DE2421537B2 - 2-(4-phenyl-piperazino)-aethyl-ester, ein verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

2-(4-phenyl-piperazino)-aethyl-ester, ein verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen

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DE2421537B2
DE2421537B2 DE19742421537 DE2421537A DE2421537B2 DE 2421537 B2 DE2421537 B2 DE 2421537B2 DE 19742421537 DE19742421537 DE 19742421537 DE 2421537 A DE2421537 A DE 2421537A DE 2421537 B2 DE2421537 B2 DE 2421537B2
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

(D
in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die 2-Methoxy-5-chlorphenylgruppe, die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, die 2-Hydroxypheny!gruppe, die 2-Acetoxy-phenylgruppe, die 2- oder 4-Aminophenylgruppe, 2-(m-Trifluormethylphenylaminoj-phenylgruppe, die 2-(m-
Trifluormethylthio-phenylamino)-phenylgruppe
oder die 3-Pyridylgruppe, und R.2 den Chlor-, Trifluormethyl- oder Trifluormeüiylthiorest bedeuiet sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Essigsäure-{2-[4-(iin-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthylj-ester.
3. n-Propyl-2-pentansäure-{2-[4-(m-trifluorttieth}lphenyl)-piperazino]-äthyl}~ester.
4. Benzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethyl·)-piperazino]-äthyl}-ester.
5.Trimethoxy-3,4,5-benzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Weise einen 2-(4-Phenylpiperazino)-äthylesterder allgemeinen Formel
V-
N-CH2-CH2-OH
mit einer Säure der allgemeinen Formel
R1-C-OH
O
N N-CH1-CH2-O-C-R1
v_, - I
men die Phenylgruppe, die 2-Methoxy-5-chlorphenylgruppe die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, die 2-Hydroxyphenylgruppe, die 2-Acetoxyphenylgruppe, die 2- oder 4-Aminophenylgruppe. 2-(m-Trifluormethylphenylamino)-phenylgruppe, die 2-(m-Tnfluormethylthiophenyiamino)-phenylgruppe oder die 3-Pyndylgruppe, und R2 den Chlor-, Trifluormethyl- oder Tnfluormetbylthio-rest bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellu und pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen Heilmittel dar, die man in der Human- und Veterinärtherapie, insbesondere als Analgetika, verwenden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthylalkohol der allgemeinen Formel
30
35
40
45
oder einem ihrer funktionellen Derivate, in denen die Reste Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, verestert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung nach Anspiuch 1 und den pharmazeutisch üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
/Λ
N-CH2-CH2-OH
mit einer Säure der allgemeinen Formel
R1-C-OH
Il ο
oder einem ihrer funktionellen Derivate, in denen die Reste Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, verestert, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt. Bevorzugte Säurederivate sind z. B. das entsprechende Halogenid, das Anhydrid, oder
ein Ester.
Das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, und das Piperazinoalkanol werden bei Rückflußtemperatur eines apolaren Lösungsmittels, wie beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzo!. Toluol und Xylol, oder Chloroform zur Umsetzung gebracht. In diesem Fail kann die Anwesenheit einer tertiären Base als Halogenwasserstoffsäure-akzeptor vorteilhaft sein.
Das Säureanhydrid und das Piperazinoalkanol wer den auf eine zwischen 80 und 150° C liegende Temperatur erhitzt, wobei in diesem Fall die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht unabdingbar ist.
Der Ester R1-COOR9 (R9 stellt eine Alkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht dar, wie die Methyl·. Äthyl- oder die Propyl-Gruppe) und das Piperazinoalkanol reagieren bei Rückflußtemperatur eines apolarer Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasser stoffes. Es vollzieht sich eine Umesterungsreaktion, die häufig durch die Anwesenheit eines Alkalimetals, ζ. E. Natrium, begünstigt wird.
Im Fall der Derivate von Arnino-2-nicotinsäure kann man auch einen halogenierten Ester der allgemeiner Formel
Die Erfindung betrifft 2-(4-Phenyl piperazino)-äthylester der allgemeinen Formel
(D
\/l! I ο
\
X
O—CH,-CH,-Ν
in der R; ^inc AlkvlKrwtK- φι! ■ bis " Kohlenstoffato (in der X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom
■deutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel
2-äihanol, umsetzen. Diese Herstellung wird durch Beispiel 9 veranschaulicht.
