PL69906B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych kwasów pirylofenyloalkanokarboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów pirylofenyloalkanokarboksylowych, ewentualnie w postaci ich soli, o korzystnych wla¬ snosciach farmakologicznych.Podstawione kwasy alkanokarboksylowe o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe -CH2- lub -CO-, Ri oznacza atom wodoru lub atom chlo¬ rowca do liczby atomowej 35 i ich sole z nieorga¬ nicznymi i otrganicznymi zasadami nie zostaly do¬ tychczas opisane.Stwierdzono obecnie, ze te nowe substancje wy¬ kazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, w szcze¬ gólnosci znieczulajace, przeciwzapalne i przeciwgo¬ raczkowe i charakteryzuja sie korzystnym wskaz¬ nikiem terapeutycznym. Znieczulajace dzialanie nowych kwasów karboksylowych o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich soli mozna stwierdzic na przyklad na myszach wedlug metody opisanej przez E.Siegmund, R. Cadmus i G.Lu: Proc. Soc. Exp. Biol.Med., 95, 729(1957), w której to metodzie zostala ustalona ilosc 2-fenylo-l,4-benzochinonu, podawa¬ nego dootrzewnowo, która jest potrzebna do prze¬ ciwdzialania zespolowi chorobowemu. Dzialanie przeciwzapalne przykladowo stwierdzono na szczu¬ rach w tescie, w którym uzyto glinki bialej dla wywolania obrzeku, zgodnie z G. Wilhelmi: Jap.J. Pharmacol., 15, 187i(1965). Nowe podstawione kwasy alkanokarboksylowe o wzorze ogólnym 1 oraz ich, dopuszczalne z punktu widzenia farma¬ ceutycznego, sole z nieorganicznymi i organiczny- 10 20 25 30 mi zasadami, nadaja sie jako substancje czynne do stosowania i lagodzenia bólu róznego pocho¬ dzenia oraz do leczenia chorób reumatycznych i innych chorób zapalnych.W celu wytworzenia nowych podstawionych kwa¬ sów alkanokarboksylowych o wzorze ogólnym 1 ewentualnie w postaci ich soli, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i Z maja znaczenie po¬ dane przy wzorze 1, lub sól tego zwiazku, wpro¬ wadza sie w reakcje z monomerem lub polimerem aldehydu bursztynowego lub tez z otwarta wzgle¬ dnie cykliczna, zdolna do reakcji, czynna pochodna monomeru aldehydu bursztynowego i, jezeli po¬ trzeba, otrzymany kwas o wzorze ogólnym 1, przeprowadza w sól przy -pomocy nieorganicznej lub organicznej zasady. Aldehyd bursztynowy sto¬ suje sie w postaci monomeru, który najkorzystniej otrzymuje sie bezposrednio przed reakcja przez wydzielenie z funkcyjnej pochodnej albo przez destylacje polimeru lub tez w postaci polimeru [porównaj C. Harries; Ber. 35, 1183—1189 (1902)].Jako funkcyjnie pochodne monomerycznego alde¬ hydu bursztynowego korzystnie stosuje sie otwarte lub cykliczne acetale, zwiazki acylowane (acylale), a-chlorowcoetery, etery enolowe, lub estry enolo- we, o wzorze ogólnym 3, w którym X i X' ozna¬ czaja, niezaleznie od siebie, reszty o wzorach R-0- i R-CO-O- w których R, oznacza z kolei reszte weglowodoru ewentualnie podstawiona chlorow¬ cem, dalej atom chloru lub bromu, albo X' razem 69 90669 906 3 z Y' oznaczaja równiez reszte keto = 0. Y i Y', niezaleznie od siebie, oznaczaja wyzej zdefiniowane reszty o wzorach R-O lub R-CO-O-, wzglednie razem tworza reszte epoxy -O-, albo kazdy z tych symboli razem z Z lub Z', oznacza dodatkowe wia¬ zanie, pokazane punktowana linia, a Z i Z' ozna¬ czaja atom wodoru, jezeli nie maja wyzej poda¬ nego znaczenia. Te funkcyjne pochodne monome- rycznego aldehydu benzoesowego stosuje sie w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalnika i/lub srodka kondensujacego.Z grupy zwiazków o wzorze ogólnym 3, które mozna stosowac zamiast aldehydu bursztynowego, jako przyklady pochodnych monomerycznego alde¬ hydu bursztynowego o lancuchu otwartym nalezy wymienic jego acetale, jak na przyklad, monodwu- etyloacetal, bis-dwumetyloacetal, bis dwuetyloace- tal aldehydu bursztynowego- acylale, jak -1,1-dwu- octan aldehydu bursztynowego (aldehyd 4-4-dwu- acetoksy-maslowy), etery enolowe jak 1,4-dwufe- noksybutadien, estry enolowe, jak 1,4-dwuacetok- sybutadien. Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Y i Y' tworza razem reszte epoxydowa, sa formalnie pochodnymi czterowodorofuranu, które, zaleznie od rodzaju X i X', reaguja jak acetale lub acylale aldehydu bursztynowego, wzglednie jak a-chlorowcoetery o otwartych lancuchach. Do grupy tych zwiazków nalezy na przyklad 2,5-dwu- alkoksy-czterowodorofurany i pochodne jak 2,5- -dwumetoksy-, 2,5-dwuetoksy-, 2,5-dwupropoksy-, 2,5^dwubutoksy-, 2,5-bis- aliloksy-, 2,5-bis-(2-chloro- etoksy)-, 2,5-dwufenoksy- oraz 2,5-bis-(3,4-ksylilo- ksy)-czterowodorofuran, dalej 2,5-dwuacyloksy- -czterowodorofurany jak 2,5-dwuacetoksy-cztero- wodorofuran, jak równiez 2,5-dwuchlorowcocztero- wodorofuran, jak 2,5-dwuchloro-czterowodorofuran i 2,5-dwubromoczterowodorofuran i wreszcie zwia¬ zki, które mozna zaliczyc do obydwu typów jak 2-chloro-5-(2-chloroetoksy)-czterowodorofuran i 2- -alliloksy-5-chloro-czterowodorofuran.Reakcje wedlug wynalazku, z zastosowaniem wolnego lub wydzielonego in situ aldehydu bur¬ sztynowego mozna prowadzic w srodowisku takie¬ go dowolnego rozpuszczalnika, w którym jest on rozpuszczalny, na przyklad woda, metanol, etanol lub kwas octowy. Acetale i acylale kwasu burszty¬ nowego, jak równiez cykliczne pochodne rodzaju acetalu, poddaje sie reakcji, korzystnie w kwasie octowym jako rozpuszczalniku i srodku konden- sujacym lub w obecnosci katalitycznych ilosci kwasowego srodka kondensujacego, jak kwas p- -toluenosulfonowy w obecnosci lub nieobecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika lub roz¬ cienczalnika, jak na przyklad: toluen, ksylen, o- -dwuchlorobenzen lub acetonitryl. Reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym X i/lub X' oznaczaja atomy chlorowca, prowadzi sie na przyklad w obojetnych organicznych rozpuszczalni¬ kach, jak chloroform lub wyzej podane rozpusz¬ czalniki. Reakcje prowadzi sie -korzystnie w tem¬ peraturze w zakresie miedzy temperatura poko¬ jowa, a temperatura wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika, przy czym dla ostat¬ nio wymienionych zwiazków chlorowcowych, szczególnie korzystny jest najnizszy zakres tem- 4 peratur. Z grupy substancji wyjsciowych o wzo¬ rze ogólnym 2 znane sa: kwas- (p-aminofenylo)- -maslowy i kwas 3-(p-aminobenzoilo-propionowy.Zarówno kwasy 4-<(4-amino-3-halogenofenylo)-ma- 5 slowe, jak kwas 4-<4-amino-3-chlorofenylo)-maslo¬ wy otrzymuje sie ze znanego kwasu 4- do-fenylo)-maslowego na drodze chlorowcowania, na przyklad chlorowania kwasem solnym i chlo¬ ranem metalu alkalicznego i nastepna hydrolize.