FI81782B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81782B FI81782B FI871353A FI871353A FI81782B FI 81782 B FI81782 B FI 81782B FI 871353 A FI871353 A FI 871353A FI 871353 A FI871353 A FI 871353A FI 81782 B FI81782 B FI 81782B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- oxo
- formula
- compounds
- iii
- Prior art date
Links
- FSXXIZVBPWNJGV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-(2-phenylethenylsulfonyl)pyrrolidin-2-one Chemical class OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 FSXXIZVBPWNJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABAUZPSEXCYJLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C=CS(Cl)(=O)=O)C=C1 ABAUZPSEXCYJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONWRSBMOCIQLRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 ONWRSBMOCIQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1 ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAKFPYIAROCGIF-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1 QAKFPYIAROCGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPBUKZHFIMVDBV-UHFFFAOYSA-N 5-propoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCOC1CCC(=O)N1 QPBUKZHFIMVDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VULIHENHKGDFAB-UHFFFAOYSA-N Pterolactam Chemical compound COC1CCC(=O)N1 VULIHENHKGDFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N (e)-2-phenylethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAJUNQAHRZLI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethenylsulfonyl)-5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 XNSAJUNQAHRZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJCFQUNEIBKJP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethenylsulfonyl]-5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PUJCFQUNEIBKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZYYQQIBHXXNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylphenyl)ethenylsulfonyl]-5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 PCZYYQQIBHXXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWLOBIFPHPJEEU-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)ON1CCCC1=O OWLOBIFPHPJEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWURZOCIKRPZCG-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-(2-phenylethenylsulfonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 RWURZOCIKRPZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDRHQMJVGPJMF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C(OC)C=C1 CMDRHQMJVGPJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKXCRFTMISRHG-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[2-(4-nitrophenyl)ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZBKXCRFTMISRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICXYPJUWXPHHT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[2-(4-phenylphenyl)ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QICXYPJUWXPHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIAQBMQDKBKH-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WJEIAQBMQDKBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVYBXZZJPHTDB-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(2-phenylethenylsulfonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LQVYBXZZJPHTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVZDYLDLSCTOJ-UHFFFAOYSA-N 5-pentoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCOC1CCC(=O)N1 AJVZDYLDLSCTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSKXVFGSTYKEM-UHFFFAOYSA-N CCCCCC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCCC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC2=CC=CC=C2 WUSKXVFGSTYKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
χ 81782
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sty- reenisulfonyyli-2-okso-5-hydroksipyrrolidiini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 (I) so9 I 1
CH
k
R
15 jossa Rj^ on suoraketjuinen tai haarautunutta alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 8 hiiliatomia; ja R on fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomia sisältäväl-20 lä alkoksiryhmällä tai N02-, CF3- tai fenyyliryhmällä.
Kaksoissidoksen geometria voi olla trans tai cis. Keksintö koskee sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista, jossa kaksoissidoksen geometria on trans tai cis, että geometrialtaan trans ja cis olevien yhdis-25 teiden seosten valmistamista.
Alkyyliryhmällä tarkoitetaan esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyy-li-, terbutyyli- tai n-pentyyliryhmää.
Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä kaavan (I) 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on fenyy-liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu alkoksiryhmällä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, esimerkiksi metoksi-.. ryhmällä.
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä 35 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R
on etyyllryhmä.
2 81 782
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä esimerkissä 2 ja sitä seuraavissa esimerkeissä kuvattujen yhdis-5 teiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne hidastavat ehdollisen väistämisreaktion häviämistä, ne hidastavat opitun reaktion häviämistä. Ne parantavat huomiokykyä, valppautta ja 10 muistia.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää lääkkeinä ja etenkin hoidettaessa älyllistä tai hermostollista heikkoutta, muistinmenetystä, vanhenemista, henkistä liikarasitusta.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti esimerkin 1 mukainen yhdiste.
Tavanomainen annostus riippuu taudin aiheuttajasta, hoidettavasta potilaasta ja annostustavasta, se voi olla 50-3000 mg/vrk esimerkiksi 150-1500 mg/vrk yhtenä tai 20 useampana annoksena esimerkin 1 yhdisteelle suun kautta annosteltuna.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää niitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, joissa yhdiste on vaikuttavana aineena.
