DE2338260B2 - 2-eckige klammer auf (7-trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino eckige klammer zu -benzoesaeure-beta-(4-phenyl- piperazino)-aethylester-derivate - Google Patents

2-eckige klammer auf (7-trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino eckige klammer zu -benzoesaeure-beta-(4-phenyl- piperazino)-aethylester-derivate

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DE2338260B2
DE2338260B2 DE19732338260 DE2338260A DE2338260B2 DE 2338260 B2 DE2338260 B2 DE 2338260B2 DE 19732338260 DE19732338260 DE 19732338260 DE 2338260 A DE2338260 A DE 2338260A DE 2338260 B2 DE2338260 B2 DE 2338260B2
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Henry Dr.-Ing. Paris; Manoury Philippe Michel Jacques L'Hay-les-Roses VaI de Marne; Dumas Andre Pierre Fernand Bagneux Hauts-de-Seine; Lefevre geb. Poilly Francoise Marie Epinay Seine; Giudicelli Don Pierre Rene Lucien Fontenay Bois VaI de Marne; Najer (Frankreich)
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Description

COO— CM,-CH- ClI-
1IV1
und einer Verbindung der allgemeinen Formel V
CF1O
HO-CH,-CH,-N N
NH,
Uli)
umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder daß man eine Umesterung worin R ^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, du· -nfiihrt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblicher Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin- organischen Säuren und Arzneimittel, die aus dieser
4-yl)-amino]-benzoesäure-|3-(4-phenyl-piperazino)- 4^ Chiriolinderivaten und pharmazeutisch üblichen Hilfs
Ithylester-Derivaie, deren Herstellung, deren Addi- und Trägerstoffen bestehen.
lionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder
NH
COO -CH, C H, N N
CF1O
Gegenstand der Erfindung sind 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-phenyl-pi perazino)-äthylester der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, einen Trifluormei hyl- oder Trifluormethoxy-Rest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-[7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-phenyl-piperazino)-äthylester, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannler Weis entweder ein Chiriolinderivat der allgemeinen Funnel I
worin X ein Halogenatom bedeute;, mit einei
Anthranilsäureester der allgemeinen Formel III
-COO-CH2-CH2-N N—■■':
'
NH2 R
lllll
umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder daß man eine Umesterung zwischen ι ο der Verbindung der Formel IV
NH —f
COO-CH,-CH =
und einer Verbindung der allgemeinen Formel V
HO —CH,-CH,-N N-
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, durchführt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die aus 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-ami-
no]-benzoesäure-j3-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die Kondensationsreaktion zwischen dem Chinolinderivat der allgemeinen Formel II mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels mit saurem Charakter, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt.
Die Umesterungsreaktion zwischen der Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise bei Siedetemperatur eines unpolaren Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Alkaiimetalis durchgeführt. Der Ausgangsallylester der Formel IV kann, ausgehend von einem Chinolinderivat der allgemeinen Formel II und einem Allylanthranilsäureester, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen steilen in der Human- oder Veterinärtherapie verwendbare Arzneimittel dar, wobei diese insbesondere analgeiisdie, entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen aufweisen.
Die "'irkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in Vergleichsversuchen aufgezeigt. Als Vergleirhssubstanzen werden das bekannte Glafenin und das in »Arzneimittelforschung«, 22 (1972), S. 1958 bis 1962 genannte 1 -Cyclopropylmethyl^-phenyl-ömethoxy^- (lH)chinazolinon (SL-573) verwendet.
Aus diesen Resultaten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dieselbe entzündungshemmende Wirkung aufweisen wie SL-573, jedoch im Hinblick auf die analgetische Wirkung sehr viel interessanter sind, und zwar aus folgenden Gründen:
— Einerseits zeigen zwei der erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische periphere Wirksamkeit, die weit höher liegt als SL-573,
— andererseits zeigen praktisch alte erfindungsgemäßen Verbindungen keine zentrale analgetische Aktivität die jedoch die Verbindung SL-573 aufweist. Diese Art der Aktivität ist oft schädlich, denn Verbindungen, die eine zentrale analgetische Aktivität besitzen, neigen zu einer morphinartigen Aktivität.
