 10 ml trockenem Benzol wurden 1,0 g einer 50 $igen Dispersion von JTatriumhydrid in flüssigem Paraffin und 4,0 g 2-Isopropyl-5-cyanmethylindan in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerückflußt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 4,3 g Methyljodid zugefügt und die Mischung wurde unter Rühren während 5 Stunden in einem Druckgefäß auf etwa 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Herstellungsbeispiel 1 (3) behandelt, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde. Durch Vakuumdestillation dieses Öls wurden 2,1 g des gewünschten Produkts in Form eines bei 142 bis 145° C/0,5 mm Hg siedenden Öls erhalten.

Elementaranalyse für ^σΐ5^ΗταΝ ·

Berechnet ($) : C, 84,45; H, 8,98; N, 6,57 Gefunden (#) : C, 84,88; H, 9,01; N, 6,29

Herstellungsbeispiel 4

Zu einer Lösung von 4,3 g 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionitril in 8 ml absolutem Äthanol wurden 4,4 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden auf dem Wasserbad gerückflußt. Das Gemiech wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Herstellungsbeispiel 2 aufgearbeitet, wobei ein farbloses

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Öl erhalten wurde. Das Öl wurde der yakuumdestillation unterworfen, wobei 3,5 g des gewünschten Produkts in Form eines bei 160 bis 163° C/2 mm Hg (Badtemperatur) siedenden farblosen Öls erhalten wurden.

Elementaranalyse für C-j^Ho/Op

Berechnet (fi) : C, 78,42; H, 9,29 Gefunden (%) : C, 78,54; H, 9,33

Herstellungsbeispiel 5

Zu 3,2 g 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionitril wurden 25 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde während 1,5 Stunden unter Rühren auf etwa 30° C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde auf einem -Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan .umkristallisiert, wobei 3,0 g des gewünschten Pr.odukts in Form bei 112 bis 114 C schmelzender farbloser Platten erhalten wurden.

Elementaranalyse für 0-,,-H₂₁ON

Berechnet (#) : C, 77,88; H, 9,15; N, 6,05 Gefunden .(#) : C, 78,06; H, 8,99; N, 6,35

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Claims

Patentansprüche

in der R eine Äthyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, und. deren pharmazeutisch geeignete Salze.
2. 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
3. 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Indanylpropionsäurederivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder deren pharmazeutisch geeigneten Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indanderivat der Formel

in der R die bereits gegebene Definition hat und Y eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest, eine Cyangruppe oder Carbamoy!gruppe bedeutet, mit einer Mineral-

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säure oder einer Alkali- oder Erdalkalimetallbase in Gegenwart oder Abwesenheit eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels hydrolysiert.
5. "Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet , daß man als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4ι dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkalimetallbase Kaliumhydroxid verwendet.

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