FI56671C - Foerfarande foer framstaellning av indan-1-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

1-..1 —.1 Γο1 .... KUULUTUSJULKAISU r C C *7 1 4$J lc ™ uw4f?ÄMJMIÄWlgt35W ' »n Patent oeddelat • 9fP^ ('♦S) ^ ^ (51) Kv.ik.*/int.ci.* C 07 C 63/595 SUOMI — FINLAND (21) Pttenttlhakemu* — Patentan*öknlng 1960/73 (22) Hakemhpllvt — An*öknlngtd»g 18.06.73 (23) AlkupMvt — Glltighetsdag l8.06.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 27.12.73

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihavlk.lp.non |. kuuLJulk..,un pvm. - .. ., 7Ω

Patent- och reglsterstyrelsen Amökan utl»gd och utUkriften publicend J5U.J.1. ry " (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltat 26.06.72

Japani-Japan(JP) 63902/72 (71) Takeda Chemical. Industries, Ltd., 27» Doshomachi 2-chome, Higashi-ku,

Osalta, Japani-Japan(JP) (72) Shoji Kishimoto, Suita, Osaka, Shunsaku Noguchi, Minoo, Osaka,

Tetsuya Aono, Nagaokakyo, Kyoto, Japani-Japan(JP) (7^) Oy Borenius & Co. Ab (5*0 Menetelmä valmistaa indaani-l-karboksyylihappojohdannaisia -Pörfarande för framställning av indan-l-karboxylsyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa indaani-1-karboksyylihappo-johdannaisia, ja erikoisesti keksinnön kohteena on uusi, teollisuudessa soveltuva tapa valmistaa seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisia indaani- 1-karboksyylihappojohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joita voidaan käyttää esim. kuumetta alentavina, kipuja lieventävinä tai tulehduksia vastustavina lääkkeinä ihmisiä tai eläimiä varten: L>-pQ73

C00H

jossa kaavassa X tarkoittaa halogeeniatomia ja n on 1 tai 2.

Keksinnön mukainen menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa edellä esitettyjä yhdisteitä (I), perustuu siihen, että 6-halogeeni-indaani- 1-karboksyylihappo, jonka yleinen kaava on (III) 2 S O 6 71 jOp

X COOH

jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan seuraavan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa CH?\ 1 ' (IV) ~

(CH„) A

2 n \ , ch2/ jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja A tarkoittaa

Y

-CH=CH- tai -CI^-CH-ryhmää (tässä viimeksi mainitussa kaavassa Y tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksyyliryhmää tai sulfonihapon kaavan -OSOg-R mukaista tähdettä, jossa R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, jossa on enintään 4 hiiliatomia, fenyyliä tai alemmalla alkyyliryhmällä substituoitua fenyyliä).

Keksinnön mukaisen menetelmän soveltamiseen liittyvät reaktiot voidaan esittää seuraavalla kaavalla ___._-*> OQ ' XXp <CH2Jn< 2> COOH * ioOH 2'

II

COOH

jossa kaavassa X, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Aikaisemmin on jo esitetty muutamia tapoja yhdisteiden (I) valmistamiseksi, esim. US-patentti no 3.565.943, japanilainen patenttihakemus 3 5667 1 no 70, 287/1971, joka on kuulutettu 11.5.1972, ja saksalainen patenttihakemus no P 20 23000.6, joka on kuulutettu 5.8.1971. Näiden julkaisujen mukaan yhdisteitä (I) valmistetaan useissa reaktiovaiheissa käyttämällä lähtöaineena sykloalkyylibentseeniä (esim. sykloheksyylibentsee-niä).

Nämä tunnetut menetelmät yhdisteiden (I) valmistamiseksi eivät kuitenkaan ole erikoisen edullisia teollisuustuotannon kannalta arvosteltuina, kun on kysymys näiden yhdisteiden tuotoksesta, ja valmistusprosessien monimutkaisuudesta.

