FI81782B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81782B
FI81782B FI871353A FI871353A FI81782B FI 81782 B FI81782 B FI 81782B FI 871353 A FI871353 A FI 871353A FI 871353 A FI871353 A FI 871353A FI 81782 B FI81782 B FI 81782B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
oxo
formula
compounds
iii
Prior art date
Application number
FI871353A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI871353A0 (fi
FI81782C (fi
FI871353A (fi
Inventor
Emilio Toja
Carlo Zirotti
Giulio Galliani
Fernando Barzaghi
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI871353A0 publication Critical patent/FI871353A0/fi
Publication of FI871353A publication Critical patent/FI871353A/fi
Publication of FI81782B publication Critical patent/FI81782B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81782C publication Critical patent/FI81782C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

χ 81782
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sty- reenisulfonyyli-2-okso-5-hydroksipyrrolidiini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 10 (I) so9 I 1
CH
k
R
15 jossa Rj^ on suoraketjuinen tai haarautunutta alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 8 hiiliatomia; ja R on fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomia sisältäväl-20 lä alkoksiryhmällä tai N02-, CF3- tai fenyyliryhmällä.
Kaksoissidoksen geometria voi olla trans tai cis. Keksintö koskee sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista, jossa kaksoissidoksen geometria on trans tai cis, että geometrialtaan trans ja cis olevien yhdis-25 teiden seosten valmistamista.
Alkyyliryhmällä tarkoitetaan esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyy-li-, terbutyyli- tai n-pentyyliryhmää.
Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä kaavan (I) 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on fenyy-liryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu alkoksiryhmällä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, esimerkiksi metoksi-.. ryhmällä.
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä 35 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R
on etyyllryhmä.
2 81 782
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä esimerkissä 2 ja sitä seuraavissa esimerkeissä kuvattujen yhdis-5 teiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne hidastavat ehdollisen väistämisreaktion häviämistä, ne hidastavat opitun reaktion häviämistä. Ne parantavat huomiokykyä, valppautta ja 10 muistia.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää lääkkeinä ja etenkin hoidettaessa älyllistä tai hermostollista heikkoutta, muistinmenetystä, vanhenemista, henkistä liikarasitusta.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti esimerkin 1 mukainen yhdiste.
Tavanomainen annostus riippuu taudin aiheuttajasta, hoidettavasta potilaasta ja annostustavasta, se voi olla 50-3000 mg/vrk esimerkiksi 150-1500 mg/vrk yhtenä tai 20 useampana annoksena esimerkin 1 yhdisteelle suun kautta annosteltuna.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää niitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, joissa yhdiste on vaikuttavana aineena.
25 Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä yleisesti ihmislääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi päällystämättöminä tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, ra-keina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; ne val-30 mistetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Vaikuttava(t) aine(et) voidaan sekoittaa näissä valmisteissa yleisesti käytettäviin täyteaineisiin sekoitettuina kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, eläin- tai 35 kasvirasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, eri-
II
3 81782 laisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattorei-hin, säilöntäaineisiin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmälle, joka on keksinnön kohteena, on tunnusomaista, että 5 kaavan (11) mukainen yhdiste: R1°^>0 (II)
10 I
H
jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: RCH=CH-S02Hal (III) jossa Hai esittää kloori- tai bromiatomia ja R merkitsee 20 samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste.
Eräässä keksinnön mukaisessa parhaassa toteuttamistavassa kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan 25 a) vahvan emäksen kuten butyylilitiumin tai alkaa- lihydridin, kuten natriumhydridin läsnäollessa, b) liuottimessa, joka on jokin seuraavista: tetra-hydrofuraani, bentseeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisul-foksidi, dietyleeniglykolin monoetyylieetteri tai diety-30 leeniglykolin dietyylieetteri.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu julkaisuissa Tetrahedron 31, 1437 (1975), Tfetrahedron 41, 2007 (1985) tai 35 Synthesis (4) 315-17 (1980).
4 81782 5-n-propyylioksipyrrolidin-2-oni ja 5-isopropyyli-oksipyrrolidin-2-oni ovat kuitenkin uusia yhdisteitä.
Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja, 5 niitä voidaan valmistaa julkaisussa CA 47 3262 c (1953) kuvatulla menetelmällä.
4-metoksistyreenisulfonyylikloridi on kuitenkin uusi yhdiste.