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku no¬ we podstawione kwasy alkanokarboksylowe o wzorze ogólnym 1 ewentualnie w postaci ich soli otrzymuje sie przez ogrzewanie podstawionego kwasu malonowego o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Rj i Z maja znaczenie podane przy wzorze 1, lub jednozasadowej soli tego kwasu, az do uwol¬ nienia równomolowych ilosci dwutlenku wegla i o ile to pozadane, otrzymany wolny kwas jedno- karboksylowy o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sól przy pomocy nieorganicznej lub orga¬ nicznej zasady. Dla przeprowadzenia dekarboksy- lacji ogrzewa sie podstawiony kwas malonowy o wzorze ogólnym 4, lub na przyklad kwasna sól metalu alkalicznego tego kwasu, ewentualnie pod próznia do temperatury w granicach okolo 160° i 220°C, az do zakonczenia wydzielania sie dwu¬ tlenku wegla. Proces dekarboksylacji mozna prze¬ prowadzic równiez przez ogrzewanie w wysoko- wrzacym organicznym rozpuszczalniku, jak na przyklad w o-dwuchlorobenzenie, tetralinie, lub eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego i/lub mozna przyspieszyc go przez, dodanie katali¬ zatorów, jak na przyklad sproszkowanej miedzi lub organicznych zasad, jak na przyklad chinoliny.Podstawione kwasy malonowe o wzorze ogól¬ nym 4 stosowane jako bezposrednie substancje wyjsciowe otrzymuje sie np. przez hydrolize od¬ powiednio podstawionych estrów dwualkilowych kwasu malonowego lub estrów alkilowych kwasu cyjanooctowego, na przyklad przez gotowanie ich w alkanolowych lub alkanolowodnych roztworach wodorotlenków metali alkalicznych, jak na przy¬ klad w metanolowym roztworze wodorotlenku po¬ tasu, po czym wydziela sie kwas dwukarboksylo- wy.Odpowiednio podstawione estry dwualkilowe kwasu malonowego i estry alkilowe kwasu cyja¬ nooctowego otrzymuje sie przez kondensacje zdol¬ nych do reakcji estrów, ewentualnie podstawio¬ nego zgodnie z definicja dla Ri alkoholu p-(l-pi- rylo)-fenyloetylowego, wzglednie -2-hydroksyace- tofenonu, na przyklad z odpowiednich halogenków p-(l-pirylo)-fenyloetylu, estrów p-(l-pirylo)-feny- loetylowych kwasu p-toluenosulfonowego, wzgled¬ nie halogenków p-(l-pirylo)-fenyloacylu z pochod¬ nymi sodowymi nizszych estrów dwualkilowych kwasu malonowego, zwlaszcza z estrem dwuetylo- wym kwasu malonowego lub z nizszymi estrami alkilowymi kwasu cyjanooctowego w odpowied¬ nich rozpuszczalnikach organicznych, jak na przy¬ klad sulfotlenek metylu, dwumetyloformamid, eta¬ nol, butanol lub benzen.Uzyte tu, zdolne do reakcji estry ewentualnie zgodnie z definicja podstawionego alkoholu p-(l- -pirylo)-fenyloetylowego, otrzymuje sie w znany 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6069 906 5 sposób z odpowiednich alkoholi, na przyklad przez dzialanie chlorkiem tionylu, trójbromkiem fosforu, wzglednie p-toluenosulfochlorkiem w srodowisku pirydyny. Niepodstawione i odpowiednio zgodne z definicja dla Ri podstawione alkohole p-t(l-piry- lo)-fenyloetylowe otrzymuje sie z odpowiednich alkoholi p-aminofenyloetylowych przez reakcje z funkcyjnymi pochodnymi aldehydu bursztynowego, analogicznie jak w podanym wyzej sposobie wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1.Jezeli reakcje zamkniecia pierscienia prowadzi sie w srodowisku nizszego kwasu alkanokanboksy- lowego, jak np. kwasu octowego, wówczas jako produkt reakcji otrzymuje sie obok zadanego al¬ koholu p-(l-pirylo)-fenyloetylowego, równiez od¬ powiedni ester tego alkoholu i nizszego kwasu al- kanokarboksylowego. Otrzymany surowy produkt trzeba wówczas poddac hydrolizie, na przyklad przez wygotowanie w alkanolowym roztworze lu¬ gu alkalicznego. Stosujac inne srodowisko reak¬ cji, na przyklad acetonitryl z niewielkim dodat¬ kiem kwasu p-toluenosulfonowego, unika sie sto¬ sowania wymienionej operacji koncowej. Przez zamkniecie pierscienia, analogicznie jak w pierw¬ szym sposobie wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, wychodzac z halogenków p-amino-fe- nyloacylu otrzymuje sie odpowiednie halogenki p-( 1-pirylo)-fenyloacylu.Wsród zwiazków p-aminowych, stosowanych do reakcji zamkniecia pierscienia, znane sa: alkohol p-aminofenyloetylowy i 2-chloro-4'-aminoacetofe- non (chlorek p-aminofenacylu). Zwiazki chlorow¬ cowane w pozycji 3 otrzymuje sie na przyklad przez acetylowanie grupy aminowej w kwasie (p- -aminofenylo)-octowym chlorowcowanie otrzyma¬ nej N-acetylowej pochodnej, na przyklad chloro¬ wanie dzialaniem kwasu solnego i chloranu sodo¬ wego. Nastepnie grupe N-acetylowa odszczepia sie na drodze hydrolizy i otrzymane nizsze kwasy (4-amino-3-halogenofenylo)-octowe redukuje sie do odpowiednich alkoholi za pomoca wodorku lito- wo-glinowego.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe -CH2-, ewentualnie w postaci ich soli, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, zas Rx ma oznaczenie podane przy wzorze 1, z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w sro¬ dowisku organicznym lub wodno-organicznym i z otrzymanej soli kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1, ewentualnie, uwalnia sie kwas karbo- ksylowy, albo kwas ten, lub najpierw uzyskana sól metalu alkalicznego przeprowadza sie w inna sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. Przy¬ kladowo, zwiazek o wzorze ogólnym 5 gotuje sie w etanolowym roztworze wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku potasowego.Podstawione estry alkilowe kwasu acetyloocto- wego o wzorze ogólnym 5 otrzymuje sie analo¬ gicznie jak odpowiednie, wyzej wymienione pod¬ stawione estry dwualkilowe kwasu malonowego.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku nowe, podstawione kwasy fenyloalka- nokarboksylowe o wzorze ogólnym 1 ewentualnie 6 w postaci ich soli, wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym A ozna¬ cza grupe cyjanowa lub grupe estru kwasu kar¬ boksylowego lub tez grupe imidoestrowa, zas Rx i Z maja znaczenie podane przy wzorze 1, w sro¬ dowisku alkalicznym lub kwasnym i z otrzymanej soli ewentualnie, uwalnia sie kwas karboksylowy i/lub otrzymany, wolny kwas karboksylowy prze¬ prowadza sie w sól z nieorganiczna lub organicz¬ na zasada. "Przykladowo zwiazek o wzorze ogól¬ nym 6 gotuje sie w alkanolowym lub alkanolo- wodnym roztworze wodorotlenku metalu alka¬ licznego.Nitryle o wzorze ogólnym 6 stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie przykladowo przez czesciowa hydrolize zwiazków o ogólnym wzorze 1, ewentualnie podstawionych zgodnie z de¬ finicja dla Ri to znaczy nizszych estrów alkilowych kwasu [p-(l-pirylo)-fenyloetylo] - cyjanooctowego.Estry imidoalkilowe, brane równiez pod uwage jako substancje wyjsciowe, o wzorze ogólnym 6, wzglednie ich chlorowodorki, otrzymuje sie przez kolejne dzialanie chlorowodorem oraz nizszym al- kanolem na odpowiednie wyzej wymienione nitry¬ le, w srodowisku bezwodnym, na przyklad w ete¬ rze absolutnym. Przez czesciowa hydrolize estru imidoalkilowego, na przyklad przez ogrzewanie estru imidoalkilowego lub jego chlorowodorku z woda, otrzymuje sie odpowiadajace wzorowi ogól¬ nemu 6 nizsze estry alkilowe 'podstawionych kwa¬ sów fenyloalkanokarboksylowych o wzorze ogól¬ nym 1. Te nizsze estry alkilowe otrzymuje sie rów¬ niez z podstawionych estrów alkilowych kwasu acetylooctowego o wyzej podanym wzorze ogól¬ nym 5, przez ogrzewanie sie w bezwodnym roz¬ tworze alkoholanu metalu alkalicznego, na przy¬ klad przez gotowanie pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin w etanolowym roztworze etano- lanu sodowego.