25 Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä yleisesti ihmislääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, ra-keina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; ne val-30 mistetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Vaikuttava(t) aine(et) voidaan sekoittaa näissä valmisteissa yleisesti käytettäviin täyteaineisiin sekoitettuina kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, eläin- tai 35 kasvirasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, eri-
II
3 81782 laisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattorei-hin, säilöntäaineisiin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmälle, joka on keksinnön kohteena, on tunnusomaista, että 5 kaavan (11) mukainen yhdiste: R1°^>0 (II)
10 I
H
jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: RCH=CH-S02Hal (III) jossa Hai esittää kloori- tai bromiatomia ja R merkitsee 20 samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste.
Eräässä keksinnön mukaisessa parhaassa toteuttamistavassa kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan 25 a) vahvan emäksen kuten butyylilitiumin tai alkaa- lihydridin, kuten natriumhydridin läsnäollessa, b) liuottimessa, joka on jokin seuraavista: tetra-hydrofuraani, bentseeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisul-foksidi, dietyleeniglykolin monoetyylieetteri tai diety-30 leeniglykolin dietyylieetteri.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu julkaisuissa Tetrahedron 31, 1437 (1975), Tfetrahedron 41, 2007 (1985) tai 35 Synthesis (4) 315-17 (1980).
4 81782 5-n-propyylioksipyrrolidin-2-oni ja 5-isopropyyli-oksipyrrolidin-2-oni ovat kuitenkin uusia yhdisteitä.
Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja, 5 niitä voidaan valmistaa julkaisussa CA 47 3262 c (1953) kuvatulla menetelmällä.
4-metoksistyreenisulfonyylikloridi on kuitenkin uusi yhdiste.
Farmakologinen tutkimus 10 Akuutti toksisuus ja käyttäytyminen
Olemme käyttäneet koirashiiriä (CDX Charles Rivers), joiden paino on 22-23 g ja joita on pidetty paastolla 16 tuntia. Yhdisteitä on annettu normaalisti niille suun kautta 1000-500-250 mg:n annoksina/kg.
15 Yhdisteiden vaikutusta eläinten käyttäytymiseen on tutkittu Irvinin kuvaamalla menetelmällä (Psychopharmaco-logia 13, 222-257, 1968) ensimmäisten 8 tunnin ja 24. tunnin aikana.
Kuolleisuus arvioidaan 7 päivän aikana hoidon alet- 20 tua.
Näin mitattu LD50 arvo on suurempi kuin 1000 mg/kg esimerkeissä 1-9 kuvatuille yhdisteille.
Oppiminen ja muistaminen
Olemme käyttäneet koirashiiriä (CDj Charles Rivers), 25 joiden paino on 25-30 g. Eläimet on pantu valoisaan osaan laatikkoa, jossa on kaksi osastoa, joita yhdistää aukko (F. Barzaghi ja G. Guiliani, Brit. J. Pharmacol. 86, 661 P. 1985). Sillä hetkellä, kun hiiri siirtyy valoisasta osastosta pimeään osastoon, aukko sulkeutuu ja eläintä 30 rankaistaan heti sähköiskulla käpäliin. Eläin, joka on saanut rangaistuksen, oppii muistamaan sen. Itse asiassa, jos eläin pannaan uudelleen valoisaan osastoon, se välttää astumasta pimeään osaan johtavaan aukkoon.
Takautuvan muistinmenetyksen aikaansaamiseksi eläi-35 mille annetaan heti oppimisen jälkeen sähköisku. Sähköis- 5 81 782 kun jälkeen annetaan tutkittavia yhdisteitä suun kautta annokset 12,5; 25; 50; 100 ja 200 mg/kg.
Olemme käyttäneet 10-30 eläintä annosta kohti. Yhdisteiden muistinmenetystä ehkäisevä vaikutus on 5 määritetty 3 tuntia käsittelyn jälkeen käyttämällä samanlaista menettelyä kuin sen aikaansaamiseksi oli käytetty.
Arviointiparametrina käytettiin eläimiltä kulunutta aikaa palata pimeään osastoon (aikaraja 180 sek).
Meidän koeolosuhteissamme kontrollieläimet palasi-10 vat 40-50 sekunnin latenssiajan jälkeen.
Tulokset on ilmaistu prosentuaalisen osuuden lisääntymisenä vastaavien kontrollieläinten latenssiaikoihin verrattuna.
On saatu seuraavat tulokset: 15 Latenssiajan lisääntymisen prosentuaalinen osuus kontrolleihin verrattuna -,-
Esimerkin yhdiste 1 Annos : mg/kg : suun kautta _| 200 l 100 i 50 i 25 ' 12,5 20 I [ +108* 1 +110* 1+91* j+50* [+19* 2 , + 50* 1 + 20 | +14 | +14 | - 3 | +102* J + 47 ' +12 I +21 » 4 I +103* +103* I +50* I +29 1 5 I +130* ' + 98* 1 +66* | +22 1
* I I
25 7 ' + 68* + 40* 1 - I -.- , I | , 1 8 + 49* + 53* +29 ' +23 .
I I I | 1 9 , + 57* ,+ 60* 1 +39 +27 , + 9
1 i I
Pyrasetaami +20 | + 48* ( +10 ( +19 I
Antrasetaami 1 +32 I + 88* t +77* I +39 1 -1-1-!-1-1- 30 ♦Erittäin huomattavasti kontrolleista eroavat arvot
Esimerkkien 1-5 ja 7-9 yhdisteet ovat osoittautuneet vaikuttaviksi. Erityisesti esimerkin 1 yhdiste paran-35 taa huomattavasti eläinten käyttäytymistä kaksi kertaa 6 81782 pienemmillä annoksilla kuin antrasetaamilla. Lisäksi vaikuttavien annosten vaikutusalue on suurempi kuin antrasetaamilla.
Vertailukokeet 5 Uusia yhdisteitä verrattiin EP-patentista 138 721 parhaiten tunnettuun yhdisteeseen 0 i° ^-^3
UU
15 Tämä yhdiste on kuvattu artikkelissa Drugs of the Future Voi. 10 No 12, 1985.
Koemenetelmä oli edellä selostettu oppimis- ja muistamistesti. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukos-20 sa.
Yhdiste Annos : mg/kg : suun kautta esimerkistä 200 100 1 +108* +110* 2 +50* + 20* 25 3 +102* + 47* 4 +103* +103* 5 +130* + 98* 7 + 68* + 40* 8 + 49* + 53* 30 9 + 57* + 60*
Tunnettu yhdiste 27 4
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Il 7 81782
Esimerkki 1 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-etoksipyrrolidiini
Liuotetaan 2,6 g 2-okso-5-etoksipyrrolidiiniä 80 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään 5 -5°C:een, lisätään 12,6 cm3 butyylilitiumia. 20 minuutin sekoituksen jälkeen lisätään samassa lämpötilassa hitaasti 4,05 g styreenisulfonyylikloridia (CA 47. 3262c (1953) 10 cm3:ssä tetrahydrof uraania. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, 4 tunnin kuluttua konsentroidaan kuiviin ja jään-10 nös kromatografoidaan silikageelillä. Näin saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään etyylieetteriheksaa-niseoksesta. Sp. =* 61-63°C.
Analyysi: C14H17N04S
Laskettu: % C 56,93; H 5,8; N, 4,74 15 Havaittu: 56,85; 5,63; 4,57
Esimerkki 2 1- (4-metoksistyreenisulfonyyli )-2-okso-5-etoksipyr-rolidiini
Liuotetaan 2,2 g 2-okso-5-etoksipyrrolidiiniä 170 20 cm3: iin vedetöntä tetrahydrof uraania, sitten lisätään iner-tissä kaasuatmosfäärissä -10°C,-15°C:ssa 10,6 cm3 1,6M bu-tyylilitiumi-liuosta heksaanissa. 30 minuutin kuluttua lisätään hitaasti 4,1 g 4-metoksistyreenisulfonyyliklori-dia, annetaan liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja kon-25 sentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan 1,5 g yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 1,15 g haluttua yhdistettä. Sp. - 134-136°C.
Analyysi: c15h19no5s 30 Laskettu: % C 55,36; H 5,89; N 4,30 Havaittu: 55,24; 5,83; 4,16 4-metoksistyreenisulfonyylikloridin valmistus Kuumennetaan 110°C:ssa 9 tuntia ja 30 minuuttia suljetussa astiassa 5,5 g parametoksistyreeniä, 13 g S03-pyridiiniä ja 35 5 cm3 dikloorietaania. Jäähdytetään, laimennetaan metylee- 81782 8 nikloridiin, konsentroidaan sitten kuiviin. Seokseen lisätään 7,6 g fosforipentakloridia ja kuumennetaan noin 85°C:ssa, kunnes aine on liuennut täysin, sitten 3 tuntia 45°C:ssa. Konsentroidaan kuiviin, kaadetaan jää-vesi-seok-5 seen, uutetaan kloroformilla, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Seos kromatografoidaan nopeasti silikageelillä eluoimalla heksaani-kloroformilla (1-1). Näin saadaan yhdiste (65-67°C), joka sitten kiteytetään heksaani-klorofor-miseoksesta jäähdyttämällä 40 minuuttia. Näin saadaan 10 3,4 g haluttua yhdistettä. Sp. = 73-74°C.
Esimerkki 3 l-(styreenisulfonyyli-2-okso-5-metoksipyrrolidiini
Liuotetaan 3,29 g 5-metoksi-2-oksopyrrolidiiniä (Synthesis 4, 315-17 (1980) 100 cm3:iin vedetöntä tetrahyd-15 rofuraania. Jäähdytetään -20°C:een, sitten lisätään 17,86 cm3 1,6M N-butyylilitiumia heksaanissa pitämällä lämpötila noin -30°C:ssa. Sekoitetaan 30 minuuttia -35°C - 30°C:ssa, sitten lisätään hitaasti 5,80 g styreenisulfonyylikloridia (CA 47, 3262c, 1953) 14 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraa-20 nia. Annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-n-hek-saani-seoksella (1-1). Saatu yhdiste kiteytetään isopropa-nolista, jolloin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 25 98-99°C.
Analyysi: C13 H15N04S
Laskettu: % C 55,50; H 5,37; N 4,98 Havaittu: 55,22; 5,17; 4,89
Esimerkki 4 30 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-N-propoksipyrrolidii- ni
Liuokseen, jossa on 4,09 g 2-okso-5-N-propyylioksi-pyrrolidiiniä 100 cm3:ssä vedetöntä, -30°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 17,89 cm3 1,6M butyylilitium-35 liuosta heksaanissa pitämällä lämpötila -30,-25°C: ssa.
Il 9 81782
Sekoitetaan 30 minuuttia -30°C:ssa, lisätään hitaasti liuos, jossa on 5,8 g styreenisulfonyylikloridia 14 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania (CA 47, 3262c, 1953). Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan 5 alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoimalla etyyliasetaatti-n-heksaani-seoksella (1-1). Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 74-75°C.
Analyysi: C15H19N04S (309,40) 10 Laskettu: % C 58,23; H 6,19; N 4,53 Havaittu: 58,35; 6,18; 4,49 2-okso-5-propyylioksipyrrolidiinin valmistus Jäähdytetään -7°C:een seos, jossa on 28,64 g suk-kinimidiä 1200 cm3:ssä n-propanolia, lisätään 7 g natrium-15 boorihydridiä. Sekoitetaan 4 tuntia -7,0°C:ssa ja lisätään joka 15 minuutti 15 tippaa 2N kloorivetyhappoliuosta n-propanolissa. Liuoksen pH säädetään noin 2:een, sekoitetaan 1 tunnin ajan noin 0°C:ssa, pH nostetaan 7:ään lisäämällä kyllästettyä kaliumhydroksidiliuosta n-propanolissa. 20 Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 550 cm3:iin kloroformia, orgaaninen faasi suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 27,5 g haluttua yhdistettä.