Farmakologinen tutkimus 10 Akuutti toksisuus ja käyttäytyminen
Olemme käyttäneet koirashiiriä (CDX Charles Rivers), joiden paino on 22-23 g ja joita on pidetty paastolla 16 tuntia. Yhdisteitä on annettu normaalisti niille suun kautta 1000-500-250 mg:n annoksina/kg.
15 Yhdisteiden vaikutusta eläinten käyttäytymiseen on tutkittu Irvinin kuvaamalla menetelmällä (Psychopharmaco-logia 13, 222-257, 1968) ensimmäisten 8 tunnin ja 24. tunnin aikana.
Kuolleisuus arvioidaan 7 päivän aikana hoidon alet- 20 tua.
Näin mitattu LD50 arvo on suurempi kuin 1000 mg/kg esimerkeissä 1-9 kuvatuille yhdisteille.
Oppiminen ja muistaminen
Olemme käyttäneet koirashiiriä (CDj Charles Rivers), 25 joiden paino on 25-30 g. Eläimet on pantu valoisaan osaan laatikkoa, jossa on kaksi osastoa, joita yhdistää aukko (F. Barzaghi ja G. Guiliani, Brit. J. Pharmacol. 86, 661 P. 1985). Sillä hetkellä, kun hiiri siirtyy valoisasta osastosta pimeään osastoon, aukko sulkeutuu ja eläintä 30 rankaistaan heti sähköiskulla käpäliin. Eläin, joka on saanut rangaistuksen, oppii muistamaan sen. Itse asiassa, jos eläin pannaan uudelleen valoisaan osastoon, se välttää astumasta pimeään osaan johtavaan aukkoon.
Takautuvan muistinmenetyksen aikaansaamiseksi eläi-35 mille annetaan heti oppimisen jälkeen sähköisku. Sähköis- 5 81 782 kun jälkeen annetaan tutkittavia yhdisteitä suun kautta annokset 12,5; 25; 50; 100 ja 200 mg/kg.
Olemme käyttäneet 10-30 eläintä annosta kohti. Yhdisteiden muistinmenetystä ehkäisevä vaikutus on 5 määritetty 3 tuntia käsittelyn jälkeen käyttämällä samanlaista menettelyä kuin sen aikaansaamiseksi oli käytetty.
Arviointiparametrina käytettiin eläimiltä kulunutta aikaa palata pimeään osastoon (aikaraja 180 sek).
Meidän koeolosuhteissamme kontrollieläimet palasi-10 vat 40-50 sekunnin latenssiajan jälkeen.
Tulokset on ilmaistu prosentuaalisen osuuden lisääntymisenä vastaavien kontrollieläinten latenssiaikoihin verrattuna.
On saatu seuraavat tulokset: 15 Latenssiajan lisääntymisen prosentuaalinen osuus kontrolleihin verrattuna -,-
Esimerkin yhdiste 1 Annos : mg/kg : suun kautta _| 200 l 100 i 50 i 25 ' 12,5 20 I [ +108* 1 +110* 1+91* j+50* [+19* 2 , + 50* 1 + 20 | +14 | +14 | - 3 | +102* J + 47 ' +12 I +21 » 4 I +103* +103* I +50* I +29 1 5 I +130* ' + 98* 1 +66* | +22 1
* I I
25 7 ' + 68* + 40* 1 - I -.- , I | , 1 8 + 49* + 53* +29 ' +23 .
I I I | 1 9 , + 57* ,+ 60* 1 +39 +27 , + 9
1 i I
Pyrasetaami +20 | + 48* ( +10 ( +19 I
Antrasetaami 1 +32 I + 88* t +77* I +39 1 -1-1-!-1-1- 30 ♦Erittäin huomattavasti kontrolleista eroavat arvot
Esimerkkien 1-5 ja 7-9 yhdisteet ovat osoittautuneet vaikuttaviksi. Erityisesti esimerkin 1 yhdiste paran-35 taa huomattavasti eläinten käyttäytymistä kaksi kertaa 6 81782 pienemmillä annoksilla kuin antrasetaamilla. Lisäksi vaikuttavien annosten vaikutusalue on suurempi kuin antrasetaamilla.
Vertailukokeet 5 Uusia yhdisteitä verrattiin EP-patentista 138 721 parhaiten tunnettuun yhdisteeseen 0 i° ^-^3
UU
15 Tämä yhdiste on kuvattu artikkelissa Drugs of the Future Voi. 10 No 12, 1985.
Koemenetelmä oli edellä selostettu oppimis- ja muistamistesti. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukos-20 sa.