Tästä syystä ovat tämän hakemuksen keksijät suorittaneet laajoja tutkimuksia tarkoituksella kehittää uusia ja edullisia keinoja yhdisteiden (I) valmistamiseksi.

Näiden tutkimusten tuloksena keksijät ovat yllätyksellisesti todenneet, että saattamalla 6-halogeeni-indaani-1-karboksyylihappo (III) reagoimaan yhdisteen (IV) kanssa, saadaan yhdistettä (IV) vastaava alkyyli-ryhmä liitetyksi yhdisteen (III) 5-asemaan huomattavan selektiivisesti siten, että yhdistettä (I) saadaan suurena tuotoksena, eikä myöskään tapahdu yhdisteen (III) sanottavaa dialkyloitumista. Keksintö perustuu näihin havaintoihin.

Keksinnön kohteena olevia yhdisteitä (I) voidaan keksinnön mukaisella tavalla helposti valmistaa hyvällä hyötysuhteella yksinkertaisten prosessien avulla, joten keksinnön mukainen prosessi on huomattavan tehokas ja edullinen teollisuuden kannalta arvosteltuna.

Keksinnön oleellinen päätarkoitus on aikaansaada uusi teollisuus-mittakaavassa soveltuva tapa valmistaa yhdisteitä (I), ja tämä tavoite voidaan toteuttaa seuraavassa selitettävän prosessin avulla.

Edellä mainituissa yleisissä kaavoissa voi symbolien X ja Y edustamana halogeenina olla esim. kloori, bromi tai jodi. Näiden halogeeniato-mien parista suositaan käytännöllisistä syistä klooria ja bromia. Symbolin R edustamana alempana alkyyliryhmänä voi olla esim. metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä, butyyli-, sek. butyyli- tai tert.butyyliryhmä. Symbolin R edustamaan fenyyliryhmään substituoitu alempi alkyyliryhmä on samaa kuin symbolin R edustama alempi alkyyli-ryhmä, ja se voidaan substituoida fenyyliryhmän R mihinkä tahansa 56671 * γ f haluttuun asemaan. Siinä tapauksessa, että A tarkoittaa -C^-CH-ryhmää, jossa kaavassa Y on kaavan -OSC^-R mukainen sulfonihappo-tähde, ja erikoisesti siinä tapauksessa, että yhdiste (IV) on sellaisen sykloalkanolin sulfonaatti, jonka kaava on

j 2 n -OH

jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä, käytetään käytännöllisistä syistä sulfonaattien parista sykloalkanolien metaanisulfonaatte-ja, etaanisulfonaatteja, bentseenisulfonaatteja ja p-tolueenisulfo- _ naatteja.

Kaavan III mukainen lähtöyhdiste saadaan halogenoimalla yhdiste (II).

Tämä halogenointi voidaan sopivasti suorittaa siten, että molekyylinen halogeeni saatetaan vaikuttamaan yhdisteeseen (II) Friedel-Craft-tyyppisen katalyytin läsnäollen liuottimessa. Katalyyteista mainittakoon esimerkkeinä metallihaloidit, kuten alumiinikloridi, antimoni-pentakloridi, ferrikloridi, titaanitetrakloridi, tinatetrakloridi, sinkkikloridi, kuparikloridi, jne., rautajauhe, booritrifluoridi, jne. Ferrikloridi soveltuu käytettäväksi erikoisen hyvin. Tämän katalyytin määrä on noin 0,5...noin 2 moolia, sopivasti noin 1 mooli yhdisteen (II) moolia kohden. Reaktio-olosuhteista riippuen on molekyylisen halogeenin määrä yleensä noin 1...noin H moolia, sopivasti noin 1...noin 2 moolia yhdisteen (II) moolia kohden. Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, hiilitetrakloridi, kloroformi, tetrakloorietaani, — jne., nitrometaani, asetonitriili, etikkahappo, jne., jolloin aseto-nitriili erikoisen hyvin soveltuu käytettäväksi. Reaktiolämpötila on yleensä rajoissa noin O...noin 60 °C, yleensä noin O...noin 30 °C. Keksinnön mukaisessa prosessissa saadaan edellä mainitun halogenoinnin avulla halogeeniatomi liitetyksi erittäin selektiivisesti lähtöyhdis-teen (II) 6-asemaan.

