PL69820B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL69820B1
PL69820B1 PL1969133263A PL13326369A PL69820B1 PL 69820 B1 PL69820 B1 PL 69820B1 PL 1969133263 A PL1969133263 A PL 1969133263A PL 13326369 A PL13326369 A PL 13326369A PL 69820 B1 PL69820 B1 PL 69820B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
ester
pyrryl
solution
general formula
Prior art date
Application number
PL1969133263A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL69820B1 publication Critical patent/PL69820B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu pirylofenylooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych estrów kwasu pirylofenylooctowego ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, o szczegól¬ nie korzystnych wlasnosciach farmakologicznych.Estry kwasu pirylofenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa albo etylowa, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca o liczbie atomowej do 35, R3 i R4 oznaczaja niezalez¬ nie od siebie, grupy alkilowe zawierajace najwyzej 4 atomy wegla albo razem z sasiednim atomem azotu oznaczaja grupe polimetylenoiminowa o pierscieniu 5—7 czlonowym albo grupe morfolinowa, a A oznacza gru¬ pe alkilenowa zawierajaca 2—3 atomów wegla i co- najmniej 2-czlonowy lancuch pomiedzy atomami tlenu i azotu oraz ich sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi i organicznymi nie byly dotychczas nigdzie opisane.Stwierdzono, ze nowe zwiazki wykazuja szczególnie korzystne wlasnosci farmakologiczne, zwlaszcza prze¬ ciwbólowe, przeciwzapalne i miesniotropowo-przeciw- skurczowe. Wukazuja one takze bardzo korzystne wskaz¬ niki lecznicze i w przeciwienstwie do niektórych zna¬ nych srodków przeciwzapalnych nie wykazuja ujem¬ nego dzialania ubocznego na stystem zoladkowo-jeli- towy. Skutecznosc przeciwbólowa nowych estrów o wzo¬ rze ogólnym 1 i ich addycyjnych soli z kwasami moze byc oznaczona, na przyklad na myszach za pomoca znanej metody E. Siegmunda, R. Cadmusa i C. Lu opisanej w Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 9S, 279 (1957) 10 15 20 25 30 pozwalajacej na ustalenie ilosci badanej substancji, po¬ dawanej myszom doustnie, przeciwdzialajacej wystapie¬ niu zespolu chorobowego wywolanego zastrzyknieciem ciem dootrzewnowym 2-fenylo-l,4-benzochinonu. W opi¬ sanym tescie szczególna skutecznosc wykazaly na przy¬ klad chlorowodorek estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego i chlorowodorek es¬ tru 2-dwumetyloamino-l-metyloetylowego kwasu p-(l- -pirylo)-fenylooctowego. Skutecznosc przeciwzapalna oz¬ nacza sie, na przyklad na szczurach za pomoca metody Bolus alba — Oedem opisanej przez G. Wilhelmiego Jap. J. Pharmakol. 15, 187 (1955).Skutecznosc miesniótropowo-przeciwskurczowa estrów o wzorze ogólnym 1 oznacza sie na wyizolowanej lapie swinki morskiej przez ustalenie ilosci substancji bada¬ nej przeciwdzialajacej skurczowi wywolanemu za po¬ moca chlorku barowego i porównanie jej z litycznym dzialaniem papaweryny.Nowe estry o wzorze ogólnym 1 i ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi i organicznymi moga byc stosowane jako skladniki biologicznie czynne leków podawanych do¬ ustnie, doodbytniczo i pozajelitowo w celu lagodzenia i usuwania boli róznego pochodzenia, na przyklad spastycznych stanów bólowych, a takze do leczenia artretyzmu, chorób reumatycznych i innych zwiazanych ze stanem zapalnym.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 i substancjach wyjsciowych stosowanych w ich syntezie, omówionych dalej, R2 oznacza atom fluoru, bromu i szczególnie 698203 chloru, R3 i R4 oznaczaja rózne lub takie same grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propy- lowa, izopropylowa, n-butylowa albo izobutylowa. R3 i R4 moga takze oznaczac lacznie z sasiednim atomem azotu grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa albo sze- 5 sciowodoro-lHHazepin-1-ylowa. Grupa alkilenowa ozna¬ czona we wzoize ogólnym litera A moze byc grupa etylenowa, propylenowa albo cyklopropanylowa.W celu otrzymania nowych estrów o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa- 10 sami zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 i A maja takie same znaczenie jak we wzorze ogólnym 1, albo ich sole addycyjne z kwasami poddaje sie reakcji z aldehydem bursztynowym w po¬ staci monomerycznej albo spolimeryzowanej albo z 15 acykliczna lub cykliczna reaktywna pochodna aldehydu bursztynowego i otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w jej sól addycyjna z kwasem nieorganicznym albo organicznym.Aldehyd bursztynowy stosuje sie w postaci mono- 20 merycznej, otrzymujac ja korzystnie bezposrednio przed wlasciwa reakcja syntezy z odpowiedniej pochodnej lub przez destylacje jego polimeru, albo w postaci spolimeryzowanej (patrz C. Haries, Ber. 35, 1183—1189 (1902)). 25 Jako odpowiednia pochodna aldehydu bursztynowego stosuje sie szczególnie acykliczne albo cykliczne acetale, acylale, a-chlorowcopochodne eterowe i odmiany eno- lowe eterów i estrów o wzorze ogólnym 3, w którym XiX' oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupy R—O— albo R—CO—O—, w których R oznacza grupe weglo¬ wodorowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, atom chloru lub bromu, albo X' lacznie z Y' oznaczaja grupe =0, Y i Y' oznaczaja niezaleznie od siebie 35 grupe R—O— albo R—CO—O— zdefiniowana wyzej albo razem oznaczaja grupe epoksy albo kazdy z nich lacznie z Z' oznacza dodatkowe wiazanie pokazane we wzorze 3 przerwywanymi liniami, a Z i Z' ozna¬ czaja atomy wodoru, o ile nie maja poprzednio zde¬ finiowanego znaczenia, z dodatkiem srodków rozcien¬ czajacych i/lub kondensujacych.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, które moga byc sto¬ sowane zamiast aldehydu bursztynowego, sa na przy¬ klad jego pochodne o lancuchu otwartym, takie jak 45 acetale, na przyklad monoacetal etylowy aldehydu bur¬ sztynowego, dwuacetal metylowy aldehydu bursztyno¬ wego, dwuacetal etylowy aldehydu bursztynowego, acy¬ lale na przyklad 1,1-dwuoctan aldehydu bursztynowego, eter enolowy na przyklad 1,4-dwufenoksybutadien, ester 50 enolowy, na przyklad 1,4-dwuacetoksybutadien. Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym Y i Y' tworza lacznie grupe epoksy, sa formalnie pochodnymi czterowodoro- furanu iw zaleznosci od znaczenia X i X' reaguja tak jak acetale albo acylale aldehydu bursztynowego 55 albo tak jak a-chlorowcopochodne eterowe o otwartym lancuchu. Takimi zwiazkami sa na przyklad 2,5-dwu- alkoksyczterowodofuran i jego pochodne takie jak 2,5- -dwumetoksy-, 2,5-dwuetoksy-, 2,5-dwupropoksy-, 2,5- -dwubutoksy, 2,5-dwualkiloksy-, 2,5-dwu-(2-chloroeto- 60 ksy)-, 2,5-dwufenoksy- i 2,5-dwu-(3,4-ksyliloksy)-czterowo- dorofuran, 2,5-dwuacyloksyczterowodorofurany takie jak 2,5-dwuacetoksyczterowodorofuran, 2,5-dwuchlorowco- czterowodorofurany, takie jak 2,5-dwuchloroczterowodo- rofuran i 2,5-dwubromoczterowodorofuran, a takze 65 4 zwiazki, które moga byc zaliczone równoczesnie do dwóch wymienionych typów, takie jak 2-chloro-5-(2- -chloroetoksy)^czterowodorofunan i 2-alkiloksy-5-chloro- czterowodorofuran.Srodowisko reakcji wedlug wynalazku moze stanowic w przypadku stosowania aldehydu bursztynowego ewen¬ tualnie otrzymywanego in situ, kazdy rozpuszczalnik, w którym aldehyd ten mozpuszcza sie, taki jak metanol, etanol albo kwas octowy.Acetale i acylale aldehydu bursztynowego a takze jego cykliczne pochodne acetalowe poddaje sie reakcji w kwasie octowym jako rozpuszczalniku i srodku kondensujacym, albo w obecnosci katalitycznych ilosci kwasnego srodka kondensujacego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie z dodatkiem obojetne¬ go rozpuszczalnika albo rozcienczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen, o-dwuchlorobenzen albo nitryl kwasu octowego. Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym X i/albo X' oznaczaja atomy chlorowca, przeprowadza sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform albo jeden z wyzej wymienionych. Temperatura reakcji miesci sie korzystnie w zakresie temperatur pomiedzy temperatura otoczenia i temperatura wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, przy czym najnizsza temperatura nadaje sie szczególnie w przy¬ padku stosowania jako rozpuszczalnika wymienionych pochodnych chlorowcowych.Jako substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2 sto¬ suje sie, na przyklad znany ester 2-dwumetyloamino- etylowy kwasu p-aminofenylooctowego. Inne zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie na przyklad w ten sam sposób, jak wymieniony znany ester przez redukcje odpowiedniego estru 2-p-nitrofenyloalkanowego albo w inny znany sposób, na przyklad przez przeestryfiko- wranie odpowiedniego estru alkilowego kwasu 2-p-ami- nofenyloalkanokarboksylowego, takiego jak ester me¬ tylowy lub etylowy znanego kwasu p-aminofenyloocto¬ wego, p-aminohydratropowego, 2-(p-aminofenylo)-maslo- wego i 2-(p-aminofenylo)-walerianowego za pomoca al¬ koholi zasadowych o podanym dalej wzorze ogól¬ nym 5.W odmianie sposobu wedlug wynalazku nowe estry i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie poddajac reakcji pochodna kwasu fenylooctowego o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Ri i R2 maja takie same znaczenie, jak we wzorze ogólnym 1 albo jego reaktywna po¬ chodna, z alkoholem zasadowym o wzorze ogólnym 5, w którym R3, R4 i A maja takie same znaczenie jak we wzorze ogólnym 1 i otrzymany ester o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w jego sól addycyjna z kwasem nieorganicznymi albo organicznym.Na przyklad, pochodna kwasu fenylooctowego o wzo¬ rze ogólnym 4 utrzymuje sie w stanie wrzenia z alko¬ holem zasadowym o wzorze ogólnym 5 w rozpusz¬ czalniku tworzacym mieszanine azeotropowa z woda o odpowiedniej temperaturze wrzenia, takim jak ben¬ zen, toluen albo ksylen, najkorzystniej w obecnosci katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.Mozna takze substancje wyjsciowa poddac reakcji w nadmiarze alkoholu zasadowego w obecnosci chlorku kwasowego, takiego jak chlorek tionylu, tlenochlorku fosforu albo kwasu chlorosulfonowego albo w obojet¬ nym rozpuzszczalniku organicznym, takim jak benzen,69820 chlorek metylenu albo chloroform. Jako reaktywne po¬ chodne kwasów o wzorze ogólnym 4 stosuje sie szcze¬ gólnie ich nizsze estry alkilowe. Ogrzewa sie je przy czesciowym zawrocie par w nadmiarze alkoholu zasa¬ dowego o wzorze ogólnym 5 w obecnosci katalizatora, na przyklad odpowiedniego alkoholanu sodowego, pow¬ stajacego in situ ewentualnie z dodatkiem rozpusz¬ czalnika, na przyklad toluenu w ten sposób, ze tworza¬ cy sie nizszy alkanol jest w sposób ciagly usuwany z mieszaniny reakcyjnej. Mozna równiez stosowac rów¬ nowazna ilosc alkoholu zasadowego o wzorze ogólnym 5. W tym przypadku konieczny jest dodatek rozpusz¬ czalnika, na przyklad toluenu. Jako reaktywne pochod¬ ne kwasów o wzorze ogólnym 4 stosuje sie równiez ich chlorowce szczególnie chlorki oraz mieszane bez¬ wodniki, na przyklad kwasu benzenosulfonowego i p- toluenosulfonowego. Pochodne te otrzymuje sie naj¬ korzystniej in situ w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak 2,6-lutydyna albo symetryczna kolidyna w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu albo benzen, albo tez w pirydynie stanowiacej samodzielne srodowisko reakcyj¬ ne, za pomoca chlorku tionylu lub odpowiednich chlor¬ ków kwasowych i poddaje sie reakcji z alkoholem zasadowym o wzorze ogólnym 5 w tym samym sro¬ dowisku reakcyjnym.Stosowane jako produkty wyjsciowe kwasy o wzorze ogólnym 4 i ich nizsze estry alkilowe otrzymuje sie w taki sam sposób jak estry o wzorze ogólnym 1 z nizszych kwasów 2-(p-aminofenyloalkanokarboksylo- wych, takich jak kwasy 2-(4-amino-3-chlorowcofenylo)- -alkanokarboksylowe i ich nizsze estry alkilowe. Kwas 3-chioro-4-(l-pirylo)-fenylooctowy i jego nizsze estry alkilowe otrzymuje sie przez chlorowanie znanego kwa¬ su p-acetamidofenylooctowego, na przyklad za pomoca kwasu solnego i chloranu sodowego, a nastepnie przez kwasna hydrolize otrzymanego produktu do kwasu 4- -amino-3-chlorofenylooctowego z ewentualnym jego przeksztalceniem w nizszy ester alkilowy i kondensacje kwasu albo jego estru w podobny sposób, jak opisano przy otrzymywaniu estrów o wzorze ogólnym 1 na przyklad z 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranem we wrzacym kwasie octowym.Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 4 zawiera¬ jace nizsza grupe alkilowa Ri otrzymuje sie wycho¬ dzac z nizszych estrów alkilowych kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego albo z nizszych estrów alkilowych kwasu 3-chlorowco-4-(l-pirylo)-fenylooctowego, takich jak wymienione wyzej estry alkilowe kwasu 3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenylooctowego przez ich kondensacje z weglanem dwuetylu stosowanym w nadmiarze za pomo¬ ca etylanu sodowego w toluenie, a nastepnie przez kondensacje pochodnej sodowej otrzymanego estru dwu- alkilowego kwasu p-(l-pirylo-fenylo lub 3-chlorowco-4- -(l-pirylo)-fenylomalonowego z chlorowcopochodnymi nizszych alkili, takich jak jodek metylu albo jodek etylu, hydrolize otrzymanych pochodnych estrów dwu- alkilowych kwasu malonowego i dekarboksylacje po¬ chodnych kwasu malonowego.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalazku nowe estry o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie równiez poddajac reakcji kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 4 albo jego sól z reaktywnym estrem alkoholu zasadowego o wzo¬ rze ogólnym 5 i otrzymana sól addycyjna zasady o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w wolna zasade albo w inna sól addycyjna albo otrzy¬ mana wolna zasade przeprowadza sie w sól addycyjna 5 z kwasem nieorganicznym albo organicznym. Jako re¬ aktywny ester zasadowego alkoholu o wzorze ogólnym 5 stosuje sie szczególnie estry kwasów chlorowcowodo- rowych, takie jak chlorki lub bromki, a takze estry kwasów arylo- i alkanosulfonowych, takie jak, na przy- 10 klad ester kwasu p-toluenosulfonowego lub metano- sulfonowego. Ich reakcje z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym 4 przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak izopropanol, Il-rzed. butanol, benzen, toluen, dwumetyloformamid 15 albo sulfotlenek metylu w temperaturach mieszczacych sie w zakresie od 80° do temperatury wrzenia zasto¬ sowanych rozpuszczalników. Reakcje pomiedzy reak¬ tywnymi estrami alkoholi zasadowych o wzorze ogól¬ nym 4 i solami, szczególnie metali alkalicznych, a tak- 20 ze srebrowymi lub rteciowymi kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 4 przeprowadza sie, na przyklad w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak benzen, toluen, dwumetyloformamid, izopropanol albo n-butanol w zakresie temperatur od nieco podwyzszonej do tem- 25 peratury wrzenia srodowiska reakcyjnego. Sole te moga byc tworzone in situ, na przyklad przez ogrzewanie reaktywnego estru z kwasem karboksylowym w obec¬ nosci substancji tworzacej z kwasem karboksylowym jego sól, takiej jak weglan potasowy, w jednym z wyzej 30 wymienionych rozpuszczalników.Wprowadzajac odpowiedni nadmiar tej substacji mozna otrzymac zamiast reaktywnego estru alkoholu zasadowego o wzorze ogólnym 5 jego sól addycyjna z kwasem, na przyklad nizszy chlorowodorek chlorku 35 dwualkiloaminoalkilu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc ewentualnie w znany sposób przeprowadzone w ich sole addycyjne z kwa- 40 sami nieorganicznymi lub organicznymi. Na przyklad przez wprowadzenie do roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter etylowy, toluen albo etanol odpowiedniego kwasu albo jego roztworu i oddzielenie bezposrednio, albo po 45 dodaniu innej cieczy organicznej, na przyklad eteru etylowego do metanolu, wytraconej soli.W celu wykorzystania nowych zwiazków jako sub¬ stancji biologicznie czynnych w preparatach farmaceu- 50 tycznych stosuje sie je najkorzystniej w postaci ich addycyjnych soli z kwasami dopuszczalnymi farmoko- logicznie, to znaczy w postaci soli takich kwasów, których aniony nie wykazuja w stosowanych dawkach szkodliwego dzialania ubocznego ewentualnie wykazuja 55 pozadane dzialanie uboczne. Jest rzecza korzystna, aby sól stosowana jako substancja biologicznie czynna latwo krystalizowala i nie byla higroskopijna ewentualnie byla malo higroskopijna. Jako sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie, na przyklad ich sole 60 z takimi kwasami, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-hydroksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, bursztynowy, fumarowy, maleino¬ wy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy, 65 embonowy albo l,5nnaftalenodwusulfonowy.69820 Preparat farmaceutyczny stosowany przy leczeniu wy¬ zej wymienionych chorób zawiera co najmniej jeden nowy zwiazek o wzorze ogólnym 1 i/albo conajmniej jedna jego sól addycyjna z kwasem nieorganicznym albo organicznym, farmakologicznie dopuszczalna, w mieszaninie z obojetnym nosnikiem i ewentualnie z innymi srodkami pomocniczymi. Preparat farmaceu¬ tyczny jest otrzymywany najkorzystniej w postaci ulat¬ wiajacej jego dawkowanie, i moze byc podawany do¬ ustnie, doodbytniczo i pozajeltiowo w dawce dziennej od 50 do 3000 mg substancji biologicznie czynnej, to jest zwiazku o wzorze ogólnym 1 albo jego soli addycyjnej z kwasem, farmakologicznie dopuszczalnej, osobie doroslej i w odpowiednio mniejszej dawce dzie¬ ciom. Preparaty farmaceutyczne w postaci nadajacej sie do podawania doustnego albo doodbytniczego, takie jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki zawieraja najkorzystniej 10—500 mg wolnej zasady o wzorze ogólnym 1 albo jej soli farmakologicznie dopuszczalnej.W lekach tych zawartosc substancji biologicznej wynosi 5—90%. W celu otrzymania tabletek albo jader dra¬ zetek substancje biologicznie czynna miesza sie, na przyklad ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit albo mannit, skrobia ziemniaczana, kukurydziana albo amylopektyna, krze¬ mionka o wysokim stopniu dyspersji, sproszkowany blaszeniec, sproszkowana pulpa z owoców cytrusowych, pochodne celulozy albo zelatyna, ewentualnie z do¬ datkiem srodków nadajacych poslizg, takich jak ste¬ arynian magnezowy lub wapniowy albo glikole poli¬ etylenowe. Rdzenie drazetek powleka sie, na przyklad stezonymi roztworami cukru, które moga zawierac jesz¬ cze gume arabska, talk i/albo dwutlenek tytanu albo roztworem lakieru w latwolotnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym lub w mieszaninie takich rozpuszczalników.Powloki takie moga byc rozmaicie barwione, na przy¬ klad w celu oznaczenia róznych dawek substancji bio¬ logicznie czynnej. Doustnie moga byc stosowane rów¬ niez kapsulki do wkladania z zelatyny, a takze miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza takiego jak gliceryna. Kapsulki do wkladania zawieraja substancje biologicznie czynna, najkorzystniej w postaci granulatu ewentualnie w mieszaninie z rozcienczalnikiem, takim jak skrobia kukurydziana, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak talk albo stearynian magnezowy i stabiliza¬ torami, takimi jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) albo kwas askorbinowy. W miekkich kapsulkach substancja biologicznie czynna znajduje sie najkorzystniej w po¬ staci roztworu albo zawiesiny w odpowiedniej cieczy, takiej jak glikol polietylenowy ewentualnie z dodat¬ kiem stabilizatora.Srodki lecznicze sa stosowane doodbytniczo, na przy¬ klad w postaci czopków, które sa mieszanina zwiazku o wzorze ogólnym 1 albo jego odpowiedniej soli z podstawa masy czopkowej, na przyklad z naturalnymi lub syntetycznymi glicerydami albo w postaci zelaty¬ nowych kapsulek doodbytniczych, w których znajduje sie roztwór albo zawiesina substancji biologicznie czyn¬ nej w glikolu polietylenowym.W ampulce, której zawartosc podawana jest poza- jelitowo szczególnie sródmiesniowo, a takze dozylnie znajduje sie najkorzystniej 10—200 mg farmakologicz¬ nie dopuszczalnej soli addycyjnej zwiazku o wzorze , ogólnym 1 z kwasem, rozpuszczalnej w wodzie. Stezenie substancji biologicznie czynnej wynosi najkorzystniej 0,5—10%. Do rotworów tych dodaje sie ewentualnie odpowiednie stabilizatory i/albo srodki buforujace.Przeciwbólowe srodki lecznicze moga byc takze sto- 5 sowane miejscowo i przez skóre w postaci masci, na¬ lewek i innych roztworów, które przygotowuje sie w sposób znany fachowcom.Nizej podano kilka przepisów otrzymywania róznych form uzytkowych preparatów farmaceutycznych: 10 a) 500 g substancji biologicznie czynnej, na przyklad chlorowodorku estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwa¬ su 2-p-(l-piryio)-(fenylo)-propionowego miesza sie z 550,0 g laktozy i 292,0 g skrobi! ziemniaczanej. Otrzy¬ mana mieszanine nawilza sie alkoholowym roztworem 15 8,0 g zelatyny i granuluje przez sito: Po wysuszeniu granule miesza sie z 60,0 g skrobii ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu magnezowego i 20 g krzemionki o wysokim stopniu dyspersji. Z mieszaniny tej wytlacza sie 10000 tabletek wazacych 150 mg i za- 20 wierajacych 50 mg substancji biologicznie czynnej kaz¬ da. Tabletki moga byc zaopatrzone w karby ulatwia¬ jace ich podzial na mniejsze dawki. b) Granule otrzymane z mieszaniny 250 g substancji biologicznie czynnej, na przyklad chlorowodorku estru 25 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-(l^pirylo)-fenylo- octowego, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu stearynowego, po wysuszeniu, miesza sie z 56,60 g krzemionki o wysokim stopniu dyspersji, 165,0 g talku, 20,0 g skrobii ziemniaczanej i 2,50 g 30 stearynianu magnezowego. Z mieszaniny tej wytlacza sie 10000 rdzeni drazetek. Natepnie rdzenie drazetek powleka sie stezonym syropem zawierajacym 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6,0 g szelaku, 10,0 g gumy arabskiej, 0,22 g baTwinika i 1,5 g dwutlenku tytanu, 35 po czym suszy. Otrzymane drazetki waza 120 mg i za¬ wieraja 25 mg substancji biologicznie czynnej kazda. c) W celu otrzymania 1000 kapsulek zawierajacych 25 mg substacji biologicznie czynnej kazda, 25 g chlo¬ rowodorku estru l-metylo-2-dwumetyloaminoetylowego 40 kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego miesza sie z 248,0 g laktozy, nawilza równomiernie wodnym roztworem 2,0 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (na przy¬ klad sito III wedlug Ph. Helv. V). Otrzymane granule miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobii kukurydzianej 45 i 15,0 g talku i napelnia otrzymana mieszanina rów¬ nomiernie 1000 kapsulek z twardej zelatyny o wiel¬ kosci 1. d) Mase czopkowa przygotowuje sie z 5,0 g chlo¬ rowodorku estru 3-dwumetyloaminopropylowego kwasu 50 p-(l-pirylo)-fenylooctowego i 163,5 g Adeps salidus.Sporzadza sie z niej 100 czopków zawierajacych 50 mg substancji biologicznie czynnej kazdy.Przytoczone nizej przyklady wyjasniaja sposób otrzy¬ mywania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 nie ograniczajac jego zastosowania. W przykladach tem¬ perature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Otrzymywanie estru 2-dwumetyloami¬ noetylowego kwasu p-(l^pirylo)-fenylooctowego. 60 8,2 g estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-ami- nofenylooctowego miesza sie z 80 ml lodowatego kwa¬ su octowego i 4,9 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu i utrzymuje sie w stanie wrzenia (temperatura lazni 130^150°) w ciagu 40 minut. Nastepnie zabarwiona 65 na ciemno mieszanine reakcyjna oziebia sie i odpa- 5569820 rowuje w wyparce rotacyjnej pod cisnieniem od 50 do 12 torów. Otrzymany w pozostalosci olej destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 180— 220° pod cisnieniem 0,01 tora. Destylat rozpuszcza sie w 60 ml eteru, a roztwór eterowy ekstrahuje sie 30 ml 2 n kwasu solnego oziebionego lodem. Kwasna warstwe wodna alkalizuje sie za pomoca nasyconego roztworu wodoroweglanu potasowego (okolo 20—30 ml) i ekstra¬ huje sie dwukrotnie 100 ml porcjami eteru. Polaczone ekstrakty eterowe, wysuszone nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezowym, odparowuje sie. Pozostaje zasadowy produkt reakcji w postaci oleju, który powoli krysta¬ lizuje. Rozpuszcza sie go w 30 ml eteru i otrzymany roztwór zobojetnia sie 4 ml 2,8 n eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony krystaliczny osad chlorowo¬ dorku estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-(l- -pirylo)-fenylooctowego odsacza sie na nuczy i prze- krystaiizowuje z mieszaniny izopropanolu i metanolu.Otrzymane krysztaly topnieja w temperaturze 159—161°.Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu p-aminofeny¬ looctowego stosowany jako substancja wyjsciowa otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 10,2 g estru etylowego kwasu p-amino¬ fenylooctowego (E. Ferber i wsp., Ber. 72, 839 (1939)), roztworu 50 mg sodu w 50 ml 2-dwumetyloaminoeta- nolu i 125 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w kolbie zaopatrzonej w kolumne Vigreux o dlugosci 20 cm w ten sposób, aby temperatura w górnej czesci kolumny wynosila 50—90°. W warunkach tych oddesty- lowuje mieszanina azetropowa etanolu i wody powsta¬ jaca podczas reakcji. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod cisnieniem 50—12 torów a pozostalosc po rozlozeniu zawartego w niej alkoholanu sodowego za pomoca 0,8 ml 2,8 n eterowego roztworu chloro¬ wodorku destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 210—230° i pod cisnieniem 0,1 tora.Otrzymuje sie ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu p-aminofenylooctowego w postaci bezbarwnego oleju.W podobny sposób otrzymuje sie ester 2-dwuetylo- aminoetylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego i jego chlorowodorek o temperaturze topnienia 123—125° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eta¬ nolu) wychodzac z 9,1 g estru 2-dwumetyloaminoety¬ lowego kwasu p-aminofenylooctowego (Pyman, J. Chem.Soc. 111, 170).Przyklad II. Otrzymywanie estru 2-dwumetylo¬ aminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego.Mieszanine roztworu 0,20 g sodu w 150 ml 2-dwu- metyloaminoetanolu z roztworem 24,0 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego w 150 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w kolbie zaopatrzonej w kolumne Vigreaux o dlugosci 20 cm w ten sposób, aby czesc mieszaniny wrzaca w temperaturze do 90° oddestylowywala stopniowo przez chlodnice destylacyjna.Po 5—7 godzinach temperatura w górnej czesci kolum¬ ny podnosi sie do 110° iw warunkach tych destyluje toluen pod cisnieniem atmosferycznym. Reszta toluenu i aminoalkoholu oddestylowuje sie w wyparce rota¬ cyjnej pod cisnieniem wytworzonym za pomoca stru¬ mieniowej pompy wodnej. W otrzymanym jako pozo¬ stalosc oleju zobojetnia sie zawarty w nim sód 1,9 ml 4,6 n eterowego roztworu chlorowodoru. Nastepnie zmetniony olej destyluje sie w wysokiej prózni. Frakcja destylujaca w zakresie temperatur 170—185° pod cis- 10 20 nieniem 0,01 tora stanowi ester 2-dwumetyloaminoety¬ lowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego. Rozpuszcza sie go w 100 ml eteru, po czym pfrzy mieszaniu i ozie¬ bianiu, dodaje sie 20 ml 4,6 n eterowego roztworu 5 chlorowodorku. Wytracony, czerwony chlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru, a nastepnie z mieszaniny acetonu i etanolu topnieje w temperaturze 159—161°.W podobny sposób otrzymuje sie ester 3-(l-piroli- io dynylo)-propylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego, który destyluje w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 180° pod cisnientiem 0,001 tora, wy¬ chodzac z 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego i 20 ml 3-(l-pirolidynylo)-propanolu. 15 Chlorowodorek otrzymanego estru po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny chloroformu i eteru topnieje w tem¬ peraturze 108—111°.Ester etylowy kwasu p-(l -pirylo)-fenylooctowego, sto¬ sowany jako substancja wyjsciowa w tej syntezie, otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób.Mieszanine 21,4 g estru etylowego kwasu p-amino¬ fenylooctowego (E. Ferber i wsp., Ber 72, 839 (1939)), 15,9 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu i 30 ml lodo- ^ watego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godziny, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod cisnieniem wytworzonym za pomoca strumie¬ niowej pompy wodnej. Pozostalosc destyluje sie w wy¬ sokiej prózni, przy czym ester etylowy kwasu p-(l-pi- 30 rylo)-fenylooctowego destyluje w temperaturze 122—130° pod cisnieniem 0,02 tora. Po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu topnieje on w temperaturze 55—56°.Przyklad III. Otrzymywanie estru 2-morfolino- 35 etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego. 80 g sodu rozpuszcza sie. lekko ogrzewajac, w mie¬ szaninie 50 ml 2-morfolinoetanolu i 50 ml bezwodnego toluenu. Do mieszaniny tej dodaje sie 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego (patrz 40 przyklad II) i calosc ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w kolbie zaopatrzonej w kolumne Vigreux o dlugosci 20 cm w temperaturze 140—160° tak, aby temperatura w górnej czesci kolumny wynosila 50—90°. Nastepnie temperature lazni olejowej podnosi sie do 180° i od- 45 destylowuje sie toluen. Pozostale skladniki lotne od¬ parowuje sie w wyparce rotacyjnej w temperaturze 80—120° pod cisnieniem 10 torów. Zawarty w po¬ zostalosci sód stosowany jako katalizator lub alkoholan sodowy zobojetnia sie równowazna iloscia eterowego 50 roztworu chlorowodoru (1,3 ml 2,8 n roztworu). Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 180—220° i pod cisnieniem 0,1 tora. Otrzymany ester 2-morfoli- noetylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego rozpusz- 55 cza sie w 40 ml eteru i wytraca sie jego chlorowodorek 9,1 ml 2,8 n eterowego roztworu chlorowodoru. Otrzy¬ many chlorowodorek po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny izopropanolu i bezwodnego etanolu topnieje w temperaturze 156—160°.W podobny sposób otrzymuje sie: Ester 2-piperydynoetylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylo¬ octowego wychodzac z 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l-piryio)-fenylooctowego i 50 ml 2-piperydynoeta- 65 nolu. Temperatura topnienia chlorowodorku otrzyma- 6069820 11 nego estru, po przekrystalizowaniu z mieszaniny izo- propanolu i metanolu, wynosi 172—175°; Ester 3-dwumetyloaminopropylowy kwasu p-(l-piry- lo)-fenylooctowego wychodzac z 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenyloootowego i 50 ml 3-dwumety- loamino-1-propanolu. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku otrzymanego estru, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny chloroformu i eteru, wynosi 151—153°; Ester 2-dwuetyloaminoetylowy kwasu p-(l-pirylo)-feny- looctowego wychodzac z 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l^pirylo)-fenylooctowego i 50 ml 2-dwuetyloamino- -1-etanolu. Tempratura topnienia chlorowodorku otrzy¬ manego estru, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, wynosi 123—125°.Przyklad IV. Otrzymywanie estru 2-dwumetylo- aminoetylowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propiono- wego.W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego wychodzac z 7,3 g estru etylowego kwasu 2-[p-(lHpirylo)-fenylo]-propiono- wego i 50 ml 2-dwumetyloaminoetanolu. Otrzymany ester destyluje w rurze z kulistym rozszerzeniem w tem¬ peraturze 130—140° pod cisnieniem 0,001 tora, a jego chlorowodorek, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topnieje w temperaturze 141—144°.Estry etylowe stosowane jako substancje wyjsciowe w tej syntezie otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) Mieszanine 80 g estru etylowego kwasu p-(l-piry- lo)-fenylooctowego i 280 ml weglanu dwuetylu ogrzewa sie do temperatury 80°. Do mieszaniny tej wkrapla sie szybko, przy mieszaniu, roztwór 10 g sodu w 450 ml bezwodnego etanolu w temperaturze 75—80°, po czym z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie etanol. Stop¬ niowo podwyzszajac temperature lazni do 230° uzysku¬ je sie temperature par wynoszaca 118°. Wówczas dodaje sie do kolby destylacyjnej jeszcze 200 ml weglanu dwu¬ etylu i proces destylacji prowadzi sie dopóty, dopóki temperatura par nie osiagnie 120°. Zawartosc kolby destylacyjnej oziebia sie lodem i zobojetnia sie mie¬ szanina 50 ml lodowatego kwasu octowego w 800 ml wody z lodem. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie 400 ml porcjami eteru, a ekstrakt eterowy przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu potaso¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym i zateza, przy czym wypadaja krysztaly estru dwuetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylomalonowego. Wytracone krysztaly od¬ sacza sie na nuczy, przemaywa 50 ml mieszaniny eteru naftowego i benzenu (2:1) i suszy pod obnizonym cisnieniem. Otrzzymuje sie jasnobrazowe krysztaly o temperaturze topnienia 76—81°. Po przekrystalizowaniu z metanolu ich temperatura topnienia podnosi sie do 80—83°. b) 2,0 g sodu rozpuszcza sie w 80 ml bezwodnego etanolu. Otrzymany rotwór ogrzewa sie do temperatury 50° i dodaje do niego, ogrzany do temperatury okolo 50°, roztwór 24,0 g estru dwuetylowego kwasu p-(l- -pirylo)-fenylomalonowego w 60 ml bezwodnego eta¬ nolu. Calosc miesza sie w ciagu pól godziny w tem¬ peraturze 40—50°, przy czym wkrapla sie szybko 16,0 g jodku metylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia, przy mieszaniu, w ciagu 4 godzin, po czym dodaje sie ponownie 16,0 g jodku metylu. Po dalszym dwugodzinnym ogrzewaniu w temperaturze 12 wrzenia mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml eteru i przemywa 40 ml porcjami 10% roztworu wodorosiarczynu sodowego i wody. Nastepnie roztwór 5 eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje.Do pozostalosci po odparowaniu w postaci zóltego oleju dodaje sie 6,8 g wodorotlenku potasowego, roz¬ puszczonego w 100 ml wody i utrzymuje w stanie 10 wrzenia w ciagu godziny. W tych warunkach jedno- podstawiony ester dwuetylowy kwasu malonowego (sub¬ stancja wyjsciowa) ulega hydrolizie, a produkt reakcji pozostaje niezmieniony. Po oziebieniu roztworu ekstra¬ huje sie go dwukrotnie 200 ml porcjami eteru. Roztwór 15 eterowy przemywa sie woda, az do uzyskania pH 7 i odparowuje. Otrzymany olej krystalizuje samorzutnie.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu me- tylo-p-(l-pirylo)-fenylomalonowego w postaci bezbarw- 20 nych krysztalów o temperaturze topnienia 57—58°. c) 19,0 estru dwuetylowego kwasu metylo-p-(lpiry- lo)-fenylomalonowego, 14,0 g wodorotlenku potasowe¬ go, 50 ml wody i 150 ml n-butanolu ogrzewa sie, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia, w ciagu 4 godzin. 25 Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie z mieszaniny reakcyjnej pod cisnieniem okolo 12 torów, a pozosta¬ losc po odparowaniu rozpuszcza sie w 300 ml wody.Wodny roztwór wytrzasa sie ze 150 ml eteru i po przesaczeniu zakwasza sie 2 n kwasem solnym do 30 pH 1—2. Wytracony drobny bezbarwny osad odsacza sie i przemywa woda. Otrzymany w postaci bezbarw¬ nych krysztalów kwas 2-p-(l-pirylo)-fenylopropionowy topnieje w temperaturze 168—169°. d) Mieszanine 43,0 g kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]- 35 -propionowego i roztworu 8 ml stezonego kwasu siar¬ kowego w 260 ml bezwodnego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Etanol oddestylo¬ wuje sie ostroznie z mieszaniny reakcyjnej w tempe¬ raturze 30-^40° pod cisnieniem wytworzonym za po- 40 moca strumieniowej pompy wodnej. Pozostalosc desty¬ lacyjna rozpuszcza sie w 1 litrze chlorku metylenu i otrzymany roztwór wytraca sie ze 100 ml wody z lodem, a nastepnie ze 100 ml 10% roztworu wodoro¬ weglanu potasowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymany ester etylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego de¬ styluje w temperaturze 120—140° pod cisnieniem 0,01 tora.Przyklad V. Otrzymywanie estru 2-dwumetylo- aminoetylowego kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]- -propionowego.Mieszanine 8,3 g estru etylowego kwasu 2-[3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego i roztworu 50 mg 55 sodu w 50 ml 2-dwumetyloaminoetanolu i 50 ml to¬ luenu utrzymuje sie w stanie wrzenia. Latwiej lotne skladniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuja przez kolumne Vigreaux o dlugosci 20 cm, przy czym ogrze-, wa sie ja w ten sposób, aby temperatura w górnej ^ czesci kolumny wynosila 50—90°. Po 3—5 godzinach oddestylowuje sie wieksza czesc toluenu, a reszte ra¬ zem z nadmiarem aminoalkoholu. w wyparce rotacyj¬ nej pod cisnieniem 10—15 torów, zawarty w pozosta¬ lym oleju- sód lub alkoholan sodowy r zobojetnia sie 65 0,8 ml 4,6' n eterowego roztworu .chlorowodoru. Na-,13 stepnie olej destyluje sie w rurze z kulistym rozsze¬ rzeniem w temperaturze 130—140° i pod cisnieniem 0,001 tora. Otrzymuje sie ester 2-dwumetyloaminoety- lowy kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-propionowe- go o wspólczynniku zalamania swiatla n ©= 1,5518.Temperatura topnienia jego fumaranu, po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru, wynosi 158—159°.Estry etylowe stosowane jako substancje wyjsciowe w tej syntezie otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) 149,0 g kwasu p-acetamidofenylooctowego [S. Ga¬ briel, Chem. Ber., 15, 834 (1882)] zawiesza sie w mieszaninie 485 "ml lodowatego kwasu octowego, 165 ml wody i 348 ml stezonego kwasu solnego. Do otrzy¬ manej zawiesiny wkrapla sie, przy energicznym mie¬ szaniu, roztwór 32,3 chloranu sodowego w 65 ml wody, w temperaturze —5°, w ciagu godziny. Calosc ogrzewa sie do temperatury 0° i miesza w ciagu 15 minut.Nastepnie dodaje sie 75 ml stezonego kwasu solnego, roztwór reakcyjny utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu dwóch godzin, po czym odparowuje sie do sucha w temperaturze 80° pod cisnieniem 15 torów. W celu azeotropowego usuniecia resztek wilgoci z otrzymanej pozostalosci miesza sie ja z 250 ml goracego etanolu, dodaje okolo 750 ml benzenu i jeszcze raz destyluje sie pod obnizonym sisnieniem. Wysuszona, krystaliczna pozostalosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w roztwo¬ rze 60 ml stezonego kwasu siarkowego w 1,5 litrze bezwodnego etanolu w ciagu 20 godzin. Nastepnie etanol oddestylowuje sie z mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 30° pod cisnieniem 15—20 torów. Po¬ zostalosc po odparowaniu alkalizuje sie mieszanina równych wagowo czesci lodu i stezonego lugu sodo¬ wego do wartosci pH = 9—10 i ekstrahuje sie 150Ó ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie 100 ml wody z lodem, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i odparowuje. Pozostalosc frakcjonuje sie na kolumnie Vigreux o dlugosci 10 cm i oddziela sie ester etylowy kwasu 4-amino-3-chlorofenylooctowego (83 g) wrzacy w temperaturze 110—115° pod cisnie¬ niem 0,001 tora. b) Mieszanine 55,5 g estru etylowego kwasu 4-ami- no-3-chlorofenylooctowego, 500 ml lodowatego kwasu octowego i 34,3 g 2,5-dwumetoksyczterowodoTofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 40 minut.Mieszanine reakcyjna, po oziebieniu, odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, prowadzac koncowy etap procesu destylacji w temperaturze 70° i pod cisnieniem 10 torów. Pozostaly czarny olej destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 120—130° i pod cisnieniem 0,01 tora. Otrzymany ester etylowy kwasu 3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylooctowego krystalizuje po dluzszym staniu albo po zaszczenieniu krysztalkiem tego estru. Po przekrystalizowaniu z ligroiny (frakcja wrzaca w zkresie temperatur 80—95° (otrzymane krysz¬ taly topnieja w temperaturze 36—37°. c) Mieszanine 62,0 g estru etylowego kwasu 3-chloro- -4-(l -pirylo)-fenylooctowego, 200 ml toluenu i 260 ml weglanu dwuetylu ogrzewa sie do temperatury 70°.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie szybko, przy mieszaniu, roztwór 5,6 g sodu w 200 ml bezwod¬ nego etanolu w temperaturze 75—80°, po czym etanol oddestylowuje sie z niej. Stopniowo podwyzszajac tem- 14 perature lazni do 230° proces destylacji prowadzi sie do momentu, w którym temperatura par osiagnie 115°.Wówczas wkrapla sie jeszcze 200 ml weglanu dwuetylu i równoczesnie oddestylowuje dopóty, dopóki tempe- 5 ratura par nie osiagnie 120°. Zawartosc kolby oziebia sie lodem i zobojetnia dodajac mieszanine 40 ml lo¬ dowatego kwasu octowego w 400 ml wody z lodem.Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwukrotnie 400 ml porcjami eteru, warstwe eterowa przemywa sie 5% 10 roztworem wodoroweglanu potasowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje otrzymujac okolo 80 g surowego estru dwuetylowego kwasu 3-chloro-4-(l-piry- lo)-fenylomalonowego. Ester ten wrze podczas destylacji w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 140— 15 145° pod cisnieniem 0,01 tora. Otrzymuje sie 72,0 g przedestylowanego produktu. d) 5,1 g sodu rozpuszcza sie w 120 ml bezwodnego etanolu. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 50° i dodaje do niego ogrzany do temperatury okolo 50° 20 roztwór 68,0 g estru dwuetylowego kwasu 3-chloro-4- -(l-pirylo)-fenylomalonowego w 120 ml bezwodnego eta¬ nolu. Calosc miesza sie w temperaturze 20—30° w ciagu 30 minut, po czym wkrapla sie do niej szybko 33,0 g jodku metylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna 25 ogrzewa sie, przy mieszaniu, w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny, po czym ponownie dodaje sie 11,0 g jodku metylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu dalszych 30 minut, po czym odparowuje sie ja pod obnizonym cisnieniem. 30 Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 400 ml eteru i przemywa kolejno 60 ml porcjami wody, 10% roztworu wodorosiarczynu sodowego i 20% roztworu wodoroweglanu potasowego. Nastepnie roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po- 35 zostaje 66 g zóltego oleju. Otrzymany w ten sposób ester dwuetylowy kwasu 3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylome- tylomalonowego destylowany w rurze z kulistym roz¬ szerzeniem wrze w temperaturze 130—140° pod cis¬ nieniem 0,02 tora. Otrzymuje sie 60,2 g produktu 40 21 o wspólczynniku zalamania swiatla nD= 1,544. e) Mieszanine 52,5 g estru dwuetylowego kwasu 3- -chloro-4-(l-pirylo)-fenylometylomalonowego, 33,6 g wo¬ dorotlenku potasowego, 120 ml wody i 400 ml n-buta- A5 nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia, przy energicznym mieszaniu, w ciagu 4 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod cisnieniem okolo 12 torów, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 300 ?ml wody. Otrzymany wodny roztwór wytrzasa sie ze 150 ml eteru i po ^ przesaczeniu zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH = 1—2. Wydzielony olej ekstrahuje sie dwukrot¬ nie 200 ml porcjami eteru, roztwór eterowy przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly 55 olej destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 160—175° pod cisnieniem 0,01 tora.Otrzymuje sie 34,2 g kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)- -fenylo]-propionowego w postaci oleju. Moze on byc bezposrednio poddany reakcji przeestryfikowania. Po 60 rozpuszczeniu w eterze i oziebieniu wykrystalizowuja powoli krysztaly o temperaturze topnienia 73—76°. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu temperatura topnie¬ nia otrzymanego produktu wynosi 78—80°. f) Mieszanine 30,0 g surowego kwasu 2-[3-chloro-4- 55 -(l-pirylo)-fenylo]-propionowego, 300 ml bezwodnego69820 15 etanolu i 4,5 ml stezonego kwasu siarkowego utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 20 godzin. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna odparowuje sie w tempera¬ turze 30—40° pod cisnieniem wytworzonym za po¬ moca strumieniowej pompy wodnej, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 1000 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemywa sie 100 ml wody z lodem, a na¬ stepnie 50 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu potasowego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje. Pozostalosc stanowi ester etylowy kwasu 2-[3- -chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego, który po prze¬ destylowaniu w rurze z kulistym rozszerzeniem w tem¬ peraturze 130-M400 i pod cisnieniem 0,03 tora wyka¬ zuje wspólczynnik zalamania swiatla n D= 1,5565.Przyklad VI. W podobny sposób, jak opisano w przykladzie V, otrzymuje sie z 8,0 g estru etylowego kwasu 3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylooctowego (patrz przy¬ klad Va i b) i 50 ml 2-dwumetyloaminoetanolu ester 2-dwuoietyloaminoetylowy kwasu 3-chloro-4-(l-pirylo)- fenylooctowego w postaci prawie bezbarwnego oleju.Ester ten poddany destylacji w rurze z kulistym roz¬ szerzeniem wrze w temperaturze 170—190° pod cis¬ nieniem 0,004 tora. Po destylacji jego wspólczynnik 21 zalamania swiatla nD= 1,5576. Temperatura topnienia jego fumaranu, po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru wynosi 119—120°.Przyklad VII. W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie z 4,4 g estru etylowego kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego i 30 ml 2-dwumetyloaminoetanolu ester 2-dwumetyloamino¬ etylowy kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-maslowe- go. Ester ten destyluje w rurze z kulistym rozszerze¬ niem w temperaturze 150—160° pod cisnieniem 0,001 tora. Temperatura topnienia jego chlorowodorku, po przekrystalizowaniu z mieszaniny ostanu etylu i izo¬ propanolu, wynosi 118—121°.Ester etylowy stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) 31,0 g kwasu 2-(p-acetoamidofenylo)-maslowego (B. Samdahl i B. Berg, Buli. Soc. Chim. France 1951, 94) zawiesza sie w mieszaninie 60 ml kwasu octowego i 65 ml stezonego kwasu solnego. Do zawiesiny tej wkrapla sie, przy energicznym mieszaniu, roztwór 6,2 g chloranu sodowego w 7,5 ml wody, w temperaturze —10°, w ciagu 45 minut. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 0° i miesza sie w tej temperaturze w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie do niej 45 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje calosc w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Otrzymany klarowny roz¬ twór reakcyjny odparowuje sie do sucha na lazni wodnej o temperaturze 100° pod cisnieniem 10 torów.Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w miare moz¬ liwosci w 125 ml wody, odsacza sie stale czastki nie¬ rozpuszczalne w wodzie i przemywa sie osad dwu¬ krotnie 15 ml porcjami wody. Polaczone przesacze doprowadza sie przez dodanie okolo 62 ml 3 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego do wartosci pH = 1,9.Wytracony, jasnobrazowy osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie 25 ml porcjami wody i suszy w tempe¬ raturze 80°. W ten sposób otrzymuje sie 24,9 g suro¬ wego kwasu 2-(4-amino-3-chlorofenylo)-maslowego o temperaturze topnienia 112—113°. Moze on byc zasto- 16 sowany bezposrednio do dalszych syntez. Po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny cykloheksanu i benzenu, a nastepnie z mieszaniny etanolu i wody, otrzymuje sie analitycznie czysta substancje o temperaturze top¬ nienia 115—116°. b) Mieszanine 24,8 g kwasu 2-(4-amino-3-chlorofe- nylo)-maslowego o temperaturze topnienia 112—113° (patrz wyzej), 15,3 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofu- ranu i 35 ml kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie do temperatury otoczenia i dodaje do niej 500 ml eteru i 150 ml 2 n kwasu solnego.Calosc dobrze sie wytrzasa i za pomoca dekantacji oddziela sie od zywicowatych produktów ubocznych reakcji. Nastepnie roztwód eterowy oddziela sie, prze¬ mywa go dwukrotnie 50 ml porcjami 1 n kwasu sol¬ nego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje.Pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w wysokiej prózni. W ten sposób otrzymuje sie kwas 2-(3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenylo]Hmaslowy o temperaturze wrzenia 164° pod cisnieniem 0,1 tora i o wspólczynniku za- 21 lamania swiatla n D= 1,5976. Substancja powoli kry¬ stalizuje. Powstale krysztaly wykazuja temperature top¬ nienia 68—74°. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny cykloheksanu i benzenu (20:1) ich temperatura top¬ nienia wynosi 75—76°. c) Mieszanine 26,4 kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fe- nylo]-maslowego i roztworu 5 ml stezonego kwasu siar- 30 kowego w 150 ml bezwodnego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Nastepnie oddesty- lowuje sie z niej ostroznie etanol w temperaturze 30—40° pod cisnieniem wytworzonym za pomoca stru¬ mieniowej pompy wodnej, pozostalosc rozpuszcza sie 35 w 1000 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór wytrzasa sie kolejno ze 100 ml wody z lodem i 100 ml 10% roztworu wodoroweglanu potasowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje. Otrzymany ester etylowy kwasu 2-[3-chloro- 40 -4-(l-pirylo)-fenylo]maslowego destyluje w rurze z ku¬ listym rozszerzeniem w temperaturze 180° i pod cis¬ nieniem 0,01 tora. Jego wspólczynnik zalamania swiatla 10 15 20 25 21_ 1,551. 45 50 Przyklad VIII. W podobny sposób jak opisano w przykladzie III z 7,3 g estru metylowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego i 50 ml 2-dwumetylo¬ aminoetanolu otrzymuje sie ester 2-dwumetyloamino¬ etylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego. Tem¬ peratura topnienia jego chlorowodorku, po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu, wynosi 155—158°.W podobny sposób otrzymuje sie: Ester 3-dwumetyloaminopropylowy kwasu 2-[p-(l-pi- 55 rylo)-fenylo]-maslowego wychodzac z 7,3 g estru mety¬ lowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego i 50 ml 3-dwumetyloamino-l-propanolu w 50 ml toluenu. Chlo¬ rowodorek otrzymanego estru po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje w temperaturze 140—142°; Ester 2-piperydynoetylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-feny- lo]-maslowego wychodzac z 7,3 g estru metylowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego i 50 ml 2-pi- perydynoetanolu. Chlorowodorek otrzymanego estru po przekrystalizowaniu z metyloetyloketonu, topnieje w 65 temperaturze 11—140°. 6069820 17 Ester metylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslo- wego stosowany jako substancja wyjsciowa w tych syn¬ tezach otrzymuje sie w nastepujacy sposób. a) Mieszanine 179,0 g kwasu 2-(pnaminofelylo)-ma- slowego (Fourneau, Sandulesco, BI. 4,452), 132,0 g 2,5- -dwumetoksyczterowodorofuranu i 200 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna oddesty- lowuje sie na lazni olejowej poczatkowo pod cisnieniem 12 torów, a pod koniec w wysokiej prózni. Frakcja destylujaca w temperaturze 180—200° pod cisnieniem 0,5—1 tora stanowi surowy kwas 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]- -niaslowy, krystalizujacy w odbieralniku. Temepratura topnienia otrzymanych krysztalów wynosi 105—110°.Po wstepnym odbarwieniu za pomoca wegla aktywnego i przekrystalizowaniu z 660 ml mieszaniny benzenu i cykloheksanu (1:1), przemyciu odsaczonych kryszta¬ lów wspomniana mieszanine rozpuszczalników (110 ml) i wysuczeniu w temperaturze 50° pod cisnieniem 0,5 tora w ciagu 15 godzin otrzymuje sie czysty kwas 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowy o temperaturze topnie¬ nia 112—113°. b) Mieszanine 11,5 kwasu 2-[p-(ljpirylo)-fenylo]-ma- slowego i roztworu 2 ml stezonego kwasu siarkowego w 65 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0° i wlewa do mieszaniny wody z lodem. Wytracone krysztaly surowego estru metylo¬ wego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego odsacza sie, przemywa kolejno roztworem weglanu sodowego oziebionego lodem i woda, po czym suszy w tempe¬ raturze otoczenia pod obnizonym cisnieniem. Po prze¬ krystalizowaniu z metanolu topnieja one w tempera¬ turze 56—58°.Przyklad IX. W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie ester 2-dwumetyloami- noetylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]jpropionowego wychodzac z 50 ml 2-dwumetyloamino-l-etanolu 50 ml toluenu i 7,3 g estru etylowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)- -fenylo]-propionowego (patrz przyklad IV a—d). Chlo¬ rowodorek otrzymanego estru topnieje w temperaturze 141—144°.Przyklad X. W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie ester 2-dwumetyloamino- -1-metyloetylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego wy¬ chodzac z 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fe- nylooctowego (patrz przyklad II) i 50 ml 1-dwumetylo- amino-2-propanolu. Chlorowodorek otrzymanego estru topnieje w temperaturze 167—170° (po przekrystalizo- waniu z izopropanolu).Przyklad XI. Otrzymywanie estru 2-dwumetylo- aminoetylowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo)-maslo- wego. 3,5 g kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego (patrz przyklad VIIIa) i 6,3 g 2,6-lutydyny rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu. Do roztworu tego wkrapla sie roztwór 1,8 g (1,1 ml) chlorku tionylu w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze 10—20°, po czym calosc miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu godziny. Do otrzymanego jednorodnego roztworu chlor¬ ku kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego dodaje sie 2,7 g 2-dwumetyloaminoetanolu, po czym miesza sie w .temperaturze otoczenia w ciagu 14 godzin. Po od- 18 20 destylowaniu skladników latwiej lotnych z mieszaniny reakcyjnej pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i wytrzasa otrzymany roztwór z 20 ml na¬ syconego roztworu weglanu potasowego. Warstwe or- 5 ganiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym, od¬ parowuje z niej rozpuszczalnik, a pozostalosc w po¬ staci oleju destyluje sie w rurze z kulistym rozszerze¬ niem w temperaturze 130—140° pod cisnieniem 0,001 tora. Otrzymany ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 10 2-[p-(l^pirylo)-fenylo]-maslowego przeprowadza sie w jego chlorowodorek przez dodanie 1,1 ml 4,6 n roz¬ tworu eterowego chlorowodoru. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 152—156°, a po przekrystalizo¬ waniu z izopropanolu — 155—158°.Przyklad XII. Otrzymywanie chlorowodorku estru 3-dwumetyloaminopropylowego kwasu p-(l-pirylo)-feny- looctowego. 12,0 g kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego rozpuszcza sie w 150 ml II rz. butanolu i po dodaniu 7,8 g swiezo przedestylowanego chlorku 3-dwumetyloamino- propylu calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 16 godzin. Nastepnie roztwór reakcyjny oziebia sie i odsacza wytracone krysztaly. Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek estru 3-dwumetyloaminopropylo¬ wego kwasu p-(l-pirylo)fenylooctowego o temperaturze 147—149°. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlo¬ roformu i eteru jego temperatura topnienia podnosi sie do 151—153°. 30 Kwas p-(l-pirylo)-fenylooctowy stosowany jako sub¬ stancja wyjsciowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Roztwór 30,2 g kwasu p-aminofenylooctowego (Ra¬ dziszewski, Ber, 2, 209, Bedson J. Chem. Soc. 37, 92) i 26,4 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu w 40 ml 3- lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Po oziebieniu roztwór reakcyjny wlewa sie do 160 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy w tem¬ peraturze 70° w ciagu 15 godzin. Otrzymany brazowy 4Q proszek ekstrahuje sie benzenem w aparacie ekstrakcyj¬ nym Soxhleta. Po odparowaniu ekstraktu otrzymuje sie kwas p-(l-pirylo)-fenylooctowy o temperaturze top¬ nienia 180—182°.Przyklad XIII. Roztwór 6,6 kwasu 2-[p-(l-piry- 45 lo)-fenylo]-maslowego (patrz przyklad VIIIa) i 3,9 g swiezo przedestylowanego chlorku 3-dwumetyloamino- propylu w 150 izopropanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 16 godzin. Nastepnie izopropanol odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostaly 50 olej rozpuszcza sie w malej ilosci izopropanolu i do¬ daje sie do otrzymanego roztworu eter. Produkt re¬ akcji wytraca sie w postaci krysztalów. Po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu otrzymany chlorowodorek estru 3-dwumetyloaminopropylowego kwasu 2-[p-(l-pi- 55 rylo)-fenylo]-maslowego topnieje w temperaturze 140—142°.Przyklad XIV. W podobny sposób jak opisano w przykladzie XIII otrzymuje sie ester 2-dwumetylo- 60 aminoetylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego i jego chlorowodorek o temperaturze topnienia 123—125° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eta¬ nolu) wychodzac z 7,1 g kwasu p-(l-pirylo)-fenyloocto- wego (parz przyklad XII) i 6,4 g swiezo przedestylo- $5 wanego chlorku 2-dwumetyloaminoetylu.19 69820 20 Przyklad XV. Otrzymywanie estru 2-piperydyno- etylowego kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego.Mieszanine 3,0 g dobrze rozdrobnionej soli sodowej kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego i 2,0 g chlorku 2-piperydynoetylu w 150 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 15 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie i wytrzasa dwukrotnie z 10 ml porcjami wody. Oddzielona warstwe organiczna, wysuszona nad siarczanem sodowym odparowuje sie pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Olej otrzymany jako pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w rurze z kulistym rozsze¬ rzeniem ogrzewajac ja na lazni powietrznej w tempe¬ raturze 240—250° i pod cisnieniem 0,02 tora. Otrzy¬ many w ten sposób ester 2-piperydynoetylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego rozpuszcza sie w 10 ml eteru i do roztworu tego dodaje sie 4 ml 2,8 n eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony chloro¬ wodorek odsacza sie i przekrystalizowuje z butanolu.Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 111—114°.Sól sodowa stosowana jako substancje wyjsciowa w tej syntezie otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 11,5 g kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego (patrz przyklad VIIIa) miesza sie w roztworze 2,0 g wodoro¬ tlenku sodowego w okolo 200 ml wody dopóty, dopóki kwas nie rozpusci sie calkowicie. Roztwór przesacza sie w celu jego wyklarowania i odparowuje sie w wyparce rotacyjnej pod cisnieniem 12 torów. Otrzy¬ mana krystaliczna sól sodowa suszy sie w temperaturze 90° pod cisnieniem 100 torów w ciagu 8 godzin.Moze ona byc w tej postaci uzyta bezposrednio do dalszej syntezy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i wody sól sodowa kwasu 2-[p-(l-pirylo)- -fenylo]-maslowego topnieje w temperaturze 271—274°.Przyklad XVL Otrzymywanie chlorowodorku es¬ tru 2-dwumetyloamioetylowego kwasu p-(l-pirylo)-feny- looctowego.Wodyn roztwór 1,0 g aldehydu bursztynowego miesza sie z emulsja 1,88 g 2,5-dwuacetoksyczterowodorofuranu w 10 ml 0,1 kwasu solnego w temperaturze otoczenia do momentu otrzymania jednorodnego roztworu (w ciagu okolo 15 minut). Do otrzymanego roztworu al¬ dehydu bursztynowego dodaje sie roztwór 2,22 g estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu 4-aminofenyloocto- wego w 3 ml wody i 14 ml dioksanu. Nastepnie calosc oziebia sie do temperatury —10° i alkalizuje dodajac 20 ml 1 n lugu sodowego. Temperatura mieszaniny reakcyjnej nie moze przekroczyc 0°. Wydzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie chloroformem (25 + 25 + 15 ml), a polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad siarczanem magnezowym. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod cisnienim 10 torów, po czym destyluje sie pozostaly brazowy olej ogrzewajac kolba destylacyjna na lazni olejowej o temperaturze 172— 213°. Przedestylowany lekko zóltawy olej rozpuszcza sie w 20 ml eteru i do otrzymanego roztworu etero¬ wego dodaje sie, przy mieszanaiu, 8 ml 1 n kwasu solnego w temperaturze—10°. Nastepnie warstwe wod¬ na oddziela sie, zobojetnia ja 3—5 ml zimnego 20% roztworu wodoroweglanu potasowego i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy suszy sie nad siarczanem mag¬ nezowym i odparowuje do sucha. Pozostaly olej roz¬ puszcza sie w 6 ml izopropanolu i do roztworu tego 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 dodaje sie, przy mieszaniu, 2 ml 1,28 n eterowego roztworu chlorowodorku. Otrzymany w ten sposób, za¬ barwiony na zólto, klarowny roztwór pozostawia sie w temperaturze 4—5° na noc, po czym odsacza sie wytracony chlorowodorek estru 2-dwumetyloaminoety- lowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego, przemywa zimna mieszanina izopropanolu i eteru (3:1) i suszy w temperaturze 100° pod cisnieniem 0,7 tora w ciagu 3 godzin. Otrzymane krysztaly topnieja w temperaturze 156—158°, a po przekrystalizowaniu z 20 ml mie¬ szaniny izopropanolu i eteru (2:1) — w temperaturze 159—161°.Przyklad XVII. Otrzymywanie chlorowodorku estru 2-dwumetyloamioetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fe- nylooctowego.Roztwór 1,0 g aldehydu bursztynowego w kwasie octowym przygotowuje sie w sposób wyzej opisany.Do roztworu tego dodaje sie roztwór 1,89 g estru 2-dwumetyloaminoeitylowego kwasu p-aminofenyloocto- wego w 4 ml kwasu octowego. Otrzymany klarowny roztwór pozostawia sie na 5 dni w temperaturze oto¬ czenia. Nastepnie klarowna zabarwiona na ciemno¬ brazowy kolor mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha na lazni wodnej o temperaturze 85° pod obnizonym cisnienim. Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy po oziebieniu do temperatury 20° wytrzasa sie kolejno z bezwodnym weglanem sodowym i siarczanem mag¬ nezowym. Nastepnie oddestylowuje sie z niego roz¬ puszczalnik pod cisnienim 10 torów, a pozostaly olej destyluje sie pod cisnieniem 0,1 tora. Otrzymuje sie dwie frakcje, z których pierwsza wrze w temperaturze 68—149°, a druga w temperaturze 147—190°. Pierwsza frakcje rozpuszcza sie w 10 ml eteru w temperaturze 0° i otrzymany roztwór eterowy wytrzasa sie z 4,0 ml 2 n kwasu solnego. Warstwe wodna oddziela sie, zobojetnia 5—7 ml zimnego 20% roztworu wodoro¬ weglanu potasowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt ete¬ rowy wysuszony nad siarczanem magnezowym odpa¬ rowuje sie do sucha. Olej otrzymany jako pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru i do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,0 ml 1 n eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony osad chlorowodorku estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylo- octowego odsacza sie, przemywa 4 ml eteru i suszy w temperaturze 50° pod cisnieniem 0,5 tora. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 159—161°.Przyklad XVIII. Otrzymywanie chlorowodorku estru 2-dwumetyloamino-etylowego kwasu 4-(l-pirylo)- -fenylooctowego.Mieszanine 2,22 g estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu 4-aminofenylooctowego, 1,88 g 2,5-dwuacetoksy¬ czterowodorofuranu i 20 ml kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 40 minut. Nastepnie klarowny roztwór reakcyjny, zabarwiony na kolor ciemnobrazowy odpa¬ rowuje sie do sucha na lazni wodnej o temperaturze 100° pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly olej desty¬ luje sie na lazni olejowej o temperaturze 167—215°.Destylat w postaci zóltawego oleju rozpuszcza sie w 20 ml eteru w temperaturze 10°. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XVII. Otrzymuie sie w ten sposób surowy chlorowodorek estru 2-dwumetylo-21 69820 aminóetylowego kwasu 4-(l-pirylo)-fenylooctowego w postaci szarego proszku. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu i izopropanolu, a nastepnie z mie¬ szaniny izopropanolu i eteru (2:1) czysty chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 159—161°.Przyklad XIX. W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie ester 2-dwumetylo- aminoetylowy kwasu 3-bromo-4-(l-pirylo)^enylooctowe- go wychodzac z 3,2 g estru etylowego kwasu 3-bromo- -4-(l-pirylo)-fenylooctowego, 1,0 g 2-dwumetyloamino- etanolu, 25 mg sodu i 50 ml toluenu. Otrzymany ester destyluje w rurze z kulistym rozszerzeniem w tempe¬ raturze 150—170° pod cisnieniem 0,1 tora. Jego chlo¬ rowodorek po przekrystalizowaniu z izopropanolu top¬ nieje w temperaturze 158—160°.Ester etylowy kwasu 3-bromo-4-(l-pirylo)-fenyloocto- wego stosowany jako substancja wyjsciowa w tej syn¬ tezie otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Kwas 4-amino-3-bromofenylooctowy (patrz S. Gab¬ riel Ber. 15, 834 (1882) przeksztalca sie w znany spo¬ sób za pomoca kwasu solnego w jego ester etylowy o temperaturze wrzenia 120—130° pod cisnieniem 0,01 tora.Roztwór 15,0 g estru etylowego kwasu 4-amino-3- -bromofenylooctowego, 7,7 g 2,5-dwumetoksyczterowo- dorofuranu i 0,38 kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml acetonitrylu ogrzewa sie na lazni olejowej o tem¬ peraturze 140° w ciagu 5 minut, po czym szybko oziebia sie w lazni lodem i odparowuje w wyparce rotacyjnej. Pozostaly czarny olej miesza sie z 200 ml eteru, przy czym pozostaja nierozpuszczone smolowate skladniki produktu reakcji. Otrzymany roztwór eterowy wytrzasa sie z 20 ml nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu potasowego, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje. Pozostaly ciemnobrazowy olej de¬ styluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w tem¬ peraturze 120—130° i pod cisnieniem 0,02 tora. Otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu 3-bromo-4-(l-pirylo)- -fenylooctowego w postaci bezbarwnego oleju, który powoli krystalizuje. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 41—43°.Przyklad XX. W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie 7,1 g estru 2-(l-piroli- dynylo)-etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego wychodzac z 6,9 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego i 50 ml toluenu. Otrzymany ester destylowany w rurze z kulistym rozszerzeniem wrze w temperaturze 150—160° pod cisnieniem 0,01 tora.Jego chlorowodorek przekrystalizowany z mieszaniny chloroformu i eteru topnieje w temperaturze 155—158°.Przyklad XXI. Chlorowodorek estru 2-dwume- tyloamino-1-metyloetylowego kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pi- rylo)-fenylo]-propionowegO; Mieszanine 8,5 g estru etylowego kwasu 2-[3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego (patrz przyklad Vf), roztworu 80 mg, sodu w 50 ml l-dwumetyloamino-2- -propanolu, 100 ml toluenu i 150 ml ksylenu ogrzewa sie w kolbie zaopatrzonej w kolumne Vigreux o dlu¬ gosci 20 cm w ten sposób, ze toluen powoli oddesty- 22 lowuje. Temperatura lazni wynosi 140—160°. Po calo¬ nocnym ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej w opisywa¬ nych warunkach, usuwa sie kolumne i oddestylowuje sie okolo polowe ksylenu. Nastepnie do pozostalej 5 mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,75 ml 4,5 n etero¬ wego roztworu chlorowodoru w celu zobojetnienia za¬ wartego w niej sodu, odsacza sie wytracony z niej osad i destyluje ja poczatkowo pod cisnieniem 10—12 torów, a w koncowej fazie pod cisnieniem 0,1 tora- 1(j Frakcja wrzaca w temperaturze 160—170° zawiera ester 2-dwumetyloamino-l-metyloetylowy kwasu 2-[3-chloro-4- -(l-pirylo)-fenylo]-propionowego w postaci zóltawego oleju. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru i zakwasza sie wyraznie eterowym roztworem chloro- 15 wodoru. Chlorowodorek wydzielony poczatkowo w po¬ staci oleju powoli krystalizuje. Po dwukrotnym prze¬ krystalizowaniu z bezwodnego alkoholu otrzymuje sie czysty chlorowodorek estru 2-dwumetyloamino-l-mety- loetylowego kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-pro- 20 pionowego o temperaturze topnienia 186—188°.Przyklad XXII. Otrzymywanie chlorowodorku estru 2-dwumetyloamino-l-metyloetylowego kwasu p-(l- -pirylo)-fenylooctowego. 0,5 g czystych, drobnych skrawków sodu rozpuszcza sie w mieszaninie 250 ml toluenu i 26,3 g 1-dwume- tyloamino-2-propanolu. Do roztworu tego dodaje sie roztwór 57,5 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego w 250 ml toluenu. Otrzymany nieco metny roztwór ogrzewa sie, przy mieszaniu za pomoca mieszadla magnetycznego, w kolbie destylacyjnej zao¬ patrzonej w kolumne Vigreux w ten sposób, aby tem¬ peratura w górnej czesci kolumny wynosila 60—90* i aby skladniki bardziej lotne od toluenu oddestylo- wywac przez chlodnice destylacyjna. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie w stanie wrzenia w opisywanych wa¬ runkach w ciagu 20—24 godzin, po czym temperatura lazni podwyzsza sie jeszcze o 10—20° w celu czescio¬ wego oddestylowania toluenu. Pozostaly roztwór oziebia sie i dodaje, przy energicznym mieszaniu, równowazna ilosc eterowego roztworu chlorowodoru pozwalajaca na zobojetnienie sodu, na przyklad 4,9 ml 4,5 n etero¬ wego roztworu chlorowodoru. Wytracony, drobny osad odsacza sie, a przesacz odparowuje sie w wyparce rota¬ cyjnej pod cisnieniem 10—20 torów. Otrzymuje sie pozostalosc w postaci brazowego, klarownego oleju, który poddaje sie destylacji czasteczkowej pod bardzo niskim cisnieniem, na przyklad w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 160—180° pod cisnie- 50 niem 0,01 tora. Otrzymuje sie 61,4 g estru 2-dwumety- loamino-1-metyloetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooc- towego w postaci zóltawego oleju, który powoli krysta¬ lizuje. 42,0 g otrzymanego oleju rozpuszcza sie w 150 ml 55 bezwodnego eteru i do roztworu tego wkrapla sie* przy mieszaniu, 33 ml 4,5 n eterowego roztworu chlo¬ rowodoru w 100 ml bezwodnego eteru. Temperature mieszaniny reakcyjnej pjodczas wkraplania utrzymuje sie okolo 25° za pomoca chlodzenia lodem. Po wkrop- gó leniu calej ilosci eterowego roztworu chlorowodoru mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 10—15 minut.Jezeli odczyn mieszaniny reakcyjnej nie jest kwasny, doprowadza sie jej wartosc pH do 2—4, dodajac jesz- 65 cze eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony osad 23 30 35 4069820 23 odsacza sie i przemywa dwukrotnie 50 ml porcjami eteru, po czym suszy w suszarce prózniowej w tem¬ peraturze 50°. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 162—170°. Po przekrystalizowa- niu z bezwodnego alkoholu chlorowodorek topnieje w temperaturze 167—170°.Przyklad XXIII. Otrzymywanie chlorowodorku estru 2-dwumetyloamino-l-metyloetylowego kwasu p-(l- piryk))-fenylooctowego.Mieszanine 4,8 g estru 2-dwumetyloamino-l-metylo- etylowego kwasu p-aminofenylooctowego, 50 ml lodo¬ watego kwasu octowego i 2,7 g 2,5-dwumetoksycztero- wodorofuranu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod cisnieniem 20 torów. Pozostalosc po odpa¬ rowaniu destyluje sie w rurze z kulistym rozszerze¬ niem w temperaturze 200° i pod cisnieniem 0,01 tora.Otrzymany olej rozpuszcza sie w 40 ml eteru i prze¬ prowadza w chlorowodorek przez dodanie 3,9 ml 3,6 n eterowego roztworu chlorowodoru. Po przekrystalizo- waniu z izopropanolu, a nastepnie z bezwodnego eta¬ nolu otrzymuje sie chlorowodorek estru 2-dwumetylo- amino-1 -metyloetylowego kwasu p-( 1 ^pirylo)-fenyloocto- wego o temperaturze topnienia 167—170°.W podobny sposób otrzymuje sie: a) Ester 2-(l-pirolidynylo)-etylowy kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego i jego chlorowodorek o temperaturze topnienia 155—158° (po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny chloroformu i eteru), wychodzac z 5,0 g estru 2-(l-pirolidynylo)-etylowego kwasu p-aminofenyloocto¬ wego. b) Ester 2-moTfolinoetylowy kwasu p-(l-pirylo)-feny- looctowego i jego chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 156—160° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroformu i izopropanolu), wychodac z 5,3 g estru 2-morfolinoetylowego kwasu p-aminofenylooctowego. c) Ester 3-dwumetyloaminopropylowy kwasu p-(l-pi- rylo)-fenylooctowego i jego chlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 151—153° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroformu i eteru), wychodzac z 4,8 g estru 3-dwumetyloaminopropylowego kwasu p-aminofe¬ nylooctowego. d) Ester 3-(l-pirolidynylo)-propylowy kwasu p-(l-pi- rylo)-fenylooctowego i jego chlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 108—111° (po przekrystalizowaniu z mieszaniny czterochlorku wegla, chloroformu i izopro¬ panolu), wychodzac z 5,3 g estru 3-(l-pirolidynylo)- -propylowego kwasu p-amiofenylooctowego.Ester aminoalkilowy kwasu p-aminofenylooctowego stosowany jako substancja wyjsciowa w tych syntezach otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie I.W ten sposób otrzymuje sie ester 2-dwumelyloamino- -1-metyloetylowy kwasu p-aminofenylooctowego w po¬ staci jasnozóltego oleju wrzacego w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 180—190° pod cisnie¬ niem 0,01 tora, wychodzac z 6,3 g estru etylowego kwasu p-aminofenylooctowego i 30 ml 1-dwumetylo- amino-2-propanolu.W podobny sposób otrzymuje sie: a) Ester 2-morfolinoetylowy kwasu p-aminofenylooc¬ towego o temperaturze wrzenia 200—205° pod cisnie¬ niem 0,01 tora, wychodzac z 20 ml 2-morfolinoeta- nolu; 24 b) Ester 2-(l-pirolidynylo)-etylowy kwasu p-aminofe¬ nylooctowego o temperaturze wrzenia 190—200° pod cisnieniem 0,01 tora, wychodzac z 20 ml 2-(l-piroli- dynylo)-etanolu; 5 c) Ester 3-dwumetyloaminopropylowy kwasu p-ami¬ nofenylooctowego o temperaturze wrzenia 190—205° pod cisnieniem 0,01 tora, wychodzac z 30 ml 3-dwu- metyloaminopropanolu; d) Ester 3(l-pirolidynylo)-propylowy kwasu p-amino- 10 fenylooctowego o temperaturze wrzenia 200—210° pod cisnieniem 0,01 tora, wychodzac z 20 ml 3-(ljpiroli- dynylo)-propanolu.Przyklad XXIV. Ester 2-dwumetyloaminoetylowy u kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego i jego chlo¬ rowodorek o temperaturze topnienia 141—144° (po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu) otrzymuje sie w podobny sposób, jak opisano w przykladzie XXIII, wychodzac z 3,8 g estru 2-dwumetyloaminoety- 20 lowego kwasu 2-(p-amkiofenylo)-propionowego i 2,1 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu w 40 ml lodowate¬ go kwasu octowego.Stosowana w tej syntezie substancje wyjsciowa otrzy¬ muje sie w nastepujacy sposób: ** a) Do roztworu 21,0 g kwasu 2-(p-aminofenylo)-pro- pionowego (F. Nerdel i wsp., Chem. Ber. 87, 217 (1954) w 300 ml bezwodnego etanolu, znajdujacego sie w kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, wprowa¬ dza sie gazowy chlorowodór w ciagu 18—24 godzin. 30 Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 40 ml wody z lodem i, przy chlodzeniu lodem, alaklizuje sie stezonym lugiem potasowym. Wol¬ na zasade ekstrahuje sie natychmiast 300 ml eteru. 35 Oddzielony roztwór eterowy przemywa sie 20 ml wody i suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu eteru pozostaje olej, który destyluje w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 130° i pod cisnieniem 0,01 tora. W ten sposób otrzymany ester etylowy kwasu 40 2-(p-aminofenylo)-propionowego w ilosci 19,2 g, krzep¬ nie przy chlodzeniu lodem i moze byc stosowany dalej bez oczyszczania.Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-(p-amino- fenylo)-propionowego o temperaturze wrzenia 180—195° pod cisnieniem 0,01 tora (podczas destylacji w rurze z kulistym rozszerzeniem) otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie I, wychodzac z 16,0 g estru etylowego kwasu 2-p^aminofenylo)-propionowego i 70 ml 2 dwumetyloaminoetanolu.Przyklad XXV. Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylooctowego destylujacy w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 5 170—180° pod cisnieniem 0,001 tora i jego fumaran topniejacy po przekrystalizowaniu z bezwodnego eta¬ nolu w temperaturze 119—120° otrzymuje sie w spo¬ sób opisany w przykladzie XXIV, wychodzac z 3,95 g estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu 4-amino-3- w -chlorofenylooctowego. Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 4-amino-3-chlorofenylooctowego stosowany w tej syntezie jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie pod¬ dajac reakcji 12,0 g estru etylowego kwasu 4-amino- -3-chlorofenylooctowego (patrz przyklad Va) w sposób 45 opisany w przykladzie I. Otrzymany produkt w postaci 4525 prawie bezbarwnego oleju destyluje w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 195—210° pod cisnie¬ niem 0,01 tora.Przyklad XXVI. Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego de¬ stylujacy w rurze z kulistym rozszerzeniem w tempe¬ raturze 130—140° pod cisnieniem 0,001 tora i o wspól- 21 czynniku zalamania swiatla nD= 1,5518 oraz jego fu- maran o temperaturze topnienia 158—159° po prze- krystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru otrzy¬ muje sie w sposób opisany w przykladzie XXIV, wy¬ chodzac z 5,6 g estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwa¬ su 2-(4-amino-3-chlorofenylo)jpropionowego i 2,8 g 2,5- -dwumetoksyczterowodorofuranu.Ester stosowany w tej syntezie jako substancja wyj¬ sciowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) 31,2 g estru dwuetylowego kwasu metylomalono- wego rozpuszcza sie, przy zabezpieczeniu przed doste¬ pem wilgoci, w 100 ml dwumetyloformamidu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie porcjami, oziebiajac go mieszanina wody z lodem, 50% zawiesine olejowa wodorku sodowego (8,6 g), utrzymujac przez caly czas temperature mieszaniny reakcyjnej okolo 40°. Nastep¬ nie ogrzewa sie ja do temperatury 70—80° i wkrapla sie do niej szybko roztwór 28,8 g 2,4-dwuchloronitro- benzenu w 50 ml dwumetyloformamidu. Mieszanina reakcyjna zmienia barwe i poniewaz opisywana reakcja jest lekko egzotermiczna, wylacza sie przed tym ogrze¬ wanie. Po dodaniu 2,4-dwuchloronitrobenzenu calosc miesza sie w ciagu dalszych 16 godzin w temperaturze 80°, po czym oziebia sie i wlewa do 2000 ml wody.Otrzymana emulsje ekstrahuje sie trzykrotnie 500 ml porcjami eteru. Ekstrakty eterowe przemywa sie trzy¬ krotnie 200 ml porcjami wody, a nastepnie 40 ml stezonego roztworu soli kuchennej, laczy, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc w postaci pomaranczowego oleju w ilosci 54,3 g pozostawia sie jakis czas w malym rozdzielaczu, przy czym zawiesina wodorku sodowego w oleju mineralnym wydziela sie jako górna warstwa i moze byc w ten sposób oddzielona.Poddajac surowy produkt destylacji w rurze z ku¬ listym rozszerzeniem otrzymuje sie 31,2 g estru dwu¬ etylowego kwasu 3-chloro-4-nitrofenylometylomalonowe- go w postaci jasnozóltego oleju o temperaturze wrzenia 125—140° pod cisnieniem 0,001 tora. b) Roztwór 17,5 g estru dwuetylowego kwasu 3- -chloro-4^nitrofenylo-metylomalonowego w 100 ml diok¬ sanu uwodornia sie w obecnosci 4 g niklu Raney'a pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia.W przypadku, kiedy uwodornianie przedwczesnie ustaje dodaje sie jeszcze nieco katalizatora. Po zakonczonej reakcji uwodorniania katalizator odsacza sie i prze¬ mywa dioksanem. Polaczone przesacze odparowuje sie w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru i dwukrotnie przemywa 20 ml porcjami wody, a nastepnie 15 ml stezonego roztworu soli ku¬ chennej. Po wysuszeniu i odparowaniu eteru otrzymuje sie 14,8 g jasnozielonego oleju. Z oleju tego pod¬ danego destylacji w rurze z kulistym rozszerzeniem otrzymuje sie 9,5 g estru dwuetylowego kwasu 3-chloro- -4-aminofenylometylomalonowego o temperaturze wrze¬ nia 160—170° pod cisnieniem 0,05 tora. 2* c) 3,1 g sodu rozpuszcza sie, przy zabezpieczeniu przed dostepem wilgoci w 300 ml bezwodnego etanolu.Do roztworu tego dodaje sie roztwór 30 g estru dwu¬ etylowego kwasu 4 3 wego w 200 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 22 go¬ dzin, po czym oziebia sie i odparowuje z niej etanol.Do pozostalosci dodaje sie wody z lodem i zakwasza 5 n kwasem solnym do pH = 1—2. Nastepnie dodaje 10 sie eter, dokladnie wytrzasa i oddziela warstwe kwasu solnego. Warstwe eterowa ekstrahuje sie jeszcze szes¬ ciokrotnie 100 ml porcjami 1 n kwasu solnego. Pola¬ czone roztwory kwasu solnego alkalizuje sie lugiem sodowym do pH 8—9 i ekstrahuje eterem- Po prze- 15 myciu, wysuszeniu i odparowaniu ekstraktu eterowego otrzymuje sie 9 g estru etylowego kwasu 2-(4-amino- -3-chlorofenylo)^propionowego, który destyluje w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 103—110° pod cisnieniem 0,01 tora. Jego chlorowodorek po prze- 20 krystalizowaniu z izopropanolu, topnieje w tempera¬ turze 156—158°.Przyklad XXVII. Ester 2-(l-pirolidynylo)-etylowy kwasu p(l-pirylo)-fenylooctowego o temperaturze wrze¬ nia 180° pod cisnieniem 0,003 lora i jego chlorowo¬ dorek o temperaturze topnienia 155—158°, po prze¬ krystalizowaniu z bezwodnego etanolu, otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie XXII, wychodzac z 22,9 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenyloocto- wego i 12,7 g 2-{l-pirolidynylo)-etanolu z zastosowa¬ niem 100 ml toluenu i 150 mg sodu.Przyklad XXVIII. Otrzymywanie estru 2-dwume¬ tyloaminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego. 35 Do roztworu 3,5 g kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego (patrz przyklad XII) i 6,7 g 2-dwumetyloaminoetanolu w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie, przy chlodzeniu lodem 1,1 ml chlorku tionylu w temperaturze 0—5* w ciagu 5 minut. Calosc miesza sie w temperaturze ^ okolo 20° w ciagu nocy, po czym przemywa sie 20 ml 10% roztworu weglanu potasowego i suszy nad siar¬ czanem magnezowym. Nastepnie roztwór reakcyjny od¬ parowuje sie, a pozostalosc poddaje destylacji w rurze z kulistym rozszerzeniem. 45 Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego destyluje w temperaturze 120—130* pod cisnieniem 0,001 tora. Jego chlorowodorek, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, topnieje w temperaturze 159—161°. 50 W podobny sposób otrzymuje sie ester 2-dwumetyk- amino-1-metyloetylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowe- go destylujacy w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 120—130° pod cisnieniem 0,001 tora, wy¬ chodzac z 7,7 g l-dwumetyloamino-2-propanolu. Tem¬ peratura topnienia chlorowodorku otrzymanego estru wynosi 167—170° po przekrystalizowaniu z bezwodne¬ go etanolu.Przyklad XXIX. Otrzymywanie estru 2-(dwu-n- -butyloamino)-etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenyloocto- wego.Mieszanine roztworu 11,4 g estru etylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego w 200 ml toluenu i roz- 65 tworu 0,10 g sodu w 50 ml 2-(dwu-n-butyloamino-69820 27 -etanolu ogrzewa sie w kolbie zaopatrzonej w kolumne Vigreux o dlugosci 20 cm w ten sposób, ze toluen powoli oddestylowuje. Proces ten powtarza sie z dalszy¬ mi 200 ml toluenu. Nastepnie sód znajdujacy sie w mieszaninie reakcyjnej zobojetnia sie 1,0 ml 4,5 n eterowego roztworu chlorowodoru, po czym odparo¬ wuje sie calkowicie toluen w wyparce rotacyjnej. Po¬ zostalosc po odparowaniu poddaje sie destylacji w ru¬ rze z kulistym rozszerzeniem. Nadmiar dwubutyloami- noetanolu destyluje w temperaturze 130° pod cisnie¬ niem 11 torów, a ester 2-(dwu-n-butyloamino)-etylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego destyluje w tempe¬ raturze 150—160° pod cisnieniem 0,002 tora. Przede¬ stylowany ester wykazuje wspólczynnik zalamania 21 swiatla nD= 1,530, a temperatura topnienia jego fu- maranu, po przekrystalizowaniu z etanolu, wynosi 124—126°.Przyklad XXX. Otrzymywanie estru 2-dwumety- loaminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego.Roztwór 6,1 g kwasu p-(l^pirylo)-fenylooctowego (patrz przyklad XII) i 4,3 g swiezo przedestylowanego chlorku 2-dwumetyloaminoetylu w 40 ml izopropanolu miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.Nastepnie izopropanol odparowuje sie z mieszaniny reakcyjnej pod obnizonym cisnieniem, a do pozosta¬ losci dodaje sie 15 ml chlodzonego lodem nasyconego roztworu weglanu potasowego i ekstrahuje sie 80 ml eteru. Oddzielona warstwe eterowa przemywa sie 5 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje. Pozostalosc poddaje sie destylacji w rurze z ku¬ listym rozszerzeniem. W temperaturze 130° i pod cis¬ nieniem 0,01 tora destyluje ester 2-dwumetyloamino- etylowy kwasu p(l-pirylo)-fenylooctowego w ilosci 2,4 g.Jego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny izopropanolu i eteru topnieje w temperaturze 150—161°. W podobny sposób otrzymuje sie nastepu¬ jace jego pochodne: a) ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-[p-(l-pi- rylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze wrzenia 130—140° pod cisnieniem 0,001 tora, wychodzac z 6,5 g kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego (patrz przyklad IVc). Temperatura topnienia chlorowodorku otrzymanego estru po przekrystalizowaniu z bezwod¬ nego etanolu wynosi 141—144°. b) Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-[p-(l-pi- rylo)-fenylo]-maslowego, wychodzac z 6,9 g kwasu 2- -[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego (patrz przyklad VIIIa).Temperatura topnienia chlorowodorku otrzymanego estru po przekrystalizowaniu z izopropanolu, wynosi 155—158°. c) Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenylooctowego destylujacy w rurze z ku¬ listym rozszerzeniem w temperaturze 170—190° pod cisnieniem 0,004 tora, wychodzac z 7,0 g kwasu 3-chlo- ro-4-(l-pirylo)-fenylooctowego otrzymanego przez hydro¬ lize jego estru etylowego (patrz przyklad Vb) o tem¬ peraturze topnienia 75—76°. Temperatura topnienia fu- maranu otrzymanego estru, po przekrystalizowniu z mieszaniny metanolu i eteru, wynosi 119—120°. d) Ester 2-dwumetyloaminoetylowy kwasu 2-[3-chloro- -4-(pirylo)-fenylo]-propionowego destylujacy w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 150—160° pod 28 cisnieniem 0,001 tora wychodzac z 7,45 g kwasu 2-[3- ^chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego, (patrz przy¬ klad Ve). Temperatura topnienia fumaranu otrzyma¬ nego estru, po przekrystalizowaniu z mieszaniny meta- 5 nolu i eteru, wynosi 158—159°.Przyklad XXXI. Ester 2-(l-pirolidynylo)-etylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego, otrzymuje sie pod¬ dajac reakcji 6,0 g kwasu p-(l-pirylo)-fanylooctowego (patrz przyklad XIIa) i 5,4 g chlorku 2-(l-pirolidynylo)- -etylu w sposób opisany w przykladzie XXX. Chloro¬ wodorek otrzymanego estru po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topnieje w temperaturze 155—158°.W podobny sposób otrzymuje sie ester 3-(l-pirolidy- nylo)^propylowy kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego z 5,6 g chlorku 3-(l-pirolidynylo)-propylu. Chlorowodo¬ rek otrzymanego estru po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny chloroformu i eteru topnieje w temperaturze 108—111°. 20 Przyklad XXXII. Ester 2-morfolinoetylowy kwa¬ su p-(l-pirylo)-fenylooctowego destylujacy w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 140—150° pod cisnieniem 0,002 tora i którego chlorowodorek po prze- 25 krystalizowaniu z bezwodnego etanolu topnieje w tem¬ peraturze 157—160°, otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie XXX, wychodzac z 3,5 g kwasu p-(l-pi- rylo)-fenylooctowego i 3,1 g chlorku 2-morfolinoetylu w 60 ml II-rzed. butanolu. 30 Przyklad XXXIII. Otrzymywanie chlorowodorku estru 2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)- -fenylooctowego.Do roztworu 3,5 g kwasu p-(l-pirylo)-feinylooctowego 35 w 20 ml sulfotlenku metylu dodaje sie porcjami 50% zawiesine 0,4 g wodorku sodowego w oleju mineralnym i calosc miesza sie w temperaturze 20° w ciagu godzi¬ ny. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,9 g chlorku 2-dwumetyloaminoetylu i miesza sie ja 40 w temperaturze otoczenia w ciagu dalszych 3 godzin, po czym odparowuje sie z niej rozpuszczalnik w tempera¬ turze 100° i pod cisnieniem 10 torów. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 80 ml eteru i przemywa 20 ml nasyconego roztworu weglanu potasowego. Od- 45 dzielona warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymana pozostalosc roz¬ puszcza sie w 10 ml eteru, wkrapla sie do tego roz¬ tworu eterowy roztwór chlorowodoru do osiagniecia przez mieszanine reakcyjna wartosci pH okolo 2—3. 50 Wytracony chlorowodorek estru 2-dwumetyloaminoety¬ lowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctwego po przekrysta¬ lizowaniu z bezwodnego etanolu topnieje w tempera¬ turze 159—161°. 55 Przyklad XXXIV. Otrzymywanie estru 1-metylo- -2-dwumetyloaminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylo- octowego.Mieszanine 3,0 g kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego, 2,1 g l-dwumetyloamino-2-propanolu, 180 ml toluenu 60 i 4,7 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa sie za¬ wracajac czesciowo pare i oddzielajac wode w ciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie w temperaturze 50° pod cisnieniem 12 torów. Pozosta¬ losc wytraca sie z okolo 20 g lodu, 20 ml stezonego 65 lugu potasowego i 100 ml eteru, po czym oddzielona69820 29 warstwe eterowa suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 130—140° pod cisnieniem 0,003 tora. Chlorowodorek otrzymanego w ten sposób estru l-metylo-2-dwumetylo- aminoetylowego kwasu p-(l-pirylo)-fenylooctowego, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, topnieje w temperaturze 167—170°.W podobny sposób otrzymuje sie ester 3-dwumetylo- aminopropylowy kwasu 2-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowe- go, wychodzac z mieszaniny 4,6 g kwasu 2-[p-(l-pirylo)- fenylo]-maslowego, 2,1 g 3-dwumetyloamino-l-propano- lu, 4,2 g kwasu p-toluenosulfonowego i 180 ml tolu¬ enu. Chlorowodorek otrzymanego estru po przekrysta¬ lizowaniu z bezwodnego etanolu topnieje w tempera¬ turze 140—142°.Przyklad XXXV. Otrzymywanie estru 2-dwume- tyloamino-1-metyloetylowego kwasu p-(1-pirylo)-fenylo¬ octowego.Roztwór 4,0 g kwasu p(l-pirylo)-fenylooctowego i 4,2 g l-dwumetyloamino-2-chloropropanu w 100 ml Il-rz. butanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje sie z niego butanol pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody z lodem, alkalizuje 2 ml stezonego lugu potasowego i natychmiast wytrzasa ze 100 ml eteru. Oddzielona warstwe eterowa przemywa sie 5 ml wody z lodem i suszy nad weglanem potasowym. Na¬ stepnie pozostalosc po odparowaniu eteru destyluje sie w rurze z kulistym rozszerzeniem w temperaturze 130—140° pod cisnieniem 0,002 tora, po czym poddaje chromatografii na kolumnie zawierajacej 300 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie mieszanina zlo¬ zona z 4 czesci benzenu i 1 czesci metanolu i odbiera sie 30 ml frakcje. Frakcje 8—12 zawieraja ester 2-dwu- metyloamino-1-metylowy kwasu p(l-pirylo)-fenyloocto- wego, którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, topnieje w temperaturze 167— 170°.Frakcje 14—18 zawieraja ester 2-dwumetyloaminopro- pylowy kwasu p(l-pirylo)-fenylooctowego, którego chlo- 30 rowodorek, po przekrystalizowaniu z bezwodnego eta¬ nolu, topnieje w temperaturze 135—137°. PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu pirylo- fenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa albo etylowa, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca o liczbie atomowej do 35, R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od 10 siebie grupy alkilowe zawierajace najwyzej 4 atomy wegla albo razem z sasiednim atomem azotu oznaczaja grupe polimetylenoiminowa o pierscieniu 5—7 czlono¬ wym albo grrupe morfolinowa, a A oznacza grupe alki- lenowa zawierajaca 2—3 atomów wegla i 00 najmniej 15 dwuczlonowy lancuch pomiedzy atomami tlenu i azotu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i A maja wyzej podane zna¬ czenie, albo jego sól addycyjna z kwasem poddaje sie 20 reakcji z aldehydem bursztynowym w postaci mono- merycznej lub spolimeryzowanej albo z acykliczna lub cykliczna reaktywna pochodna aldehydu bursztynowego i otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w jej sól addycyjna z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym.
2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna kwasu pirylofenylooctowego o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 albo jego reaktywna pochodna poddaje sie 3 reakcji z akoholem zasadowym o wzorze ogólnym 5, w którym R3, R4, i A maja znaczenie podane w zastrz. 1 i otrzymany ester o wzorze ogólnym i ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym.
3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym,. ze kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 4 albo jego sól poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem alkoholu zasadowego o wzorze ogólnym 5 i otrzymana sól ad¬ dycyjna zasady o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie 40 ewentualnie w wolna zasade albo w inna sól addy¬ cyjna, albo otrzymana wolna zasade przeprowadza sie ewentualnie w jej sól addycyjna z kwasem nieorga¬ nicznym lub organicznym. 25 35KI. 12p,2 69820 MKP C07d 27/24 Wzor 1 HoN-^Tl^CH-CO-O-A-N^3 W I Wzor 2 H I H x—ch hc—x' Y Y' Wzór 3 CHp^f H—CO—OH R2 Ri Wzor 4 HO-A—N \ Ri Wzór 5 WDA-l. Zam. 7528, naklad 115 egz. Cena 10 zt PL PL PL
PL1969133263A 1968-04-29 1969-04-28 PL69820B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH637768A CH502334A (de) 1968-04-29 1968-04-29 Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL69820B1 true PL69820B1 (pl) 1973-10-31

Family

ID=4308611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1969133263A PL69820B1 (pl) 1968-04-29 1969-04-28

Country Status (16)

Country Link
US (2) US3697460A (pl)
AT (2) AT290521B (pl)
BE (1) BE732235A (pl)
BG (3) BG15388A3 (pl)
BR (1) BR6908404D0 (pl)
CH (3) CH502336A (pl)
DE (1) DE1921652A1 (pl)
DK (1) DK125591B (pl)
ES (2) ES366536A1 (pl)
FR (1) FR2007553A1 (pl)
GB (1) GB1263782A (pl)
IL (1) IL32084A (pl)
NL (1) NL6906207A (pl)
NO (1) NO127005B (pl)
PL (1) PL69820B1 (pl)
SE (1) SE342621B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604031B2 (en) 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2986564A (en) * 1959-02-20 1961-05-30 Rips Richard Pyrrole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE342621B (pl) 1972-02-14
NO127005B (pl) 1973-04-24
ES366536A1 (es) 1971-01-01
CH502334A (de) 1971-01-31
CH502336A (de) 1971-01-31
AT290521B (de) 1971-06-11
DK125591B (da) 1973-03-12
IL32084A (en) 1973-01-30
BE732235A (pl) 1969-10-28
FR2007553A1 (pl) 1970-01-09
BR6908404D0 (pt) 1973-01-11
GB1263782A (en) 1972-02-16
US3697460A (en) 1972-10-10
NL6906207A (pl) 1969-10-31
BG15209A3 (bg) 1975-10-15
BG15388A3 (bg) 1976-05-10
IL32084A0 (en) 1969-06-25
ES366535A1 (es) 1971-01-01
AT286975B (de) 1971-01-11
US3767802A (en) 1973-10-23
CH503726A (de) 1971-02-28
DE1921652A1 (de) 1969-11-13
BG15550A3 (bg) 1972-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4374990A (en) Cyclic diamine derivatives
US3558606A (en) Tetrahydrobenzothienodiazepinone compounds
US3558616A (en) 2-alkanoyl or benzoyl-3-tertiaryamino alkoxy-benzothiophenes
GB2127402A (en) Pharmaceutically active carbostyril derivatives
CA2087855A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
US4927835A (en) Acylphenol derivatives, useful as anti-inflammatory agents and pain suppressants
GB1578542A (en) Thienopyridines
US4115569A (en) Cyclic diamine derivatives
PL69820B1 (pl)
US3560525A (en) 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
US4029808A (en) Thienyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime and furyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime coronary vasodilators
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
US3485835A (en) 2-benzoyl-3-tertiaryamino alkoxy benzofuran derivatives
PL69906B1 (pl)
US4197310A (en) Thiophenepropionitriles
US4259256A (en) 2-Benzoyl-3-dimethylamino-2-alkenonitriles
US4197309A (en) 4-Keto-phenoxyacetic acids
US3586676A (en) 1,2-oxazinyl phenyl alkanoic acids
CA1099642A (en) Compositions containing cis-2-benzoyl-3- hydroxycrotononitrile and method of use to treat inflammation and joint deterioration
US5015656A (en) Organic compounds and their use as pharmaceuticals
US3897427A (en) 2-phenyl-2,3-dihydro-benzo (b) thiophene-1,1-dioxide derivatives
US3969529A (en) Phenoxyacetic acid derivatives as diuretic agents