Yhdiste Annos : mg/kg : suun kautta esimerkistä 200 100 1 +108* +110* 2 +50* + 20* 25 3 +102* + 47* 4 +103* +103* 5 +130* + 98* 7 + 68* + 40* 8 + 49* + 53* 30 9 + 57* + 60*
Tunnettu yhdiste 27 4
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Il 7 81782
Esimerkki 1 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-etoksipyrrolidiini
Liuotetaan 2,6 g 2-okso-5-etoksipyrrolidiiniä 80 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään 5 -5°C:een, lisätään 12,6 cm3 butyylilitiumia. 20 minuutin sekoituksen jälkeen lisätään samassa lämpötilassa hitaasti 4,05 g styreenisulfonyylikloridia (CA 47. 3262c (1953) 10 cm3:ssä tetrahydrof uraania. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, 4 tunnin kuluttua konsentroidaan kuiviin ja jään-10 nös kromatografoidaan silikageelillä. Näin saadaan 1,3 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään etyylieetteriheksaa-niseoksesta. Sp. =* 61-63°C.
Analyysi: C14H17N04S
Laskettu: % C 56,93; H 5,8; N, 4,74 15 Havaittu: 56,85; 5,63; 4,57
Esimerkki 2 1- (4-metoksistyreenisulfonyyli )-2-okso-5-etoksipyr-rolidiini
Liuotetaan 2,2 g 2-okso-5-etoksipyrrolidiiniä 170 20 cm3: iin vedetöntä tetrahydrof uraania, sitten lisätään iner-tissä kaasuatmosfäärissä -10°C,-15°C:ssa 10,6 cm3 1,6M bu-tyylilitiumi-liuosta heksaanissa. 30 minuutin kuluttua lisätään hitaasti 4,1 g 4-metoksistyreenisulfonyyliklori-dia, annetaan liuoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja kon-25 sentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan 1,5 g yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 1,15 g haluttua yhdistettä. Sp. - 134-136°C.
Analyysi: c15h19no5s 30 Laskettu: % C 55,36; H 5,89; N 4,30 Havaittu: 55,24; 5,83; 4,16 4-metoksistyreenisulfonyylikloridin valmistus Kuumennetaan 110°C:ssa 9 tuntia ja 30 minuuttia suljetussa astiassa 5,5 g parametoksistyreeniä, 13 g S03-pyridiiniä ja 35 5 cm3 dikloorietaania. Jäähdytetään, laimennetaan metylee- 81782 8 nikloridiin, konsentroidaan sitten kuiviin. Seokseen lisätään 7,6 g fosforipentakloridia ja kuumennetaan noin 85°C:ssa, kunnes aine on liuennut täysin, sitten 3 tuntia 45°C:ssa. Konsentroidaan kuiviin, kaadetaan jää-vesi-seok-5 seen, uutetaan kloroformilla, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Seos kromatografoidaan nopeasti silikageelillä eluoimalla heksaani-kloroformilla (1-1). Näin saadaan yhdiste (65-67°C), joka sitten kiteytetään heksaani-klorofor-miseoksesta jäähdyttämällä 40 minuuttia. Näin saadaan 10 3,4 g haluttua yhdistettä. Sp. = 73-74°C.
Esimerkki 3 l-(styreenisulfonyyli-2-okso-5-metoksipyrrolidiini
Liuotetaan 3,29 g 5-metoksi-2-oksopyrrolidiiniä (Synthesis 4, 315-17 (1980) 100 cm3:iin vedetöntä tetrahyd-15 rofuraania. Jäähdytetään -20°C:een, sitten lisätään 17,86 cm3 1,6M N-butyylilitiumia heksaanissa pitämällä lämpötila noin -30°C:ssa. Sekoitetaan 30 minuuttia -35°C - 30°C:ssa, sitten lisätään hitaasti 5,80 g styreenisulfonyylikloridia (CA 47, 3262c, 1953) 14 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraa-20 nia. Annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-n-hek-saani-seoksella (1-1). Saatu yhdiste kiteytetään isopropa-nolista, jolloin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 25 98-99°C.
Analyysi: C13 H15N04S
Laskettu: % C 55,50; H 5,37; N 4,98 Havaittu: 55,22; 5,17; 4,89
Esimerkki 4 30 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-N-propoksipyrrolidii- ni
Liuokseen, jossa on 4,09 g 2-okso-5-N-propyylioksi-pyrrolidiiniä 100 cm3:ssä vedetöntä, -30°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 17,89 cm3 1,6M butyylilitium-35 liuosta heksaanissa pitämällä lämpötila -30,-25°C: ssa.
Il 9 81782
Sekoitetaan 30 minuuttia -30°C:ssa, lisätään hitaasti liuos, jossa on 5,8 g styreenisulfonyylikloridia 14 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania (CA 47, 3262c, 1953). Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan 5 alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoimalla etyyliasetaatti-n-heksaani-seoksella (1-1). Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 74-75°C.
Analyysi: C15H19N04S (309,40) 10 Laskettu: % C 58,23; H 6,19; N 4,53 Havaittu: 58,35; 6,18; 4,49 2-okso-5-propyylioksipyrrolidiinin valmistus Jäähdytetään -7°C:een seos, jossa on 28,64 g suk-kinimidiä 1200 cm3:ssä n-propanolia, lisätään 7 g natrium-15 boorihydridiä. Sekoitetaan 4 tuntia -7,0°C:ssa ja lisätään joka 15 minuutti 15 tippaa 2N kloorivetyhappoliuosta n-propanolissa. Liuoksen pH säädetään noin 2:een, sekoitetaan 1 tunnin ajan noin 0°C:ssa, pH nostetaan 7:ään lisäämällä kyllästettyä kaliumhydroksidiliuosta n-propanolissa. 20 Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 550 cm3:iin kloroformia, orgaaninen faasi suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 27,5 g haluttua yhdistettä.
25 Sp. * 52-54°C.
Esimerkki 5 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-isopropyylioksipyr- rolidiini
Liuokseen, jossa on 3,53 g 2-okso-5-propyylioksi-30 pyrrolidiiniä 85 cm3:ssä vedetöntä -10°C:een jäähdytettyä tetrahydrofuraania, lisätään 15,42 g 1,6M butyylilitium-liuosta heksaanissa, reaktio suoritetaan -10,-5°C:en välillä. Sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähdyttämällä -45°C:ssa. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 5 g styreenisulfonyyli-35 kloridia (CA 47, 3262c, 1953) 35 cm3:ssä vedetöntä tetra- 10 81 782 hydrofuraania toimimalla -45,-40°C:ssa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä eluoimalla etyyliasetaattiheksaaniseoksella (1-1). Saa-5 tu jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 3,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 92-94°C.
Analyysi: C15H19N04S
Laskettu: % C 58,23; H 6,19; N 4,53 Havaittu: 58,04; 6,07; 4,42 10 2-okso-5-isopropyylioksipyrrolidiinin valmistus
Seokseen, jossa on 28,64 g sukkinimidiä 1200 cm3:ssä -10°C:een jäähdytettyä isopropanolia, lisätään 32,8 g nat-riumboorihydridiä ja sekoitetaan 4 tuntia pitäen lämpötila -10,0°C:ssa. Joka 15. minuutti lisätään 15 tippaa 2N kloo-15 rivetyhappoliuosta isopropanolissa. Pitämällä lämpötila 0:n ja +2°C:een välillä reaktioseoksen pH säädetään 2-3:een lisäämällä 2N kloorivetyhappoliuosta isopropanolissa, sitten sekoitetaan 2 tuntia samassa lämpötilassa. Seos neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä kaliumhydroksidiliuosta 20 isopropanolissa 0°C:een lämpötilassa. Isopropanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan kloroformilla, liuotin suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 20,5 g haluttua yhdistettä. Sp. = 68-71°C.
Esimerkki 6 25 l-( 4-nitrostyreenisulfonyyli )-2-okso-5-etoksipyrro- lidiini
Liuotetaan 3,25 g 5-etoksipyrrolidi-2-onia 100 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään -25°C:ssa sekoittaen 16,25 cm3 15 % butyylilitiumia heksaanissa. 15 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisätään -30°C:ssa 6,2 g beeta-4-nitrostyreenisulfonyylikloridia (J. Am. Chem. Soc. 68, 1778, 1946), joka on liuotettu 100 cm3:iin tetrahydro-furaania. 2 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan kuiviin, lisätään vettä 35 ja annetaan kiteytyä. Kiteet suodatetaan, kuivataan ja
II
11 81782 kromatografoidaan silikageellllä käyttämällä eluanttlna tolueenietyyliasetaatti-seosta (8-2). Näin saadaan 2,7 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 2,4 g yhdistettä. Sp. 162-163eC.
5 Analyysi: C14H16N206S: 340,36.
Laskettu: % C 49,40; H 4,74; N 8,23 Havaittu: 48,93; 4,72; 8,08
Esimerkki 7 l-(4-metoks i st y reeni sul f onyy 1 i)-2-okso-5-i sopropok -10 sipyrrolidiini
Liuotetaan 2,89 g isopropoksipyrrolidi-2-onia 100 cm3: iin vedetöntä tetrahydrofuraania, sitten lisätään iner-tissä kaasuatmosfäärissä -30°C,-32°C:ssa 13,4 cm3 1,6M bu-tyylilitium-liuosta heksaanissa. 25 minuutin kuluttua 15 -40°C:ssa lisätään hitaasti 4,7 g beeta-4-metoksistyreeni- sulfonyylikloridia liuotettuna 15 cm3:iin tetrahydrofuraa-nia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, konsentroidaan kuiviin ja kromatografoidaan silikageellllä käyttämällä eluanttlna tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (8-20 2). Yhdiste kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2,4 g haluttua yhdistettä. Sp. = 101-103°C. Analyysi: C16H21N05S: 339,41 Laskettu: % C 56,62; H 6,23; N 4,12 Havaittu: 56,83; 6,31; 4,21 25 Esimerkki 8 l-(4-nitrostyreenisulfonyyli )-2-okso-5-isopropoksi-pyrrolidiini
Liuotetaan 3,46 g 5-isopropoksipyrrolidin-2-onia 100 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisätään se-30 koittaen -30°C:ssa 16 cm3 15 % butyylilitiumliuosta heksaanissa. 20 minuutin kuluttua lisätään -35°C:ssa 6 g beeta- 4-nitrostyreenisulfonyylikloridiliuosta 100 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania. 2 tunnin kuluttua seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se konsentroidaan ja 35 kiteytetään isopropanolista. Kiteet suodatetaan ja kitey- 12 81 782 tetään uudelleen isopropanolista. Näin saadaan 3 g haluttua yhdistettä. Sp. = 178-179°C.
Analyysi: C15H18N206S: 354,396 Laskettu: % C 50,84; H 5,12; N 7,90 5 Havaittu: 50,66; 5,24; 7,87
Esimerkki 9 l-styreenisulfonyyli-2-okso-5-pentyylipyrrolidiini Liuotetaan 2 g 5-pentyylioksipyrrolidin-2-onia 90 cm3:iin vedetöntä tetrahydrofuraania. Jäähdytetään 10 -30°C:een sekoittaen inertissä kaasuatmosfäärissä ja lisä tään 7,7 cm3 1,5M butyylilitiumliuosta heksaanissa. 25 minuutin kuluttua lisätään hitaasti -40°C:ssa 2,36 g beeta-styreenisulfonyylikloridia tetrahydrofuraaniliuoksessa. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se konsent-15 roidaan kuiviin, kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina tolueeni-etyyliasetaatti-seosta (8-2), kiteytetään uudestaan isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 2,1 g haluttua yhdistettä. Sp. = 66-68°C.
Analyysi: C17H25N04S : 337,44 20 Laskettu: % C 60,51; H 6,87; N 4,15 Havaittu: 60,46; 6,79; 4,28 Käyttämällä esimerkeissä 1-9 käytetyille menetelmille analogisia menetelmiä voidaan valmistaa etenkin seu-raavia yhdisteitä: 25 1-(3-trifluorimetyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksi- pyrrolidiiniä, Sp. = 72-73°C; 1- ( 4-fenyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-etoksipyrroli-diiniä, Sp. = 132-134°C; 1-(3-trifluorimetyylistyreenisulfonyyli)-2-okso-5-isopro-30 poksipyrrolidiiniä, Sp. = 125-127°C; l-( 4-f enyylistyreenisulfonyyli )-2-okso-5-isopropoksipyrro-lidiiniä, Sp. = 137-139°C.
35 li

Claims (3)

13 81 782 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-sty-reenisulfonyyli-2-okso-5-hydroksi-pyrrolidiinijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) RtO-^N^0 (I)
1 I SO 9 I
2 CH 10 * CH R 15 jossa Rx on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 8 hiiliatomia ja R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai N02- CF3- tai fenyyliryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 20 RtO-'CXo (ii)
FI871353A 1986-03-28 1987-03-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. FI81782C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19916/86A IT1204494B (it) 1986-03-28 1986-03-28 Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
IT1991686 1986-03-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI871353A0 FI871353A0 (fi) 1987-03-27
FI871353A FI871353A (fi) 1987-09-29
FI81782B true FI81782B (fi) 1990-08-31
FI81782C FI81782C (fi) 1990-12-10

Family

ID=11162311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI871353A FI81782C (fi) 1986-03-28 1987-03-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4810722A (fi)
EP (1) EP0239500B1 (fi)
JP (1) JPS62270558A (fi)
KR (1) KR870008840A (fi)
AT (1) ATE71936T1 (fi)
AU (1) AU591255B2 (fi)
CA (1) CA1282072C (fi)
DE (1) DE3776171D1 (fi)
DK (1) DK157487A (fi)
ES (1) ES2038191T3 (fi)
FI (1) FI81782C (fi)
GR (1) GR3003643T3 (fi)
HU (1) HU198181B (fi)
IE (1) IE60102B1 (fi)
IT (1) IT1204494B (fi)
MX (1) MX173415B (fi)
PT (1) PT84475B (fi)
ZA (1) ZA871804B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
ES2107376B1 (es) * 1995-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica.
WO1997005131A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New carboxamides with antifungal activity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453289A (en) * 1966-01-21 1969-07-01 American Home Prod P-substituted-phenylsulfonyl pyrrolidine derivatives
US3423426A (en) * 1966-01-25 1969-01-21 Chevron Res N-(polyhaloalkylthio) alkenylsuccinimides
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
JPS5822111B2 (ja) * 1977-10-29 1983-05-06 協和醗酵工業株式会社 柑橘類果実の改質剤
FR2553409B1 (fr) * 1983-10-18 1986-04-18 Choay Sa Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf

Also Published As

Publication number Publication date
HUT43816A (en) 1987-12-28
CA1282072C (fr) 1991-03-26
IT1204494B (it) 1989-03-01
EP0239500B1 (fr) 1992-01-22
DK157487D0 (da) 1987-03-27
PT84475B (pt) 1989-11-10
HU198181B (en) 1989-08-28
IE870793L (en) 1987-09-28
ATE71936T1 (de) 1992-02-15
FI871353A0 (fi) 1987-03-27
US4810722A (en) 1989-03-07
PT84475A (fr) 1987-04-01
EP0239500A3 (en) 1988-07-27
AU7073787A (en) 1987-10-01
KR870008840A (ko) 1987-10-21
ZA871804B (en) 1988-05-25
IT8619916A0 (it) 1986-03-28
FI81782C (fi) 1990-12-10
EP0239500A2 (fr) 1987-09-30
MX173415B (es) 1994-03-03
DK157487A (da) 1987-09-29
FI871353A (fi) 1987-09-29
MX5785A (es) 1993-10-01
AU591255B2 (en) 1989-11-30
GR3003643T3 (fi) 1993-03-16
JPS62270558A (ja) 1987-11-24
DE3776171D1 (de) 1992-03-05
ES2038191T3 (es) 1993-07-16
IE60102B1 (en) 1994-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
US3810906A (en) N1-heteroacylated phenylhydrazines
PT94085B (pt) Processo para a preparacao de derivados de amino-fenol anti-inflamatorios
US4194003A (en) New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof
US3895026A (en) Substituted 1-benzyl-1h-indazole-3-carboxylic acids and derivatives thereof
FI72719B (fi) Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt.
WO1986001510A1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
FI81782B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat.
CS256400B2 (cs) Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů
JPS6121235B2 (fi)
US4082757A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
BE779775A (fr) Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications
CH635588A5 (fr) Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines.
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
SU1634134A3 (ru) Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации
FR2487346A1 (fr) Derives de la 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoleine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
CA2039114A1 (fr) Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
Jovevska et al. The synthesis of some N-[4-substituted phenyl]-3-acetoxybenzthioamides and their N 1, N 3-disubstituted amidrazones
IE44449B1 (en) 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives
CH620218A5 (fi)
FR2563831A1 (fr) Nouveaux derives de thienopyridinone, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US3401162A (en) S-vinylthiamine derivatives
Purohit et al. NOVEL METHOD OF SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL EVALUATION OF 2-AROYL-6-HYDROXY/CHLORO/HYDRAZINO/CARBOXYMETHOXY-3 (2H)-PYRIDAZINONES

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME