HU198181B - Process for producing 1-styrenesulfinyl-2-oxo-5-hydroxypyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 1-styrenesulfinyl-2-oxo-5-hydroxypyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198181B HU198181B HU871323A HU132387A HU198181B HU 198181 B HU198181 B HU 198181B HU 871323 A HU871323 A HU 871323A HU 132387 A HU132387 A HU 132387A HU 198181 B HU198181 B HU 198181B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- compound
- compounds
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- NLGUWRAKCZYFNJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-(2-phenylethenylsulfinyl)pyrrolidin-2-one Chemical class C(=CC1=CC=CC=C1)S(=O)N1C(CCC1O)=O NLGUWRAKCZYFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- -1 1-styrenesulfonyl-2-oxo-hydroxypyrrolidine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ONWRSBMOCIQLRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 ONWRSBMOCIQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1 ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAKFPYIAROCGIF-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1 QAKFPYIAROCGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPBUKZHFIMVDBV-UHFFFAOYSA-N 5-propoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCCOC1CCC(=O)N1 QPBUKZHFIMVDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VULIHENHKGDFAB-UHFFFAOYSA-N Pterolactam Chemical compound COC1CCC(=O)N1 VULIHENHKGDFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N (e)-2-phenylethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 ONWRSBMOCIQLRK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJASDBVCPSZISI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethenylsulfonyl]-5-propan-2-yloxypyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CS(=O)(=O)N1C(=O)CCC1OC(C)C MJASDBVCPSZISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBUSFZOXOSJMP-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene;sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O.COC1=CC=C(C=C)C=C1 JSBUSFZOXOSJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWURZOCIKRPZCG-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-(2-phenylethenylsulfonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 RWURZOCIKRPZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICXYPJUWXPHHT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[2-(4-phenylphenyl)ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QICXYPJUWXPHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIAQBMQDKBKH-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WJEIAQBMQDKBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVLTYSQVWEDJQ-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxy-1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethenylsulfonyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)N1S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WAVLTYSQVWEDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új l-sztlrol-szulfonil-2-oxo-hidroxi-pirrolidin-származékok, valamint sztereoizomerjeik ás ezek keverékének, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 138 721 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek az (A) általános képletű vegyületek, amelyek pszichotróp tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek azonban biológiailag ezeknél aktívabbak.
Az (I) általános képletben Rl jelentése 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szánláncú alkilcsoport,
R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy fenil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A kettőskötés jelenléte következtében a vegyületek cisz- vagy transz-izomerek formájában létezhetnek.
A vegyületekben az alkilcsoport előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil—, etil-, η-propil-, ízopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy n-pentil-csoport lehet.
Az R csoport helyettesi tőt is tartalmazhat, előnyösen metoxi-, trifluor-metil-, nitrovagy fenilcsoportot.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal lehet helyettesítve.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rl jelentése etílesoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legelőnyösebbek az 1. példa szerinti vegyület, továbbá a 2. és a többi példa szerinti vegyületek,
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyős farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, lassítják a feltételes reflexen alapuló kerülőválasz kioltását, lassítják a tanult válasz eltűnését. Fokozzák α figyelmet, éberséget és a memorizálást.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tehát olyan gyógyszerkészítmények előállításéra alkalmasak, amelyek az intellektuális és idegi gyengeség, memőrlahibák, időskori és túlterheléees intellektuális kifáradás kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerek közül különösen az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazók előnyösek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények dózisa széles határok között változhat, a kezelendő személytől, tüneteitől és az adagolás módjától függően, például naponta 50-3000 mg, előnyösen 150-1500 mg lehet, egy vagy több adagban orálisan adagolva.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyadék formában, Így például sima vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, amelyek a gyógyszerkészitésben szokásos módszerekkel állíthatók eló.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett a gyógyszerkészitésben szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsiradékokat, paraffinszármazékokat, glicerint, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgáló anyagokat, valamint konzerválóanyagokat.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk eló, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti és Hal jelentése klór- vagy brómatom.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen a következő körülmények között hajtjuk végre:
a) erős bázis, példáuk butil-litium vagy alkéli-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében,
b) tetrahidrofurán, benzo], dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dietilén-glikol-mono-etil-éter vagy dietilén-glikol-dietil-éter, mint oldószer jelenlétében.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy a TETRAHEDRON 31, 1437 (1975), TETRAHEDRON 41, 2007 (1985) vagy SYNTHESIS (4), 315-17 (1980) irodalmi helyen ismertetett módon előállíthatok.
Az 5-n-propoxi-pirrolidin-2-on és az 5-izopropoxi-pirrolidin-2-on új vegyületek.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon, például a C. A. 47, 3262c (1953) helyen ismertetett módon előállíthatók.
A 4-metoxi-sztirol-szulfonil-klorid azonban új vegyület.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. Példa: l-(Sztirol-szulfoni])-2-oxo-5-etoxipirrolidin
2,6 g 2-oxo-5-etoxi-pirrolidint feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -5 “C-ra, és hozzáadunk 12,6 ml hexános butil-lítiumot. Az elegyet 20 percig keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten lassan hozzáadunk 4,05 g sztirol-szulfonil-kloridot 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 4 óra múlva szárazra pároljuk ás a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. fgy 1,3 g kivánt terméket kapunk, amelyet etiléter és hexán elegyéből kristályosltunk, o. p,: 61-63 ”C.
Elemanalízis CuHuNQiS
| c (x) | Η (X) | N (X) | |
| számított: | 56.93 | 5.8 | 4.74 |
| talált | 56.85 | 5.63 | 4.57. |
2. Példa.· l-(4-Metoxi-sztiro]-szulfonil)-2-oxo-5-etoxi-pirrolidin
2,2 g 2-oxo-5-etoxi-piriOlidint feloldunk 170 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -10 és -15 °C között, inért gázatnioszférában hozzáadunk 10,6 ml, 1,6 mólos hexános butil-lltium oldatot. 30 perc múlva lassan hozzáadunk 4,1 g 4-tuetoxi-sztirol-szulfonilt, az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, igy
1,5 g terméket kapunk, amelyet izopropanolhől átkristályositunk. igy 1,15 g terméket kapunk, o. p.: 134-136 “C.
Elemanalízis CisHwNOsS
| C (X) | Η (X) | N (X) | |
| számított: | 55.36 | 5.89 | 4.30 |
| talált: | 55.24 | 5.83 | 4.16. |
4-Metoxi-sztirol-BZulfonil-kloríd előállítása
5,5 g p-metoxi-sztirol, 13 g SOa-piridin ás 5 ml diklór-etán elegyét 9 és fél óra hosszat 110 “C-on hevítjük. Lehűtés után metilén-kloriddal hígítjuk, majd szárazra pároljuk. 7,6 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és 85 C-on melegítjük, amíg fel nem oldódik, majd 3 óra hosszat 45 “C-on tarLjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, jeges vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, megszárltjuk és szárazra pároljuk, majd szilika- 40 gélen gyorsan kromatografáljuk, hexán és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott termék 65-67 “C-on olvad, amelyet hexán és kloroform elegyéből átkristályosltunk, majd 40 percig hütünk. Így 3,4 g kivánt terméket kapunk, o. p.: 73-74 “C.
3. Példa: l-(Sztirol-szulfot}il)-2-oxo-5-metoxi-pirrolidin 3,29 g 5-metoxi-2-oxo-pirrolidint (SYNT- 50
HESIS 4, 315-17 (1980) szerint előállítva] feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban.
Az elegyet -20 “C-ra lehűtjük, ás hozzáadunk 17,86 ml, 1,6 mólos, hexánnal készült N-butil-litium oldatot, mialatt a hőmérsékletet 55 -30 “C-on tartjuk. Az elegyet 30 percig -35—30 “C-on keverjük, majd az oldathoz lassan hozzáadunk 5,80 g sztirol-szulfonil-kloridot (C. A. 47, 3262c, 1953 szerint előállítva) ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az 60 elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát ás n-hexán 1:1 térfogatarényú elegyével eluálva, A kapott 65 terméket izopropanolból kristályosítjuk, áa igy 3 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 98-99 °C.
| Elemanalízis | CuHisNOíS C (X) | Η (X) | N (X) |
| számított: | 55.50 | 5.37 | 4.98 |
| talált: | 55.22 | 5.17 | 4.89. |
4, Példa: l-(Sztirol-szulfonil)-2-oxo-S-n-propoxi-pirrolidin
4,09 g 2-oxo-5-n-propoxi-pirrolidin
100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -30 C-on hozzáadunk 17,89 ml, 1,6 mólos, hexános N-butil-litium oldatot. Az elegyet 30 percig -30 °C-on keverjük, majd lassan hozzáadunk 5,8 g sztirol-szulfonil-kloridot 14 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, igy 3 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 74-75 “C.
Elemanalízis CisHmNOíS (molekulatömeg:
309,40)
C (X) Η (X) N (X) számított: 58.23 6.19 4.53 talált: 58.35 6.18 4.49.
2-Oxo-5-n-propoxi-pirrolidin előállítása
28,64 g szukcinimid 1200 ml n-propanollal készült, -7 “C-os oldatához hozzáadunk 7 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet -7 és 35 0 °C közölt 4 óra hosszat keverjük, mialatt minden 15. percben hozzáadunk 15 csepp 2n n-propanolos hidrogén-klorid oldatot. Az elegy pH-ját körülbelül 2 értékre állítjuk 2n propanolos hidrogén-kloriddal, majd 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük, ezután a pH-t telített n-propanolos kálium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 550 ml 45 kloroformmal extrahéljuk, leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, megszárJtjuk, ás az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 27,5 g cím szerinti terméket kapunk, o. p.: 52-54 “C.
5. Példa: l-(Sztiroí-szulfonil)-2-oxo-5-ízopropil-oxi-pirrolidin
3,53 g 2-oxo-5-izopropoxi-pirrolidin 85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldalához -10 és -5 “C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 15,42 ml, 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet -45 “C-on 30 percig keverjük, majd 5 g sztirol-szulfoníl-klorid 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá lassan, mialatt a hőmérsékletet -45 ás 40 °C között tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát ás hexán 1:1 térfogat4 s
arányú elegyével eluálva. A kapott terméket etanolból kristályosltjuk, igy 3,1 g cím szerinti terméket kapunk, o. p.: 92-94 °C. Elemanalizis C15H19NO4S
| C (X) | Η (X) | Ν (X) | |
| számított: | 58.23 | 6.19 | 4.53 |
| talált: | 58.04 | 6.07 | 4.42. |
2-0xo-S-izopropoxi-pirrolidin előállítása
28,64 g szukcinimid 1200 ml izopropanol- jq lal készült, -10 °C-os oldatához hozzáadunk
32,8 g nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet -10 és 0 ’C közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezalatt minden 15. percben hozzáadunk 15 csepp 2 mólos izopropanolos 25 sósavat. A reakcióelegy pH-ját 0 és +2 ’C között 2n izopropanolos hidrogén-klorid oldattal 2-3 értékre állítjuk, majd ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ez után 0 “C-on telített izopropanolos kálium-hidra- 20 xid-oldattal semlegesítjük. Az izopropanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, maradékot kloroformmal extraháljuk, leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepáraljuk és igy
20,5 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 25 68-71 “C.
6. Példa: l-(4-lfitro-sztirol-szuIfoniI)-2Elemanalizis C15H1SN2O6S (molekulatömeg:
| -oxo-5-etoxí-pÍrrolidin | 354,39) | |||
| 3,25 g 5-etoxi-pirrolidin-2-ont feloldunk 30 | C (X) | Η (X) | Ν (X) | |
| 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban -25 °C- | számított: | 50.84 | 5.12 | 7.90 |
| -on, keverés közben, és hozzáadunk | talált: | 50.66 | 5.24 | 7,87 |
| 16,25 ml, 15%-os hexános butil-litium oldatot. | ||||
| Az elegyet -30 °C-on 15 percig keverjük, | 9. Példa: | 1-1 Sztirol-szuIfonil)-2-oxo-5-pen· |
majd hozzáadunk 6,2 g béta-4-nitro-sztirol- 35 -szulfonil-kloridot (J. Am. Chem. Soc. 68, 1778, 1946 helyen ismertetett módon előállítva) 100 ml tetrahidrofuránban oldva. Két óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szárazra pároljuk, 40 vizet adunk hozzá, cs kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, megszárítjuk, szilikagélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarényú elegyével eluálva. így
2,7 g terméket kapunk, amelyet izopropanol- 45 bői kristályosítunk, Így 2,4 g cim szerinti termékhez jutunk, o. p.: 162-163 °C.
Elemanalizis C14HKN2O6S (molekulatömeg:
340,36)
| c (X) | Η (X) | Ν (X) | |
| számított: | 49.40 | 4.74 | 8.23 |
| talált: | 48.93 | 4.72 | 8.08. |
7. Példa: l-(4-Metoxi-sztirol-szulfonil]-2-oxo-S-izopropoxl-pirrolidin
2,89 g 5-izopropoxi-pirrolidin-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -30 és -32 “C közötti hőmérsékleten, inért gázatmoszférában hozzáadunk 13,4 ml, 1,6 mólos hexános butil-litium oldatot. Az elegyet 25 percig -40 “C-on tartjuk, majd lassan hozzáadunk 4,7 g béta-4-metoxi-sztirol-szulfonii-kloridot 15 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva. A terméket izopropil-éterból átkristályosítjuk, igy 2,4 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 101-103 °C.
Elemanalizis
C16H21NO5S
C (X) számított: 56.62 talált: 56.83 (molekulatömeg:
339,41)
Η (X) Ν (X)
6.23 4.12
6.31 4.21.
fi. Példa: l-(4-Nitro~sztirol-szul{onill-2-oxo-5-izopropoxi-pirrolidin
3,46 g 5-izoprapoxí-pirrolidin-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -30 “C-on, keverés közben hozzáadunk 16 ml, 15%-os hexános butil-litium oldatot. Az elegyet 20 percig -35 “C-on tartjuk, majd hozzáadunk 6 g béta-4-nitro-sztirol-szulfonil-kloridot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Két óra múlva az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az elegyet bepároljuk, és izopropanolból kristályosítjuk. A leszűrt kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk, igy 3 g cím szerinti terméket kapunk, o. p.: 178-179 °C.
til-oxi-pirrolidin g 5-pentil-oxi-pirrolídin-2-ont feloldunk 90 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -30 “C-on, keverés közben, inért gázatmoszférában hozzáadunk 7,7 ml, 1,5 mólos hexános butil-litium oldatot, majd 25 perc múlva -40 “C-on lassan hozzáadunk 2,36 g béta-sztirol-szulfonil- kloridot tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva, majd a terméket izopropil-éterböl étkristélyositjuk, így 2,1 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 66-68 “C.
| Elemanalízis: | CnHzsNOíS (molekulatömeg: 337,44J | |
| c (X) | Η (X) Ν (X) | |
| számított: | 60.51 | 6.87 4.15 |
| talált: | 60.46 | 6.79 4.28. |
| Az 1-9. | példában | bemutatott módon el- |
járva még a következő termékeket állítjuk elő:
l-(3-trifluor-metil-sztiroi-szulfonil)-2-oxo-5-etoxi-pirrolidin, o. p.: 72-73 “C. l-(4-fenil-sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-etoxi-pirrolidin, o. p.: 132-134 “C. l-(3-trifluor-metil-sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-izopropoxi-pirrolidin, o. p.: 125-127 “C,
HU 198181 R l-(4-fenil-Eztirol-szulfonil)-2-oxo-5-izopropoxi-pirrolidin, o. p.: 137-139 °C,
FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATOK
Akut tatíeit&B és viselkedés
A vizsgálatokhoz 22-23 g testsúlyú hím egereket (CDi Charles Rivers) egereket használtunk. A vizsgált vegyületeket orális úton adagoltuk 1000-500-250 mg/kg dózisban.
A termékeknek az állatok viselkedésére kifejtett hatását Irvin (Psychopharmacológia 13, 222-257, 1968) által isaiertetett módon értékeltük ki az elsó nyolc órában, majd a 24. órában,
A mortalitást a kezelést kővető 7 napon át figyeltük meg.
A LDso érték az 1-9. példa termékei esetén 1000 mg/kg értéknél nagyobb volt.
Tanulás és memorizálás
25-30 g testsúlyú, hím egereket (CD Charles Rivers) alkalmaztunk. Az állatokat egy, összekötő nyílással ellátott, kettéosztott doboz megvilágított felébe helyeztük (F. Barzaghi éa G. Giuliani, Brit. J. Pharmacol. 86, 661, p. 1985).
Abban a pillanatban, amikor az egér a megvilágított részből a sötét részbe átmegy, a nyílás elzáródik, és az állat lábát áramütés ári. Az állatok így memorizálják a büntetése 5 Ha visszaraktuk a megvilágított részbe újra módjában állt a nyíláson át a sötét részbe átmenni.
A visszaemlékezés indukálása érdekében az állatok a tanulás után azonnal elektrosok10 kot kaptak. Az elcktrOBOkk után a vizsgált termékeket orálisan 12,5, 25, 50, 100 és
200 mg/kg dózisban adagoltuk.
Dózisonként 10-30 állatot vizsgáltunk.
A termékek erolékezetvesztés elleni ha15 tását a kezelés után 3 órával értékeltük ki ugyanazzal a módszerrel.
Értékmérőként azt az időt vettük, amely az állatoknak ahhoz kellett, hogy a sötét részbe visszatérjenek (határértéke 180 má20 sodperc volt).
A fenti kísérleti körülmények között a kontrollállatoknak 40-50 másodperc latens időre volt szükségük.
Az eredményeket a megfelelő kontrollél25 latok latens idejére vonatkoztatott X-os értékekben fejeztük ki, és a következő táblázatban foglaltuk össze:
Táblázat
A latens-idő százalékos emelkedése a kontrolihoz képest
| Példaszám | 200 | Dózis: mg/kg:os | 12,5 | ||
| 100 | 50 | 25 | |||
| 1, | +108* | + 110’ | +91* | +50* | +19* |
| 2. | + 50* | + 20 | +14 | +14 | - |
| 3. | +102* | + 47 | +12 | +21 | - |
| 4. | +103* | +103* | +50* | +29 | 1 |
| 5. | +130’ | + 98* | +66* | +22 | |
| 7. | + 68* | + 40 | - | - | - |
| 8. | + 49* | + 53* | +29 | +23 | - |
| 9. | + 57* | + 60* | +39 | +27 | + 9 |
| plracetam | + 20 | + 48 | +10 | +19 | - |
| antracetam | + 32 | + 88* | +77’ | +39 | - |
* A kontrolitól lényegesen eltérő értékek.
Az 1-5. és 7-9. példa szerinti termékek voltak aktívak. Különösen az 1. példa szerinti termék javítja ezignifikáns módon az állatok viselkedését az ismert antracetamhoz képest fele olyan dózisban. Ezenkívül a hatásos dózis értékhatára szélesebb, mint az antracetam esetén.
Farmakológiai készítmények
a) Tabletta
- 1. példa szerinti termék ................ 100 mg
- segédanyagok ............................ 300 mg-ig
Segédanyagok: laktóz, kukoricakeményitő, rizskeményitő, magnézium-sztearát, talkum.
b) Kapszula
- 1. példa szerinti termék ................ 200 mg
- segédanyagok ............................ 300 mg-ig
Segédanyagok: talkum, magnézium-sztearát, 55 aeroszil.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, aholRi jelentése 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trlflu6HU 198181 Β or-metil-csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. ózza/ jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti, és Hal jelentése klór- vagy brómatom.
- 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, ahol R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve.
- 3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol Rí jelentése etilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként olyan (III) általános képletű ve5 gyületet használunk, ahol R jelentése fenilcsoport és olyan (II) általános képletű vegyületet ahol Rí jelentése etilcsoport.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, azÓ 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R és Rí jelentése uz 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítmény-előállításoknál szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok5 kai összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19916/86A IT1204494B (it) | 1986-03-28 | 1986-03-28 | Derivati della 1-stirene solfonil 2-osso 5-alcossi pirrolidina,loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43816A HUT43816A (en) | 1987-12-28 |
| HU198181B true HU198181B (en) | 1989-08-28 |
Family
ID=11162311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871323A HU198181B (en) | 1986-03-28 | 1987-03-26 | Process for producing 1-styrenesulfinyl-2-oxo-5-hydroxypyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4810722A (hu) |
| EP (1) | EP0239500B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62270558A (hu) |
| KR (1) | KR870008840A (hu) |
| AT (1) | ATE71936T1 (hu) |
| AU (1) | AU591255B2 (hu) |
| CA (1) | CA1282072C (hu) |
| DE (1) | DE3776171D1 (hu) |
| DK (1) | DK157487A (hu) |
| ES (1) | ES2038191T3 (hu) |
| FI (1) | FI81782C (hu) |
| GR (1) | GR3003643T3 (hu) |
| HU (1) | HU198181B (hu) |
| IE (1) | IE60102B1 (hu) |
| IT (1) | IT1204494B (hu) |
| MX (1) | MX173415B (hu) |
| PT (1) | PT84475B (hu) |
| ZA (1) | ZA871804B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
| JPH10507205A (ja) * | 1995-08-02 | 1998-07-14 | ホータ．ウリアッヒ イ シイア．エセ．アー． | 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド |
| ES2107376B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3453289A (en) * | 1966-01-21 | 1969-07-01 | American Home Prod | P-substituted-phenylsulfonyl pyrrolidine derivatives |
| US3423426A (en) * | 1966-01-25 | 1969-01-21 | Chevron Res | N-(polyhaloalkylthio) alkenylsuccinimides |
| US3686169A (en) * | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Monsanto Co | Thiocycloamides |
| JPS5822111B2 (ja) * | 1977-10-29 | 1983-05-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 柑橘類果実の改質剤 |
| FR2553409B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-04-18 | Choay Sa | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques |
| DK167393B1 (da) * | 1985-12-30 | 1993-10-25 | Roussel Uclaf | 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf |
-
1986
- 1986-03-28 IT IT19916/86A patent/IT1204494B/it active
-
1987
- 1987-03-12 ZA ZA871804A patent/ZA871804B/xx unknown
- 1987-03-13 PT PT84475A patent/PT84475B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-24 JP JP62068156A patent/JPS62270558A/ja active Pending
- 1987-03-26 US US07/030,113 patent/US4810722A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-26 HU HU871323A patent/HU198181B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 EP EP87400689A patent/EP0239500B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 ES ES198787400689T patent/ES2038191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 DE DE8787400689T patent/DE3776171D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-26 AT AT87400689T patent/ATE71936T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 KR KR870002830A patent/KR870008840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-27 IE IE79387A patent/IE60102B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 MX MX005785A patent/MX173415B/es unknown
- 1987-03-27 CA CA000533227A patent/CA1282072C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 DK DK157487A patent/DK157487A/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 AU AU70737/87A patent/AU591255B2/en not_active Ceased
- 1987-03-27 FI FI871353A patent/FI81782C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-23 GR GR910402205T patent/GR3003643T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE71936T1 (de) | 1992-02-15 |
| ES2038191T3 (es) | 1993-07-16 |
| ZA871804B (en) | 1988-05-25 |
| GR3003643T3 (hu) | 1993-03-16 |
| FI81782C (fi) | 1990-12-10 |
| CA1282072C (fr) | 1991-03-26 |
| PT84475A (fr) | 1987-04-01 |
| DK157487D0 (da) | 1987-03-27 |
| JPS62270558A (ja) | 1987-11-24 |
| AU7073787A (en) | 1987-10-01 |
| MX5785A (es) | 1993-10-01 |
| PT84475B (pt) | 1989-11-10 |
| IE60102B1 (en) | 1994-06-01 |
| FI871353A (fi) | 1987-09-29 |
| DK157487A (da) | 1987-09-29 |
| EP0239500A2 (fr) | 1987-09-30 |
| AU591255B2 (en) | 1989-11-30 |
| KR870008840A (ko) | 1987-10-21 |
| EP0239500A3 (en) | 1988-07-27 |
| IT8619916A0 (it) | 1986-03-28 |
| US4810722A (en) | 1989-03-07 |
| DE3776171D1 (de) | 1992-03-05 |
| EP0239500B1 (fr) | 1992-01-22 |
| IT1204494B (it) | 1989-03-01 |
| MX173415B (es) | 1994-03-03 |
| FI871353A0 (fi) | 1987-03-27 |
| IE870793L (en) | 1987-09-28 |
| HUT43816A (en) | 1987-12-28 |
| FI81782B (fi) | 1990-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100513302B1 (ko) | 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| IE59604B1 (en) | New derivatives of 1-benzene sulphonyl 2-oxo-5-alkoxy pyrrolidine, their preparation process, their use as medicaments and the compsitions containing them | |
| DK142948B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biphenylyl-acetylaminopyridiner eller fysiologisk acceptable salte heraf | |
| JPS6013759A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| HU198181B (en) | Process for producing 1-styrenesulfinyl-2-oxo-5-hydroxypyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR910008183B1 (ko) | 머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법 | |
| US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
| HU191714B (en) | Process for the production of new 4-phenyl-4-oxo-2-butene carboxylic acid-derivatives | |
| KR880002002B1 (ko) | N-(1,3-디티올란-2-일리덴)아닐린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| DE2812366A1 (de) | Oxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US4897414A (en) | Derivatives of 1-benzensulphonyl-2-oxo-5-alkylthio pyrrolidine, and compositions containing them | |
| CA1308414C (fr) | Derives de 1-arylsulfonyl 1,5-dihydro 2h-pyrrol 2-one, leurs procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| US3290318A (en) | Phenyl-2-pyridylthioacetamide compounds possessing anti-ulcer activity | |
| EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant | |
| HU192687B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing benzoxazole or benzthiazol derivatives of antihplogistic activity | |
| CA1311487C (fr) | Derives de 1-benzyl 2-oxo 5-alcoxy pyrrolidine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| HU198012B (en) | Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS63227579A (ja) | アルフア−メルカプトメチルベンゼンプロパンアミドの新規なｎ‐置換誘導体、それらの製造法、薬剤としての用途及びそれを含有する組成物 | |
| FR2507184A1 (fr) | Derives du type pyrrolo (3,4-e) (1,4) diazepin-2 (1h)-one utilisables comme agents anxiolytiques et anticonvulsivants, et procede pour leur preparation | |
| DE3128453A1 (de) | 4-chlorthienyl-2-thienyl-4-thiazolalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| CH516576A (fr) | Procédé de préparation d'un tétrahydrobenzothiénodiazépinone | |
| FR2492374A1 (fr) | Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| DK159440B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret alkyl)-n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| BE858434A (fr) | Medicament a base d'un derive de l'acide phenylacetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |