DE2338260C2 - 2-eckige Klammer auf (7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl) -amino eckige Klammer zu -benzoesäure-beta-(4-phenylpiperazino)-äthylester-Derivate - Google Patents
2-eckige Klammer auf (7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl) -amino eckige Klammer zu -benzoesäure-beta-(4-phenylpiperazino)-äthylester-DerivateInfo
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Description
CF3O
(H)
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Arithranilsäureester der allgemeinen Formel III
COO-CH2-CH2-N
VNH2
VNH2
(III)
umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder daß man eine Umesterung
zwischen der Verbindung der Formel IV
NH
CF3O^
COO—CH,-CH=CH,
und einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HO—CH,-CH,-N
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durchführt
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin- organischen Säuren und Arzneimittel, die aus dieser
4-yl)-amino]-benzoesäure-0-(4-phenyl-piperazino)- 45 Chinolinderivaten und pharmazeutisch üblichen Hilfs
fithylester-Derivate, deren Herstellung, deren Addi- und Trägerstoffen bestehen.
tionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder
NH \ COO-CH2-CH2-N N
Gegenstand der Erfindung sind 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/J-(4-phenyl-pipera2;ino)-äthylester
der allgemeinen Formel I, in der R e:in Wasserstoff- oder ein Chloratom, einen Trifluormethyl-
oder Trifluormethoxy-Rest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten organischen
Säuren oder Mineralsäuren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein 6s
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-[7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-|'4-phenyl-piperazino)-äthylester,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weis entweder ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel 1
CF1O
■N'
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einei
Anthranilsäureester der allgemeinen Formel III
NH,
umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt, oder daß man eine Umesterung zwischen ι ο der Verbindung der Formel IV
15
COO-CH2-CH=CH2
(IV)
und einer Verbindung der allgemeinen Formel V
und einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HO — CH,- CH2- N N
(V)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durchführt
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die aus 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-ami-
no]-benzoesäure-j3-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
und pharmazeutisch üblichen HiIFs- und Trägerstoffen bestehen.
und pharmazeutisch üblichen HiIFs- und Trägerstoffen bestehen.
Die Kondensationsreaktion zwischen dem Chinolinderivat der allgemeinen Formel II mit einem
Anthranilsäureester der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur eines polaren
Lösungsmittels mit saurem Charakter, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt
Die Umesterungsreaktion zwischen der Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der allgemeinen
Formel V wird vorzugsweise bei Siedetemperatur eines unpolaren Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen
Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Alkalimetalls durchgeführt.
Der Ausgangsallylester der Formel IV kann, ausgehend von einem Chinolinderivat der allgemeinen
Formel II und einem Allylanthranilsäureester, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen in der Human- oder Veterinärtherapie verwendbare Arzneimittel
dar, wobei diese insbesondere analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Wirkunj'en
aufweisen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in Vergleichsversuchen aufgezeigt. Als Vergleichssubstanzen werden das bekannte Glafenin und das in
»Arzneimittelforschung«, 22 (1972), S. 1958 bis 1962 genannte 1 -Cyclopropylmethyl^-phenyl-e-methoxy^-
(1 H)-chinazolinon (SL-573) verwendet.
Aus diesen Resultaten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dieselbe entzündungshemmende
Wirkung aufweisen wie SL-:573, jedoch im Hinblick auf die analgetische Wirkung sehr
viel interessanter sind, und zwar aus folgenden Gründen:
— Einerseits zeigen zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische periphere Wirksamkeit,
die weit höher liegt als SL-573,
— andererseits zeigen praktisch alle erfindungsgemäßen Verbindungen keine zentrale analgetische
Aktivität, die jedoch die Verbindung SL-573 aufweist Diese Art der Aktivität ist oft schädlich,
denn Verbindungen, die eine zentrale analgetische Aktivität besitzen, neigen zu einer morphinartigen
Aktivität
Ein Vergleich der Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, mit den
Ergebnissen der Verbindungen entsprechend der FR-PS 7 870 M, insbesondere S. 5, Tabelle oben, zeigt, daß die
entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen denjenigen Verbindungen wesentlich
überlegen ist, die in der genannten französischen Patentschrift genannt werden, was im vorliegenden
Fallt: um Vorteil ist; denn die entzündungshemmende Wirkung der analgetisch wirkenden Verbindungen ist
häufig von einer ulcerogenen Wirkung begleitet Folglich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
im Vergleich mit Verbindungen, die in der FR-PS 7 870 M genannt sind, den Vorteil der geringeren
ulcerogenen Wirkung auf.
:>-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
(Code-Nr.: SL-72247; Kondensationsverfahren)
Zu einer Lösung von 39,7 g (0,1 Mol) des Dihydrochlorides von Anthranilsäure-/Hphenyl-4-piperazino)-äthylester
in 1 Liter Methanol fügt man 24,75 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethoxy-chinolin hinzu. Man stellt
sodann den pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstolfsiiure auf 2 ein und erhitzt während 4 Std. zum
Rückfluß. Man gibt erneut 24,75 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethoxy-chinolin hinzu und setzt das Erhitzen
bis zum Verschwinden des Ausgangsesters fort, was etwa 3 Std. dauert (Prüfung dünnschichtchromatographisch
an Kieselgel, Elutionsmittel CH^h-Aceton 9/1). Man filtriert verdampft das Methanol und nimmt das
zurückbleibende Produkt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
zur Freisetzung der Base wieder auf, die man mit Methylenchlorid extrahiert Man
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet diese über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Μειη kristallisiert die Base aus Isopropylalkohol um und
erhält 28,9 g (Ausbeute 54%) 2-[(7-Trifluor-methoxychinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-j3-(4-phenyl-pipera-
zino) äthylester.
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-
benzoesäure-j3-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
der allgemeinen Formel I
der allgemeinen Formel I
(Code-Nr.: SL-72247; Umesterungsverf ahren)
Man löst 9,7 g (0,025 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-allylester
und 9,3 g (0,04:5 Mol) j3-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol in 100 ml wasserfreiem Toluol auf und fügt 0,015 g Natriummetall
zu. Man erhitzt die Lösung unter allmählicher Destillation des Toluols, um den im Verlauf der
Reaktion gebildeten Allylalkohol mitzuziehen. Man filtriert zum Entfernen von geringfügigen unlöslichen
Stoffen heiß, verdampft das Toluol und behandelt den
festen Rückstand zum Entfernen des überschüssigen Aminoalkohol mit 2500 ml Portionen Wasser. Man
filtriert das Produkt und trocknet »iieses im Vakuum
über Phosphorsäureanhydrid. M?.n erhält derart 12,65 g
(Ausbeute 94,5%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-
amino]-benzoesäure-/?-(4-phenyl-piperazino)-äthyl
ester, der, aus Isopropylalkohol umkristallisiert, bei 1300C schinilzt Das Hydrochlorid wird nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt: Man löst die vorstehend erhaltene Base in 125 ml Methylenchlorid auf, fügt 20 ml einer 4 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung hinzu, verdampft das Methylenchlorid, filtriert das abgeschiedene Dihydrochlorid, trocknet dieses und kristallisiert es aus Äthanol um.
ester, der, aus Isopropylalkohol umkristallisiert, bei 1300C schinilzt Das Hydrochlorid wird nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt: Man löst die vorstehend erhaltene Base in 125 ml Methylenchlorid auf, fügt 20 ml einer 4 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung hinzu, verdampft das Methylenchlorid, filtriert das abgeschiedene Dihydrochlorid, trocknet dieses und kristallisiert es aus Äthanol um.
Man erhält somit das Dihydrochlorid von 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-j9-(4-phenyl-piperazino)-äthylester,
welches bei 2020C schmilzt.
Analyse für C29H29CI2F3N4O3:
Berechnet:
C 56,86, H 4,83, N 9,14, F 9,30, Cl 11,65%;
gefunden:
C 56,59, H 4,69, N 9,04, F 9,22, Cl 11,50%.
gefunden:
C 56,59, H 4,69, N 9,04, F 9,22, Cl 11,50%.