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe -CH2- ewentualnie w postaci ich soli, wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1, a w którym Rj ma znaczenie poda¬ ne przy wzorze 1 i otrzymany kwas karboksylowy o wzorze 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. Przyklado¬ wo zwiazki o wzorze ogólnym 1 redukuje sie me¬ toda Wolff-Kishnera za pomoca hydrazyny lub se- mikarbazydu w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego, wzglednie alkoholanu metalu alka¬ licznego w podwyzszonej temperaturze, i o ile to pozadane poczatkowo otrzymana sól metalu alka¬ licznego, kwasu o wzorze ogólnym 1, w danym przypadku podstawionego chlorowcem kwasu 4- -[-4-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego przeprowadza sie w wolny kwas lub inna sól nieorganiczna lub or¬ ganiczna zasada. W celu przeprowadzenia redukcji skladniki reakcji wprowadza sie jednoczesnie, ko¬ rzystnie do wysokowrzacego organicznego rozpu¬ szczalnika, i mieszanine ogrzewa sie do tempera¬ tury miedzy okolo 140° i 200°C. Jako srodowisko reakcji stosuje sie na przyklad etery jedno- i dwu¬ alkilowe glikolu etylenowego, takie jak eter jed- nometylowy glikolu dwuetylenowego i trójetyleno- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6069 906 7 wego, dalej wysokowrzace alkohole, jak alkohol benzylowy, alkohol oktylowy i nitrylotrójetanol lub, ewentualnie równiez, nizszy alkanol, o ile re¬ dukcje przeprowadza sie w zamknietym naczyniu.Innym sposobem redukcji, wchodzacym w ra¬ chube, jest metoda Clemmensena. Przykladowo zwiazek o wzorze ogólnym 1 gotuje sie kilka go¬ dzin z duzym nadmiarem amalgamowanego cynku o zwiekszonej powierzchni, na przyklad z welna cynkowa, w nadmiarze, poczatkowo okolo 4 n — 8 n kwasu solnego, korzystnie w obecnosci roz¬ puszczalnika nie mieszajacego sie z woda, jak na przyklad toluenu i/lub rozpuszczalnika mieszaja¬ cego sie z woda, jak na przyklad kwasu octowe¬ go, pod chlodnica zwrotna, przy czym od czasu do czasu dodaje sie nieco stezonego kwasu solnego.Uzyte jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym la, bedace szczególnym przypadkiem ogólnego wzoru 1 otrzymuje sie wedlug podanych poprzednio odmian sposobu, przykladowo wycho¬ dzac z acetanilidu lub z o-halogeno-acetanilidów, które poddaje sie reakcji z bezwodnikiem bursz¬ tynowym, wedlug metody Friedel-Craftsa. W wy¬ niku tej reakcji otrzymuje sie kwas 3-(p-acetami- dobenzoilo)-propionowy, wzglednie kwasy 3-(4- -acetamido-3 - halogenobenzoilo) - propionowe, w których odszczepia sie hydrolitycznie N-acetylowa grupe otrzymane: kwas 3-{p-aminobenzoilo)-pro- pionowego, wzglednie kwasy 3-(4-amino-3-haloge- nobenzoilo)-propionowe kondensuje sie z funkcyj¬ nymi pochodnymi aldehydu bursztynowego, na przyklad z 2,5-dwumetoksy-czterowodorofuranem.Z drugiej strony, jezeli wymieniony kwas 3-(4-ace- tamidobenzoilo)-propionowy, wzglednie jego chlo¬ rowcopochodne, analogicznie do zwiazków o wzo¬ rze ogólnym la, redukuje sie wedlug metody Wolff-Kishnera lub Clemmensena, wówczas przy równczesnym odszczepieniu N-acetylowej grupy otrzymuje sie kwas 4-(p-aminofenylo)-maslowy, wzglednie kwasy 4^(4-amino-3-halogenofenylo)- -maslowe, które to kwasy sa substancjami wyj¬ sciowymi o wzorze ogólnym 2.Jako najbardziej przydatne sole podstawionych kwasów alkanokarboksylowych o wzorze ogólnym 1, wymienia sie na przyklad sole sodowe, potaso¬ we, litowe, magnezowe, wapniowe i amonowe, jak równiez sole z etyloamina, trójetyloamina, 2-ami- noetanolem, 2,2'-iminodwuetanolem, 2-dwumetylo- aminoetanolem, 2-dwuetyloaminoetanolem, etyleno- dwuamina, benzyloamina, prokaina, pirolidyna, pi¬ perydyna, morfolina, 1-etylo-piperydyna, 2-pipery- dynoetanolem lub z zasadowymi wymieniaczami jonowymi.Nowe podstawione kwasy fenyloalkanokarboksy- lowe o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole, jak juz wyzej podano, podaje sie doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Dzienne dawki dla doroslych pacjentów wahaja sie miedzy 50 mg i 3000 mg.Odpowiednie gotowe postaci leku takie, jak dra¬ zetki, tabletki, czopki lub ampulki, zawieraja jako substancje czynna przewaznie 10—500 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1, lub tez soli, odpowiadajace¬ go temu wzorowi wolnego kwasu, otrzymanej dzialaniem nieorganicznej lub organicznej zasady, stosowanej w farmacji. W przypadku. kwasów o 8 wzorze ogólnym 1, w którym Rj jest grupa mety¬ lowa lub etylowa i odpowiednich ich soli jako substancje biologicznie czynna, mozna stosowac zarówno racemat, jak i optycznie czynny enancjo- mer.Zawartosc substancji czynnej w postaciach da¬ wek jednostkowych do stosowania doustnego wy¬ nosi zwykle 10%—90°/o. Tabletki lub rdzenie dra- zet otrzymuje sie przez zmieszanie substancji czynnej, na przyklad ze stalym sproszkowanym nosnikiem takim, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit oraz skrobie takie, jak skrobia ziemnia¬ czana, kukurydziana lub amylopektyna, dalej sproszkowany blaszaniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zelatyna, ewentu¬ alnie z dodatkiem srodków poslizgowych, jak ste¬ arynian magnezu lub wapnia lub glikole polietyle¬ nowe. Rdzenie drazet powleka sie przykladowo stezonymi roztworami cukru, które zawierac moga na przyklad gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, lub lakierem rozpuszczonym w latwo lot¬ nym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszani¬ nie rozpuszczalników. Do powlekania drazetek mozna stosowac barwniki, na przyklad w celu rozpoznania róznych dawek substancji czynnej.Jako dalsze rodzaje dawek jednostkowych prze¬ znaczonych do stosowania doustnego nadaja sie podluzne napelniane kapsulki zelatynowe, jak rów¬ niez miekkie zamkniete kapsulki, wykonane z ze¬ latyny z dodatkiem zmiekczacza takiego jak gli¬ ceryna. Pierwsze z wymienionych kapsulek zawie¬ raja substancje czynna, korzystnie w postaci gra¬ nulatu zmieszanego ze srodkiem poslizgowym ta¬ kim, jak talk lub stearynian magnezu, i ewentu¬ alnie ze stabilizatorami, jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askorbinowy. Kapsulki miek¬ kie zawieraja substancje czynna korzystnie w po¬ staci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cie¬ czach, takich jak ciekle glikole polietylenowe, przy czym mozna dodawac równiez stabilizatory.Jako dawki jednostkowe do podawania doodbyt- niczego stosuje sie, na przyklad czopki, bedace mieszanina substancji czynnej ze specjalna masa czopkowa, jaka sa na przyklad naturalne lub syn¬ tetyczne trójglicerydy (na przyklad maslo ka¬ kaowe), glikole polietylenowe lub odpowiednie wyzsze alkohole tluszczowe. Doodbytnicze kapsul¬ ki zelatynowe zawieraja substancje czynna z gli¬ kolami polietylenowymi.Roztwory injekcyjne do stosowania pozajelito¬ wego, szczególnie domiesniowego lub dozylnego, zawieraja na przyMad wodny roztwór 0,5—5% rozpuszczalnej w wodzie soli kwasu o wzorze ogólnym 1.Innymi postaciami do stosowania pozajelitowego sa przykladowo roztwory przygotowane ze zwyk¬ lymi substancjami pomocniczymi, zas do stosowa¬ nia zewnetrznego, tinktury i masci.Nastepujace przepisy okreslaja blizej sposób przygotowania róznych postaci leku. a) 1000 g substancji czynnej, na przyklad kwa¬ su 4-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego mie¬ sza sie z 550 g laktozy i 292 g skrobi ziemniacza¬ nej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 8 g zelatyny i granuluje przecierajac przez sito. Po 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6069 0M wysuszeniu dodaje sie 60 g skrobi ziemniaczanej 60 g talku i 10 g stearynianu magnezu oraz 20 g silnie zdyspergowanego dwutlenku krzemu, naste¬ pnie miesza i tabletkuje mieszanine otrzymujac do 10.000 tabletek o wadze po 200 mg kazda i 100 mg substancji czynnej. Na zyczenie mozna wykonac tabletki, na których powierzchni zaznacza sie po¬ dzial na czesci, dla lepszego okreslenia dawek. b) 200 g substancji czynnej, na przyklad kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego miesza sie z 16.g skrobi kukurydzianej i 6 g silnie zdyspergo¬ wanego dwutlenku krzemu. Mieszanine zwilza sie roztworem 2 g kwasu stearynowego, 6 g etyloce¬ lulozy i 6 g kwasu stearynowego w okolo 70 ml alkoholu izopropylowego i granuluje przez sito nr III (Ph. Helv.V). Granulat suszy sie w ciagu okolo 14 godzin i przeciera przez sito III — Ilia. Nastep¬ nie miesza sie razem z 16 g skrobi kukurydzianej, 16 g talku i 2 g stearynianu magnezu, po czym prasuje otrzymujac do 1000 rdzeni drazet. Rdzenie powleka sie stezonym syropem o skladzie: 2 g szelaku, 7,5 g gumy arabskiej, 0,15 g barwnika, 2 g dobrze zdyspergowanego dwutlenku krzemu, 25 g talku i 53,35 g cukru, pózniej suszy. Otrzy¬ mane drazetki o wadze po 360 mg kazda zawiera¬ ja po 200 mg substancji czynnej. c) 50 g kwasu 4-[p-i(l-pirylo)-fenylo]-maslowego rozpuszcza sie w mieszaninie 218 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i 500 ml przegotowanej, pozbawionej pyrogenów wody, roztwór uzupelnia ta sama woda do objetosci 2.000 ml i sterylizuje. Jed¬ na ampulka o pojemnosci 2 ml zawiera jako sub¬ stancje czynna 50 mg kwasu 4-[p-(l-pirylo)-ieny- lo]-maslowego w postaci soli sodowej. d) 50 g kwasu 4-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]- -maslowego miesza sie dokladnie z 1950 g dobrze roztartej podstawy czopkowej (na przyklad maslo kakaowe) i nastepnie stapia. Ze stopionej masy, utrzymywanej przez mieszanie w stanie homoge¬ nicznym odlewa sie 1000 czopków o wadze 2 g, i zawartosci 50 mg substancji czynnej kazdy. e) 60 g monostearynianu sorbitolu polioksyety- lenowego, 30 g monostearynianu sorbitolu, 150 g oleju parafinowego i 120 g alkoholu stearylowego stapia sie razem, dodaje 50 g kwasu 4-[p-(l-piry- lo)-fenylo]-maslowego (dobrze sproszkowanego) i emulguje w 590 ml wody uprzednio ogrzanej do temperatury 40°C. Emulsje miesza sie az do ozie¬ bienia (do temperatury pokojowej) i nastepnie na¬ pelnia nia tuby.Nastepujace przyklady, wyjasniaja sposób otrzy¬ mywania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, nie ograniczaja jednak w zadnym przypadku za¬ kresu wynalazku.Przyklad I. 19,9 g kwasu 4^(p-aminofenylo)- -maslowego [L. R. Moffett i H. W. Vaugham: J.Org. Chem. 25, 1238(1960)] 14,6 g 2,5-dwumetoksy- czterowodorofuranu i 31 ml lodowatego kwasu octowego miesza sie i gotuje w ciagu 10 minut pod chlodnica zwrotna. Goraca mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do 150 ml wody, powstala zawie¬ sine oziebia do temperatury 20°C osad odsacza, przemywa dwukrotnie po 50 ml woda i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymany surowy kwas 4-(p- -(1-pirylo)-fenylo]-maslowy, w postaci proszku ko- 10 lor u brazowego, topnieje w temperaturze 103°— —110°C. Po powtórnym przekrystalizowaniu naj¬ pierw z chlorku. metylenu, a nastepnie z miesza¬ niny metanolu i wody, otrzymuje sie czysta sufo- 5 stancje o temperaturze topnienia 113°—114°C.Reakcja Ehrlicha na pirole daje wynik dodatni.Przyklad II. 16,5 g surowego kwasu 4-(4- -amino-3-chlorofenylo)-maslowego (patrz nizej) i 10,2 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu gotuje io sie w 22 ml lodowatego kwasu octowego w ciagu 40 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojo¬ wej i rozpuszcza w 300 ml eteru. Roztwór etero¬ wy dekantuje sie znad malo lepkich produktów 15 ubocznych, po czym przemywa najpierw 3 n kwasem solnym w ilosci 55 ml, a nastepnie dwu¬ krotnie po 25 ml 1 n kwasu solnego. Nastepnie roztwór eterowy ekstrahuje sie za pomoca 1220 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, odrzuca fa- 20 ze eterowa a faze wodna dwukrotnie przemywa 200 ml eteru. Po tym faze wodna zakwasza sie 80 ml 3 n kwasu solnego i ostatecznie ekstrahuje najpierw 200 ml a nastepnie 100 ml eteru. Roztwór eterowy odparowuje sie do sucha i pozostalosc 25 destyluje w wysokiej prózni, przy czym otrzymu¬ je sie kwas 4-[4-'(l-pirylo)-3-chlorofenylo]-maslo¬ wy o temperaturze wrzenia 177°C — pod cisnie¬ niem 0,07 tora, temperaturze topnienia 58° — 60°C, n2D5= 1,5803. Reakcja Ehrlicha daje wynik dodat- 30 ni.Stosowany jako substancja wyjsciowa kwas 4- -(4-amino-3-chlorofenylo)-maslowy otrzymuje sie jak nastepuje: 40,0 g kwasu 4-(p-acetamidofenylo)-maslowego 35 [N. N. Bogdanov et al., Vysokomolekul. Soedin, 3, 1326(1961)] zawiesza sie w mieszaninie 70 ml kwa¬ su solnego i 75 ml stezonego kwasu solnego. W czasie silnego mieszania w temperaturze —10°C wkrapla sie w ciagu 45 minut roztwór 7 g chlo- 40 ranu sodowego w 8,5 ml wody. Otrzymana zawie¬ sine ogrzewa sie do temperatury 0°C i miesza w tej temperaturze przez przeciag 15 minut. Nastep¬ nie dodaje sie 50 ml kwasu solnego i mieszanine gotuje w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. 45 Roztwór odparowuje sie do sucha na lazni wodnej (100°) pod cisnieniem 10 torów. Jak dalece jest to mozliwe, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, od¬ sacza od czesci nierozpuszczalnych i przesacz dwukrotnie przemywa woda w ilosci po 20 ml. 50 Przesacz laczy sie z woda z przemycia i doprowa¬ dza jego wartosc pH do 4 przez dodanie 3 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Otrzymana dysper¬ sje ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy suszy i odparowuje otrzymujac przy tym 30,5 g surowe- 55 go, w postaci oleju, produktu.Surowy produkt rozpuszcza sie w 100 ml 3 n roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór prze¬ mywa dwukrotnie eterem w ilosci 100 ml razem.Po zakwaszeniu 65 ml stezonego kwasu solnego 60 faze wodna ekstrahuje sie czterokrotnie 100 ml eteru kazdorazowo i po tym doprowadza pH do wartosci pH = 3 dodatkiem 3 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego (130 ml). Wydzielony produkt w postaci oleju rozpuszcza sie w eterze przez ekst- *s rakcje przy uzyciu 3 porcji eteru 11 Polaczone eterowe roztwory suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 19,3 g (50%* teorii) surowego kwasu 4-{4-ami- no-3-chlorofenylo)-maslowego o temperaturze top¬ nienia 65°—69°C, który moze byc bezposrednio poddany dalszej reakcji. Po wielokrotnej krystali¬ zacji najpierw z mieszaniny woda — metanol, a nastepnie z benzenu — cykloheksanu otrzymuje sie czysta do analiz substancje o temperaturze topnienia 70°—74°C.Przyklad III. 11 g surowego, w postaci oleju estru dwuetylowego kwasu <[3-chloro-4-(l-pirylo)- -fenyloetylo]-malonowego gotuje sie z roztworem 12 g wodorotlenku potasowego w 100 ml etanolu i 70 ml wody w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci po odparowaniu rozpuszczalnika dodaje sie 100 ml eteru oraz 200 ml wody i miesza, po czym naste¬ puje rozdzielenie obu warstw plynnych, a w nich rozpuszczonych substancji. Faze wodna oddziela sie, saczy i doprowadza do pH 1—2 przy pomocy stezonego kwasu solnego. Wytracony kwas ekstra¬ huje sie dwukrotnie eterem w ilosciach po 100 ml.Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje. W ten sposób otrzymany surowy, w postaci oleju, kwas [3-chloro-4-(l-pirylo)-fenyloetylo]-malonowy ogrze¬ wa sie stopniowo do temperatury 160°—200°C (w ciagu okolo 20 minut). Po zakonczeniu wydziela¬ nia sie gazu, produkt destyluje sie w rurze z ku¬ listym rozszerzeniem w temperaturze 160°—170° (C)0,01 tor. Czysty kwas 4-[3-chloro-4-(l-pirylo)- -fenylo]-maslowy topnieje w temperaturze 58°— —60°C (z izopropanolu).Uzyty jako material wyjsciowy podstawiony es¬ ter malonowy, otrzymuje sie wedlug nastepuja¬ cych etapów. a) 149 g kwasu p-(acetamido)-fenylooctowego [S. Gabriel: Chem. Ber., 15, 834(1882)] zawiesza sie w mieszaninie 485 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, 165 ml wody i 348 ml stezonego kwasu sol¬ nego. W czasie silnego mieszania w temperaturze —5°C wkrapla sie roztwór 32,3 g chloranu sodo¬ wego w 65 ml wody w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do temperatury 0°C, w- ciagu dalszych 15 minut. Nastepnie dodaje 75 ml stezonego kwasu solnego, roztwór gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna i po tym odparowuje pod cisnieniem 15 torów do sucha na lazni wodnej o temperaturze 80°C. Pozostalosc po odparowaniu w celu azeotropowego usuniecia resz¬ ty wody rozciera sie na goraco z 250 ml etanolu i okolo 750 ml benzenu, po czym jeszcze raz od¬ parowuje pod próznia. Sucha krystaliczna pozosta¬ losc gotuje sie z roztworem 60 ml stezonego kwa¬ su siarkowego w 1,5 1 absolutnego etanolu, w cia¬ gu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Etanol odde¬ stylowuje sie nastepnie na lazni, w temperaturze 30° pod cisnieniem 15—20 torów. Pozostalosc po odparowaniu razem z mieszanina w równych czes¬ ciach lodu i stezonego roztworu wodorotlenku so¬ dowego doprowadza sie do wartosci pH = 9—10, po czym ekstrahuje 1,5 1 chlorku metylenu. Roz¬ twór chlorku metylenu przemywa sie 100 ml wo¬ dy z lodem i odparowuje do sucha nad siarcza- 12 nem magnezu. Pozostalosc po odparowaniu frak¬ cjonuje sie stosujac kolumne Vigreux dlugosci 10 cm, i odbiera w granicach temperatur 110°—115°C pod cisnieniem 0,001 tora, ester etylowy kwasu (4- -amino-3-chlorofenylo)-octowego (83 g). b) 55,5 g estru etylowego kwasu (4-amino-3- -chlorofenylo)-octowego wraz z 500 ml lodowatego kwasu octowego i 34,3 g 2,5-dwumetoksy-cztero- wodorofuranu gotuje sie w ciagu 40 minut pod chlodnica zwrotna. Oziebiona mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a na koniec pod cisnieniem 10 torów w tempera¬ turze lazni 70°C. Pozostaly produkt w postaci czar¬ nego oleju destyluje sie w rurze z kulistym roz¬ szerzeniem, pod cisnieniem 0,01 tora w tempera¬ turze lazni powietrznej 120°—130°C. Po dluzszym odstaniu krystalizuje ester etylowy kwasu [3-chlo- ro-4-(l-pirylo)-fenylo]-octowego, ewentualnie poko¬ nuje sie zaszczepienia. Przekrystalizowana próbka z ligroiny (o zakresie temperatury wrzenia 80°— —95°C) wykazuje temperature topnienia 36°—37°C. c) 2,2 g wodorku litowoglinowego zawiesza sie w 200 ml eteru absolutnego. W czasie mieszania roztworu 15 g estru etylowego kwasu [-3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenylo]-octowego (porównaj przyklad Ilia i b) wkrapla sie 300 ml eteru absolutnego tak, ze mieszanina reakcyjna wrze pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu estru mieszanine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna, przy równocze¬ snym mieszaniu jeszcze w ciagu 10 godzin. Mie¬ szanine nastepnie poddaje sie rozkladowi w wa¬ runkach chlodzenia lodem przez kolejny, nastepu¬ jacy po sobie dodatek 15 ml wody i 50 ml 20% kwasu solnego. Faze eterowa oddziela sie i prze¬ mywa 50 ml 10% roztworu kwasnego weglanu po¬ tasowego, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje. Produkt reakcji pozostajacy w postaci oleju mozna przekrystalizowac z mieszaniny eteru naftowego i izopropanolu (o temperaturze wrze¬ nia 45°—60°C). Otrzymany 3-chloro-4-i(l-pirylo)- -fenetyloalkohol ma temperature topnienia 59°— —61°C. d) ester [3-chloro-4-(l-pirylo)-fenetylowy]-kwa- su p-toluenosulfonowego otrzymuje sie sposobem wedlug E. Jenny i S. Winstein: Helv. Chim. Acta, 41, 820(1958) wychodzac z 1,8 g alkoholu 3-chloro- -4-(l-pirylo)-fenetylowego (porównaj przyklad IV) i z 2 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml pirydyny. Otrzymany zwiazek ma postac oleju, który poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, i który posiada n^ = 1,590. e) 8 g estru dwuetylowego kwasu malonowego rozpuszczonego w 100 ml dwumetylo-sulfotlenku, dodaje sie w ciagu 15 minut do 2,1 g 50°/o dysper¬ sji wodorku sodowego w oleju mineralnym, po czym calosc miesza sie w ciagu 1 godziny. Nastep¬ nie dodaje sie roztwór 18,8 g estru 3-chloro-4-(l- -pirylo)-fenetylowego kwasu p-toluenosulfonowego, rozpuszczonego w 40 ml sulfotlenku metylu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5—7 godzin w temperaturze lazni 80°—100°C. Nastepnie po zo¬ bojetnieniu lodowatym kwasem octowym rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie w lazni w temperaturze 80°—100°C pod cisnieniem 10 torów. Pozostalosc po odparowaniu poddaje sie rozdzielenie miedzy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6069 906 13 14 2 fazy — 300 ml eteru oraz 100 ml wody. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odparowuje. Otrzy¬ muje sie w ten sposób surowy ester dwuetylowy kwasu [3-chloro-4-(l-pirylo)-fenyloetylo] - malono- wego w postaci brazowego oleju, który w formie 5 surowej zostaje dalej przerobiony.Przyklad IV. 3,4 g nitrylu kwasu 4-[p-(l-pi- rylo)-fenylo]-maslowego, 3,3 g wodorotlenku sodo¬ wego, 30 ml etanolu oraz 10 ml wody gotuje sie razem w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. *o Po tym oddestylowuje sie rozpuszczalnik na obro¬ towym odparowalniku pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przenosi sie do 30 ml wody, a nastepnie ekstrahuje sie 70 ml eteru. Faze wodna oddziela sie i zakwasza, dodajac 7 ml stezonego 15 kwasu solnego, przy równoczesnym chlodzeniu lo¬ dem. Wytracone bezbarwne krysztaly odsacza sie i przemywa 5 ml wody z lodem. Po wysuszeniu pod cisnieniem 20 torów nad kwasem siarkowym otrzymuje sie 3,0 g surowego kwasu 4-[p-(l-piry- lo)-fenylo]-maslowego o temperaturze topnienia 109°—114°C.Po krystalizacji z izopropanolu uzyskuje sie czysty kwas o temperaturze topnienia 113°—114°C.Nitryl kwasu maslowego, zastosowany jako ma¬ terial wyjsciowy, otrzymuje sie wedlug nastepu¬ jacych etapów: a) ester etylowy kwasu 3-(p-aminofenylo)-pro- pionowego. 76 g estru etylowego kwasu p-nitrocynamono- wego w 750 ml etanolu poddaje sie uwodornieniu, w obecnosci 10 g niklu Raney'a, w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem. Po 24 go¬ dzinach pobrania zostaje obliczona ilosc wodoru.Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje.Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni.Otrzymany ester etylowy kwasu 3-i(p-iaminofeny- lo)-propionowego ma temperature wrzenia miedzy 121°—123°C pod cisnieniem 0,02 tora. b) ester etylowy kwasu 3-[p-(l-pirylo)-fenylo]- 40 -propionowego. 9,7 g estru etylowego kwasu 3-(p-aminofenylo)- -propionowego, 6,6 g 2,5-dwumetoksyczterowodoro- furanu i 50 ml lodowatego kwasu octowego gotuje sie w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna. Po 45 oddestylowaniu lodowatego kwasu octowego w prózni, przy uzyciu pompki wodnej, pozostalosc destyluje sie w rurze z rozszerzeniem kulistym w lazni o temperaturze okolo 30°C pod cisnieniem 0,05 tora. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3- 50 -[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowego w postaci zól¬ tawego oleju, który krzepnie stopniowo na krysta¬ liczna mase. c) 3- [p-(1 -pirylo)-fenylo]-1-propanol.Analogicznie do przykladu IV, z 23 g estru ety- 55 lowego kwasu 3-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propionowe¬ go i 3,8 g wodorku litowoglinowego w 700 ml absolutnego eteru otrzymuje sie 3-[p-(l-pirylo)-fe- nylo]-l-propanol, o temperaturze topnienia 84°— —86°C. 60 d) 17,8 g 3-[p-(l-pirylo)-fenylo]-l-propanolu roz¬ puszcza sie w 90 ml bezwodnej pirydyny i przy ciaglym mieszaniu w temperaturze 5°—10°C doda¬ je porcjami 19 g chlorku kwasu p-toluenosulfono- wego. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie 65 20 25 30 35 przez cala noc w temperaturze pokojowej. Po tym pirydyne odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozpuszcza w 250 ml chlorku metylenu i roztwór dwukrotnie przemywa po 50 ml 2 n roztworem wodorotlenku sodowego, dwu¬ krotnie po 50 ml 2 n kwasem solnym i wreszcie 50 ml wody. Po wysuszeniu nad siarczanem mag¬ nezu oddestylowuje sie chlorek metylenu. Pozo¬ staje 13,7 g czesciowo krystalicznej masy, która przenosi sie na kolumne wypelniona 280 g zelu krzemionkowego, a nastepnie eluuje sie benzenem odbierajac frakcje po 50 ml. Frakcje od drugiej do czternastej zawieraja l-chloro-3-[p-(l-piry- lo)-fenylo]-propan o temperaturze topnienia 67°—69°C. Substancje te wykorzystuje sie do dal¬ szych prób. Frakcje 19 do 32 zawieraja ester 3- [p-(l-pirylo)-fenylo]-propylowy kwasu p-tolueno- sulfonowego, o temperaturze topnienia 78°—79°C (z etanolu). e) 5,1 g l-chloro-3-[p-(l-pirylo)-fenylo]-propanu rozpuszcza sie w 60 ml sulfotlenku metylu i mie¬ sza w amtosferze azotu z 1,3 g cyjanku sodowego w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°—110°C.Mieszanine reakcyjna oziebia sie, nastepnie mie¬ sza z 60 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcja¬ mi po 300 ml eteru. Wyciagi eterowe laczy sie, przemywa 30 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizuje sie z 10 ml izopropanolu otrzymu¬ jac nitryl kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego o temperaturze topnienia 96°—99°C.Przyklad V. 18,9 g kwasu 3-(p-aminobenzo- ilo)-propionowego [porównaj J.Am. Chem. Soc, 67, 2264(1945)], 12,9 g dwumetoksyczterowodorofuranu miesza sie z 41 ml lodowatego kwasu octowego i gotuje w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna.Goraca mieszanine reakcyjna oziebia sie i pozo¬ stawia na przeciag okolo 15 godzin. Wytracone krysztaly koloru slabo zóltawego zbiera sie na saczku, dwukrotnie przemywa po 15 ml kwasu octowego, nastepnie 15 ml metanolu i 30 ml eteru, po czym suszy w temperaturze 70°C. Otrzymany kwas 3-[p-(l-pirylo)-benzoilo]-propionowy topnieje w rurze prózniowej, w temperaturze 191°—193°C.Po przekrystalizowaniu z izopropanolu i odbar¬ wieniu weglem aktywowanym, otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 193°—194°C.Substancja daje dodatnia reakcje Ehrlicha oraz zabarwia sie na kolor pomaranczowo-czerwony z roztworem dwunitrofenylohydrazyny w kwasie solnym.Przyklad VI. a) 3,6 g estru etylowego kwa¬ su 4-{p-l-pirylo)-fenylo]-maslowego wraz z 20 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, miesza¬ jac. Po oziebieniu homogenny roztwór ekstrahuje sie 20 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie 4—5 ml stezonego kwasu solnego. Przy tym wytraca sie kwas 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowy, który prze¬ sacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z izopropanolu. Temperatura topnienia wynosi 113°—114°C.Uzyty jako material wyjsciowy ester etylowy kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego otrzymu¬ je sie w sposób nastepujacy:69 906 15 16 b) Do roztworu 4,2 g nitrylu kwasu 4-[p-(l-pi- rylo)-fenylo]-maslowego (porównaj przyklad IV), rozpuszczonego w 1,5 ml absolutnego alkoholu ety¬ lowego i 10 ml chlorku metylenu, wprowadza sie 1 g gazowego chlorowodoru w temperaturze 0° do 5°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w zam¬ knietym naczyniu na przeciag 2 dni w temperatu¬ rze 0°—5°C i potem dodaje 10 ml eteru, przy czym wytraca sie chlorowodorek estru iimidoetylo- wego kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego. Na¬ stepnie dodaje sie 30 ml 2 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego oraz 100 ml eteru i calosc silnie wytrzasa w ciagu 3 minut. Po tym oddziela sie faze organiczna, przemywa ja 20 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. W ten sposób otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-[p- -(l-pirylo)-fenylo]-maslowego, który po oczyszcze¬ niu przez destylacje w rurze z kulistym rozszerze¬ niem w temperaturze 140°C pod cisnieniem 0,001 22 tora wykazuje nD = 1,553.Analogicznie do przykladu VI a) otrzymuje sie kwas 4-i[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-maslowy w wyniku hydrolizy 1 g estru etylowego kwasu 4-[3-chloro-4-i(l-pirylo)-fenylo]-niaslowego za po¬ moca 5 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego.Temperatura topnienia wynosi 58°—60°C (z izo- propanolu).Uzyty jako material wyjsciowy ester etylowy kwasu 4-{3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo] - maslowego przygotowuje sie w sposób nastepujacy: c) 15 g surowego kwasu 4-(4-amino-3-chlorofe- nylo)-maslowego rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i gotuje wprowadzajac jednoczesnie chlorowodór gazowy przez cala noc pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodaje 20 ml wody z lodem i doprowadza do pH = 9—10 za pomoca oziebio¬ nego lodem roztworu wodorotlenku potasowego.Wolny aminoester ekstrahuje sie za pomoca 200 ml eteru, wyciag eterowy suszy nad potazem (tech¬ niczny weglan potasowy), odparowuje i pozosta¬ losc destyluje. Ester etylowy kwasu 4-(4-'amino- -3-chlorofenylo)-maslowego ma postac bezbarwne¬ go oleju, wrzacego w temperaturze lazni 140°C pod cisnieniem 0,005 tora. d) 14 g estru etylowego kwasu 4-i(4-amino-3- -ehlorofenylo)-maslowego, 150 ml acetonitrylu oraz 7,7 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu ogrzewa sie do wrzenia. Dodaje po tym roztwór 0,4 g kwasu p-toluenosulfonowego w 10 ml aceto¬ nitrylu i calosc utrzymuje w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostaje ciemniejsza pozostalosc, która ekstrahuje sie 300 ml eteru, wyciag eterowy przemywa 15 ml 10% kwasnego weglanu potasowego, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Otrzymany ester ety¬ lowy kwasu 4-[3-chloro-4-(l-pirylo)-fenylo]-rnaslo- wego wrze w temperaturze 140°—145°C pod cis¬ nieniem 0,005 tora i posiada n^ = 1,551. e) Uzyty jako material wyjsciowy dla przykla¬ du VI a) ester etylowy kwasu 4-{p-(l-pirylo)-ie- nylo]-maslowego moze byc równiez otrzymany w sposób nastepujacy: 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 1,4 g estru etylowego kwasu 2-{p-(l-pirylo)-ie- nyloj-acetyloocrtowego (porównaj przyklad XIV) gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin z 0,11 g sodu metalicznego w 30 ml absolut¬ nego etanolu. Nastepnie roztwór oziebia sie i zo¬ bojetnia lodowatym kwasem octowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 30 ml eteru, roz¬ twór przemywa 5 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i ponownie odparowuje. Oleista pozosta¬ losc destyluje sie w temperaturze 130°C pod cis¬ nieniem 0,002 tora. W ten sposób utrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslo- wego posiadajacy n^2 = 1,553.Przyklad VII. 2,95 g kwasu 4-[p-(l-pirylo)- -fenylo]-maslowego rozpuszcza sie w 13 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór prze¬ sacza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem przy uzyciu pompki wodnej. Pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu 4-{-p-pirylo)-fe- nylo]-maslowego o temperaturze topnienia 263°— —267°C.Przyklad VIII. 15 g estru dwuetylowego kwasu [p-(l-pirylo)-fenetylo]-malonowego wraz z 20 ml 30% roztworu wodorotlenku potasowego i 15 ml etanolu gotuje sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml wody i ekstrahuje 10 ml eteru, oddziela faze wodna i doprowadza do wartosci pH = 1—2, za pomoca stezonego kwasu solnego. Wytracone krysztaly odsacza sie, nastepnie przemywa dwu¬ krotnie po 5 ml woda i suszy w eksykatorze nad stezonym kwasem siarkowym. Surowy kwas [p- -(l-pirylo)-fenylo]-malonowy ma temperature top¬ nienia 170°—174°C z silnym wydzielaniem gazu.W ten sposób otrzymany surowy kwas z 50 mg sproszkowanej miedzi ogrzewa sie stopniowo do temperatury 180°C, az do zaniku wydzielania sie gazu (okolo 10 minut). Nastepnie z pozostalosci poreakcyjnej ekstrahuje sie kwas za pomoca 50 ml eteru. Przez odparowanie eteru i destylacje pozo¬ stalosci w rurze z rozszerzeniem kulistym w tem¬ peraturze lazni 180°—200^ pod cisnieniem 0,005 tora otrzymuje sie czysty kwas 4^[p-(l-pirylo)-fe- nylo]-maslowy o temperaturze topnienia 113°— —114°C.Stosujac podstawiony ester malonowy, jako sub¬ stancje wyjsciowa, otrzymuje sie go w sposób na¬ stepujacy: a) Bromek p-nitro-fenyloetylowy redukuje sie chlorkiem cynawym do chlorowodorku bromku p- -amino-fenyloetylowego o temperaturze topnienia 195°—200°C. b) Z 3,5 g chlorowodorku bromku p-amino-fe- nyloetylowego uwalnia sie zasade, za pomoca ste¬ zonego roztworu wodorotlenku potasowego, ekstra¬ huje ja eterem i suszy nad siarczanem magnezu.Po oddestylowaniu eteru pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze lazni 30°C, pozostaly su¬ rowy bromek p-amino-fenyloetylowy (w ilosci 2,7 g) gotuje sie z 30 ml kwasu lodowatego octo¬ wego oraz 1,8 g 2,5-dwumetoksy-czterowodorofu-69 906 17 18 ranu w lazni olejowej ogrzanej uprzednio do tem¬ peratury 130°C, w ciagu 15 iminut pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna nastepnie odparo¬ wuje sie pod cisnieniem 12 torów i pozostalosc destyluje w rurze z rozszerzeniem kulistym w temperaturze 140°—150°C pod cisnieniem 0,002 to¬ ra. Krystaliczny bromek p-(l-pirylo)-fenyloetylowy przekrystalizowuje sie z metanolu, po czym jego temperatura topnienia wynosi 101°—103°C. c) Do 0,95 g estru dwuetylowego kwasu malo- nowego, rozpuszczonego w 30 ml dwumetyloforma- midu, dodaje sie 0,3 g bromku p-(l-pirylo)-fenylo- etylowego i mieszanine reakcyjna miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze lOO^C. Po odparowaniu rozpuszczalnika w prózni pozostalosc zobojetnia sie lodowatym kwasem octowym, przenosi do 50 ml eteru i wytrzasa z 10 ml wody. Faze organicz¬ na suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje.W ten sposób otrzymuje sie surowy ester dwuety- lowy kwasu [p-(l-pirylo)-feinyloetylo]-malonowego w postaci brazowego oleju, który bez dalszego oczyszczania poddaje sie hydrolizie.Przyklad IX. 4,3 g kwasu 4-(4-amino-3- -chloro-fenylo)-maslowego (porównaj przyklad II) wraz z 3,8 g 2,5-dwuacetoksyczterowodorofuranu gotuje sie w 10 ml lodowatego kwasu octowego w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po tym mieszanine reakcyjna zageszcza sie pod cisnieniem 10 torów i pozostalosc destyluje. Kwas 4-[3-chlo- ro-4-i(l-ipirylo)-fenylo]-maslowy destyluje sie w temperaturze lazni 180°C pod cisnieniem 0,01 tora.Po przekrystalizowaniu z izopropanolu temperatu¬ ra topnienia kwasu wynosi 58°—60°C.Przyklad X. 1,9 g 2,5-dwuacetoksy-cztero- wodorofuranu miesza sie z 10 ml 0,1 ,n kwasu sol¬ nego tak dlugo, az utworzy sie homogenmy roztwór (okolo 15 minut). Otrzymany roztwór aldehydu bursztynowego dodaje sie do roztworu 1,8 g kwa¬ su 4H(p-iamiinofenylo)-maslowego i 0,9 g wodoro¬ tlenku sodowego w 12 ml wody i pozostawia na przeciag 2 godzin w temperaturze 20°C. Mieszanine reakcyjna nastepnie gotuje sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, oziebia, przesacza i zakwa¬ sza 8 ml 3 n kwasu solnego. Osad ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 50 ml eteru, polaczone wyciagi eterowe przemywa 10 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc sublimuje sie w temperaturze 130°C pod cisnie¬ niem 0,001 tora i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i wody. Kwas 4^[p-(1-pirylo)-fenylo]- -maslowy topnieje w temperaturze 113°—114°C.Przyklad XI. Przygotowany wedlug przykla¬ du Vb surowy chlorowodorek estru imidoetylowe- go kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego gotuje sie w mieszaninie 50 ml 2 n roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i 200 ml etanolu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym cisnieniem uzupelnia sie obje¬ tosc roztworu woda do 40 ml i jego wartosc pH doprowadza sie do 1—2 za pomoca 6 n kwasu solnego. Wytracony kwas odsacza sie i przekrysta¬ lizowuje z mieszaniny metanolu i wody. Czysty kwas 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowy topnieje w temperaturze 113°—114°C.Przyklad XII. 2,43 ig kwasu 3-[p-(-pirylo)- bemzoilo]-propionowego (porównaj przyklad V), 2,3 g wodorotlenku potasowego, 1,8 ml 80% wo- dzianu hydrazyny, 12 ml glikolutrójetylenowego 5 miesza sie i gotuje w ciagu 90 minut pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie wylacza sie oziebianie chlodnicy zwrotnej i podwyzsza temperature mie¬ szaniny reakcyjnej w czasie destylowywania nad¬ miaru hydrazyny do 195°C, utrzymujac te tempe- io rature przez przeciag 4 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie i doprowadza 6 n kwasem solnym do pH = 1 (okolo 6 ml). Powistaly brazowy osad odsacza sie, przemywa 15 ml wody i suszy w tem¬ peraturze 80°C otrzymujac kwas 4-[p-(l-pirylo)- 15 -fenylo]-maslowy o temperaturze topnienia 109°— —113°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu sub¬ stancja topnieje w temperaturze 111°—114°C. Kon¬ cowa sublimacja pozwala na otrzymanie czystego kwasu 4-[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowego w postaci 20 bialych krysztalów o temperaturze topnienia 113°—114°C.Przyklad XIII. 12 g welny cynkowej wy¬ trzasa sie w ciagu 5 minut z roztworem 0,9 g chlorku rteciowego w 0,6 ml stezonego kwasu sol- 25 nego i 15 ml wody. Roztwór dekantuje sie i doda¬ je do zamalgowanego cynku 7,5. ml wody, 17,5 ml stezonego kwasu solnego, 10 ml toluenu i 3 g kwasu 3-i[p-(l-pirylo)-benzoilo]-propionowego (po¬ równaj przyklad IV). Mieszanine ogrzewa sie w 30 lazni o temperaturze 150°C pod chlodnica zwrot¬ na, az do silnego wrzenia. Po 3 i 6 godzinach wprowadza sie przez chlodnice po 5 ml stezonego kwasu solnego. Po 7 godzinach (mieszanine reak¬ cyjna schladza sie i ekstrahuje okolo 100 ml chlo- 35 roformu. Oddziela faze organiczna, dwukrotnie przemywa ja woda po 15 ml, suszy nad siarczanem sodu i zageszcza. W ten sposób otrzymany produkt w postaci czerwono-brazowego oleju, destyluje sie pod cisnieniem 0,01 tora, w rurze z rozszerzeniem 40 kulistym w temperaturze pieca 160°—180°C. Otrzy¬ muje sie kwas 4-[p-(l-pirylo)- fenylo]-maslowy w postaci zóltawego oleju, który spontanicznie kry¬ stalizuje. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny ete¬ ru i ligroiny, a nastepnie z izopropanolu i po osta- 45 tecznej sublimacji, kwas topnieje w temperaturze 113°—114°C.W analogiczny sposób otrzymuje (sie kwas 4-{3- -chloro-4-t(l-pirylo)-fenylo]-maslowy o temperatu¬ rze topnienia 58°—60°C, wychodzac z 2,5 g kwasu 50 3-[3-chloro-4-(l-pirylo)-benzoilo]Hpropionowego.Przyklad XIV. 0,7 g surowego estru etylo¬ wego kwasu 2-<[p-i(l-piryIo)-fenyloetylo]-acetylooc- towego miesza sie z 20 ml 5% roztworu wodoro¬ tlenku potasowego w ciagu 6 godzin, w tempera- 55 turze 120°C. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie 30 ml wody i ekstrahuje 50 ml eteru.Faze wodna oddziela, przesacza, doprowadza do pH 1—2, za pomoca stezonego kwasu solnego. Wy¬ tracony kwas ekstrahuje sie 50 ml eteru, ekstrakt 60 eterowy przemywa 10 ml wody, suszy i zageszcza.Otrzymana krystaliczna pozostalosc destyluje sie w temperaturze 160°—180°C pod cisnieniem 0,01 tora. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzy¬ many kwas 4^[p-(l-pirylo)-fenylo]-maslowy top- 65 nieje w temperaturze 113°—114°C.69 906 19 Podstawiony ester etylowy kwasu acetylooctowe- go, jako material wyjsciowy, otrzymuje sie w spo¬ sób nastepujacy: 1,6 g estru etylowego kwasu acetylooctowego rozpuszcza sie w 30 ml dwumetyloformamidu i za¬ daje sie 0,68 g wodorku sodowego zdyspergowa- nego w oleju mineralnym (50°/o). Roztwór miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie miesza 16 godzin w temperaturze 100°C z roztworem 2,5 g bromku p- nyloetylowego (porównaj przyklad VIII) w 10 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie zobojetnia lodowatym 'kwasem octowym i zageszcza pod cisnieniem 12 torów. Pozostalosc rozpuszcza sie nastepnie w 100 ml eteru, roztwór przemywa 20 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zageszcza. Frakcja w postaci zóltawego oleju, wrzaca w 130°C temperatury lazni pod cis¬ nieniem 0,003 tora, zawiera ester etylowy kwasu 2-(p-(lHpirylo)-fenylo]-acetylooctowego, który pod¬ daje sie hydrolizie bez dalszego oczyszczania.Przyklad XV. Analogicznie do przykladu XIV 1,6 g estru etylowego kwasu 2-[3-chloro-4- -{l-pirylo)-fenyloetylo]-acetylooctowego hydrolizu- je sie z 40 ml 50°/o roztworu wodorotlenku pota¬ sowego, w ciagu 5 godzin, w temperaturze 100°C.W ten sposób otrzymuje sie kwas 4-{3-chloro-4- (l-pirylo)-fe nia 58°—60°C (z mieszaniny metanol-woda).Uzyty, jako material wyjsciowy, ester etylowy kwasu 2-{3-chloro-4-i(l-pirylo)-fenyloetylo]-acety- looctowego otrzymuje sie wedlug przykladu XIVa, w postaci brazowego oleju, wrzacego w tempera¬ turze 140°—150°C pod cisnieniem 0,001 tora, wy¬ chodzac z 7,5 g estru [3-chloro-4-i(l-pirylo)-fenylo- etylowego]-kwasu p-toluenosulfonowego (porównaj przyklad Illd), 3,2 g estru etylowego kwasu acety¬ looctowego, 1,3 g wodorku sodowego, zdyspergowa- nego (50% w oleju mineralnym), oraz 70 ml dwu¬ metyloformamidu. PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów pirylo- fenyloalkanokarboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupe -CH2- lub -CO-, Rj oznacza wodór lub atom chlorowca o liczbie ato- 20 mowej do 35 ewentualnie w postaci ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i Z maja znaczenie podane przy wzo¬ rze 1, lub jego sól, poddaje sie reakcji z monome- 5 rem lub polimerem aldehydu bursztynowego lub tez z otwarta lub cykliczna zdolna do reakcji czynna pochodna monomeru aldehydu bursztyno¬ wego i, otrzymany kwas o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze podstawiony kwas malonowy o wzorze ogólnym 4, w którym Rj i Z maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, lub jednozasadowa jego sól, ogrzewa sie, az do uwolnienia równomolowej ilos¬ ci dwutlenku wegla i otrzymany wolny kwas jed- nokarboksylowy, o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, a Ri ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku organicznym lub wodno-organicznym i, z otrzy¬ manej soli metalu alkalicznego kwasu karboksy- 1owego o wzorze ogólnym 1, ewentualnie uwalnia sie kwas karboksylowy i kwas ten lub najpierw otrzymana sól metalu alkalicznego, przeprowadza sie w inna sól z nieorganiczna lub organiczna za¬ sada.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym A oznacza grupe cyjanowa lub grupe estrowa kwasu karboksylowego lub grupe imido-estrowa, a Ri i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, hydro- lizuje sie w alkalicznym lub kwasnym srodowisku i z otrzymanej soli ewentualnie uwalnia sie kwas karboksylowy i/lub otrzymany, wolny kwas kar¬ boksylowy przeprowadza sie w sól z nieorganicz¬ na lub organiczna zasada.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym la, w któ¬ rym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1, reduku¬ je sie, a otrzymany kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. 15 20 25 30 35 40KI.12p,2 69906 MKP C07d 27/24 Qn—C^z-ch2—ch2— co—oh R. Wzór f [3}l-^^-CO-CH2—CH2—CO-OH R, Wzór Ja H,N-^Vz-CH2-CH2-C0-0H Wzór 2 2 V Z—(X, ;X-Z' X—CH HC-X' kVzo'r .? N f\7- R, Z—CH,—CH Wzór 4 CO—OH -CO-OH XO-0-R. N" f\ rU CH 2 CH Nx—CH. R, Wzor 5 U-^T^^ Z—C H2— CH2-A Ri lVzar 5 PL PL PL