25 Sp. * 52-54°C.
Esimerkki 5 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-isopropyylioksipyr- rolidiini
Liuokseen, jossa on 3,53 g 2-okso-5-propyylioksi-30 pyrrolidiiniä 85 cm3:ssä vedetöntä -10°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 15,42 g 1,6M butyylilitium-liuosta heksaanissa, reaktio suoritetaan -10,-5°C:en välillä. Sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähdyttämällä -45°C:ssa. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 5 g styreenisulfonyyli-35 kloridia (CA 47, 3262c, 1953) 35 cm3:ssä vedetöntä tetra- 10 81 782 hydrofuraania toimimalla -45,-40°C:ssa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä eluoimalla etyyliasetaattiheksaaniseoksella (1-1). Saa-5 tu jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 92-94°C.
Analyysi: C15H19N04S
Laskettu: % C 58,23; H 6,19; N 4,53 Havaittu: 58,04; 6,07; 4,42 10 2-okso-5-isopropyylioksipyrrolidiinin valmistus
Seokseen, jossa on 28,64 g sukkinimidiä 1200 cm3:ssä -10°C:een jäähdytettyä isopropanolia, lisätään 32,8 g nat-riumboorihydridiä ja sekoitetaan 4 tuntia pitäen lämpötila -10,0°C:ssa. Joka 15. minuutti lisätään 15 tippaa 2N kloo-15 rivetyhappoliuosta isopropanolissa. Pitämällä lämpötila 0:n ja +2°C:een välillä reaktioseoksen pH säädetään 2-3:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoliuosta isopropanolissa, sitten sekoitetaan 2 tuntia samassa lämpötilassa. Seos neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä kaliumhydroksidiliuosta 20 isopropanolissa 0°C:een lämpötilassa. Isopropanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan kloroformilla, liuotin suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 20,5 g haluttua yhdistettä. Sp. = 68-71°C.
Esimerkki 6 25 l-( 4-nitrostyreenisulfonyyli )-2-okso-5-etoksipyrro- lidiini
Liuotetaan 3,25 g 5-etoksipyrrolidi-2-onia 100 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään -25°C:ssa sekoittaen 16,25 cm3 15 % butyylilitiumia heksaanissa. 15 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään -30°C:ssa 6,2 g beeta-4-nitrostyreenisulfonyylikloridia (J. Am. Chem. Soc. 68, 1778, 1946), joka on liuotettu 100 cm3:iin tetrahydro-furaania. 2 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan kuiviin, lisätään vettä 35 ja annetaan kiteytyä. Kiteet suodatetaan, kuivataan ja
II
11 81782 kromatografoidaan silikageellllä käyttämällä eluanttlna tolueenietyyliasetaatti-seosta (8-2). Näin saadaan 2,7 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 2,4 g yhdistettä. Sp. 162-163eC.
5 Analyysi: C14H16N206S: 340,36.
Laskettu: % C 49,40; H 4,74; N 8,23 Havaittu: 48,93; 4,72; 8,08
Esimerkki 7 l-(4-metoks i st y reeni sul f onyy 1 i)-2-okso-5-i sopropok -10 sipyrrolidiini
Liuotetaan 2,89 g isopropoksipyrrolidi-2-onia 100 cm3: iin vedetöntä tetrahydrofuraania, sitten lisätään iner-tissä kaasuatmosfäärissä -30°C,-32°C:ssa 13,4 cm3 1,6M bu-tyylilitium-liuosta heksaanissa. 25 minuutin kuluttua 15 -40°C:ssa lisätään hitaasti 4,7 g beeta-4-metoksistyreeni- sulfonyylikloridia liuotettuna 15 cm3:iin tetrahydrofuraa-nia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan kuiviin ja kromatografoidaan silikageellllä käyttämällä eluanttlna tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (8-20 2). Yhdiste kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2,4 g haluttua yhdistettä. Sp. = 101-103°C. Analyysi: C16H21N05S: 339,41 Laskettu: % C 56,62; H 6,23; N 4,12 Havaittu: 56,83; 6,31; 4,21 25 Esimerkki 8 l-(4-nitrostyreenisulfonyyli )-2-okso-5-isopropoksi-pyrrolidiini
Liuotetaan 3,46 g 5-isopropoksipyrrolidin-2-onia 100 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään se-30 koittaen -30°C:ssa 16 cm3 15 % butyylilitiumliuosta heksaanissa. 20 minuutin kuluttua lisätään -35°C:ssa 6 g beeta- 4-nitrostyreenisulfonyylikloridiliuosta 100 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. 2 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se konsentroidaan ja 35 kiteytetään isopropanolista. Kiteet suodatetaan ja kitey- 12 81 782 tetään uudelleen isopropanolista. Näin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 178-179°C.