Keksinnön mukaan yhdiste (III) saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) sykloalkyylihaloidin, sykloalkanolin tai sen sulfonaatin kanssa, tai yleisen kaavan (IV) sykloalkeenin kanssa, joka toimii reaktion alkyloimisaineena. Tämä alkylointi suoritetaan sopivasti katalyytin ja liuottimen läsnäollen. Esimerkkeinä katalyyteista mainittakoon 5 56671

Friedel-Craft-tyyppiset katalyytit ja epäorgaaniset hapot. Esimerkkeinä näistä Friedel-Craft-tyyppisistä katalyyteista mainittakoon metalli-haloidit, kuten alumiinikloridi, antimonipentakloridi, ferrikloridi, titaanitetrakloridi, fluorivety, booritrifluoridi, jne. Esimerkkeinä mainituista epäorgaanisista hapoista mainittakoon rikkihappo, poly-fosforihappo ja senkaltaiset. Sopivina esimerkkeinä mainituista liuottimista esitettäköön dikloorimetaani, dikloorietaani, tetrakloorietaani, hiilidisulfidi, n-heksaani, jne. Rikkihappoa, fluorivetyä, polyfosfori-_ happoa tai senkaltaista voidaan myös käyttää suurin määrin, jolloin tämä yhdiste toimii sekä liuottimena että katalyyttina. Reaktiolämpö-tila on yleensä rajoissa noin Ο.,.ηοίη 40 °C.

Siinä tapauksessa, että alkyloimisaineena käytetään sykloalkyyli-haloideja, käytetään katalyytteina sopivasti metallihaloideja, kuten alumiinikloridia, antimonipentakloridia ja ferrikloridia, kun taas siinä tapauksessa, että alkyloimisaineena käytetään sykloalkanoleja, sykloalkanolin sulfonaatteja tai sykloalkeeneja, käytetään katalyyttina metallihaloideja, rikkihappoa, fluorivetyä, polyfosforihappoa, tai booritrifluoridia. Sykloalkyylihaloideja tai sykloalkeeneja käytettäessä on katalyytin edullinen määrä noin 1...3 moolia yhdisteen (III) moolia kohden, ja noin 2...noin 10 moolia yhdisteen (III) moolia kohden siinä tapauksessa, että käytetään sykloalkanoleja tai niiden sulfonaatteja. Siinä tapauksessa, että alkyloimisaineina käytetään yhdisteitä (IV), joissa A on Y , toisin sanoen sykloalkyyli- -ch2-ch- haloideja, sykloalkanoleja tai näiden sulfonaatteja, on käytettävä määrä noin 1...noin 10 moolia yhdisteen (III) moolia kohden, kun ~ taas siinä tapauksessa, että samaan tarkoitukseen käytetään sellaisia yhdisteitä (IV), joissa A on -CH=CH-, toisin sanoen sykloalkeeneja, on käytettävä määrä noin 1...noin 5 moolia yhdisteen (III) moolia kohden. Edellä mainituista sykloalkyloimisaineista ovat sykloalkano-lit käytännöllisistä syistä erikoisen suosittuja.

Edellä mainitun alkyloinnin tuloksena saadaan sykloalkyyliryhmä liitetyksi yhdisteen (III) 5-asemaan huomattavan selektiivisesti, ja lisäksi voitetaan se etu, että ei tapahdu yhdisteen (III) mitään sanottavaa disykloalkyloitumista.

Täten muodostunut yhdiste (I) voidaan helposti eristää soveltamalla 5667 1 6 ennestään tunnettuja eristämis- ja puhdistusmenetelmiä, esim. uuttamista, uudelleenkiteyttämistä, tislausta, kromatografointia, jne.

Siinä tapauksessa, että keksinnön kohteena oleva yhdiste (I) on saatu vapaana, voidaan se tarpeen mukaan muuttaa suolaksi jotain ennestään tunnettua menetelmää käyttäen. Esimerkkeinä yhdisteen (I) suoloista mainittakoon orgaaniset amiinisuolat, epäorgaaniset suolat, metalli-suolat, jne., jolloin metallina voi olla esim. natrium, kalium, alumiini tai kalsium. Esimerkkeinä orgaanisesta amiinista mainittakoon hydroksyyliryhmällä substituoidut alemmat alkyyliamiinit, esim. etanoli- _ amiini, dietanoliamiini, jne., alemmat alkyyliamiinit, esim. dimetyyli-amiini, dietyyliamiini, jne., sykliset amiinit, esim. piperatsiini, piperidiini, jne., ja alemmat aralkyyliamiinit, esim. fenetyyliamiini, α-metyylibentsyyliamiini, jne. Epäorgaanisena suolana voi olla esim. ammoniumsuola. Jos päinvastoin keksinnön kohteena oleva yhdiste (I) on saatu suolana, voidaan se haluttaessa muuttaa vapaaksi karboni-hapoksi jotain ennestään tunnettua menetelmää soveltamalla.

Keksinnön mukaisella tavalla valmistetut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat kuumetta alentavia, kipuja lieventäviä ja tulehduksia vastustavia vaikutuksia, joten ne soveltuvat käytettäviksi vastaavina lääkkeinä. Siinä tapauksessa, että yhdistettä (I) käytetään esim. kuumetta alentavana, kipuja lievittävänä tai tulehduksia vastustavana lääkkeenä, voidaan sitä antaa potilaille annoksina, jotka ovat noin 5 mg...noin 500 mg vuorokaudessa täyskasvuisille henkilöille, jolloin lääkkeet voidaan antaa tabletteina, kapseleina, jauheina, jne., — tai ihonalaisina noin 5...200 mg tehollista yhdistettä sisältävinä ruiskeina, edelleen peräpuikkoina, jne.

Lähtöyhdistettä (II) voidaan valmistaa tavalla, joka on selitetty julkaisussa Journal of Chemical Society, 3257 (1953).

Keksinnön havainnollistamiseksi esitetään seuraavat esimerkit, joissa osat ovat paino-osia, ellei muuta sanota, ja osien ja tilavuusosien suhde vastaa grammojen ja millilitrojen suhdetta.

Esimerkki 1 4,9 osaa indaani-1-karbonihappoa liuotetaan 60 tilavuusosaan aseto-nitriiliä, ja saatuun liuokseen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 4,3 osaa klooria 50 tilavuusosassa asetonitriiliä, jolloin samalla 5667 1 7 sekoitetaan ja jäähdytetään jääveden avulla. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia, jääveden avulla yhä jäähdyttäen, ja tämän jälkeen vielä 7 tuntia 10...20 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseokseen johdetaan typpikaasua 30 minuutin aikana. Tämän jälkeen asetonitriili poistetaan alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alennetussa paineessa.

Jäännös kiteytetään uudelleen 90 tilavuusosasta n-heksaania, jolloin — 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 116...121 °C:ssa. Tuotos 52%. Edelleen n-heksaanista uudelleen-kiteyttämällä saadaan kiteitä, jotka sulavat 125...127 °C:ssa. Alku-_ aineanalyysi (yhdisteelle C^gHgC^Cl) C (%) H (%) Cl(%)

Laskettu 61,05 4,61 18,03

Todettu 60,85 4,53 17,97

Esimerkki 2 8,1 osaa ferrikloridia ja 8,1 osaa indaani-1-karboksyylihappoa lisätään 100 tilavuusosaan asetonitriiliä, jolloin sekoitetaan ja jäähdytetään jääveden avulla. Täten saatuun seokseen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 4,3 osaa klooria 86 tilavuusosassa asetonitriiliä. Seosta sekoitetaan jäähdyttäen jään avulla 5 tuntia, minkä jälkeen lisätään vielä liuos, jossa on 1,1 osaa klooria 21 tilavuusosassa asetonitriiliä.

—- Koko täten saatua seosta sekoitetaan 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktio- seokseen johdetaan 30 minuutin aikana typpikaasua, minkä jälkeen lisätään 100 tilavuusosaa 7-prosenttista kloorivetyhappoa. Saatu seos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin lämpötila pidetään 40 °C:n alapuolella. Sen jälkeen, kun suurin osa asetonitriilistä on poistettu, lisätään reaktioseokseen kloorivetyhappoa, minkä jälkeen täten saatu seos uutetaan eetterillä. Uutos pestään vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatin avulla. Eetteri poistetaan alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännös kiteytetään uudelleen 300 tilavuusosasta n-heksaania, jolloin 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 118...123 °C:ssa. Tuotos 78%. Jälleen n-heksaanista uudelleen kiteyttämällä saadaan kiteitä, jotka sulavat 125...127 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C^HgOjCl) 56671 8 C(%) H (%) Cl(%)

Laskettu 61,08 4,61 18,03

Todettu 61,22 4,58 15,25

Esimerkki 3 5 osaan ferrikloridia lisätään 100 tilavuusosaa hiilidisulfidia, ja saatuun seokseen lisätään 2 osaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa ja 5 osaa sykloheksyylikloridia, jolloin samalla sekoitetaan ja jäähdy- _ tetään jääveden avulla. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä 9 tuntia,minkä jälkeen lisätään 200 tilavuusosaa 7-prosenttista kloori-vetyhappoa, ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä ja uutetaan sitten natriumhydroksidin 2,5prosenttisella vesiliuoksella.

Uutos pestään eetterillä, ja tehdään happameksi laimean kloorivety-hapon avulla, minkä jälkeen uutetaan metyyliasetaatilla. Uutos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään pieni määrä n-heksaania, ja muodostunut sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin 6-kloori-5-syklo-heksyyli-indaani-1-karboksyylihappo saadaan vaaleankellertävinä kiteinä. Tuotos 50%. Lisätään pieni määrä aktiivihiiltä, minkä jälkeen kiteet kiteytetään uudelleen n-heksaanista niin, että saadaan värittömiä kiteitä, jotka sulavat 149...151 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C^gHgC^Cl) C (%) H(%) Cl(%)

Laskettu 68,94 6,87

Todettu 68,77 6,81

Esimerkki 4 ~~

Seokseen, jossa on 5 osaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa ja 4 osaa syklohekseeniä, lisätään 30 tilavuusosaa nestemäistä fluori-vetyä ja seosta sekoitetaan suljetussa astiassa tunnin ajan, jolloin lämpötila pidetään vakiona 20 °C:ssa. Reaktion päätyttyä fluorivety haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännös liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään vedellä ja uutetaan sitten natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Uutos pestään eetterillä ja tehdään happameksi laimean kloorivetyhapon avulla. Muodostunut sakka uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään pienellä määrällä n-heksaania, ja muodostuneet 5667 1 9

kiteet otetaan talteen suodattamalla, jolloin 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani-1-karboksyylihappo saadaan melkein värittöminä kiteinä, jotka sulavat 140...145 °C:ssa. Tuotos 57%. n-heksaanista uudelleen kiteyttämällä saadaan värittömiä kiteitä, jotka sulavat 149...151 °C:ssa. Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C^g^gC^CD

C (%) H (%)

Laskettu 68,94 6,87

Todettu 68,88 6,79

Esimerkki 5 25 tilavuusosaan rikkihappoa lisätään 5 osaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa, jolloin sekoitetaan ja jäähdytetään jääkylvyn avulla. Sen jälkeen, kun lähtöaineet ovat täydellisesti liuenneet, lisätään muodostuneeseen liuokseen tiputtaen 7,0 osaa sykloheksanolia. Tämän lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetaan ja jäähdytetään jään avulla 2 tuntia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadetaan jäähän ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros uutetaan edelleen natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella, ja uutos pestään eetterillä ja tehdään happameksi kloorivetyhapon avulla. Muodostunut sakka liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään n-heksaanista, jolloin 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani-1-—· karboksyylihappo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 147...150 °C: ssa. Tuotos 68%. n-heksaanista uudelleen kiteyttämällä saadaan kiteitä,jotka sulavat 149...151 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C.j gH.j gC^Cl) C (%) H (%)

Laskettu 68,94 6,87

Todettu 68,90 6,93 Käyttämällä tämän esimerkin reaktiossa sykloheksanolin asemesta syklo-pentanolia saadaan samanlainen tulos. Täten saadun 6-kloori-5-syklo-pentyyli-indaani-1-karboksyylihapon alkuaineanalyysi on (yhdisteelle C15H17°2C1) C (%) H (%) Cl(%) i

Laskettu 68,05 6,47 13,39 )

Todettu 67,78 6,43 13,27 \ t 56671 10

Esimerkki 6 90 tilavuusosaan n-heksaania lisätään 3,0 osaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa ja 9,0 osaa sykloheksanolia, ja saatuun reaktioseok-seen lisätään booritrifluoridia, jolloin sekoitetaan ja jäähdytetään jään avulla. Booritrifluoridin saavutettua kyllästymispisteen sekoitetaan reaktioseosta huoneenlämmössä 5 tuntia. Tämän jälkeen liika booritrifluoridi poistetaan ja jäljelle jäänyt reaktioseos kaadetaan jäähän ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros uutetaan natriumhydroksi-din 5-prsenttisella vesiliuoksella ja uutos pestään eetterillä ja tehdään happameksi kloorivetyhapon avulla. Täten saatu seos uutetaan eetterillä, ja eetteriuutos pestään natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös kiteytetään n-heksaanista, jolloin 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani-1-karboksyylihappo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 141...148 °C:ssa. Tuotos 50%. n-heksaanista uudelleenkiteyttämällä saadaan kiteitä, jotka sulavat 148...150 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C,| gH,| gOjCl) C (%) H (%)

Laskettu 68,94 6,87

Todettu 69,11 7,01

Esimerkki 7 5,3 osaan alumiinikloridia lisätään 50 tilavuusosaa dikloorimetaania, ja saatuun seokseen lisätään 2 osaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa, jolloin sekoitetaan ja jäähdytetään jään avulla. Tämän jälkeen _ lisätään saatuun seokseen pieninä erinä 6,3 osaa sykloheksyyli-p-tolueenisulfonaattia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämmössä 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 200 tilavuusosaa 7-prosenttista kloorivetyhappoa, ja koko seos uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä ja uutetaan kahdesti 100 tilavuusosalla natriumhydroksidin 5-prosenttista vesiliuosta. Uutos pestään eetterillä ja tehdään happameksi laimean kloorivetyhapon avulla. Saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaaan alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännökseen lisätään pieni määrä n-heksaania. Muodostunut sakka otetaan talteen suodattamalla, 5667 1 11 jolloin 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani-1-karboksyylihappo saadaan kiteinä, jotka sulavat 142...149 °C:ssa. Tuotos 54%.

Alkuaineanalyys i C (%) H (%)

Laskettu 68,94 6,87

Todettu 68,88 6,81

Esimerkki 8

Seokseen, jossa on 4 osaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa ja 3 osaa syklopenteeniä, lisätään 40 tilavuusosaa fluorivetyä, ja täten saatua seosta sekoitetaan suljetussa astiassa 2,5 tuntia, jolloin """ jäähdytetään jään avulla. Tämän jälkeen fluorivety haihdutetaan alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään vettä ja eetteriä.

Seosta ravistetaan perusteellisesti, eetterikerros pestään vedellä ja uutetaan sitten natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Uutos pestään eetterillä ja tehdään happameksi laimean kloorivetyhapon avulla. Tämän jälkeen saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan kiteinen jäännös. Kiteyttämällä uudelleen 10 tilavuusosasta n-heksaania 6-kloori-5-syklopentyyli-indaani-1-karboksyylihappo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 121...126 °C:ssa. Tuotos 55%. n-heksaanista jälleen uudelleenkiteyttämällä saadaan kiteitä, jotka sulavat 129...

__ 131 °C: ssa.

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C^gHyOgCl) C (%) H (%)

Laskettu 68,05 6,47

Todettu 68,22 6,44

Esimerkki 9 8.1 osaan ferrikloridia lisätään 300 tilavuusosaa hiilitetrakloridia ja täten saatuun reaktioseokseen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 8.1 osaa indaani-1-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa dikloori-metaania, jolloin sekoitetaan ja jäähdytetään jääveden avulla. Täten saatuun seokseen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 8,8 osaa bromia 20 tilavuusosassa hiilitetrakloridia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 3,5 tuntia, jolloin jäähdytetään jääveden avulla, minkä 5667 1 1 2 vielä sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseokseen lisätään 500 tilavuusosaa 7-prosenttista kloorivetyhappoa, ja saatu seos uutetaan 500 osalla kloroformia. Kloroformikerros pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saadaan kiteinen jäännös. Kiteyttämällä uudelleen 250 tilavuusosasta sykloheksaania 6-bromi-indaani-1-karboksyyli-happo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 139...141 °C:ssa.

Tuotos 70%. Sykloheksaanista uudelleen kiteyttämällä saadaan kiteitä, jotka sulavat 142...144,5 °C:ssa. ~

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C,j qH.j gi^Br) C (%) H (%) Br (%)

Laskettu 49,81 3,76 33,15

Todettu 49,71 3,66 33,38

Esimerkki 10 25 tilavuusosaan väkevää rikkihappoa lisätään 5 osaa 6-bromi-indaani- 1-karboksyylihappoa, jolloin sekoitetaan ja jäähdytetään jääveden avulla. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään tiputtaen 30 minuutin aikana 7 tilavuusosaa sykloheksanolia 20...25 °C:ssa ja seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 4 tuntia. Saatu reaktioseos kaadetaan suureen määrään jäävettä ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä ja uutetaan natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Uutos pestään eetterillä ja tehdään happameksi laimean kloorivetyhapon avulla. Muodostunut sakka uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos pestään natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa siten, että saadaan jäännös. Tätä jäännöstä käsitellään 100 tilavuusosalla n-heksaania, ja muodostunut sakka otetaan talteen, jolloin 6-bromi-5-sykloheksyyli-indaani-1-karboksyyli- happo saadaan värittöminä kiteinä, jotka sulavat 158___162 °C:ssa.

Tuotos 56%. n-heksaanista vielä kerran uudelleenkiteyttämällä saadaan kiteitä, jotka sulavat 161...164 °C:ssa. Saatua yhdistettä puhtaaseen näytteeseen sekoitettaessa ei sulamispiste laske. Alkuaineanalyysi (yhdisteelle C^gH^gC^Br) C (%) H (%) Br (%)

Laskettu 59,47 5,93 24,73

Todettu 59,53 5,85 24,55 13 56671

Esimerkki 11

Seokseen, jossa on 32,4 osaa indaani-1-karboksyylihappoa ja 32,4 osaa ferrikloridia 130 tilavuusosassa asetonitriiliä, lisätään tiputtaen liuos, jossa on 21,3 osaa klooria 190 tilavuusosassa asetonitriiliä, jolloin sekoitetaan tunnin ajan ja jäähdytetään jääveden avulla. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan vielä 1,5 tuntia, jolloin edelleen jäähdytetään. Reaktioseos kaadetaan jäähän ja muodostunut sakka otetaan talteen,pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan _ raakaa 6-kloori-indaani-1-karboksyylihappoa, joka liuotetaan 170 tila-vuusosaan väkevää rikkihappoa ja samalla jäähdytetään jääveden avulla. Liuokseen lisät-än 1,5 tunnin aikana tiputtaen 45 tilavuusosaa syklo-heksanolia, jolloin sekoitetaan. Reaktioseosta sekoitetaan vielä huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan jäähän ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja uutetaan natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Uutos pestään bentseenillä ja tehdään happameksi kloorivetyhapon avulla. Saatu liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään n-heksaanilla, jolloin saadaan 6-kloori-5-syklo-heksyyli-indaani-1-karboksyylihappo. Tuotos 57%. Jälleen n-heksaanista uudelleenkiteyttämällä saadaan värittömiä kiteitä, jotka sulavat 149...150 °C:ssa. Kun nämä kiteet sekoitetaan erikseen valmistettuun puhtaaseen näytteeseen, ei seoksen sulamispiste alene.

Alkuaineanalyysi (yhdisteelle ^ gH,j gf^Cl) C (%) H (%)

Laskettu 68,94 6,87 ~ Todettu 68,61 6,79

Esimerkki 12 Natriumsuolan valmistus

Liuokseen, joka sisältää 1,394 osaa 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani- 1-karboksyylihappoa 30 tilavuusosassa kuivaa etanolia, lisätään tiputtaen alkoholaattiliuosta, joka on valmistettu 0,115 osasta metallista natriumia ja etanolista. Seosta ravistetaan hyvin ja sen annetaan seistä vähän aikaa, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 50 tilavuusosaa asetonia ja seos saa seistä yli yön, jolloin kiteitä erottuu. Kiteet pestään asetonilla ja tuotteeksi saadaan 1,60 osaa raakatuotettä,joka on 6-kloori-5-syklo- 56671 14 heksyyli-indaani-1-karboksyylihapon natriumsuola. Kiteytetään uudelleen kidevesipitoisesta asetonista, jolloin saadaan kiteitä, jotka pehmenevät 83...95 °C:ssa, mutta eivät sula kokonaan tätä korkeammassa lämpötilassa.

Esimerkki 13

Alumiinisuolan valmistus

Liuokseen, joka sisältää 1,2 osaa natriumhydroksidia 120 osassa vettä lisätään sekoittaen 84, osaa 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani-1- ~ karboksyylihappoa huoneen lämpötilassa. Seos saa seistä yli yön ja suodatetaan sen jälkeen. Suodatteeseen lisätään tiputtaen ja sekoittaen vesiliuosta, jossa on 2,4 osaa alumiinikloridin kidevesipitoisia kiteitä. Näin saadut kiteet kerätään suodattamalla, pestään vedellä, etanolilla ja sitten asetonilla ja saadaan 6-kloori-5-sykloheksyyli-indaani-1-karboksyylihapon alumiinisuolan kiteitä, jotka sulavat korkeammassa lämpötilassa kuin 240 °C.

Claims (1)

1. ia 50671 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa yhdistettä, jonka yleinen kaava on ÖTÄ? COOH jossa kaavassa X tarkoittaa halogeeniatomia ja n on 1 tai 2, tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on ,£X? COOH jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on ^ CH2\ ‘“Λ \ \ CV — jossa kaavassa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja A tarkoittaa -CH=CH- Y » tai -C^-CH-ryhmää (jossa kaavassa Y tarkoittaa halogeeniatomia, hydroksyyliryhmää tai kaavan -OSOj-R mukaista sulfonihappotähdettä, jossa viimeksi esitetyssä kaavassa R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, jossa on enintään H hiiliatomia, fenyyliä tai alemmalla alkyyliryhmällä substituoitua fenyyliä).