Im Fall der Derivate der Anthranilsäure
l; R1 =
ι der Re ein Wasserstoff a torn, die Trifluormethyl-oder nfluormethylthiogruppe bedeutet, bei Rückflußtempe-
atur eines polaren Lösungsmittels, wie eines Alkohols, ι ο kann man die Reaktion auch nach einem der folgenden
ines Glykols oder eines Alkoxyalkanols, z. ß. Methoxy- Reaktionsschemata bewirken:
Schema
CO
V\
CO + HO—CH,- CH, — N N
NH
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflußtempe- oder Xylol, durchgeführt. Dieses Verfahren wird durch ratur eines apolaren Lösungsmittels, insbesondere eines 25 die Beispiele 13 bis 15 veranschaulicht, aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol
Schema
NO,
Reduktion
C —O —(CH2),-N N-
NO,
Verbindunuen der Formel
Der Kondensationsschritt wird in einem apolaren Lösungsmittel als Medium, wie Chloroform, durchgeführt, wobei man zunächst in der Kälte (- 20 bis + 20° C) umsetzt und sodann zunehmend bis auf 50 bis 80°C zur Beendigung der Reaktion erhitzt.
Der zusätzliche Reaktionsschritt wird auf katalytischem oder chemischen Wege und hierbei insbesondere durch Hydrierung in Anwesenheit von Palladium/Aktivkohle durchgeführt. Dieses Verfahren ist durch Beispiel 15 veranschaulicht.
In den vorhergehenden Schemata besitzen die Reste Ri, R2 und R6 die bereits angegebenen Bedeutungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Essigsäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl-|ester und sein Monohydrochlorid
(Ri = CH3;R2 = 3-CF3;CodeNr.SLB093)
Zu einer Lösung von 12 g (0,0437 Mol) 2-[4-(m-Trifli ormethylphenyl)-piperazino]-äthanol in H)O mi Essig säureanhydrid gibt man 2 Tropfen Acetylchlorid urui erhitzt das Gemisch eine Stunde auf 1000C. Man verdampft den Überschuß an Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck und löst den Verdampfungsrüclistand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit Wasser und sodann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel vertrieben. Man erhält ein öliges Produkt, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Man erhält 11,5 g (Ausbeute 83,2%) Essiigsäure-(2-[4-(m-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthyl}-ester, der bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilber bei 185°C überdestilliert.
Analyse: C15H19F3N2O2; Mg: 316,325:
Berechnet: C 56,95, H 6.05, N 8,85%;
gefunden: C 57,07, H 5,93, N 8,90%.
Zur Herstellung des Hydrochlorides löst man 15.8 g (0,05 Mol) der vorstehend erzeugten Base in 10 m1 Methylenchlorid auf und fügt 12,5 ml (0,05 Mol) einei 4-n äthanolischen Chlorwasserstoffsäuregaslösung hin zu. Man verdampft die Lösungsmittel und kristallisier das Salz aus Propanol-2 um. Man erhält 15.6; (Ausbeute 88.5%) des Monohydrochlorides von Essig säure-(2-[4-(m-lrifli)Ormethylphenyl)-piperazino]-äthyl[ ester, welcher bei 1700C schmilzt.
Analyse: Ci 5H20CIF3N2O2; Mg: = 352,786:
Berechnet: C 51,06, H 5,71. N 7,98. Cl 10,04%;
gefunden: C 51.11. H 5,73. N 7.97. Cl 9.86%.
55
6s
Beispiel 2
Essigsäure-j2-[4-(m-trifluormethylthiophenyl)-
piperazino]-äthyl}-ester i;nd sein Monohydro
chlorid
(R- = CHj; R2 = 3-SCF3;Code Nr.SL B 157)
Unter Anwendung der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung von 10 g (0,0326 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazino]-ithanol und 60 ml Essigsäureanhydrid, erhält man 9,55 g (Ausbeute 84%) von Essigsäure-{2-[4-(m-trifluormethylthiophenyl;-piperazino]-äthyl}-ester, welcher bei 145 bis 150° C unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilber destilliert.
Analyse: Ci5Hi9F3N2O2S; Mg. = 348,389:
Berechnet: C 51,71, H 5,47, N 8,04%;
gefunden: C 51,84, H 5,41, W 8,10%.
Das Monohydrochlorid wird dadurch hergestellt, daß man 9,55 g (0,0274 Mol) der vorstehend angeführten Base in 70 ml Propanol-2 auflöst und 6,85 ml einer äthanolischen 4 n-Chlorwasserstoffgaslösung hinzufügt. Man filtriert das gebildete Salz ab und trocknet es im Vakuum. Man erhält 8,5 g (Ausbeute 80,4%) des Monohydrochlorides von Essigsäure-{2-[4-(m-trifluormethylthiophenyl)-piperazino]-2-äthyl}-ester, welcher bei 114° C schmilzt.