Analyysi: C15H18N206S: 354,396 Laskettu: % C 50,84; H 5,12; N 7,90 5 Havaittu: 50,66; 5,24; 7,87
Esimerkki 9 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-pentyylipyrrolidiini Liuotetaan 2 g 5-pentyylioksipyrrolidin-2-onia 90 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Jäähdytetään 10 -30°C:een sekoittaen inertissä kaasuatmosfäärissä ja lisä tään 7,7 cm3 1,5M butyylilitiumliuosta heksaanissa. 25 minuutin kuluttua lisätään hitaasti -40°C:ssa 2,36 g beeta-styreenisulfonyylikloridia tetrahydrofuraaniliuoksessa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se konsent-15 roidaan kuiviin, kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (8-2), kiteytetään uudestaan isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 66-68°C.
Analyysi: C17H25N04S : 337,44 20 Laskettu: % C 60,51; H 6,87; N 4,15 Havaittu: 60,46; 6,79; 4,28 Käyttämällä esimerkeissä 1-9 käytetyille menetelmille analogisia menetelmiä voidaan valmistaa etenkin seu-raavia yhdisteitä: 25 1-(3-trifluorimetyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksi- pyrrolidiiniä, Sp. = 72-73°C; 1- ( 4-fenyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksipyrroli-diiniä, Sp. = 132-134°C; 1-(3-trifluorimetyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-isopro-30 poksipyrrolidiiniä, Sp. = 125-127°C; l-( 4-f enyylistyreenisulfonyyli )-2-okso-5-isopropoksipyrro-lidiiniä, Sp. = 137-139°C.
35 li
Claims (3)
1 I SO 9 I
2 CH 10 * CH R 15 jossa Rx on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 8 hiiliatomia ja R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai N02- CF3- tai fenyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 20 RtO-'CXo (ii)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT19916/86A IT1204494B (it) | 1986-03-28 | 1986-03-28 | Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
IT1991686 | 1986-03-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI871353A0 FI871353A0 (fi) | 1987-03-27 |
FI871353A FI871353A (fi) | 1987-09-29 |
FI81782B true FI81782B (fi) | 1990-08-31 |
FI81782C FI81782C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=11162311
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871353A FI81782C (fi) | 1986-03-28 | 1987-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4810722A (fi) |
EP (1) | EP0239500B1 (fi) |
JP (1) | JPS62270558A (fi) |
KR (1) | KR870008840A (fi) |
AT (1) | ATE71936T1 (fi) |
AU (1) | AU591255B2 (fi) |
CA (1) | CA1282072C (fi) |
DE (1) | DE3776171D1 (fi) |
DK (1) | DK157487A (fi) |
ES (1) | ES2038191T3 (fi) |
FI (1) | FI81782C (fi) |
GR (1) | GR3003643T3 (fi) |
HU (1) | HU198181B (fi) |
IE (1) | IE60102B1 (fi) |
IT (1) | IT1204494B (fi) |
MX (1) | MX173415B (fi) |
PT (1) | PT84475B (fi) |
ZA (1) | ZA871804B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
ES2107376B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
WO1997005131A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | J. Uriach & Cia. S.A. | New carboxamides with antifungal activity |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3453289A (en) * | 1966-01-21 | 1969-07-01 | American Home Prod | P-substituted-phenylsulfonyl pyrrolidine derivatives |
US3423426A (en) * | 1966-01-25 | 1969-01-21 | Chevron Res | N-(polyhaloalkylthio) alkenylsuccinimides |
US3686169A (en) * | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Monsanto Co | Thiocycloamides |
JPS5822111B2 (ja) * | 1977-10-29 | 1983-05-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 柑橘類果実の改質剤 |
FR2553409B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-04-18 | Choay Sa | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques |
DK167393B1 (da) * | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
-
1986
- 1986-03-28 IT IT19916/86A patent/IT1204494B/it active
-
1987
- 1987-03-12 ZA ZA871804A patent/ZA871804B/xx unknown