Ein Vergleich der Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, mit den Ergebnissen der Verbindungen entsprechend der FR-PS 7 870 M, insbesondere S. 5, Tabelle oben, zeigt, daß die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen denjenigen Verbindungen wesentlich überlegen ist, die in der genannten französischen Patentschrift genannt werden, was im vorliegenden Falle ein Vorteil ist; denn die entzündungshemmende Wirkung der analgetisch wirkenden Verbindungen ist häufig von einer ulcerogenen Wirkung begleitet. Folglich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit Verbindungen, die in der FR-PS 7 870 M genannt sind, den Vorteil der geringeren ulcerogenen Wirkung auf.
Beispiel 1
25 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-y!)-amino]-benzoesäure-jS-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
(Code-Nr.: SL-72247; Kondensationsverfahren)
Zu einer Lösung von 39,7 g (0,1 Mol) des Dihydrochlorides von Anthranilsäure-j9-(phenyl-4-piperazino)-äthylester in 1 Liter Methanol fügt man 24,75 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethoxy-chinolin hinzu. Man stellt sodann den pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein und erhitzt während 4 Std. zum Rückfluß. Man gibt erneut 24,75 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethoxy-chinolin hinzu und setzt das Erhitzen bis zum Verschwinden des Ausgangsesters fort, was etwa 3 Std. dauert. (Prüfung dünnschichtchromatographisch an Kieselgel, Elutionsmittel CH2Cb-Aceton 9/1). Man filtriert, verdampft das Methanol und nimmt das zurückbleibende Produkt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zur Freisetzung der Base wieder auf, die man mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet diese über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man kristallisiert die Base aus Isopropylalkohol um und erhält 28,9 g (Ausbeute 54%) 2-[(7-Trifluor-methoxychinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-j3-(4-phenyl-pipera-
so zino)-äthylester.
Beispiel 2
ss 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-
benzoesäure-/?-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
der allgemeinen Formel I
(Code-Nr.: SL-72247; IJmesterungsverfahren)
ho Man löst 9,7 g (0,025 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-y!)-amino]-benzoesäure-allylester und 9,3 g (0,045 Mol) ,9-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol in 100 ml wasserfreiem Toluol auf und fügt 0,015 g Natriummetall zu. Man erhitzt die Lösung unter allmählicher
'>s Destillation des Toluols, um den im Verlauf der Reaktion gebildeten Allylalkohol mitzuziehen. Man filtriert zum Entfernen von geringfügigen unlöslichen Stoffen heiß, verdampft das Toluol und behandelt den
'■+
festen Rückstand zum Entfernen des überschüssigen Aminoalkohol mit 2500 ml Portionen Wasser. Man filtriert das Produkt und trocknet dies-s im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid. Man —hält derart !2,65 g (Ausbeute 94,5%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yI)-
amino]-benzoesäure-0-(4-phenyl-piperazino)-äthyl
ester, der, aus Isopropylalkohol umkristallisie t, bei 13O0C schmilzt. Das Hydrochlorid wird nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt: Man löst die vorstehend erhaltene Base in 125 ml Methylenchlorid auf, fügt 20 ml einer 4 n-Chlorwasserstoffsäure Lösung hinzu, verdampft das Methylenchlorid, filtriert das abgeschiedene Dihydrochlorid, trocknet dieses und kristallisiert es aus Äthanol um.
Man erhält somit das Dihydrochlorid von 2-[(7-TYifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-ß-(4-phenyl-piperazino)-äthylester. welches bei 202° C schmilzt.
Analyse für CwHwCbFaNiCj:
Berechnet:
C 56,86, H 4,83, N 9,14, F9,30, Cl 11,65%;
gefunden:
C 56,59, H 4,69, N 9,04, F 9,22, Cl 11,50%.
Beispiel 3
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-
aminoj-benzoesäure-/?-(4-m-chlorphenyl-piperazino)-äthylester
(Code-Nr.: SL-73064; Umesterungsverfahren)
In einen Drstillationsapparat werden 6,9 g (0.0288 Mol) j9-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol, 10,1 g (0.026 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-allylester, 200 ml wasserfreies Toluol und 0,03 g Natriummetall gegeben. Man erhitzt während 11 Std. unter langsamem Abdestillieren des im Verlauf der Umsetzung gebildeten Allylalkohol. Man filtriert die heiße Lösung zur Entfernung von geringfügigen unlöslichen Stoffen und verdampft das Toluol unter Erhalt der Base in Form eines öligen Produktes. Dieses wird durch Chromatografie mittels einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform-Aceton als Elutionsmittel (95-5) gereinigt. Man verdampft die Lösungsmittel unter Erhalt von 8,7 g (Ausbeute 58,5%) 2-[(7-TrifIuormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-m-chlorphenyI-piperazino)-äthylester in öliger so Form.
Analyse fürC2<)H26CIF3N4O3:
Berechnet:
C 61,00, H 4,59, N 9,81,Cl 6,21%; s?
gefunden:
C 60,87, H 4,75, N 9,65, Cl 6,40%.
Das Dihydrochlorid wird durch Auflösung von 8,6 g (0,015 Mol) der vorstehend beschriebenen Base in ho Methylenchlorid und Zugabe der stöchiometrischen Menge von 4 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure erzeugt. Man dampft zur Trockene ein und nimmt den Verdampfungsrückstand mit Äther auf, worin dieser kristallisiert. Man filtriert, trocknet und kristallisiert aus Isopropylalkohol um. Man erhält derart 8,4 g (Ausbeute 85%) des Dihydrochlorids von 2-[(7-Trifluormethoxychinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-m-chlorphe-
nyl-piperazino)-äthylester, welcher bei 224 bis 226"C schmilzt.
Analyse fürC?')Hi«ChF3N4Oj."
Berechnet:
C 54,09, H 4,38, N 8,70, Cl- 11,01%;
berechnet mit 0,38%H2O (KF):
C 53,88, H 4,40, N 8,67,Cl" 10,97%;
gefunden:
C 53.68, H 4,40, N 8,62, Cl - 10,96%.
Beispiel 4
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-
benzoesäure-j3-(4-m-trifluormethyl-phenyl-
piperazino)-äthylester
(Code-Nr.: SL-73068; Kondensationsverfahren)
Zu einer Suspension von 8,05 g (0,0325 Mol) von 4-Chlor-7-trifluormethoxy-chinolin und 9,85 g (0,025 Mol) Anthranilsäure-J?-(4-m-trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester in 75 ml Wasser gibt man 12,5 ml einer 2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu. Man erhitzt das Gemisch zum Rückfluß. Nach 2 Std. zeigt die dünnschichtchromatographische Prüfung mit Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton; 80-20), daß kein Ausgangsaminoester mehr vorliegt. Man läßt abkühlen und behandelt das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung unter Freisetzung der Base, die man mit Methylenchlorid extrahiert. Man dekantiert die organische Phase, mischt diese mit Wasser und trocknet diese über Magnesiumsulfat. Sodann vertreibt man das Lösungsmittel und behandelt den zurückbleibenden Feststoff mit Petroläther und filtriert die erhaltene Suspension. Man kristallisiert die Base aus Isopropylalkohol um und erhält derart 11,5 g (Ausbeute 75%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-
amino]-benzoesäure-/?-(4-,-trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester, welcher bei 72°C schmilzt.
Beispiel 5
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-
benzoesäure-|3-(4-m-trifluormethylphenyl-piper-
azino)-äthylester und dessen Dihydrochlorid
(Code-Nr.: SL-73068; Umesterungsverfahren)
Unter Anwendung der Arbeitsweise der vorhergehenden Beispiele 2 und 3, jedoch unter Verwendung von 11,65 g (0,03 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-y!)-amino]-benzoesäure-allylester, 9,05 g (0,033 Mol) 0-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol, 100 ml wasserfreiem Toluol und 0,03 g Natrium erhält man nach 3stündigem Erhitzen, Filtration des Reaktionsgemisches und Verdampfung des Toluols die Base in Form eines Öles. Diese wird durch den Durchtritt durch eine Kieselgelsäure bei Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch (80-20) gereinigt. Man vertreibt die Lösungsmittel und kristallisiert das Produkt durch dessen Behandlung mit Petroläther. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 14,7 g (Ausbeute 81,2%) 2-f(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/}-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester, welcher bei 72"C schmilzt.
Analyse für CjoFhbFbN-tOi:
Berechnet:
C 59,60, H 4,33, N 9,26%;
gefunden:
C 59,61, H 4,43, N 9,11%.
Man erhält das Dihydrochlorid durch Auflösung von 9 g (0,015 Mol) der vorstehend beschriebenen Base in 70 ml Methylenchlorid unter Zufügung von 7,6 ml 4 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure. Das erhaltene Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9,6 g (Ausbeute 90%) des Dihydrochlorids von 2-[{7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-/?-(4-m-trifluormethylphenyl-piperazino)-äthylester erhalten werden, welcher bei 226°C schmilzt.
IO
Analyse für C30H2BCI2F6N4O3:
Berechnet:
C53,19,H4,17,N8,27,Cl· 10,47%;
gefunden:
C 53,34, H 4,43, N 8,15, Cl- 10,22%. is
Beispiel 6
2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-^-(4-m-trifluormethoxypheny!-piper- azino)-äthylester und dessen Dihydrochlorid
(Code-Nr.: SL-73065; Umesterungsverfahren)
In einer Destillationsapparatur wird während 10 Std. ein Gemisch aus 10,1 g (0,026 Mol) 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-allylester, 7,85 g (0,0272 Mol) /?-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)äthanol, 0,03g Natrium und 20OmI wasserfreies Toluol erhitzt, wobei der bei der Reaktion gebildete Allylalkohol langsam abdestilliert wird. Man filtriert die -(o heiße Lösung und verdampft das Toluol. Man erhält hierdurch ein öliges Produkt, welches man durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Geniisches (90-10) reinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 9,33 g (Ausbeute 62%) 2-[(7-Trifluormethoxy-chi-
nolin-4-yl)-amino]-benzoesäure-j3-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthylester in öliger Form.
Analyse für C30H26F6N4O:
Äquivalent berechnet: 310,278; gefunden: 316.
Das Dihydrochlorid erhält man durch Zugabe der berechneten Menge von 4 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure zu 9 g (0,0145 Mol) der vorstehend beschriebenen Base in Methylenchloridlösung. Man verdampft die Lösungsmittel unter Erhalt eines pulverigen, gelben durchsichtigen Produktes, welches aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält somit 8,1 g (Ausbeute 80%) des Dihydrochlorids des 2-[(7-Trifluormethoxy-
chinolin^-ylJ-aminoj-benzoesäure-^^-m-trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthylesters, welches bei 247 bis 248° C schmilzt.
Analyse fürC3oH28ChFi,N4Ch:
Berechnet:
C 51,96, H 4,07, N 8,08, Cl - 10,22%;
gefunden:
C 51,63, H 4,09, N 8,11,Cl- 10,15%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer 6c Serie pharmakologischer Versuche unterworfen, bei denen sich ihre entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften gezeigt haben. Die verwendete Bezugssubstanz stelle das Glafenin dar.
Entzündungshemmende Wirkung
Diese wurde an der Sherman-Ratte nach zwei verschiedenen Verfahren untersucht:
a) Methodik des durch Carragelnin hervorgerufenen Ödems nach Winter, Risley und Nuss (Proc. Soc. Exp. Biol., New York, 1962, 111, 544) und
b) Wirkung der beim Meerschweinchen durch UV-Strahlung hervorgerufenen Hautrötung nach A d a m s (J. Pharm. Pharmacol., 1960,12,251).
Antripyretische Wirkung
Die Wirkungen der Verbindungen auf die durch subkutane Injektion einer Bierhefensuspension hervorgerufenen Pyrexie wurde nach dem Versuchsprotokoll von Brownlee (Quart. J. Pharmacy, 1937, 10, 609) untersucht.
Analgetische Wirkung
Es wird das Verfahren der Verwindungen angewandt, die durch introperitoneale Injektion einer Essigsäurelösung nach Ko st er et al. (FeH. Proc, 1959, 18, 412) hervorgerufen werden.
Die in den vier Versuchsserien erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt, die das relative Ausmaß der verschiedenen Wirkungen bezüglich jenen von Glafenin darstellen, welche jeweils als eins gesetzt wurden.
Tabelle 1
40
Verbindung Entzündungs 7 U. V Antipyre- Analge
hemmende 1 tische tische
Wirkunj 0.3 Wirkung Wirkung
ödem 2
SL 72-247 1 2 1 1
SL. 73-064 0,5 1 0,2 0.5
SL. 73-065 2,5 1,5 2
SL. 73-068 2 1,7 3
Glafenin 1 1 1
Ulcerogene Wirkung
Die ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Bezugssubstanz wurden untersucht und die zu 50% wirksamen Dosen nach dem Index von L wo ff (J. Pharmacol., Paris, 1971, 2, 81) ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zugesammengefaßt. Als Ergebnis zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ständig geringere ulcerogene Wirkung als Glafenin aufweisen, während die entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Wirkungen den der zuletzt genannten Substanz zumindest gleich sind (mit Ausnahme der Verbindung SL. 73-064). Die Verbindung SL 73-068 stellt sich bei den Versuchen als beste heraus, da sie durch eine Erhöhung der therapeutischen Wirkungen und durch eine Verbesserung der gastrischen Verträglichkeil gegenüber den Wirkungen bzw. Eigenschaften vor Glafenin gekennzeichnet ist.
Tabelle Il
Verbindung
DE50. mg/kg orale Verabreichung
SL. 72-247
SL 73-064
SL 73-065
SL 73-068
Glafenin
425 700 475 450 300
Die vorstehend beschriebenen pharmakologischer Studien zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindun gen in der Human- und Veterinärmedizin um
10
insbesondere bei der Behandlung verschiedener Schmerzen, insbesondere wenn diese entzündliche Vorgänge begleiten und durch fiebrige Zustände kompliziert sind, verwendbar sind.
Daher werden durch die Erfindung auch pharmazeutische Mittel umfaßt, die aus einer der Verbindungen (I) als Wirkstoff und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel erfolgt vorzugsweise oral oder rektal.
Zur Verarbreichung auf oralem und rektalem Wege verwendet man pharmazeutische Formen, die für diese Verabreichungswege geeignet sind, nämlich Kapseln Elexire, Suspensionen, Dragees, Tabletten einerseits unc Suppositorien andererseits.
Bei Verabreichung auf oralem Weg beträgt di( Einheitsdosis 50 bis 400 mg, wobei die maximalt Tagesdosis 1200 mg beträgt.
Bei Verabreichung auf rektalem Weg sind di< entsprechenden Mengen 100 bis 800 mg und 2000 mg.
Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit 1-Cyelopropylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-2-(lH)-chinazo linon (SL-573)
Die Vergleichssubstanz SL-573 ist beschrieben in Arzneim.- Forsch. (Drug Res.), 22, Nr. 11 [1972], S. 1958 bis 1962
Verbindung
Akute Toxizilät Durch Karragenin erzeugtes Periphere »Zentrale«
(Maus) LD50, ödem an der Ratte Wirksamkeit (K ο s t e r) Maus analgetische
mg/kg p. o. Wirksamkeit
ED40'), therapeutischer ED502), therapeutischer (Test mit einer
mg/kg p. o. Index mg/kg p.o. Index Maus auf der
LDso LDso Heizplatte)
1300 35 EDiO 16 ED50 DAM3;
SL 72247 4000 85 37 13 81 300
SL 73064 3500 75 47 45 307 300
SL 73065 1500 43 47 13 78 >300
SL 73068 2200 65 35 20 115 150
SL 573 34 110 125
') Dosis, die das Volumen des Ödems um 40% vermindert.
2) Dosis, die die Anzahl der Verzerrungen um 50% vermindert.
ή Dosis, die die Reaktionszeit r.m 100% erhöht.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2-[(7-Trifluormethoxy-chinolin-4-yi)-amino]-benzoesäure-,;-|4-phenyl-piperaziiiol-äth\lcsier der allgemeinen Formel I
NH —ζ
COO —CH,- CH1-N Ν —
in der R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, einen zwischen der Verbindung der Formel IV
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-Rest bedentet, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel II
(II)
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel III
VCOO CH, -CH, N N-
XM —
DE19732338260 1972-07-28 1973-07-27 2-eckige klammer auf (7-trifluormethoxy-chinolin-4-yl)-amino eckige klammer zu -benzoesaeure-beta-(4-phenyl- piperazino)-aethylester-derivate Granted DE2338260B2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

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FR7227259A FR2193583B1 (de) 1972-07-28 1972-07-28
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