Analyse: C15H20CIF3N2O2S; Mg: = 384,850:
Berechnet: C 46,81, H 5,23, N 7,27, Cl 9,21%;
gefunden: C 46,77, H 5,42. N 7,51, Cl 9,47%;
C 46,84, H 5,43, N 7,51, Cl 9,40%.
Beispiel 3
5-Chlor-2-methoxy-2-benzoesäure-(2-f4-(m-Trifluor-
methylphenyl)-piperazino]-äthyl}-esterund
sein Monohydrochlorid
R1 =i
;R2 = 3-CF3; Code-Nr. SL B 165
Man löst 9,1 g (0,033 Mol -2-t4-(m-Trifluormethylpheliyl)-piperazino]-äthanol und 6,7 g (0,066 Mol) Triäthyl-Hrnin in 80 ml wasserfreiem Benzol auf. Man erhitzt diese Lösung auf Rückfiußtemperatur, und fügt unter Rührung tropfenweise eine Lösung von 6,9 g (0,033 Mol) 5-Chlor-2-niethoxy-2-benzcylchlorid in 80 ml Benzol hinzu. Man setzt die Rückflußerhitzung und Rührung noch 3 Stunden nach Beendigung der Zugabe fort. Nach Abkühlung und Abfüterung des Triäthyiaminhydrochlo-
rides wird das Filtrat mit Wasser gewaschen. Man trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält einen öligen Rückstand in Äther und fügt der Lösung einen leichten Überschuß einer ätherischen
Chlorwasserstoffgaslösung hinzu. Man filtriert das ausgefällte Salz ab und kristallisiert es aus Äthanol um. Man erhält 10,2 g (Ausbeute 65%) des Monohydrochlorids von 5-Chlor-2-meihoxy-2-benzoesäure-(2-[4-(m-trif!uormethy!phenyl-piperazino]-äthyl)-ester, welcher bei 1900C schmilzt.
Analyse: C21H23CI2F3N2O3; Mg: = 479,329: Berechnet:
C 52,51. H 5,03, N 5,83. Cl gesamt 14,76%; gefunden:
C 52,53, H 5,08, N 5,71, Cl gesamt 14,59%; C 52,39, H 5,10, N 5,84, Cl gesamt 14.65%.
Beispiel 4
Benzoesäure-{2-[4-(m-TrifIuormethylphenyI)
piperazino]-äthyl)-ester (Ri = CeH5; R2 = 3-CF3;Code-Nr. = SI B 108)
In eine Destillationsapparatur führt man 15 g (0,054 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol, 14 g (0,103 Mol) Benzoesäuremethylester und 125 ml trockenes Toluol ein. Man erhitzt auf die Rückflußtemperatur um die gegebenenfalls in dem Reaktionsgemisch vorhandenen Wasserspuren azeotrop abzuziehen, fügt sodann 0,06 g Natrium hinzu und setzt die langsame Abdestillation des im Verlauf der Reaktion gebildeten Methanols fort. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das Reaktionsgemisch in der Hitze, um geringfügige unlösliche Materialien abzutrennen. verdampft das Toluol des Filtrates, digeriert den gummiartigen Rückstand in Petroläther, um diesen in ein feines Pulver umzuwandeln, filtriert dieses und trocknet es im Vakuum und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält 17,2 g (Ausbeute 84%) Benzoesäure-{2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-pipe:-azino]-äthyl}-ester, welcher bei 95° C schmilzt.
Analyse: C20H2IF3N2O2; Mg: 378,397:
Berechnet: C 63,48, H 5,59. N 7,40%; gefunden: C 63,54, H 5,71, N 7,32%.
Beispiel 5 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure-j2-[4-(m-TrifluormethyI-phenyl)-piperazino]-äthyl}-ester und sein Monohydrochlorid
CH,O
R1 = CH1O —<( y;x—- R2 --=.- 3Cl",; Codc-Nr. SL B 169
(H1O
Es wird gemäß der in Beispiel 4 angegebenen werden. Die Reaktion ist nach Sstündigem Erhitzen und Verfahrensweise vorgegangen, wobei jedoch 5,4 g (0,02 65 langsamer Destillation beendet. Man vertreibt das Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylpheny!-piperazino]-äthanoI, 4,5 g (0,02 Mol) Trimethoxy-3,4,5-benzoesäuremethylesler, 80 ml Toluol und 0,02 g Natrium verwende!
Toluol, löst den öligen Rückstand in Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und vertreibt ucn Awicr. Man erhall 9.2
[Ausbeute 97,8%) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester in öliger Form.
Das vorstehend erhaltene basische Produkt wird in Isopropylalkohol gelöst und die berechnete Menge einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung wird hinzugefügt. Man trennt das ausgefällte Salz ab und kristallisiert aus Propanol-2 um. Man erhält 7,1 g (Ausbeute 72%) des Hydrochlorides von 3,4,5-Trimeth-
oxybenzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]äthy!)-ester,derbei 198° C schmilzt.
Analyse: C23H:8C1F3N2O5: Mg: 504,94:
Berechnet: C 54,71, H 5,59, F 11,29, Cl 7,02%;
gefunden: C 54,68, H 5,48, F 11,11, Cl 6,99%;
Cl 6,98%.
Beispiel
n-Propyl-2-pentansäure-^2-[4-(m-trifluormethyl·phenyl)-piperazino]■äthyl}-ester und sein Dihydrochlorid ι CH3-CH2-CH2
R1 = CH-: R2 = 3-CF3: Code-Nr. SL B 198
\~ rl ^ v_, ΓΙ2 V-M-J
Entsprechend dem Vorgehen im Beispiel 4 werden 10,32 g (0,06 Mol) n-Propyl-2-pentansäureäthylester, 16,44 g (0,06 Mol 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol, 200 ml Toluol und 0,03 g Natrium umgesetzt. Nach 8stündigem Erhitzen wird das Toluol abgedampft, und das zurückbleibende Produkt wird in Äther aufgelöst. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet diese über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther. Man rektifiziert den öligen Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 14,4 g (Ausbeute 60%) n-Propyl-2-pentansäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester, welcher bei 172 bis 1740C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilber überdestilliert.
Zur Herstellung des Dihydrochlorides löst man die vorstehend erhaltene Base (0,036 Mol) in einem Gemisch aus Aceton und Äther (60-40) auf und fügt allmählich unter Rührung 18 ml (0,072 Mol 4n ätherische Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man filtriert das ausgefällte Salz ab, wäscht es mit Äther und trocknet.. Zur Reinigung löst man es in siedendem Aceton auf, filtriert die heiße Lösung zur Abscheidung von unlöslichen Stoffen und fügt dem Filtrat das halbe Volumen an Äther hinzu. Man erhält derart 12 g (Ausbeute 70,5%) des Dihydrochlorides von n-PropyI-2-pentansäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyr,-ester,
welcher bei 1400C schmilzt.
Analyse: C21H33CI2F3N2O2; Mg: 473,41:
Berechnet: C 53,28, H 7,02, Cl 14,97%;
gefunden; C 53,00, H 6,99, Cl 15,11%;
C 52,98. H 6,99, Cl 15,15%.
Beispiel
2-([m-Trifluormethylthio-phenylamino]-phenyl)-benzoesäure-{2-[4-(m-chlorphenyl-piperazino]-
äthyl}-ester und sein Monohydrochlorid
;R, = 3-Cl: Code.-Nr. SL B 146
NH
In eine Destillationsapparatur werden 11.4g (0,035 Mol) 2-(m-Trifluormethylthio-phenylamino)-pheny!)-benzoesäuremethylester, 9,63 g (0,04 Mol) 2-[4-(m-Chlorphenyl)-piperazino]-äthanol. 150 ml trokkenes Toluol und 0,06 g Natrium eingeführt. Man erhitzt dieses Gemisch auf Rückflußiemperatur und destilliert sodann langsam während 6 Stunden das gebildete Methanol ab. Man verdampft das zurückbleibende Toluol und erhält ein öliges Produkt, welches man &o chromatographisch mittels einer Siliciumdioxidsäule reinigt, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchloiid und Aceton (90-10) eluiert. Man vereinigt die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält 17.5 g (Ausbeute 93,2%) 2-(m-Trifluormethylthio-phenylamino-phenyl)-benzoesäure-|2-t4-(m-chlorphenyl)-pipera7.ino]-äthyllin öliser Form.
Man löst 17,48 g (0,0326 Mod) der vorstehend angeführten Base in 150 mi Methylenchlorid auf und fügt unter Rührung 8,15 ml (0,0326 Mol) einer 4n äthanolischen Chlorwasserstoffgaslösung hinzu. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert das verbleibende Produkt in Äthanol. Man erhält 12,6 g (Ausbeute 67,7%) des Monohydrochlorides von 2-(m-Trifluormethylthio-phenylamino-phenyl)-benzoesäure-{2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]äthyl]-ester. welches bei 200° C schmilzt
Analyse: C26H26CI2F3N3O2S; Mg: 572,481:
Berechnet:
C 54,55, H 4,58, N 7,34 Cl gesamt 1238%;
gefunden:
C 54,41, H 4,78, N 7,16 Cl gesamt 12,32%;
C 54,43, H 4,63, N 7,22 Cl gesamt 12,45%.
Beispiel 8
Salicylsäure-j2-[4-(mtrifluorme:hylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester
Al
; R, = 3-CF,; Codc-Nr. SL B262 Oh
Man erhitzt ein Gemisch von 13,75 g (0,05 Mol) 2-[4-(m-Trifluormei:hylphenyl)-piperazino]-äthanol, 7 g (0,07 Mol) Salicylsäure-methylesier, 0,20 g Natrium und ml trockenes Toluol auf Rückflußtemperatur. Man setzt die Erhitzung während 6 Stunden fort, wobei man das im Verlauf der Reaktion gebildete Methanol langsam abzieht. Das Gemisch wird heiß filtriert und das Toluol verdampft. Man erhält ein öliges Produkt, welches in Methalenchlorid aufgelöst wird. Man wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, vertreibt das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand zweimal aus lsopropylalkohol um. Man erhält 12,75 g (Ausbeute 65,2%) des Salicylsäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-esters, welcher bei 61°C schmilzt.
Analyse: C20H21F3N2O3; Mg: 394,406: Berechnet: C 60,90, H 5,36, N 7,10%; gefunden: C 60,95, H 5,47, N 7,14%; C 60,77. H 5,50%.
Beispiel 9
2-Acetoxy-benzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-
piperazino]-äthyl(-ester und sein
Monohydrochlorid
dampft die Lösungsmittel und kristallisiert das erhaltene
Salz aus lsopropylalkohol um. Man erhält 14,1 g
(Ausbeute 82,9%) des Monohydrochlorides des 2-Acet-
oxy-benzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-pipe-
razino]-äthyl)-esters, welches bei 170° C schmilzt.
Analyse: C22H24CIF3N2O4; Mg: 472,895:
Berechnet: C 55,87, H 5,12, N 5,92, Cl 7,49%;
gefunden: C 55,86, H 5,13, N 5,99 Cl 7,67%;
C 55,79, N 5,87%.
Beispiel 10
Anthranilsäure-|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester
R=I |l ;R, = 3-CF3: Code-Nr. SL B 109
VA
NH,
20
R1 = (' jj' ;R, = 3-CF,: Code-Nr. SL B 258
ο—ς—CH,
Ein Gemisch von 22 g (0,08 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol und 17,5 g (0,107 Mol) Isatinsäureanhydrid in 200 ml Toluol wird während 3 Stunden am Rückfluß gehalten, wobei die Reaktion
mittels CCM (Eluierungsmittel CH2CI2-Aceton 9:1) verfolgt wird. Man filtriert die heiße Lösung, nachdem man ein wenig Tierkohle hinzugesetzt hat, verdampfi das Toluol des Filtrates und nimmt den Rückstand nach Verdampfung mittels Äther auf. Man filtriert einer
geringen Anteil an unlöslichen Stoffen ab, der durch da; Isatinsäureanhydrid gebildet wird, vertreibt den Athei und digeriert das verbleibende Produkt in Petroläther um es in Suspension zu bringen, filtriert und kristallisier es aus lsopropylalkohol um. Man erhält 23 g (Ausbeute
73,2%) Anthranilsäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl) piperazino]-äthyl}-ester, welcher bei 730C schmilzt.
Analyse: C20H22F3N3O2; Mg: 393,41:
Berechnet: C 61,06, H 5,63, N 10,68%;
gefunden: C 61,23, H 5,70, N 10,68%.
Eine Lösung von 36,6 g (0,134 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthanol in 300 ml trockenem Chloroform wird hergestellt. Man kühlt auf -10° C ab und fügt bei dieser Temperatur unter Rührung in kleinen Mengen 14 g (0,07 Mol) 2-Acetoxy-benzoylchlorid hinzu. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkehren und setzt die Rührung während 3 Stunden fort. Man filtriert das Hydrochlorid des Aminoalkohols ab und wäscht die Chloroformlösung mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und sodann mit Wasser.
Dann wird diese getrocknet und das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Produkt chromatographisch über einer Siliciumdioxidsäule gereinigt, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Aceton (9:1) eluiert. Man vereinigt die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen (Erniittlung durch CCM) und vertreibt die Lösungsmittel. Man erhäl» l/,6 g (Ausbeute 57,7%) des 2-Acetoxy-benzoesäure-{2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-esters in Form eines Öles.
Man löst den vorstehend erhaltenen Aminoester in lsopropylalkohol auf und fügt 9 ml (0,036 Mol) einer 4r ätihanolisrhen ChiorwassorstofflfSsung hinzu. Man ver-
Beispiel 11
Anthranilsäure-12-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester
R1 =
;R2 = 3-Cl: Codc-Nr. SL B 113
NH,
In 125 ml Toluol werden während 3 Stunden 7,2 (0,03 Mol) 2-[4-(m-Chlor-phenyl)-piperazino]-äthar. und 6,55 g (0,04 Mol) Isatinsäureanhydrid während
Stunden am Rückfluß gehalten. Man filtriert die hei! Toluollösung, verdampft das Toluol des Filtrates, nimr den Verdampfungsrückstand mit Äther zur Abtrennui geringer Isatinsäureanhydridmengen, die sich nie umgesetzt haben, auf, filtriert und vertreibt den Äth<
60 Man digeriert das verbleibende Produkt in Petroiäth' filtriert und kristallisiert zweimal sukzessive a lsopropylalkohol um. Man erhält derart 7,6 g (Ausbei 70%) Anthranilsäure-^ (4-(m-chlorphenyl)-pipera no]-äthyl}-ester, welcher bei 76° C schmilzt.
Analyse:CnH22ClN3O2;MG: 359,86:
Berechnet: C 63.41, H 6,16, N 11,67, Cl 9,85%;
gefunden: C 63,67, H 632, N 11,59, Cl 9,11%.
Beispiel 12
Anthranilsäure-{2-[4-(m-triiluormethylthiophenyI)-piperazino]-äthyl(-ester
R, =1
;R2 = 3-SCF,: Code-Nr. SL B 114
NH,
Man erhitzt 5,7 g (0,0186 MoI) 2-[4-(m-Trifluormethylthiophenyl)-piperazino]äthanol und 3,3 g (0,021 Mol) Isatosäureanhydrid in 100 ml Toluol während 3 Stunden am Rückfluß. Man fügt ein wenig Tierkohle hinzu, filtriert die heiße Toluollösung, dampft das Filtrat zur Trockene ein, nimmt den Verdampfungsrückstand mittels Äther wieder auf, filtriert etwas Isatinsäureanhydrid wieder ab und vertreibt sodann den Äther. Man digeriert den Rückstand in Petroläther, filtriert und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält 6,2 g (Ausbeute 78%) Anthranilsäure {2-[4-(m-trifluormethylthiophenyl)-piperazino]-äthyl)-ester, der bei 83°C schmilzt.
Analyse: C20H22F3N3O2S; Mg: 425,48:
Berechnet: C 56,46, H 5,21, N 9,87%;
berechnet mit 1,4% H2O (bestimmt durch Karl-Fischer-Titration)
C 55,67, H 5,35, N 9,73%;
gefunden: C 55,28, H 5,09, N 9,62%;
C 55,31, H 5.16, N 9,56%.
Beispiel 13
AnthraniIsäure-{2-[4-(m-chlorphenyI)-piperazino]-äthyl}-ester
R1 = |l ;R, = 3-CI; Code-Nr. SL B 113)
In eine Destillationsapparatur werden 10.6 g (0,07 Mol) Anthranilsäuremethylester, 12,1 g (0,05 Mol) 2-[4-(m-Chlorphenyl)-piperazino]-äthanol, 150 ml trolckenes Toluol und 0,09 g Natrium eingeführt. Man erhitzt während 2 Stunden und 30 Minuten auf dem ölbad, wobei man das im Verlauf der Umesterung gebildete Methanol langsam abdestilliert Man filtriert die heiße Toluollösung zur Abscheidung eines geringen unlöslichen Rückstandes, vertreibt das Toluol des Filtrate1 digeriert den Rückstand in Petroläther, filtriert und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält 13 ς (Ausbeute 72%) Anthraniisäure-^-fjt-vm-chlorpheny!· piperazino]-äthyl}-ester, der bei 77°C schmilzt un<; welcher mittels des in Beispiel 11 erzeugten Produkte.-, durch den Mischschmelzpunkt identifiziert wird.
Analyse: C13H22CIN3O2; Mg: 359,86:
Berechnet: C 63,41. H 6,16, N 11.67%;
gefunden: C 63,51. H 6,37, N 11,31%;
C 63,45, H 6,20, N 11,65%.
Beispiel 14
Anthranilsäure|2-[4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl|-ester
R1 = \\ ;R, = 3-CF,: Code-Nr. SL B 109
NH1
Entsprechend dem Vorgehen des Beispiels 13 werden unter langsamer Destillation zur Eliminierung des im Verlauf der Reaktion gebildeten Methanols 33,6 g (0,122 Mol) 2-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazino]-ätha nol, 22 g (0,146 Mol) Anthranilsäuremethyiester und 0,1g Natrium in 150 ml Toluol umgesetzt. Nach 2stündigem Erhitzen wird die heiße Toluollösung filtriert, das Lösungsmittel vertrieben, der Verdamp fungsrückstand in Petroläther digeriert, sodann abfil triert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält derart 36,5 g (Ausbeute 76%) Anthranilsäure-^ [4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester,
welcher bei 74°C schmilzt. Das Produkt wird mittels des in Beispiel 10 erhaltenen Produktes durch den Mischschmelzpunkt identifiziert.
Analyse: C20H22F3N3O2; Schmp.: 393,41:
Berechnet: C 61,06. H 5,63, N 10,68%;
gefunden: C 60,90, H 5,74, N 10,66%.
Beispiel 15
Anthranilsäure-{2-[4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester
R1 =
;R, = 3-CI: Code-Nr. SL B I i 3
NH,
a) Zu einer auf — 100C abgekühlten Lösung von 5 g (0,021 Mol) 2-[4-(m-ChIorphenyl)-piperazino]-äthanol ir 30 ml Chloroform fügt man tropfenweise unter Rührung eine Lösung von 3,9 g (0,021 Mol) 2-Nitro-benzoylchlo rid in 20 ml Chloroform zu. Man hält die Temperatui zwischen —5 und 100C während der Gesamtdauer des Zusatzes und läßt sodann die Temperatur auf Raumiem peratur ansteigen. Man beendet die Reaktion durch Erhitzen während 2 Stunden auf 60°C unter Rührung Man kühlt ab, filtriert das Hydrochlorid des ausgefällter Aminoesters ab und bringt es in Methylenchlorid ir Suspension und fügt unter Rührung eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu, um die Base in Freiheit zu setzen. Man wäscht die überstehende organische Schicht mit Wasser, trocknet diese übei Natriumsulfat, filtriert vertreibt das Lösungsmittel de! Filtrates und kristallisiert das zurückbleibende Produk zweimal hintereinander aus Isopropylalkohol um. Mar erhält 6,1 g (Ausbeute 74,8%) 2-Nitro-benzoesäure-{2
όυ ^-(rn-chlorpnenyij-piperaziüoj-äthylj-esier. welcher be 58°C schmilzt
Ana!vse:CioH2oC!NiO;: Mg: 389.84:
Berechnet: CSS=;?. H 5,17. N 10.77. CI9,O9°/o:
gefunden: C 58.33. H 5,30, N 10,80. Cl 9,36%:
" C 5-'UO, H 5,21%.
b) Man hydriert bei Raumtemperatur und atmospha rischem Druck in Gegenwart von 1 g Palladium au
Aktivkohle (10%) eine Lösung von 5,75 g (0,015 Mol) von 2-Nitro-benzoesäure-{2-[4-(m-chtorphenyl)-piperazino]-äthyl}-ester in 100 ml Methanol. Die theoretische Wasserstoffmenge (1 1) wird in 40 Minuten aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator, vertreibt das Methanol des Filtrates und kristallisiert das Reduktionsprodukt aus Isopropylalkohol um. Man erhält 4 g (Ausbeute 74,1%) des Anthranilsäure-)2-[4-(m-chlor-
phenyl)-piperazino]-äthyl|-esters, der bei 77°C schmilzt. Dieses Produkt wird mit dem gleichen Produkt, welches in den Beispielen 11 und 13 hergestellt worden war, durch den Mischschmelzpunkt identifiziert.
In Tabelle I sind weitere Verbindungen der Reihe zusammengefaßt, die nach dem gleichen Verfahren, wie sie in den Beispielen beschrieben sind, erzeugt worden sind.
Tabelle 1 R1-C-O-CH2-CH2-N7 Ν—<f /~
Code-Nr. R1
Ausbeute Physi- Analyse kaiische
Konstanten Berechnet (%)
(%) C H N Cl F
Gefunden (%i
C H N
SLB 238
(Bei
spiel 16)		 A-"'
L- )		 3-CF., Base 26 Base
F= 129.5		 61.06 5.6.ι 10.68
SLB 210
(Bei
spiel 17)		 ,A.,--''
NH —C 		3-CF., HCL 60 HCI
F. = 220		 54.87 5.09 10.10 8.52
SLB !47
,Bd-
4ΓΚ-Ι ISl		 3-CF, HCL 83 HCl
F= 212		 \V5I 432 6.93 5.85
ΙΜΊ.68 5.56
54.89 5.17 10.09 8.71
54.94 5,21 8.67
53.59 4.39 6.86 6.03
53,44 4.37 6.7S 5.92
SCF,
S! B !4O
(Beispiel 19)
3-CF,
HCI 58 HCt
F. =
NH
;h.50 4 <7
".ι: 6.18
56.40 4.83 7.34 6.39
56.38 4.92 7.28 6.08
CF,
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden einer Folge pharmakologischer Versuche unterworfen, die ihre interessanten Eigenschaften, insbesondere als Analgetika, gezeigt haben. Die mit den Verbindungen SL B 093, SL B 108, SL B 169 und SL B 198 erhaltenen Ergebnisse, die für die Reihe der Verbindungen als repräsentativ angesehen werden können und die von Aminophenazon, das als Bezugssubstanz gewählt wurde, sind in Tabelle II zusammengefaßt
Akute Toxizität
Die Versuche wurden mit Swiss-Mäusen des Stammes CD 1 beider Geschlechter durchgeführt und die zu 50% lethalen Dosen (LD50) graphisch berechnet
Analgetische Wirkung
Diese Wirkung wurde mittels zweier klassischer Experimentalverfahren untersucht:
a) Wirkung gegen den Schmerz, der bei der Maus
so CD 1 durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen wird, entsprechend der durch K ο s t e 1 et al. (Fed. Proa 1959, 18, 42) beschriebenen und durch Peterfalvi, Branceni et al. (Med. Pharmacol exp. 1966,15,254) modifizierten Technik.
b) Heizplattentest unter Anwendung von Aceton dämpfen, durchgeführt an der Maus CD 1 entsprechenc der Methodik von Eddy und Leimbach (] Pharmacol, exp, Therap. 1953,107,386).
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen de:
Reihf* sämtlich erheblich weniger toxisch als di* Bezugssubstanz sind, und eine zu der der Vergleichssub stanz überlegene analgetische Wirkung in den zwe Versuchstypen aufweisen, die einerseits die überwie gend peripheren analgetischen Wirkungen (Prüfunj nach K ο s t e r) und andererseits die überwiegenc zentralen analgetischen Wirkungen (Heizplattentest beweisen. Die therapeutische Spanne der neuer Derivate ist beträchtlich.
Tabelle 11 Akute Toxizi- Dosis. Analgetische Aktivität Heiz-
Verbindung tät bei oraler bei oralei pSatten-
Verabreichung ■ Verabrei- tes.t
LDw mg/kg chung mg/kg DAM*)
Prüfung 15
nach
Koster 25
925 EP»')
SL B-093 3.5 30
(Beispiel 1) >4000
SL B-108 10 10
(Beispiel 4) 2200
SLB-169 15 175
(Beispiel 5) 2200
SLB-198 4,3
(Beispiel 6) 850
Aminophenazon ') Zu 50% wirksame Dosis. 40
A Mittlere aktive
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können somit in der Human- und Veterinärmedizin in der Behandlung verschiedener schmerzhafter Syndrome angewandt werden.
Daher werden durch die Erfindung alle pharmazeutischen Zubereitungen umfaßt, die zumindest aus einer der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Wirkstoffe zusammen mit jegl'chen Zusatzstoffen bestehen, die für ihre Verabreichung auf oralem, endorektalem oder parenteralem Wege geeignet sind.
Tabelle IH
Verbindung
Beispiel Nr.
Akute Toxizität Maus DL50 mg/kg p. o.
Prüfung nach Koster Heizplattentest Maus
Maus DA 50 mg/kg p. o. DAM mg/kg p. o.
SLB-114 12 >4000 = 6 10 bis 30
SL B-146 7 >4000 >400 >300
SL B-147 18 >4000 300 = 300
SL B-149 19 >4000 100 bis 300
SLB-157 2 640 70 30
SL B-165 3 1800 30
SLB-210 17 570 5 bis 10 5 bis 10
SL B-238 16 >1000 10 bis 30
SL B-258 9 1300 4 16
SL B-262 8 >1000 = 25 = 30
SLB-109 10 3000 12 30
SLB-113 11 4000 10 30 bis i00

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 2-(4-Phenyl-piperuzino)-äthylester der allgemeinen Formel
    N—CH,-CH,- O—C—R1
    Il ο
DE19742421537 1973-05-09 1974-05-03 2-(4-Phenyl-plperazJno)-äthyl-ester, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2421537C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7316634A FR2228779A1 (en) 1973-05-09 1973-05-09 (4-Phenylpiperazino) alkyl esters - with analgesic activity for human and veterinary use
FR7316634 1973-05-09
FR7402793A FR2258840A1 (en) 1974-01-29 1974-01-29 (4-Phenylpiperazino) alkyl esters - with analgesic activity for human and veterinary use
FR7402793 1974-01-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2421537A1 DE2421537A1 (de) 1974-11-28
DE2421537B2 true DE2421537B2 (de) 1976-05-20
DE2421537C3 DE2421537C3 (de) 1977-06-16

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DE2421537A1 (de) 1974-11-28
US3953449A (en) 1976-04-27
NL7406258A (de) 1974-11-12
ES426135A1 (es) 1976-11-01
GB1437868A (en) 1976-06-03

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