- 1987-03-13 PT PT84475A patent/PT84475B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 JP JP62068156A patent/JPS62270558A/ja active Pending
- 1987-03-26 DE DE8787400689T patent/DE3776171D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-26 ES ES198787400689T patent/ES2038191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 US US07/030,113 patent/US4810722A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-26 AT AT87400689T patent/ATE71936T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 HU HU871323A patent/HU198181B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 EP EP87400689A patent/EP0239500B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 MX MX005785A patent/MX173415B/es unknown
- 1987-03-27 FI FI871353A patent/FI81782C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 IE IE79387A patent/IE60102B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 CA CA000533227A patent/CA1282072C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 KR KR870002830A patent/KR870008840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-27 AU AU70737/87A patent/AU591255B2/en not_active Ceased
- 1987-03-27 DK DK157487A patent/DK157487A/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-23 GR GR910402205T patent/GR3003643T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT43816A (en) | 1987-12-28 |
CA1282072C (fr) | 1991-03-26 |
IT1204494B (it) | 1989-03-01 |
EP0239500B1 (fr) | 1992-01-22 |
DK157487D0 (da) | 1987-03-27 |
PT84475B (pt) | 1989-11-10 |
HU198181B (en) | 1989-08-28 |
IE870793L (en) | 1987-09-28 |
ATE71936T1 (de) | 1992-02-15 |
FI871353A0 (fi) | 1987-03-27 |
US4810722A (en) | 1989-03-07 |
PT84475A (fr) | 1987-04-01 |
EP0239500A3 (en) | 1988-07-27 |
AU7073787A (en) | 1987-10-01 |
KR870008840A (ko) | 1987-10-21 |
ZA871804B (en) | 1988-05-25 |
IT8619916A0 (it) | 1986-03-28 |
FI81782C (fi) | 1990-12-10 |
EP0239500A2 (fr) | 1987-09-30 |
MX173415B (es) | 1994-03-03 |
DK157487A (da) | 1987-09-29 |
FI871353A (fi) | 1987-09-29 |
MX5785A (es) | 1993-10-01 |
AU591255B2 (en) | 1989-11-30 |
GR3003643T3 (fi) | 1993-03-16 |
JPS62270558A (ja) | 1987-11-24 |
DE3776171D1 (de) | 1992-03-05 |
ES2038191T3 (es) | 1993-07-16 |
IE60102B1 (en) | 1994-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0248523B1 (en) | Pyrazoles | |
US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
PT94085B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de amino-fenol anti-inflamatorios | |
US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
US3895026A (en) | Substituted 1-benzyl-1h-indazole-3-carboxylic acids and derivatives thereof | |
FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
FI81782B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. | |
CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
JPS6121235B2 (fi) | ||
US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
CH635588A5 (fr) | Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines. | |
RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
SU1634134A3 (ru) | Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации | |
FR2487346A1 (fr) | Derives de la 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoleine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
Jovevska et al. | The synthesis of some N-[4-substituted phenyl]-3-acetoxybenzthioamides and their N 1, N 3-disubstituted amidrazones | |
IE44449B1 (en) | 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives | |
CH620218A5 (fi) | ||
FR2563831A1 (fr) | Nouveaux derives de thienopyridinone, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US3401162A (en) | S-vinylthiamine derivatives | |
Purohit et al. | NOVEL METHOD OF SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL EVALUATION OF 2-AROYL-6-HYDROXY/CHLORO/HYDRAZINO/CARBOXYMETHOXY-3 (2H)-PYRIDAZINONES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |