DE2421537C3 - 2-(4-Phenyl-plperazJno)-äthyl-ester, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Description

-CH₂-CH₂-OH

mit einer Säure der allgemeinen Formel R₁-C-OH O

oder einem ihrer funktionellen Derivate, in denen die Reste Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, verestert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

men, die Phenylgruppe, die 2-Methoxy-5-chlorphenylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, die 2-Hydroxyphenylgruppe, die 2-Acetoxyphenylgruppe, die 2- oder 4-Aminophenylgruppe, 2-(m-Trifluormethylphenylamino)-phenylgruppc, die 2-(m-Trifluormethy!thiophenylamino)-phenylgruppe oder die 3-Pyridylgruppe, und R2 den Chlor-, Trifluormethyl- oderTrifluormethylthio-rest bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen Heilmittel dar, die man in der Human- und Veterinärtherapie, insbesondere als Analgetika, verwenden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthylalkohol der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthyliter der allgemeinen Formel

N N-CH₂-CH₂-O-C-R₁

R₂ ° (D

ι der Ri eine Alkylgruppe mit ! bis 7 Kohlenstoffato-/ V

-N

N—CH,- CH₁-OH

R,

mit einer Säure der allgemeinen Formel
R, C-OH

jo oder einem ihrer funktionellen Derivate, in denen die Reste Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, verestert, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt. Bevorzugte Säurederivate sind

z. B. das entsprechende Halogenid, das Anhydrid, oder ein Ester.

Das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, und das Piperazinoalkanol werden bei Rückflußtemperatur eines apolaren Lösungsmittels, wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder Chloroform zur Umsetzung gebracht. In diesem Fall kann die Anwesenheit einer tertiären Base als Halogenwasserstoffsäure-akzeptor vorteilhaft sein.

Das Säureanhydrid und das Piperazinoalkanol werden auf eine zwischen 80 und 15O⁰C liegende Temperatur erhitzt, wobei in diesem Fall die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht unabdingbar i:>t.
Der Ester R1-COOR9 (R9 stellt eine Alkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht dar, wie di>; Methyl-, Äthyl- oder die Propyl-Gruppe) und das Piperazinoalkanol reagieren bei Rückflußtemperatur eines apolaren Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes. Es vollzieht sich eine Umesterungsreaktion, die häufig durch die Anwesenheit eines Alkalimetals, ζ. Β. Natrium, begünstigt wird.

2-äthanol, umsetzen. Diese Herstellung wird durch Beispiel 9 veranschaulicht.
Im Fall der Derivate der Anthranilsäure

NH₂

kann man die Reaktion auch nach einem der folgenden Reaktionsschemata bewirken:

Schema

CC)

R₁

CO + HO CH₁-CH₁ N N-

NH

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflußtempe- oder Xylol, durchgeführt. Dieses Verfahren wird durch ratur eines apolaren Lösungsmittels, insbesondere eines die Beispiele 13 bis 15 veranschaulicht, aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol ^l5

Schema

O	X	CK4	Reduktion	R, Γ
C	HO			_i /
+	2
N'

C--O (CH, I, N

NO,

R₁

J"

Verbindungen der l^;ormcl I

Der Kondensationsschritt wird in einem apolarcn Lösungsmittel als Medium, wie Chloroform, durchgeführt, wobei man zunächst in der Kälte(-20 bis +20⁰C) umsetzt und sodann zunehmend bis auf 50 bis 80⁰C zur Beendigung der Reaktion erhitzt.

Der zusätzliche Reaktionsschritt wird auf katalytischem oder chemischen Wege und hierbei insbesondere durch Hydrierung in Anwesenheit von Palladium/Aktivkohle durchgeführt. Dieses Verfahren ist durch Beispiel 15 veranschaulicht.

In den vorhergehenden Schemata besitzen die Reste Ri, R2 und Rb die bereits angegebenen Bedeutungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Kssigsäure-|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl-)csterund sein Monohydrochlorid
(Ri = CHi; Ri = 3-CF3;Code Nr.SL B093)

unter vermindertem Druck destilliert wird. Man erhält 11,5 g (Ausbeute 83,2%) Essigsäure-|2-[4-(m-trifluormcthyl-phenyl)-piperazino]-äthyl(-ester, der bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilber bei 185° C überdcstil-

4" ; Mg: 316,325:
Berechnet: C 56,95. H 6,05, N 8,85%;
gefunden: C 57,07, H 5,93, N 8,90%.

45

⁵⁵ Zur Herstellung des Hydrochlorides löst man 15,8 g (0,05 Mol) der vorstehend erzeugten Base in 10 ml Methylenchlorid auf und fügt 12,5 ml (0,05 Mol) einer 4n äthanolischen Chlorwasserstoffsäuregaslösung hinzu. Man verdampft die Lösungsmittel und kristallisiert das Salz aus Propanol-2 um. Man erhält 15,6 g (Ausbeute 88,5%) des Monohydrochlorides von Essigsäure-(2-[4-(m-lrifluormethylphenyl)-piperazino]-ä thyl}-ester, welcher bei 170'C schmilzt.

Zu einer Lösung von 12 g (0,0437 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol in 100 ml Essigsäureanhydrid gibt man 2 Tropfen Acetylchlorid und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf 100⁰C. Man verdampft den Überschuß an Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck und löst den Verdampfungsrückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und sodann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel vertrieben. Man erhält ein öliges Produkt, das Analyse: C15H20CIF1N2O2; Mg: = 352,786:

Berechnet: C 51,06, H 5,71, N 7,98, Cl 10,04%;
gefunden: C 51,11, Il 5,73, N 7,97, Cl 9,86%.

Beispiel 2

Essigsäure-{2-[4-(m-trifluormelhylthiophenyl)-

piperazino]-äthyl|-ester und sein Monohydro

chlo'kl

(Ri = CH); R2 = 3-SCFi;CodeNr.SLB 157)

Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von 10 g (0,0326 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazino]-äthanol und 60 ml Essigsäureanhydrid, erhält man 9,55 g [Ausbeute 84%) von Essigsäure-|2-[4-(m-trifluormeihylihiophenyl)-piperazino]-iahyl)-ester, welcher bei 145 bis 15O⁰C unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilber destilliert.

Analyse: CnH^FiNiChS; Mg. = 348,389: '°

Berechnet: C 51,71, H 5,47, N 8,04%; gefunden: C 51,84. H 5,41, N 8,10%.

Das Monohydrochlorid wird dadurch hergestellt, daß is man 9,55 g (0,0274 Mol) der vorstehend angeführten Base in 70 ml Propanol-2 auflöst und 6,85 ml einer äthanolischen 4 n-Chlorwasserstoffgaslösung hinzufügt. Man filtriert das gebildete S"lz ab und trocknet es im Vakuum. Man erhall 8,5 g (Ausbeule 80,4%) des Monohydrochloridcs von Essigsäure-(2-[4-(m-trifluormethylthiophenyl)-piperazino]-2-äthyl|-cster, welcher bei 114°C schmilzt.

Analyse: Cr.H2oClFiN202S; Mg: = 384,850: Berechnet: C 46,81, H 5,23, N 7,27, Cl 9,21%; gefunden: C 46,77, H 5,42, N 7,51, Cl 9,47%; C 46,84, H 5,43, N 7,51. Cl 9,40%.

Beispiel 3

S-Chlor^-methoxy^-benzoesäure-^-^-im-Trifluormcthylphenyl)-piperazino]-äthyl)-esterund

sein Monohydrochlorid

I OCH,

R₁ =[ Ii ;R, = .VCF,; Codc-Nr. SL B 165

Man löst 9,1 g (0,033 Mol -2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol und 6,7 g (0,066 Mol) Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Benzol auf. Man erhitzt diese Lösung auf Rückflußtemperatur, und fügt unter Rührung tropfenweise eine Lösung von 6,9 g (0,033 Mol) 5-Chlor-2-metiioxy-2-benzoylchlorid in 80 ml Benzol hinzu. Man set>:t die Rückfiußerhitzung und Rührung noch 3 Stunden nach Beendigung der Zugabe fort. Nach Abkühlung und Abfilterung des Triäthylaminhydrochlorides wird das Filtrat mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält einen öligen Rückstand in Äther und fügt der Lösung einen leichten -Überschuß einer ätherischen Chlorwasserstoffgaslösung hinzu. Man filtriert das ausgeiällte Salz ab und kristallisiert es aus Äthanol um. Man erhält 10,2 g (Ausbeute 65%) des Monohydrochlorids von 5-Chlor-2-methoxy-2-benzoesäure-|2-[4-(m-trifluormethylf>hcnyl-piperazino]-äthyl(-ester, welcher bei 190⁰C schmilzt.

Analyse: C2iH23CbFiN2Oa; Mg: = 479,329:

Berechnet:
C 52,51, H 5,03. N 5.83, Cl gesamt 14,76%;

gefunden:

C 52,53. H 5,08, N 5,71, Cl gesamt 14,59%:
C 52,39, H 5,10. N 5.84. Cl gesamt 14,65%.

Beispiel 4

Bcnzocsäure-|2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)

pipera/.ino]-äthyl)-ester
(Ri = CeHSjR₂ = 3-CF3; Codc-Nr. = SlB 108)

In eine Destillalionsapparatur führt man 15 g (0,054 Mol) 2-{4-(m-Trifluormethylphenyl)-pipcrazino] äthanol. 14 g (0,103 Mol) Benzoesäuremcthylester und 125 ml trockenes Toluol ein. Man erhitzt auf die Rückflußtemperatur um die gegebenenfalls in dem Reaktionsgemisch vorhandenen Wasserspuren azeotrop abzuziehen, fügt sodann 0,06 g Natrium hinzu und setzt die langsame Abdcstillation des im Verlauf der Reaktion gebildeten Methanols fort. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das Reaktionsgemisch in der Hitze, um geringfügige unlösliche Materialien abzutrennen, verdampft das Toluol des Filtrates, digeriert den gummiartigen Rückstand in Petroläther, um diesen in ein feines Pulver umzuwandeln, filtriert dieses und trocknet es im Vakuum und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält 17,2 g (Ausbeute 84%) Benzoesäure-{2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl|-ester, welcher bei 95° C schmilzt.

Analyse:C2oH₂.F₃N₂0₂; Mg: 378,397:

Berechnet: C 63,48, H 5,59, N 7,40%;
gefunden: C 63,54, H 5,71, N 7,32%.

Beispiel

3,4,5-Tiimcthoxy-benzoesäure-j2-[4-(m-Trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthyl)-ester und sein Monohydrochlorid

CH₁O

R₁ = CH₁O-

■-; R₂ = 3-CF,; Codc-Nr. SL B 169

CH₁O

Es wird gemäß der in Beispiel 4 angegebenen Verfahrensweise vorgegangen, wobei jedoch 5,4 g (0,02 Mol) 2-[4-(m-Trifluormcthylphcnyl pipcra/.ino]-äthanol. 4,5 g (0,02 Mol) Trimethoxy-3,4,5-bcn/oesäurcmcthylester. 80 ml Toluol und 0,02 g Natrium verwendet werden. Die Reaktion ist nach Bstündigcm Erhitzen und langsamer Destillation beendet. Man vertreibt das Toluol, löst den öligen Rückstand in Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und vertreibt den Äther. Man erhält 9,2 g

(Ausbreite 97,8%) 3,4,'5-TriiTiethoxybenzoesäurc-j2-[4-(m-lrifluormethylphenvl)pipcrazino]-älhyl)-ester in öliger Form.

Das vorstehend erhaltene basische Produkt wird in Isopropylalkohol gelöst und die berechnete Menge einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung wird hinzugefügt. Man trennt das ausgefällte Salz ab und kristallisiert aus Propanol-2 um. Man erhält 7,1 g (Ausbeute 72%) des Hydrochlorides von 3,4,5-Trimeth-

oxybcnzoesäure-ß-^-On-trifluormethylphenylJ-pipera/ino]äthyl|-estcr, der bei 198°C schmilzt.

Analyse: C23l-[2(iCIF:iN2O5; Mg: 504,94:

Berechnet: C 54,71, H 5,59, F 11,29, Cl 7,02%; gefunden: C 54,68, H 5.48, F 11,11, Cl 6,99%;

Cl 6,98%.

Beispiel

n-PiOpyl-2-pentansäure-(2-[4-(m-trifluormcthyl-phenyl)-piperazino]-äthyl)-ester und sein Dihydrochlorid ¹ CH₁-CH₂-CH₂ ^λ

R, -- CH-: R₂ = .VCF₃: Code-Nr. SL B 198

CH₁-CH₂-CH₂

Entsprechend dem Vorgehen im Beispiel 4 werden 10,32 g (0.0b Mol) n-Propyl-2-pentansäureäthylester, 16.44 g (0,06 Mol 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol, 200 ml Toluol und 0,03 g Natrium umgesetzt. Nach 8stündigem Erhitzen wird das Toluol abgedampft, und das zurückbleibende Produkt wird in Äther aufgelöst. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet diese über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man rektifiziert den öligen Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 14,4 g (Ausbeute 60%) n-Propyl-2-pentansäure-(2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl)-ester, welcher bei 172 bis 174"C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilber überdestilliert.

Zur Herstellung des Dihydrochlorides löst man die vorstehend erhaltene Base (0,036 Mol) in einem Gemisch aus Aceton und Äther (60-40) auf und fügt allmählich unter Rührung 18 ml (0,072 Mol 4n ätherische Chlorwassersloffsäure hinzu. Man filtriert das ausgefällte Salz ab, wäscht es mit Äther und trocknet. Zur Reinigung löst man es in siedendem Aceton auf, filtriert die heiße Lösung zur Abscheidung von unlöslichen Stoffen und lügt dem Filtrat das halbe Volumen an Äther hinzu. Man erhält derart 12 g (Ausbeute 70,5%) des Dihydrochlorides von n-Propyl-2-pentansäure-(2-[4-(m-trifluormethylphenyI)-piperazino]-äthyl)-ester, welcher bei 140⁰C schmilzt.

Analyse: C21H33CI2F3N2O2; Mg: 473,41:

Berechnet: C 53.28, H 7,02, Cl 14,97%; gefunden: C 53,00, H 6,99, Cl 15,11 %;

C 52.98, H 6,99, Cl 15,15%.

Beispiel

2-([m-Trifluormethylthio-phenylamino]-phenyl)-benzoesäure-{2-|4-(m-chlorphenyl-piperazino]-

äthylj-ester und sein Monohydroehlorid

:R, = 3-Cl: QxIc-Nr. SL B 146

NH

SCF₁

In eine Destillationsapparatur werden 11.4g (0,035 Mol) 2-(m-TrifluormethyIthio-phenylamino)-phenyl)-benzoesäuremethylester. 9.63 g (0.04 Mol) 2-[4-(m-Chlorphenyl)-piperazino]-äthanol. 150 ml trok- kenes Toluol und 0.06 g Natrium eingeführt. Man erhitzt dieses Gemisch auf Rückflußtemperatur und destilliert sodann langsam während 6 Stunden das gebildete Methanol ab. Man verdampft das zurückbleibende Toluol und erhält ein öliges Produkt, welches man chromatographisch mittels einer Siliciumdioxidsäule reinigt, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Aceton (90-10) eluiert. Man vereinigt die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält 17.5 g (Ausbeute 93,2%) 2-{m-TrifIuormethylthio-phenylamino-phcnyO-benzoesäure-j2^4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl|-

ester in öliger Form.

Man löst 17,48 g (0,0326 Mol) der vorstehend angeführten Base in 150 ml Methylenchlorid auf und fügt unter Rührung 8,15 ml (0,0326 Mol) einer 4n äthanolischen Chlorwasserstoffgaslösung hinzu. Mian verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert das verbleibende Produkt in ÄthanoL Man erhält 12,6 g (Ausbeute 67,7%) des Monohydrochlorides von 2-(m-Trifluormethylthio-phenylamino-phenylJ-benzoesäure-{2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]äthyl}-ester, welches bei 200⁰C schmilzt

Analyse: C26H26CI2F3N.3O2S; Mg: 572,481: Berechnet:

C 54,55, H 4,58, N 734 Cl gesamt 1238%; gefunden:

C 54,41, H 4,78, N 7,16 Cl gesamt 1232%; C 54,43, H 4,63, N 7,22 C! gesamt 12,45%.

709624/400

Beispiel 8

Salicylsäure-|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl)-estci·

R₁ =| Il ; R₂ - 3-CF,: Code-Nr. SL B262

OH

Man erhitzt ein Gemisch von 13,75 g (0,05 Mol) 2-[4-(m-Trifluormcthylphenyl)-pipcrazino]-äthanol, 7 g (0,07 Mol) Salicylsäure-methylester, 0,20 g Natrium und 150 ml trockenes Toluol auf Rückflußtemperaiur. Man setzt die Erhitzung während 6 Stunden fort, wobei man das im Verlauf der Reaktion gebildete Methanol langsam abzieht. Das Gemisch wird heiß filtriert und das Toluol verdampft. Man erhalt ein öliges Produkt, welches in Methalenchlorid aufgelöst wird. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, vertreibt das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Isopropylalkohol um. Man erhält 12,75 g (Ausbeute 65,2%) des Salicylsäure^-^-im-trifluormethylphenylJ-pipcrazino]-äthyl)-esters, welcher bei 61°C schmilzt.

Analyse: C20H21 F)N2Cb; Mg: 394,406:
Berechnet: C 60,90, H 5,36, N 7,10%;
gefunden: C 60,95, H 5,47, N 7,14%:
C 60,77, H 5,50%.

Beispiel 9

2-Aeetoxy-benzoesäure-(2-[4-(m-trifluo,-methylphenyl)-

piperazino]-äthyl|-ester und sein

Monohydrochlorid

R, = f Ii ;R, = 3-CF₁: Code-Nr. SL B 25S

Eine Lösung von 36,6 g (0,134 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol in 300 ml trockenem Chloroform wird hergestellt. Man kühlt auf — 10°C ab und fügt bei dieser Temperatur unter Rührung in kleinen Mengen 14 g (0,07 Mol) 2-Acetoxy-benzoylchlorid hinzu. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren und setzt die Rührung während 3 Stunden fort. Man filtriert das Hydrochlorid des Aminoalkohol ab und wäscht die Chloroformlösung mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und sodann mit Wasser.

Dann wird diese getrocknet und das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Produkt chrornatographisch über einer Süiciumdioxidsäule gereinigt, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Aceton (9:1) eluiert Man vereinigt die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen (Ermittlung durch CCM) und vertreibt die Lösungsmittel Man erhält 17,6 g (Ausbeute 57,7%) des 2-Acetoxy-benzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazmo]-äthyl_r-esters in Form eines Öles.

Man löst den vorstehend erhaltenen Aminoester in Isopropylalkohol auf und fügt 9 ml (0,036 Mol) einer 4n äthanolischen Chlorwasserstofflösung hinzu. Man ver

dampft die Lösungsmittel und kristallisiert das erhaltene Salz aus Isopropylalkohol um. Man erhält 14,1 g (Ausbeute 82,9%) des Monohydroehlorides des 2-Acetoxy-benzoesüurc-(2-[4-(m-trifluormethylphcnyl)-piperazinoj-älhylj-esters, welches bei 170"C schmilzt.

Analyse: C2jH2tClFiN2().i; Mg:472,895:

Berechnet: C 55,87, Il 5,12, N 5,92, Cl 7,49%; gefunden: C 55,86, Il 5,1 3, N 5,99 Cl 7.67%; C 55,79, N 5,87%.

Beispiel 10

Anthranilsäiire-|2-[4-(m-trifluormelhylphenyl)-pipera/.ino]-äthyl)-ester

R₁ -I !j ;R_, 3-Cl₁: Ciule-Nr. SL B KW NlL

Ein Gemisch von 22 g (0,08 Mol) 2-[4-(ni-Tnfluormethylphenyl)-pipera/.ino]-äthanol und 17,5 g (0,107 Mol) Isatinsäureanhydrid in 200 ml Toluol wird während 3 Stunden am Rückfluß gehalten, wobei die Reaktion mittels CCM (Eluierungsmittel CihCh-Aceton 9:1) verfolgt wird. Man filtriert die heiße Lösung, nachdem man ein wenig Tierkohle hinzugesetzt hat, verdampft das Toluol des Filtrates und nimmt den Rückstand nach Verdampfung mittels Äther auf. Man filtriert einen geringen Anteil an unlöslichen Stoffen ab, der durch das Isatinsäureanhydrid gebildet wird, vertreibt den Äther und digeriert das verbleibende Produkt in Petroläther, um es in Suspension zu bringen, filtriert und kristallisiert es aus Isopropylalkohol um. Man erhält 23 g (Ausbeute

73,2%) Anthranilsäure-|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-pipcrazino]-äthyl|-ester, welcher bei 73"C schmilzt.

Analyse: C2üII22FjNiO2; Mg: 393,41: Berechnet: C 61,06, H 5,63, N 10,68%; gefunden: C 61,23, H 5,70, N 10,68%.

Beispiel 11

Anthranilsäure-|2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthylj-ester

R₁ =

i! ;R, = 3-CL Code-Nr. SL B 113

NH₁

In 125 ml Toluol werden während 3 Stunden 7,2 g (0,03 Mol) 2-[4-(m-Chlor-phenyl)-piperazino]-äthanoi und 6,55 g (0,04 Mol) Isatinsäureanhydrid während 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Man filtriert die heiße Toluollösung, verdampft das Toluol des Filtrates, nimmt den Verdampfungsrückstand mit Äther zur Abtrennung geringer Isatinsäureanhydridmengen, die sich nicht umgesetzt haben, auf, filtriert und vertreibt den Äther. Man digeriert das verbleibende Produkt in Petroläther, filtriert und kristallisiert zweimal sukzessive aus Isopropylalkohol um. Man erhält derart 7,6 g (Ausbeute 70%) Anthranilsäure-{2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester, welcher bei 76°C schmilzt

Analyse: Cl 3H22CIN3O2; MG: 359,86:

Berechnet: C 03,41, H 6,16, N 11,67, 0 9,85%; gefunden: C 63,67, H 632, N 11,59, 0 9,11%.

lic is pic I 12

Aiiihranilsäure-|2-[4-(m-trifluormclhylthiophenyl)-pipera/ino]-a'lhyl)-ester

;R, VSCl₁: C OiIe-Nr. SI. H 114

Nil,

Man erhitzt 5,7 g (0,0186 MoI) 2-[4-(m-Trifluormethylihiophcnyl)-pipcrazino]ä(hanol und 3,3 g(0,021 MoI) Isatosäureanhydrid in IuO ml Toluol während 3 Stunden am Rückfluß. Man fügt ein wenig Tierkohle hinzu, filtriert die heiße Toluollösung, dampft das Filtrat zur Trockene ein, nimmt den Verdampfungsrückstand mittels Äther wieder auf, filtriert etwas Isatosäureanhydrid wieder ab und vertreibt sodann den Äther. Man digeriert den Rückstand in Petroläther, filtriert und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält 6,2 g (Ausbeute 78%) Anthranilsäure-j2-[4-(m-trifluormethylthiophenyl)-pipcrazino]-äthyl|-ester, der bei 83°C schmilzt.

Analyse:C-'olL>2FiNi()jS; Mg:425,48:
Berechnet: C 56,46, 115,21, N 9,87%;
berechnet mit 1,4% Η.Ό (bestimmt durch Karl-Fischer-Titration)

C 55,67. 115,35, N 9,73%;

gefunden: C 55,28, 115.09, N 9,62%;

C 55,31, H 5.16, N 9,56%.

Beispiel 13

Anthranilsäure-(2-[4-(m-chlorphenyl)-pipera/ino]-äthyl)-ester

R, =

I! ;R, = .VCl: Code-Nr. SL B 113)
NH,

45

In eine Destillationsapparatur werden 10,6 g (0,07 Mol) Anthranilsäuremethylester, 12,1 g (0,05 Mol) 2-[4-(m-Chlorphenyl)-piperazino]-äthanol, 150 ml trokkenes Toluol und 0,09 g Natrium eingeführt Man erhitzt während 2 Stunden und 30 Minuten auf dem ölbad, wobei man das im Verlauf der Umesterung gebildete Methanol langsam abdestilliert Man filtriert die heiße Toluollösung zur Abscheidung eines geringen unlöslichen Rückstandes, vertreibt das Toluol des Filtrates, digeriert den Rückstand in Petroläther, filtriert und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält 13 g (Ausbeute 72%) Anthranilsäure-{2-[4-(m-dilorplienyl)-piperazino]-äthyl}-ester, der bei 77°C schmäzt und welcher mittels des in Beispiel 11 erzeugten Produktes durch den Mischschmelzpunkt identifiziert wird.

Analyse:Ci3H22Cl N.3O2; Mg: 359,86: Berechnet: C 63,41, H 6,16, N 11,67%; gefunden: C 63,51, H 6,37, N 11,31%; C 63,45, H 6,20, N 11,65%.

65

Beispiel 14

3° Anthranilsäiire|2-[4-(m-trifluormcihy]phenyl)-piperazino]-äl hy l)-cs ter

R₁ I Il ;R, - VCl₁: Code-Nr. SL B KW

NII

Kntsprechend dem Vorgehen des Beispiels 13 werden unter langsamer Destillation zur F.liiiiinierung des im Verlauf der Reaktion gebildeten Methanols 33,6 g (0,122 Mol) 2-[4-(m-Trifluormeihylphenyl)-pipcrazino]-äthanol, 22 g (0,146 Mol) Anthranilsäuremethylester und 0,1g Natrium in 150 ml Toluol umgesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen wird die heiße Toluollösung filtriert, das Lösungsmittel vertrieben, der Verdampfungsrückstand in Petroläther digeriert, sodann abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. M.in erhält derart 36,5 g (Ausbeule 76%) Anthranilsäurej2-

[4-(m-irifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl)-ester, welcher bei 74"C schmilzt. Das Produkt wird mittels des in Beispiel 10 erhaltenen Produktes durch den Mischschmelzpunkt identifiziert.

Analyse: C20H22F1N )O.>; Schmp.: 393,41:
Berechnet: C 61,06. 115,63, N 10,68»/»;
gefunden: C 60,90, 11 5,74. N 10,66%.

Beispiel 15

Anthranilsäure-|2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl)-cster

35 R₁ -

;R, = VCI: Code-Nr. SL B 113

NIl,

40

a) Zu einer auf - 10"C abgekühlten Lösung von 5 g (0,021 Mol)2-[4-(m-Chlorphenyl)-piperazino] äthanol in 30 ml Chloroform fügt man tropfenweise unter Rührung eine Lösung von 3.9 g (0.021 Mol) 2-Nitro-benzoylchlorid in 20 ml Chloroform zu. Man hält die Temperatur zwischen —5 und 10⁰C während der Gesamtdauer des Zusatzes und läßt sodann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Man beendet die Reaktion durch Erhitzen während 2 Stunden auf 6O⁰C unter Rührung. Man kühlt ab, filtriert das Hydrochlorid des ausgefällten Aminoesters ab und bringt es in Methylenchlorid in Suspension und fügt unter Rührung eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu, um die Base in Freiheit zu setzen. Man wäscht die überstehende organische Schicht mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Lösungsmittel des Filtrates und kristallisiert das zurückbleibende Produkt zweimal hintereinander aus Isopropylalkohol um. Man erhält 6,1 g (Ausbeute 74,8%) 2-Nitro-benzoesäure-{2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester, welcher bei 58°C schmilzt

Analyse: C19H20CIN3O4; Mg: 389,84: Berechnet: C 58,53, H 5,17, N 10,77, C19,090/_0; gefunden: C 5833, H 530, N 10,80, Cl 936% · C 5830, H 5,21%.

b) Man hydriert bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 1 g Palladium auf

Aktivkohle (10%) cine Lösung von 5,75 g (0,015 MuI) von 2-Nilro-bcn/ocsüure-|2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl|-cster in 100 ml Methanol. Die theoretische Wasserstoffmenge (1 I) wird in 40 Minuten aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator, vertreibt das Methanol des Filtrates und kristallisiert das Reduktionsproduki aus Isopropylalkohol um. Man erhalt 4 g (Ausbeute 74.1%) des Anthranilsäurc-(2-[4-(m-chlor-

phenyl) pipcra/inoj-äthylj-estcrs, der bei 77"C schmilzt. Dieses Produkt wird mit dem gleichen Produkt, welches in den Beispielen 11 und 13 hergestellt worden war, durch den Mischschmcl/.punkt identifiziert.

In Tabelle I sind weitere Verbindungen der Reihe zusammengefaßt, die nach dem gleichen Verfahren, wie sie in den Beispielen beschrieben sind, erzeugt worden sind.

Tabelle

R, C O -CH, CU, N N ■<

C^-OdC-Nr. R₁

R, Ausheilte PliYsi- \nalvse

kausche Konstanten Berechnet (%) (",•„I C H N

C! I

(,elumlen {".·;■ I

C Il N Cl I

Sl BUN H,N
(Beispiel IhI

.1-CT₁ Base 2h U.im· (.1.06 5.6.1 I0.6X

I Ι'ΊΛ 60.6X 5.56 1(1.4"

SLB: ίο

(Beispiel I7|

UT, IKT 60 HCI 54.X7 5.09 10.10 X.52

I. 22U 54.X9 5.17 10.(W X. 71
54.94 5.: I X.67

Sl B 147
(Beispiel IX)

.1-(T, HCl X.I H(I 5.1.51 4.12 6.9.1 5.X5

1. -212 5.1,59 4.19 6.X6 6.0.1
51.44 4.37 6.7S 5.92

NH

SCi

SLB 149
!Beispiel I9|

MT, HCI 5X HCI. 56.50 4.57 7.32 6.IX

1·'. - IXX 56.40 4.X3 7.34 6.39
56.3X 4.92 7.2X 6.0X

NH

Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden einer Folge pharmakologischer Versuche unterworfen, die ihre interessanten Eigenschaften, insbesondere als Anatgetika, gezeigt haben. Die mit den Verbindungen SL B 093, SL B 108, SL B 169 und SL B 198 erhaltenen Ergebnisse, die für die Reihe der Verbindungen als repräsentativ angesehen werden können und die von Aminophenazon, das als Bezugssubstanz gewählt wurde, sind in Tabelle II zusammengefaßt

Akute Toxizität

Die Versuche wurden mit Swiss-Mäusen des Stammes CD 1 beider Geschlechter durchgeführt und die zu 50% lethalen Dosen (LDso) graphisch berechnet

Analgetische Wirkung

Diese Wirkung wurde mittels zweier klassischer Experimental verfahren untersucht:

a) Wirkung gegen den Schmerz, der bei der Maus CD 1 durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen wird, entsprechend der durch K ο s t e r et al, (Fed. Proc 1959, 18,42) beschriebenen und durch Peterfalvi, Branceni et aL (Med. Pharmacol exp. 1966,15,254) modifizierten Technik.

b) Heizplattentest unter Anwendung von Aceton-

dämpfen, durchgeführt an der Maus CD 1 entsprechend

der Methodik von Eddy und Leimbach (J

Pharmacol exp, Therap. 1953,107,386). Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen dei

i/o Reihe sämtlich erheblich weniger toxisch als die Bezugssubstanz sind, und eine zu der der Vergleichssubstanz überlegene analgetische Wirkung in den zwe Versuchslypen aufweisen, die einerseits die überwie gend peripheren analgetischen Wirkungen (Prüfung

nach Kost er) und andererseits die überwiegenc zentralen analgetischen Wirkungen (Heizplattentest beweisen. CWe therapeutische Spanne der neuer Derivate ist beträchtlich.

5793

Tabelle 11

Verbindung

Akute Toxizität bei oraler Verabreichung LDio mg/kg

') Zu 50% wirksame Dosis. ²) Mittlere aktive Dosis. Analgetische Aktivität
bei oraler Verabreichung mg/kg
Prüfung Heiznaeh platien-

Koster test

DAM2)

SL B-093	925	3,5	15
(Beispiel 1)
SL B-108	>4000	10	25
(Beispiel 4)
SLB-169	2200	15	30
(Beispiel 5)
SLB-198	2200	4,3	10
(Beispiel 6)
Aminophenazon	850	40	175

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können somit in der Human- und Veterinärmedizin in der Behandlung verschiedener schmerzhafter Syndrome angewandt werden.

Daher werden durch die Erfindung alle pharmazeutischen Zubereitungen umfaßt, die zumindest aus einer der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Wirkstoffe zusammen mit jeglichen Zusatzstoffen bestehen, die für ihre Verabreichung auf oralem, endorektalem oder parenteralem Wege geeignet sind.

Tabelle III

Verbindung

Beispiel Nr.

Akute Toxizität Maus DL jo mg/kg p. o.

Prüfung nach Koster Heizplattentest Maus Maus DA so mg/kg p. o. DAM mg/kg p. o.

SL B-114	12	>4000	= 6	10 bis 30
SL B-146	7	>4000	>400	>300
SLB-147	18	>4000	300	= 300
SLB-149	19	>4000		100 bis 300
SL B-157	2	640	70	30
SL B-165	3	1800		30
SLB-210	17	570	5 bis 10	5 bis 10
SL B-238	16	>1000		10 bis 30
SL B-258	9	1300	4	16
SL B-262	8	>1000	= 25	= 30
SLB-109	10	3000	12	30
SLB-113	11	4000	10	30 bis 100

Claims (6)

Patentansprüche:

1. 2-(4-Pheny!-piperazino)-äthyIester der allgemeinen Formel

N—CH,-CH,-O—C—R

in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die 2-Methoxy-5-chlorphenylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, die 2-Hydroxyphenylgruppe, die 2-Acetoxy-phenylgruppe, die 2- oder 4-Aminophenylgruppe, 2-(m-Trifluormethylphenylainino)-phenylgruppe, die 2-(m-

Trifluormethylthio-phenylamino)-phenylgruppe oder die 3-PyridyIgruppe, und R2 den Chlor-, Trifluormethyl- oder Trifluormethylthiorest bedeutet sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Essigsäure-|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester.

3. n-Propyl-2-pentansäure-(2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester.

4. Benzoesäure-|2-[4-(m-trifluormethyl)-piperazino]-äthyl)-ester.

5.Trimethoxy-3,4,5-benzoesäure-|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl)-ester.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 2-(4-Phenylpiperazino)-äthylester der allgemeinen Formel