Sposób wytwarzania nowych kwasów 2-fenylo-cyklo-propanokarboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 2-fenylo-cyklopropanokarbo- ksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trój- fluorometylowy, grupe nitrowa, rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiona grupe aminowa, rodnik alkilotio, rodnik alkoksylowy lub grupe hydroksy¬ lowa, Y zas oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy, rodnik cykloalifatyczny lub weglo¬ wodorowy rodnik alifatyczny, zawierajacy co naj¬ mniej jeden drugorzedowy atom wegla, badz tez odpowiedni mieszany rodnik cykloalifatyczno-ali- fatyczny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych zwlaszcza soli i estrów.Sposród wymienionych weglowodorowych rodni¬ ków alifatycznych, zawierajacych co najmniej je¬ den drugorzedowy atom wegla korzystne sa nisko- czasteczkowe nasycone rodniki alifatyczne, a zwla¬ szcza takie, jak na przyklad rodnik izopropylowy, izobutylowy i izoamylowy. Korzystne sa takze rod¬ niki cykloalifatyczne zawierajace od 5 do 7 ato¬ mów wegla, jak na przyklad rodnik cyklopenty- lowy, rodnik cykloheptylowy, rodnik cykloheksy- lometylowy, a najkorzystniejszy jest rodnik cyklo- heksylowy. Korzystnie jest takze, jezeli podstaw¬ nik X stanowi na przyklad atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy, grupe nitro¬ wa, niskoczasteczkowy rodnik alkilowy, nisko- czasteczkowa grupe dwualkiloaminowa, niskocza¬ steczkowy rodnik alkilotio, niskoczasteczkowy rod- 10 15 30 2 nik alkoksylowy lub grupe hydroksylowa. Ko¬ rzystnie jest ponadto, jezeli podstawnik X znaj¬ duje sie w pozycji meta w stosunku do cyklo- propylowej czesci zwiazku o wzorze 1, najko¬ rzystniejsze zas wlasnosci wykazuje zwiazek za¬ wierajacy jako podstawnik X atom chloru w po¬ zycji meta.Jak wspomniano powyzej, sposób wedlug wyna¬ lazku dotyczy równiez otrzymywania dopuszczal¬ nych w lecznictwie pochodnych wymienionych kwa¬ sów cyklopropanokarboksylowych, zwlaszcza ich so¬ li i estrów, przy czym korzystne jest, jezeli rodnik alkilowy takiej grupy estrowej zawiera 1—12 ato¬ mów wegla i stanowi go np. rodnik etylowy. Pod pojeciem „dopuszczalne w lecznictwie" estry wol¬ nych kwasów cyklopropanokarboksylowych nalezy rozumiec estry stosowane w srodkach farmaceu¬ tycznych i których kierunek aktywnosci farmaceu¬ tycznej nie rózni sie od wykazywanego przez wol¬ ne kwasy cyklopropanokarboksylowe. Stosowanie takich pochodnych nie zmienia zatem sposobu od¬ dzialywania danego kwasu, a wykorzystuje sie je jedynie w celu ulatwienia podawania lub formo¬ wania leków, np. przez zwiekszenie ich rozpusz¬ czalnosci. Podczas hydrolizy zachodzacej w orga¬ nizmie wydziela sie w takim przypadku wolny kwas cyklopropanokarboksylowy oraz dopuszczal¬ ny w lecznictwie alkohol, taki jak np. etanol. Wy¬ mieniony wyzej rodnik alkilowy grupy estrowej moze byc ewentualnie podstawiony w celu zwiek- 80 2683 szenia polarnosci lub rozpuszczalnosci zwiazku itp.Takimi podstawionymi rodnikami alkilowymi sa rodniki dwualkiloaminoalkilowe, na przyklad rod¬ nik dwumetyloaminoetylowy lub glicerynowy. Tego rodzaju estry traktuje sie jako calkowicie równo¬ wazne wolnym kwasom cyklopropanokarboksylo- wym.Pod pojeciem „dopuszczalne w lecznictwie sole" nalezy rozumiec sole, których kierunek aktywnosci leczniczej nie rózni sie od wykazywanego przez od¬ powiedni wolny kwas. Sole takie wytwarza sie w celu uzyskania zwiazku o rozpuszczalnosci wiek¬ szej niz w przypadku wolnego kwasu, lub tez w celu ulatwienia formowania leku. Przykladami takich zwiazków moga byc sole zawierajace jako kation metal alkaliczny, na przyklad sód lub po¬ tas, grupe amonowa ewentualnie podstawiona, na przyklad grupe dwu etanoloamonowa, badz tez ta¬ kie metale jak wapn lub glin.Nalepy zaznaczyc, ze wzór 1 obejmuje izomery geometryczne cis i trans, jak równiez izomery optyczne. Wynalazek obejmuje zatem wszystkie te izomery, mimo, ze wsród nich wystepuja róznice w skutecznosci dzialania, przy czym korzystniejsze sa izomery cis, to znaczy zwiazki, w których gru¬ pa karboksylowa i podstawiony rodnik fenylowy znajduja sie po tej samej stronie plaszczyzny pier¬ scienia cyklopropanu.Nowe zwiazki wykazuja dzialanie znieczulajace i przeciwzapalne.Od dawna istniala potrzeba otrzymywania srod¬ ków przeciwzapalnych, które leczylyby stany za¬ palne nie powodujac zadnych skutków ubocznych, co wlasnie charakteryzuje zwiazki wedlug wyna¬ lazku. Dotychczas stany zapalne leczono za pomo¬ ca sterydów wykazujacych dzialanie podobne do dzialania cortasonu. Wada leczenia tymi sterydami byly jednak niekorzystne efekty uboczne, jak za¬ klócenia w gospodarce elektrolitami, zatrzymywa¬ nie wody itp. Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest zupelnie specy¬ ficzne, rózniace sie calkowicie od dzialania stery¬ dów, dzieki czemu prawie nie obserwuje sie efek¬ tów ubocznych zwiazanych z leczeniem sterydami.W leczeniu stanów zapalnych stosowano równiez uprzednie pewne zwiazki niesterydowe, stwierdzo- no jednak, ze wykazuja one szkodliwe dzialanie uboczne powodujac owrzodzenie zoladka i jelit.Zwiazki wedlug wynalazku sa praktycznie pozba¬ wione tej wady, a zatem wykazuja duza uzy¬ tecznosc w leczeniu stanów zapalnych.Wiadomo, ze skutecznosc leku przy opóznianiu wystepowania obrzeku lapy szczura jest wprost proporcjonalna do jego skutecznosci jako srodka przeciwzapalnego. Na tym fakcie oparty jest test Carragennin Induced Infiammation (wywolywanie stanu zapalnego za pomoca karageniny) uznany za standardowy test farmakologiczny do okresla¬ nia dzialania przeciwzapalnego. Sprawdzone za po¬ moca powyzszego testu kwasy cyklopropanokarbo- tesylowe zawierajace w pozycji 2 podstawione rod¬ niki fenylowe wykazuja takie same lub nawet sil¬ niejsze dzialanie przeciwzapalne niz w przypadku 268 4 powszechnie stosowanych srodków ntesterydowych, takich jak na przyklad fenylobutazon.Te nowe zwiazki wykazuja ponadto wyrazne i skuteczne dzialanie znieczulajace. Kwasy cyklo- 5 propanokariboksylowe zawierajace w pozycji 2 podstawiony rodnik fenylowy sa zatem uzyteczne w leczeniu stainóiw zapalnych, zwlaszcza w le¬ czeniu choroby reumatycznej i zrzeszotnienia kosci, kolagenozy, zapalenia torebki stawowej, goscowego io zapalenia stawów, zapalenia kregów itp.W oparciu o wyniki testów standardowych, ta¬ kich jak wspomniany „Carragennin Paw Test", stwierdzono, ze skuteczna dawka przeciwzapalna aktywnych substancji wytworzonych sposobem we- 15 dlug wynalazku wynosi 1—20 mg na 1 kg ciezaru ciala. Podobnie stwierdzono na podstawie standar¬ dowych obserwacji farmakologicznych, takich jak „Mouse Antiwrithing Screen" (badanie objawów wystepowania bólu u myszy), ze skuteczna dawka 20 znieczulajaca równiez wynosi 1—20 mg na 1 kg ciezaru ciala. Dawke ta mozna podawac jeden raz dziennie w calosci lub tez mozna ja dzielic i po¬ dawac w okreslonych odstepach czasu w ciagu dnia, 25 Jednakze w kazdym przypadku diagnosta po¬ winien ustalac wielkosc dawki i czestotliwosc jej podawania z uwzglednieniem stanu zdrowia pa¬ cjenta.Sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie 30 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenia, a A oznacza grupe TT < £N w zwiazek o wzorze 1. 2-fenylo-l-cyjanocyklopropan, zawierajacy w gru- 36 pie fenylowej podstawniki, mozna przeksztalcic w zadany kwas lub jego sól, zhydrolizowac w obec¬ nosci kwasu albo lugu lub na drodze solwolazy przeksztalcic w ester, stosujac alkohole i prowadzac reakcje w zwykle stosowanych warunkach. 40 Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 kon- densuje sie z drugim zwiazkiem, zdolnym do przy¬ laczania grupy = CHE do podwójnego wiazania zwiazku o wzorze 3, z równoczesnym wytworzeniem 45 pierscienia cyklopropanowego. W powyzszych wzo¬ rach jeden z podstawników D i E oznacza atom wo¬ doru, a drugi grupe -COOR, przy czym R oznacza grupe alkilowa, a X i Y maja wyzej podane zna¬ czenia. 