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-
amino]-benzoesäurejS-(4-m-ch!orphenyi-piperazino)-äthylester
(Code-Nr.: SL-73064; Umesterungsverfahren)
In einen Destillationsapparat werden 6,9 g (0,0288 Mol) 0-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol, 10,1 g
(0,026 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-allylester, 200 ml wasserfreies Toluol und
0,03 g Natriummetall gegeben. Man erhitzt während 11
Std. unter langsamem Abdestillieren des im Verlauf der Umsetzung gebildeten Allylalkohol. Man filtriert die
heiße Lösung zur Entfernung von geringfügigen unlöslichen Stoffen und verdampft das Toluol unter
Erhalt der Rase in Form eines öligen Produktes. Dieses wird durch Chromatografie mittels einer Kieselgelsäule
mit einem Gemisch von Chloroform-Aceton als Elutionsmittel (95-5) gereinigt Man verdampft die
Lösungsmittel unter Erhalt von 8,7 g (Ausbeute 58,5%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-ar"ino]-benzoesäure-/?-(4-m-chlorphenyl-piperazino)-äthylester
in öliger Form.
Analyse für C29H26CIF3N4O3:
Berechnet:
Berechnet:
C 61,00, H 4,59, N 9,81, Cl 6,21%;
gefunden:
C 60,87, H 4,75, N 9,65, Cl 6,40%.
Das Dihydrochlorid wird durch Auflösung von 8,6 g (0,015 Mol) der vorstehend beschriebenen Base in
Methylenchlorid und Zugabe der stöchiometrischen Menge von 4 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure
erzeugt. Man dampft zur Trockene ein und nimmt den Verdampfungsrückstand mit Äther auf, worin dieser
kristallisiert. Man filtriert, trocknet und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält derart 8,4 g (Ausbeute
85%) des Dihydrochlorids von 2-[(7-Trifluorrnethoxychinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-m-chlorphe-
nyl-piperazino)-äthylester, welcher bei 224 bis 226° C schmilzt.
Analyse für C29H28CI3F3N4O3:
Berechnet:
Berechnet:
C 54,09, H 438, N 8,70, Cl- 11,01%;
berechnet mit 0,38%H2O (KF):
berechnet mit 0,38%H2O (KF):
C 53,88, H 4,40, N 8,67, Cl - 10,97%;
gefunden:
gefunden:
C 53,68, H 4,40, N 8,62,Cl- 1036%.
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/>-(4-in-trifluormethyl-phenyI-piperazino)-äthylester
(Code-Nr.: SL-73068; Kondensationsverfahren)
Zu einer Suspension von 8,05 g (0,0325 Mol) von 4-Chlor-7-trifluormethoxy-chinolin und 9,85 g (0,025
Mol) Anthranilsäure-/?-(4-nvtrifluormethylphenyl-p!-
perazino)-äthylester in 75 ml Wasser gibt man 12,5 ml einer 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu. Man erhitzt
das Gemisch zum Rückfluß. Nach 2 Std. zeigt die dünnschichtchromatographische Prüfung mit Kieselgel
(Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton; 80-20), daß kein Ausgangsaminoester mehr vorliegt. Man läßt
abkühlen und behandelt das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung unter Freisetzung
der Base, die man mit Methylenchlorid extrahiert. Man dekantiert die organische Phase, mischt diese mit
Wasser und trocknet diese über Magnesiumsulfat Sodann vertreibt man das Lösungsmittel und behandelt
den zurückbleibenden Feststoff mit Petroläther und filtriert die erhaltene Suspension. Man kristallisiert die
Base aus Isopropylalkohol um und erhält derart 11,5 g
(Ausbeute 75%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yi)-
amino]-benzoesäure-0-(4-,-trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester,
welcher bei 72° C schmilzt
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-
benzoesäure-0-(4-m-trifluonnethylphenyl-piper-
azino)-äthylester und dessen Dihydrochlorid
(Code-Nr.: SL-73068; Umesterungsverfahren)
Unter Anwendung der Arbeitsweise der vorhergehenden Beispiele 2 und 3, jedoch unter Verwendung von
11,65 g (0,03 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-allylester,
9,05 g (0,033 Mol) /S-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol,
100 ml wasserfreiem Toluol und 0,03 g Natrium erhält man nach 3stündigem Erhitzen, Filtration des Reaktionsgemisches
und Verdampfung des Toluols die Base in Form eines Öles. Diese wird durch den Durchtritt durch eine
Kieselgelsäure bei Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch (80-20) gereinigt Man vertreibt die
Lösungsmittel und kristallisiert das Produkt durch dessen Behandlung mit Petroläther. Beim Umkristallisieren
aus Isopropylalkohol erhält man 14,7 g (Ausbeute 81,2%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester,
welcher bei 72° C schmilzt.
Analyse für C30H26F6N4O3:
Berechnet:
Berechnet:
C 59,60, H 4,33, N 9,26%;
gefunden:
C 59,61, H 4,43, N 9,11%.
gefunden:
C 59,61, H 4,43, N 9,11%.
Man erhält das Dihydrochlorid durch Auflösung von 9 g (0,015 Mol) der vorstehend beschriebenen Base in
70 ml Methylenchlorid unter Zufügung von 7,6 ml 4 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure. Das erhaltene
Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9,6 g (Ausbeute 90%) des Dihydrochlorids von
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-j3-(4-m-trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester
erhalten werden, welcher bei 226° C schmilzt.
Analyse für CsoPheChFeN^Ch:
Berechnet:
Berechnet:
C 53,19, H 4,17, N 8,27, Cl" 10,47%;
gefunden:
C 53,34, H 4,43, N 8,15, Cl - 10,22%.
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/3-(4-m-trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthylester
und dessen Dihydrochlorid (Code-Nr.: SL-73065; Umesterungsverfahren)
In einer Destillationsapparatur wird während 10 Std. ein Gemisch aus 10,1 g (0,026 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yI)-amino]-benzoesäure-allyIester,
7,8ä g (00272 Mol) /J-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazinoVäthanol,
0,03 g Natrium und 200 ml wasserfreies Toluol erhitzt, wobei der bei der Reaktion gebildete
Allylalkohol langsam abdestilliert wird. Man filtriert die
heiße Lösung und verdampft das Toluol. Man erhalt hierdurch ein öliges Produkt weiches ma.. uurc»
Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Gemisches (90-1V)
reinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhalt
man 933 g (Ausbeute 62%) 2-[(7-Trifluormethoxy-ch,-
nolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/M4-m-Tnfluormethoxyphenyl-piperazino)-äthylester
in öliger Form.
Analyse für C30H26F6N4O4:
Äquivalent berechnet: 310,278; gefunden: 316. Das Dihydrochlorid erhält man durch Zugabe der
berechneten Menge von 4 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure zu 9 g (0,0145 Mol) der vorstehend beschriebenen
Base in Methylenchloridlösung. Man verdampf. die Lösungsmittel unter Erhalt eines pulvengen gelben
durchsichtigen Produktes, welches aus Isopropylalkohol
umkristallisiert wird. Man erhält somit 8,1 g (Ausbeute 80%) des Dihydrochlorids des 2-|if7-Tnfhiormetb««y-
methoxyphenyl-piperazinoVäthylesters, welches bei 247
bis 248° C schmilzt
a) Methodik des durch Carragelnin hervorgerufenen Ödems nach Winter, Risley und Nuss (Proc.
Soc. Exp. Biol, New York, 1962, III, 544) und
b) Wirkung der beim Meerschweinchen durch UV-Stirahlung
hervorgerufenen Hautrötung nach A d a m s (J. Pharm. Pharmacol, 1960,12,251).
Antripyretische Wirkung
Die Wirkungen der Verbindungen auf die durch subkutane Injektion einer Bierhefensuspension hervorgerufenen
Pyrexie wurde nach dem Versuchsprotokoll von Brownlee (Quart J. Pharmacy, 1937, 10, 609)
untersucht Analgetische Wirkung
Es wird das Verfahren der Verwindungen angewandt, die durch introperitoneale Injektion einer Essigsäurelösung
nach Kost er et al. (Fed. Proc, 1959, 18, 412) hervorgerufen werden.
Die in den vier Versuchsserien erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt die das relative
Ausmaß der verschiedenen Wirkungen bezüglich jenen von Gliafenin darstellen, welche jeweils als eins gesetzt
wurden.
Entzündungshemmende
Wirkung
ödem U. V
Antipyre-
tische
Wirkung
Analge-
tischc
Wirkung
| SL 72-247 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| SL. 73 054 | 0,5 | 03 | 0,2 | 0.5 |
| SL 73-065 | 2,5 | 2 | 1,5 | 2 |
| SL 73-068 | 2 | 2 | 1.7 | 3 |
| Glafenin | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Ulcerogene Wirkung |
55
Ycbindung
Berechnet:
C5136,H4,07,N8,08,a- 10,22%;
C5136,H4,07,N8,08,a- 10,22%;
gefunden: ,
C51,63,H4.09,N8,11,a-10.15%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer 60 SL 72-247
Serie pharmakologischer Versuche unterwon^ SL 73-064
denen sich ihre entzündungshemmenden, analgetischen
und antipyretischen Eigenschaften gezeigt haben. Die
verwendete Bezugssubstanz stelle das Glafenin dar.
Entzündungshemmende Wirkung Die«· wurde an der Sherman-Ratte nach zwei
verschiedenen Verfahren untersucht:
Die ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Bezugssubstanz wurden untersucht
und die zu 50% wirksamen Dosen nach dem Index von Lwof f (J. Pharmacol, Paris, 1971, 2, 81) ermittelt
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zugesammengefaßt Als Ergebnis zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine ständig geringere ulcerogene Wirkung als Glafenin aufweisen, während die entzündungshemmenden,
antipyretischen und analgetischen Wirkungen den der zuletzt genannten Substanz zumindest gleich sind (mit Ausnahme der Verbindung
SL. 73-064). Die Verbindung SL. 73-068 stellt sich bei
den Versuchen als beste heraus, da sie durch eine Erhöhung der therapeutischer. Wirkungen and durch
eine Verbesserung der gastrischen Verträglichkeit gegenüber den Wirkungen bzw. Eigenschaften von
Glafenin gekennzeichnet ist
DE50. mg/kg orale Verabreichung
SL. 73-065
SL. 73-068
Glafenin 425 700 475 450 300
Die vorstehend beschriebenen pharmakologischen
Studien zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin und
ίο
insbesondere bei der Behandlung verschiedener Schmerzen, insbesondere wenn diese entzündliche
Vorgänge begleiten und durch fiebrige Zustände kompliziert sind, verwendbar sind.
Daher werden durch die Erfindung auch pharmazeutische Mittel umfaßt, die aus einer der Verbindungen (1)
als Wirkstoff und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägeistoffen bestehen.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel erfolgt; vorzugsweise oral oder rektal.
Zur Verarbreichung auf oralem und rektalem Wege verwendet man pharmazeutische Formen, die für diese
Verabreichungswege geeignet sind, nämlich Kapseln, Elexire, Suspensionen, Dragees, Tabletten einerseits und
Suppositorien andererseits.
Bei Verabreichung auf oralem Weg beträgt di Einheitsdosis 50 bis 400 mg, wobei die maximal
Tagesdosis 1200 mg beträgt.
Bei Verabreichung auf rektalem Weg sind di entsprechenden Mengen 100 bis 800 mg und 2000 mg.
Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit l-Cyclopropylrnethyl-'l-phenyl-e-methoxy^-ilHJ-chinaj'io
linon (SL-573)
Die Vergleichssubstanz SL-573 ist beschrieben in Arzneim.- Forsch. (Drug Res.), 22, Nr. 11 [1972], S. 1958 bis 1962
| Verbindung | Dosis, die | Akute Toxizität Durch | ED40') | Karragenin erzeugtes | Periphere | (Kos t e r) Maus | »Zentrale« |
| Dosis, die | (Maus) LDüo. ödem | mg/kg | an der Ratte | Wirksamkeit | analgetische | ||
| Dosis, die | mg/kg p. o. | therapeutischer | Wirksamkeit | ||||
| therapeutischer | EDso2), | Index | (Test mit einer | ||||
| 1300 35 | p. o. Index | mg/kg p. o. | LDüo | Maus auf der | |||
| 4000 85 | LD50 | EDso | Heizplatte) | ||||
| 3500 75 | EDoo | 81 | DAM3), mg/kg p. | ||||
| SL 72247 | 1500 43 | 37 | 16 | 307 | 300 | ||
| SL 73.064 | 2200 65 | 47 | 13 | 78 | 300 | ||
| SL 73065 | das Volumen des Ödems um 40% | 47 | 45 | 115 | >300 | ||
| SL 73068 | die Anzahl der Verzerrungen um | 35 | 13 | UO | 150 | ||
| SL 573 | 34 | 20 | 125 | ||||
| I | vermindert. | ||||||
| 2 | 50% vermindert. | ||||||
| 3 | die Reaktionszeil um 100% erhöht. | ||||||
Claims (2)
1. 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/i-(4-phenyl-piperazino)-äthylester der allgemeinen
Formel 1
COO-CH2-CH2-N
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, einen
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-Rest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch
geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Chinolinderivat
der allgemeinen Formel II
Family
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