50 Sposób ten ilustruja przyklady reakcji, których przebieg uwidoczniono na schematach 2, 3, 4 i 5, na których X, Y i R maja podane uprzednio zna¬ czenia. Zgodnie ze schematem 2, ester kwasu dwu- azooctowego, na przyklad dwuazooctan etylu, dodaje 55 sie do odpowiednio podstawionego styrenu, na przy¬ klad p-cyWoheksylostyrenu, w celu utworzenia estru odpowiedniego kwasu cyklopropanokarboksylowe- go, na przyklad estru etylowego kwasu 2-/p-cyklo- heksylofenylo / - cyklopropanokarboksylowego. Re- 60 akcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, przy czym korzystne jest stosowanie nad¬ miaru wymienionej wyzej pochodnej styrenu.Dzialajac S-metylenodwualMlosulfotlenkiem, na przyklad S-metylenodwumetylosulfotlenkiem, na es odpowiednio podstawiony cynamonian, na przy-5 klad ester etylowy kwasu p-cykloheksylocynamo- nowego, w czterowodorofuranie otrzymuje sie po* zadany ester alkilowy kwasu cyklopropaaokarbo- ksylowego zawierajacego w pozycji 2 podstawiony rodnik fenylowy, na przyklad ester etylowy kwasu 2-/p- cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylo- wego (schemat 3). Zamiast S-metylenodwualkilo- sulfotlenku mozna stosowac S-metylenodwualkilo- siarczek, na przyklad S-metylenodwumetylosiarczek o wzorze CH2=S(CHj)t.Estry pozadanego kwasu 2-fenylocyklopropano- karboksylowego, na przyklad ester etylowy kwasu 2-/ p-cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylo- wego, mozna otrzymac w podobny sposób w wy¬ niku reakcji pomiedzy estrami kwasu akrylowego, na przyklad akrylanem etylu, oraz odpowiednio podstawionym S - /fenylometyleno/-dwualkilosulfo- tlenkiem, na przyklad S-/p-cykloheksylofenylome- tyleno/-dwumetylosulfotlenkiem, lub S-/fenylome- tyleno/-dwualkilosiarczkiem. Reakcje mozna pro¬ wadzic w rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przyklad dwumetylosulfotlenek, dwumetylofor- mamid lub czterowodorofuran.Odpowiednio podstawiony cynamonian, na przy¬ klad ester etylowy kwasu p-cykloheksylocynamo- nowego, mozna skondensowac z jodkiem metyle¬ nu w obecnosci katalizatora, takiego Jak na przy¬ klad katalizator cynkowo-miedziowy (schemat 4).Pozadany ester kwasu cyklopropanokarboksylo- wego zawierajacego w pozycji 2 podstawiony rod¬ nik fenylowy, na przyklad ester etylowy kwasu 2-/ p-cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylo- wego, mozna otrzymac w wyniku dodania odpo¬ wiednio podstawionego cynamonianu, na przyklad estru etylowego kwasu p-cykloheksylocynamono- wego, wraz z jednym równowaznikiem wodorku sodu do zawiesiny jodku trójalkilosulfoksonionego korzystnie jodku trójmetylosulfoksoniowego w dwu- metylosulfotlenku (schemat 5).Wprowadzenie grupy metylenowej zgodnie ze schematami 3, 4 i 5 zachodzi stereospecyficznie.Oznacza to, ze stosujac ester kwasu cis-akrylo- wego otrzymuje sie ester kwasu cis-cyklopropano- karboksylowego.Kolejny sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku opisano ponizej. Substrat zawierajacy podstawiony rodnik fenylowy, którego obecnosc pozadana jest w produkcie koncowym, oraz pola¬ czone z nim elementy strukturalne czesci cyklo- propanokarboksylowej tego produktu, wystepujace w postaci otwartego lancucha podstawionego jed¬ na lub dwoma grupami reaktywnymi poddaje sie kondensacji wewnatrzczasteczkowej, w wyniku któ¬ rej oddziela sie grupa reaktywna wraz z jednym atomem wodoru, badz tez dwie grupy reaktywne i jednoczesnie tworzy sie pierscien cyklopropa- nowy. Grupa reaktywna moze byc nieorganiczna lub organiczna grupa estrowa, najkorzystniej chlo¬ rowiec.Jako substrat stosuje sie na przyklad jeden z estrów o ogólnym wzorze 4, 5 lub 6, w których Hal oznacza atom chlorowca, a X, Y i R maja uprzednio podane znaczenia. W przypadku estrów zawierajacych dwa atomy chlorowca pozadane jest stosowanie zwiazków, w których Hal oznacza atom chloru lub bromu. Korzystne jest prowadzenie re¬ akcji kondensacji w obecnosci katalizatora, takie¬ go jak cynk i/lub miedz w rozpuszczalniku orga- s nicznym, jak na przyklad w dwumetyloformami- dzie.Inny sposób wytwarzania zwiazków wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze kwas lub ester kwasu cyklopropanokarboksylowego o ogólnym wzorze 7, 10 w którym U oznacza grupe, która mozna zamienic na podstawnik X, a X i Y maja uprzednio podane znaczenia, poddaje sie reakcji, podczas której za¬ chodzi zamiana podstawnika U na podstawnik X.Podstawnik U moze byc na przyklad grupa ami- 15 nowa, która dwuazuje sie, a nastepnie wymienia sie na atom chlorowca stosujac na przyklad znana reakcje z chlorkiem miedziawym.Jeszcze inny sposób wytwarzania zwiazków we- M dlug wynalazku, w których podstawnikiem Y jest alifatyczny rodnik weglowodorowy zawierajacy co najmniej jeden drugorzedowy atom wegla, polega na wprowadzeniu rodnika alkilowego w pozycji 4 zwiazku o ogólnym wzorze 8, w którym X i R u maja podane uprzednio znaczenia, w obecnosci ka¬ talizatora, najkorzystniej jednego z kwasów Le¬ wisa, lub stosowanego w reakcji Friedela-Craftsa, jak na przyklad A1C1* FeCl* SnCl* BF* ZnCl* HF, H,S04, P»05 i H.P04. Jako srodki alkilujace w stosuje sie halogenki alkilowe, alkeny oraz alko¬ hole, na przyklad halogenki lub alkohole: propy¬ lowy, butylowy, amylowy i cykloheksylometylowy oraz odpowiednie weglowodory nienasycone^ Na przyklad, podczas reakcji pomiedzy zwiazkiem n- w alkilowym, takim jak chlorek -propylu, oraz zwia¬ zkiem o ogólnym wzorze 8 prowadzonej w obec¬ nosci AlClt tworzy sie odpowiedni kwas 2-/p-izo- alkilofenylo/ - cyklopropanokarboksylowy, taki jak kwas 2-/p-izopropylofenylo/-cyklopropanokarboksy- 40 lowy- Nastepny sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku polega na usuwaniu atomów azotu z od¬ powiednio podstawionego zwiazku heterocyklicznego zawierajacego dwa lub cztery sasiadujace ze soba 48 w pierscieniu atomy azotu. Po usunieciu azotu powstaje odpowiednia pochodna cyklopropanu w wyniku reakcji pomiedzy pozostalymi elementami strukturalnymi, badz tez pomiedzy pozostaloscia i drugim reagentem zawierajacym brakujace ele- M menty strukturalne.W jednej z odmian tego sposobu jako substrat uzywa sie odpowiednio podstawiona pirazoline-2 zawierajaca w pozycji 3 zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa, a w pozycji 5 podstawiony rodnik fe- 55 nylowy. Taka pirazoline o ogólnym wzorze 9, w którym X, Y i R maja znaczenia podane uprzed¬ nio, ogrzewa sie wraz z wodorotlenkiem potasu i azbestem platynowym.Mozna takze usunac atomy azotu z odpowied- 60 nio podstawionego tetrazolu o wzorze ogólnym HJ, w którym X i Y maja znaczenia podane uprzed¬ nio, na drodze napromieniowania tego zwiazku w obecnosci estru kwasu akrylowego. Reakcje te mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku, ta- es kim jak na przyklad eter.88 2*8 Wyzej wymienionymi sposobami mozna otrzy¬ mac odpowiednie wolne kwasy, oraz ich estry lub sole w postaci pewnych stereoizomerów lub mie¬ szaniny stereoizomerów. W razie potrzeby pror dukty poddaje sie dalszej obróbce, obejmujacej na przyklad zmydlanie otrzymanego uprzednio estru i/lub estryfikacje tak otrzymanego wolnego kwasu, lub transestryfikacje estru, wytwarzanie odpowied¬ niej soli, otrzymywanie róznych izomerów z ich mieszaniny, i/lub ich przemiane w inne izomery.Na przyklad izomery cis i trans zwiazków we¬ dlug wynalazku mozna zwykle rozdzielic na dro¬ dze konwencjonalnej krystalizacji frakcjonowanej, badz tez, najkorzystniej, przez hydrolize estru.Ester izomeru trans hydrolizuje pierwszy, w wy¬ niku czego latwo mozna go oddzielic od izomeru cis.Pozadany izomer optyczny d lub 1 mozna wy¬ odrebnic, z mieszaniny racemicznej znanym spo¬ sobem polegajacym na wytworzeniu soli z optycz¬ nie czynna zasada, taka jak na przyklad d-l-fe- nylopropyloamiina-2. Sposób wytwarzania i rozdzie¬ lania takich soli poprzez krystalizacje frakcjono¬ wana jest dobrze znany.Ze zwiazków wytworzonych sposobami opisany¬ mi mozna otrzymywac ich stereoizomery poprzez pochodna wspólna dla obu izomerów, jak np. po¬ przez ich halogenki kwasowe.W celu otrzymania wolnego kwasu cyklopropa- nokarboksylowego zawierajacego w pozycji 2 pod¬ stawiony rodnik fenylowy mozna hydrolizowac estry za pomoca mocnej zasady, takiej jak na przyklad wodorotlenek potasowy.Wolne kwasy mozna przeprowadzac w odpo¬ wiednie sole, na przyklad dodajac dopuszczalne w lecznictwie zasady, takie jak wodorotlenek so¬ dowy lub potasowy, weglan wapniowy, lub jezeli podstawnik X oznacza grupe aminowa, dodajac dopuszczalne w lecznictwie takie kwasy, jak na przyklad kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, stearynowy, winowy, maleinowy i benzoesowy.Zwiazki stanowiace material wyjsciowy w spo¬ sobie wedlug wynalazku sa na ogól dobrze znane.W tych przypadkach, gdy zwiazek nie jest znany mozna go latwo otrzymac znanymi sposobami. Po¬ nizej opisano sposoby wytwarzania niektórych sub- stratóiw.Na przyklad, styreny o ogólnym wzorze 11, w którym Y i X maja uprzednio podane znaczenia, mozna otrzymac droga redukcji odpowiednio pod¬ stawionego acetofenonu za pomoca odpowiednich srodków redukujacych, takich jak borowodorek sodu, a nastepnie odwadniajac otrzymany karbinol za pomoca, na przyklad pieciotlenku fosforu lub kwasnego siarczanu potasowego. W ten sposób otrzymuje sie odpowiednie styreny podstawione w pozycji para (wzór 11). Przebieg reakcji przedsta¬ wiono na schemacie 6.Estry kwasu 2 -fenylocyklopropanodwukarboksy- lowego-1,1 o ogólnym wzorze 12, w którym X, R i Y maja uprzednio podane znaczenia, mozna otrzy¬ mac róznymi sposobami. Przykladowo odpowiednio podstawiony styren utlenia sie do odpowiedniego benzaldehydu za pomoca, na przyklad, nadmanga¬ nianu potasowego i jodanu sodowego. Tak otrzyma¬ ny aldehyd kondensuje sie z malonianem dwuetylu w obecnosci piperydyny jako katalizatora. W wy¬ niku kondensacji powstaje odpowiedni benzylideno- malonian, który nastepnie dodaje sie wraz z równo- 6 waznikiem wodorku sodu do zawiesiny jodku trój- metylosulfoksoniowego w dwumetylosulfotlenku.Otrzymuje sie zadany ester etylowy kwasu cyklor- poanodwukarboksylowego-1,1 zawierajacego podsta¬ wiony rodnik fenylowy w pozycji 2. Przebieg re- 10 akcji zilustrowano schematem 7.Inny sposób otrzymywania dwuestrów o ogól¬ nym wzorze 12 polega na fotolizie roztworu odpo¬ wiednio podstawionego styrenu i dwunitrylu kwa¬ su bromomalonowego w odpowiednim rozpuszczal- 15 niku, takim jak chlorek metylenu. (CF. Boldt i inni, Ber., 100 1282 (1967)). Przebieg reakcji przedsta¬ wiono na schemacie 8.Zwiazki o ogólnym wzorze 12 mozna równiez otrzymac dzialajac bromem na odpowiednio pod- 20 stawiony acetofenon w eterze, w obecnosci chlor¬ ku glinowego jako katalizatora. Otrzymany w ten sposób odpowiedni bromek fenacylu kondensuje sie nastepnie z sodomalonianem dwuetylu. Tak otrzymany odpowiedni fenacylomalonian dwuetylu 25 redukuje sie za pomoca borowodorku sodu w me¬ tanolu do odpowiedniego karbinolu, który z kolei poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w benze¬ nie, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiedni ester kwasu chloromalonowego, lub tez poddaje 30 sie reakcji z bromowodorem otrzymujac odpowied¬ ni ester kwasu bromomalonowego. Uzyskany ester reaguje nastepnie z wodorkiem sodu w czterowo- dorofuranie, w wyniku czego zostaje zamkniety pierscien cyklopropanowy. Przebieg reakcji przed- 35 stawiono na schemacie 9.Estry kwasu cynamonowego, o ogólnym wzorze 13, w którym Y. R i X maja uprzednio podane znaczenia, mozna otrzymac na drodze kondensacji odpowiednio podstawionego benzaldehydu z estrem, ^ takim jak na przyklad octan etylu, w obecnosci scdu metalicznego. Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 10. Korzystne jest prowadzenie tej reakcji w obecnosci nadmiaru estru, sladów alko¬ holu i w niskiej temperaturze, takiej jak na przy- 45 klad 0—5°C.Inny sposób otrzymywania zadanego cynamonia- nu o ogólnym wzorze 13 polega na dekarboksylacji odpowiednio podstawionego benzylidenomalonianu.Przebieg reakcji przedstawiano na schemacie 11. 50 Tetrazol o ogólnym wzorze 10 mozna otrzymac na drodze kondensacji odpowiednio podstawione¬ go benzonitrylu z azydkiem sodu.Pirazoline o ogólnym wzorze 9 mozna otrzymac w wyniku reakcji przedstawionej na schemacie 12. 55 Zwiazki o ogólnym wzorze 8, nie posiadajace podstawnika X, mozna otrzymac sposobami ana¬ logicznymi do sposobów otrzymywania zwiazków o wzorze 1.Nowe zwiazki mozna stosowac w leczeniu i la- 60 godzeniu stanów zapalnych, podajac je w leczni¬ czo skutecznych dawkach kompozycji, bedacych przedmiotem niniejszego wynalazku. Zwiazki te wykazuja równiez dzialanie znieczulajace. Moga byc stosowane oddzielnie lub w kompozycji z inny- 85 mi lekarstwami. Polaczenie zwiazków wedlug wy-80 268 9 nalazku z innymi srodkami leczniczymi pozwala uzyskac wieksza skutecznosc w leczeniu stanów zapalnych i dzialaniu przeciwbólowym.W kazdym przypadku stosuje sie odpowiedni, dopuszczalny w lecznictwie nosnik. Nosnik do¬ biera sie uwzgledniajac sposób podawania leku, wlasnosci fizyczne zwiazków, jak równiez wyko¬ rzystujac doswiadczenie farmaceutów. Korzystne jest podawanie kompozycji wedlug wynalazku do¬ ustnie, jednak mozna brac równiez pod uwage mozliwosci podawania pozajelitowego, jak i miej¬ scowego. Kompozycje zawierajace jako skladniki aktywne zwiazki wedlug wynalazku moga wyste¬ powac w postaci tabletek, kapsulek, syropów, elik¬ sirów, zawiesin, masci, kremów itp.Do sporzadzania srodków farmaceutycznych mo¬ zna stosowac tylko produkty nie reagujace ze zwiazkami wedlug wynalazku, takie jak np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, zywice, glikole polialkilenowe oraz wazeline.Podane ponizej przyklady I i II wyjasniaja spo¬ soby wytwarzania pewnych substratów, a przy¬ klady od III do XIII wyjasniaja sposoby wytwa¬ rzania nowych zwiazków.Przyklad I. Do roztworu 75,0 g 3-chloro-4- -cykloheksyloacetofenonu w 675 ml metanolu do¬ daje sie porcjami 17,2 g borowodorku sodu. Otrzy¬ many roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny, nastepnie zateza sie go do objetosci 175 ml, rozciencza woda i ekstrahuje ete¬ rem.Ekstrakt eterowy suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, a nastepnie zateza sie. Zadany produkt, 1-/3- -chloro-4-cykloheksylofenylo/-etanol, oddestylowu- je sie z roztworu w temperaturze 151—152°C pod cisnieniem 0,35 mm Hg.Przyklad II. W trójszyjnej kolbie zaopatrzo¬ nej w wkraplacz i mala kolumne frakcjonujaca umieszcza sie 1,8 g swiezo stopionego wodorosiar¬ czanu potasowego i 0,01 g Ill-rzed.-butylokate- chiny. Utrzymujac temperature lazni 230—240°C i cisnienie 10 mm Hg, dodaje sie do kolby 30 g 1-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/-etanolu otrzyma¬ nego sposobem opisanym w przykladzie L Otrzy¬ many produkt rozpuszcza sie w eterze i suszy. Na¬ stepnie oddestylowuje sie zadany produkt, 3-chlo- ro-4-cykloheksylostyren w temperaturze 115—118°C i pod cisnieniem 0,35 mm Hg.Przyklad III. 20 g nitrylu kwasu 2-/3-chlo- ro - 4 - cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylo- wego hydrolizuje sie droga ogrzewania pod chlod¬ nica zwrotna mieszaniny nitrylu, 140 ml etanolu, 100 ml wody i 2 g wodorotlenku sodowego. Po za¬ konczeniu wydzielania sie amoniaku, mieszanine utrzymuje sie jeszcze w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, nastepnie zateza sie, traktuje woda i za¬ kwasza. Otrzymana mieszanine izomerów geome¬ trycznych wolnego kwasu 2-/3-chloro-4-cykloheksy- lofenylo/-cyklopropanokarboksylowego oczyszcza sie droga krystalizacji frakcjonowanej.Przyklad IV. 10 g sproszkowanego monoestru etylowego kwasu 2-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/- -cyklopropanodwu'karboksylowego-1,1 ogrzewa sie ostroznie do momentu stopienia sie estru. Tak 10 otrzymany ester etylowy kwasu 2-/3-chloro-4-cy- kloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowego pod¬ daje sie nastepnie transestryfikacji w celu otrzy¬ mania zadanego estru butylowego kwasu 2-/3-chlo- 5 ro-4-cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylo- wego.Przyklad V. Do 58 ml suchego ksylenu ogrza¬ nego do temperatury 90°C, zawierajacego 16 g dwu- azooctanu etylu wkrapla sie, mieszajac 20,5 g 3- 19 -chloro-4-cykloheksylostyrenu. Po zakonczeniu wkraplania roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie zateza. Po¬ zadane produkty oddestylowuja w temperaturze 175—187°C pod cisnieniem 0,55 mm Hg. 15 Do roztworu 4,7 g wodorotlenku potasowego w 140 ml etanolu i 24 ml wody dodaje sie 20,8 g surowej mieszaniny estrów etylowych izomerów cis i trans kwasu 2-/3-chloro-4-cykloheksylofeny- M lo/-cyklopropanokarboksylowego. Roztwór ogrzewa 20 sie pod chlodnica zwrotna w ciagu trzech godzin, zateza sie, traktuje woda, a w koncu zakwasza.Surowa mieszanine izomerów trans i cis wolnego kwasu 2-/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/-cyklopro- panokarboksylowego oczyszcza sie droga frakcjo¬ nowanej krystalizacji. Po rekrystalizacji z acetoni- trylu otrzymuje sie czysty izomer trans o tempera- turze topnienia 171,5—173,5°C, a czysty izomer cis, o temperaturze topnienia 117—119°C otrzymuje sie M po rekrystalizacji z heksanu.Przyklad VI. 15 g 4-fenylostyrenu poddaje sie reakcji z 14,4 g dwuazooctanu etylu, a na¬ stepnie postepuje w sposób opisany w przykla¬ dzie V. Otrzymana po hydrolizie surowa miesza- 35 nine izomerów cis i trans wolnego kwasu 2-/p- -dwufenylo/-cyklopropanokarboksylowego oczyszcza sie droga frakcjonowanej krystalizacji. Po rekry¬ stalizacji z acetonitrylu otrzymuje sie czysty izomer trans o temperaturze topnienia 186—187°C, a po re- 40 krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje sie czysty izomer cis o temperaturze topnienia 151— —153°C.Przyklad VII. Roztwór 10 g metylku dwume- tylosulfoksoniowego w 300 ml czterowodorofuranu 45 oziebia sie do temperatury 0°C. Nastepnie do roz¬ tworu dodaje sie jednorazowo 25 g cis-p-fenylb- cynamonianu etylu w czterowodorofuranie. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu trzech godzin i w temperaturze nieco podwyzszo- 50 nej w ciagu 1 godziny. Pozadany ester kwasu cis- -2-/p-dwufenylo/-cyklopropanokarboksylowego od¬ dziela sie droga oddestylowania duzej ilosci czte¬ rowodorofuranu, dodania wody, ekstrakcji etero¬ wej, przemycia woda warstwy eterowej, wysusze- 55 nia, oddestylowania eteru i destylacji estru. Tak otrzymany ester hydrolizuje sie nastepnie do wol¬ nego kwasu cis-2-/p-dwufenylo/-cyklopropanokar- boksylowego.Przyklad VIII. 29 g estru etylowego kwasu 60 cis - /3-chloro - 4 - cykloheksylo/ -cynamonowego w dwumetyloformamidzie poddaje sie reakcji z 8 g metylku dumetylosulfoniowego w 300 ml dwumety- loformamidu, a nastepnie traktuje sie woda i ekstrahuje eterem. Z otrzymanym ekstraktem 65 eterowym postepuje sie w sposób opisany w przy-80 268 li kladzie VII. Otrzymuje sie kwas cis-2/3-chloro-4- -cykloheksylofenylo/-cyiklopropanokarboksylowy.Przyklad IX. Do roztworu 30 g estru propy¬ lowego kwasu ciS-/3-chloro-4-cykloheksylo/-cyna- iiionowego w 200 ml eteru, zawierajacego 2 g kata¬ lizatora cynkowo-miedziowego dodaje sie powoli, mieszajac, mieszanine 30 g jodku metylenu i 100 ml eteru. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu jednej godziny. Tak otrzymany ester propylowy kwasu cis-2-/3-chloro- -4-cykloheksyk)fenylo/-cyklopropanokarboksylowego oczyszcza sie droga rekrystalizacji, a nastepnie hy- drolizuje w celu otrzymania wolnego kwasu cis-/ 3-chloro-4 - cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarbo- ksylowego.Przyklad X. Do zawiesiny 2,4 g wodorku so¬ du w 200 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie jed¬ norazowo 22,1 g jodku trójmetylosulfoksoniowego w stanie stalym. Zachodzi reakcja egzotermiczna z wydzieleniem wodoru. Mieszanine miesza sie w ciagu 45 minut, w czasie których ustaje wydzie¬ lanie wodoru, a mieszanina osiaga temperature po¬ kojowa. Do metylku dodaje sie jednorazowo nasy¬ cony roztwór 27,2 g cis-4-fenylocynamonianu pro¬ pylu w dwumetylosulfotlenku. Zachodzi reakcja egzotermiczna. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie wylewa sie do mieszaniny kwa¬ su solnego z woda i lodem i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy i de- atyluje. Otrzymuje sie ester kwasu cis-2-/p-dwu- fenylo/ - cyklopropanokarboksylowego, który na¬ stepnie hydrolizuje sie do kwasu cis-2-/p-dwufe- nylo/-cyklopropanql£arboksylowego.Przyklad XL Roztwór 38 g estru etylowego kwasu 2 - /3- chloro-4-cykloheksylofenylo/-1,3-dwu- chloropropanokarboksylowego w 150 ml wodnego roztworu etanolu zawierajacego 14 g pylu cynko¬ wego i 2 g jodku sodowego miesza sie w ciagu trzech godzin. Ester etylowy kwasu 2-/3-chloro- -4 - cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowe- go ekstrahuje sie z mieszaniny reakcyjnej eterem, wyodrebnia z roztworu eterowego i hydrolizuje w sposób opisany w poprzednich przykladach. Otrzy¬ muje sie kwas 2-/3^chloro-4-cykloheksylofenylo/- -cyklopropanokarboksylowy.Przyklad XII. Mieszanine nasyconego roz¬ tworu 22 g estru etylowego kwasu 2-/2-chlorofe- nylo/-cyklopropanokarboksylowego w czterowodo- rofuranie, 7,8 g chlorku n-propylu i 5 g chlorku glinowego miesza sie w ten. eraturze pokojowej w ciagu trzech godzin. Tak otrzymany ester ety¬ lowy kwasu 2-/2-chloro-4-izopropylofenylo/-cyklo- propanokarboksylowego oczyszcza sie przez krysta¬ lizacje.Przyklad XIII. Roztwór 26,2 g 3-/3-chloro- -4-cykloheksylofenylo/-tetrazolu i 10 g akrylanu etylu w 300 ml czterowodorofuranu miesza sie w ciagu 2 godzin poddajac go dzialaniu promienio¬ wania ultrafioletowego. Z tak otrzymanej miesza¬ niny reakcyjnej oddestylowuje sie jak najwiecej czterowodorofuranu. Do pozostalosci dodaje sie wode, ekstrahuje eterem, odparowuje roztwór ete¬ rowy do sucha, a reszte sie rekrystalizuje. Otrzy¬ many ester hydrolizuje sie do kwasu cis-2-/3-chlo- 12 ro-4 - cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylo¬ wego.Postepujac zasadniczo w sposób opisany powy¬ zej, lecz zastepujac substraty przez odpowiednio podstawione inne zwiazki, mozna otrzymac izome¬ ry cis i trans takich kwasów, jak na przyklad kwa* 2-/ 4 -cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylo- wy, kwas 2/3-chloro-4-cykloheksylofenylo/-cyklo- propanokarboksylowy, kwas 2-/3-bromo-4-cyklohe- ksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3- -fluoro- 4 -cykloheksylofenylo/ - cyklopropanoltarbo- ksylowy, kwas 2-/2-chloro-4-cykloheksylofenylo/-cy- klopropanokarboksylowy, kwas 2-/2-bromo-4-cyklo- heksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2- /2-jodo-4-cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarbo- ksylowy, kwas 2 - /2-fluoro-4-cykloheksylofenylo/- -cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-amino-4-cy- kloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-dwuetyloami propanokarboksylowy, kwas 2-/3-aminopropylo-4- -cykloheksylofenylo/ - cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/2-dwupentyloamino-4-cykloheksylofenyló/- -cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3^trójfluoro- metylo-4-cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarbo- ksylowy, kwas 2-/3-jodo-4-cykloheksylofenylo/-cy- klopropanokarboksylowy, kwas 2-/2-trójfluoromety- lo-4-cylkloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylo- wy, kwas 2-/3-nitro-4-cykloheksylofenylo/-cyklopro- panokarboksylowy, kwas 2-/2-nitro-4- cykloheksy- lofenyloZ-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-hy- droksy-4-cyfeloheksylofenylo/-cyklopropanokarbo- ksylowy, kwas 2-/2-hydroksy-4-cykloheksylofenylo/ -cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-metylo-4- -cyWoheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/2-metylo-4-cykloheksylofenylo/-cyklopro- panokarboksylowy, kwas 2-/3-ezylo-4-cykloheksylo- fenylo/-cyWopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-bu- tylo-4-cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylo- wy, kwas 2-/3-pentylo-4-cykloheksylofenylo/cyklo- propanokarboksylowy, kwas 2-/2-propenylo-4-cy- kloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-tiometylo-4-cykloheksylofenylo/-cyklopropano- karboksylowy, kwas 2-/2-tiopropylo-4-cykloheksylo- fenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/2-tio- metylo-4-cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarbo- ksylowy, kwas 2-/3-metoksy-4-cykioheksylofenylo/- -cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/3-butoksy-4- -cykloheksylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas 2-/2-etoksy-4-cykloheksylofenylo/-cyklopropa- nokarboksylowy i kwas 2-/2-pentoksy-4-cykloheksy- lofenylo/-cyklopropanokarboksylowy.Ponadto otrzymac mozna odpowiednie kwasy 2-/ 4-cyklopentylofenylo/-cyklopropanokarboksylowe, takie jak na przyklad kwas cis-2-/3-chloro-4-cyklo- pentylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy; kwas 2- /4-cykloheptylofenylo/-cyklopropanokarboksylowe, takie jak na przyklad kwas cis-2-/3-chloro-4-cyklo- heptylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy; kwasy 2-/4-cyMoalkiloalkilofenylo/-cyklopropanokarboksy- lowe, takie jak na przyklad kwas trans 2-2/3-flu- oro-4-cykloheksylometylofenylo/-cyklopropanokar- boksylowy i kwas cis-2-/3-chloro-4-cyklopropylo- metylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy; kwasy 2- /4-izoalkilofenylo/-cyklopropanokarboksylowe, takie 10 IB 28 25 35 40 45 50 55 6080 268 13 14 "lak na przyklad kwas cis-2-/3-chloro-4-izobutylofe- nylo/-cyklopropanokairboksylowy, kwas trans-2-/3- -nitro-4^izobutylofenylo/-cyklopropanokarboksylo- wy, kwas cis-2-/3-metylo-4-izopropylofenylo/-cyklo- propanokarboksylowy, kwas cis-2-/3-hydroksy-4-izo- amylofenylo/-cyklopropanokarboksylowy, kwas cis- -2-/p-/pentylo-3/-fenylo/-cyklopropanokarboksylo- wy; kwasy 2-/4-dwiifenylo/-cyklopropamokarboksy- lowe, takie jak na przyklad kwas trans-2-/3-me- ioksy- 4 - dwufenylo/ - cyklopropanokarboksylowy, 4cwas cis-2-/p-/pentylo-3/-dwufenylo/-cyklopropa- nokarboksylowy.W podobny sposób mozna otrzymac równiez do¬ puszczalne w lecznictwie pochodne wymienionych wyzej kwasów, a zwlaszcza ich sole i estry. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL