FI62049B - Foerfarande foer framstaellning av indanderivat - Google Patents

Description

f«35?*l r»i „„KuuLUTusjutKAisu toOAQ

jBa l*J ("»UTLÄOONINOJSKIIIFT

55¾¾ e Patentti ^yinr.r'-ty 10 11 193" ** Patent meddelat (51) K,.».Vei.3 0 07 0 61/29, 61/40 SUOMI—FINLAND (») hwMwhmiMi TC3625 (22) HtkamtopUvi — AnaMtnlnpd«f IT · 12 . T6 (23) Alkupaivi — G!M|h«td«f 17.12.76 (41) Tulkit |wlklHk*l — ftllvk offamHc 20.06.77

Patentti· ja rekistarihallitIM /44} NUitlvIfctlpwon |a kuuU|ulk*ttun pvm. — 30 07 82

Patent· och ragistarstyralaan v ' AmMcm utiifd och utLtkrifMn pubticand ' (32)(33)(31) Pyydatty «uolkMt—te(lrd priority 19-12.75

Japani-Japan (JP) 152358/75 (Tl) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome,

Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Shoji Kishimoto, Osaka, Tetsuya Aono, Kyoto, Shunsaku Noguchi,

Osaka, Japani-Japan(JP) (TM Oy Borenius & Co Ah (5^) Menetelmä indaanijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstalining av indanderivat

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten indaanijohdannaisten valmistamiseksi

A

C00H

jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai bentsoyyliryhmää, joka voi olla substituoitu akkyyliryhmällä, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai halogeeniatomilla, R£ tarkoittaa vetyatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5...7 hiiliatomia ja Rg tarkoittaa vetyatomia tai halogeeni-atomia.

Yleisen kaavan (I) mukaisilla indaanijohdannaisilla on erinomaisia kipuja lieventäviä, tulehduksia vastustavia ja kuumetta alentavia ominaisuuksia, joten niitä voidaan käyttää esim. vastaavina lääkkeinä ihmisiä tai eläimiä varten. Näiden yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan esim. US-patenteissa 3.923.866 ja 3.953.500 selitettyjä menetelmiä.

2 62049 Nämä menetelmät eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä valmistusvaiheiden, tuotoksen, puhdistusmenetelmien, jne. suhteen. Jos esim. US-patenttijulkaisun 3.923.866 mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytetään samaa indanonijohdannaista kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä, tapahtuu reaktio vastaavaksi indaanikarboksyylihappojohdannaiseksi 4- tai 5-vaiheisessa reaktiossa syano-substituoidun johdannaisen kautta, kun taas keksinnön mukainen menetelmä on vain 3-vaiheinen ja kulkee (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni-substituoidun johdannaisen kautta.

Vastaavasti US-patenttijulkaisun 3.953.500 mukainen menetelmä on 2-, 3- tai 4-vaiheinen ja sen kokonaistuotos 2-vaiheisena on 30%, kun taas keksinnön mukainen menetelmä on 2-vaiheinen ja sen kokonaistuotos vastaavassa reaktiossa on lähes 60%.

Näin ollen on ilmeistä, että keksinnön mukainen menetelmä on teollisesti erittäin edullinen tunnettuihin menetelmiin verrattuna.

Keksinnön tarkoituksena onkin aikaansaada uusi menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten indaanijohdannaisten valmistamiseksi, jolla menetelmällä on teollisuuskäyttöön liittyviä etuja.

Keksinnön kohteena on näin ollen menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen indaanijohdannaisen valmistamiseksi, jonka mukaan (1) saatetaan seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste I; )¾ o jossa kaavassa R1, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen sulfonyylimetyyli-isonitriilin kanssa 3 62049

Rl+S02CH2NC (III) jossa kaavassa tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substitu-oitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 ...4 hiiliatomia alkalimetallialkok-sidin ja liuottimen ollessa läsnä lämpötilan ollessa -70 ja 10 °C:n välillä siten,että saadaan muodostumaan seuraavan yleisen kaavan metylideeni-indaaniyhdiste £ lixp 3 T (IV) / \ R4-S02 nh-cho jossa kaavassa R^, R2, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, minkä jälkeen (2) talteenotettu metylideeni-indaaniyhdiste hydrolysoidaan (i) veden ja (ii) hapon tai emäksen ollessa läsnä, lämpötilan ollessa välillä 0 °C...käytetyn liuottimen kiehuma-piste .

Edellä mainituissa yleisissä kaavoissa voi mainitun bentsoyyliryhmän R^ substituentteina olla Suoraketjuiset tai haaraketjuiset alemmat alkyyliryhmät, joissa on 1...4 hiiliatomia (esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyyliryhmä, jne.) tai halogeeniatomit, esim. fluori, kloori, bromi, jne. Näissä yleisissä kaavoissa sisältää sykloalkyyliryhmä R2 (esim. syklopentyy-li^-, sykloheksyyli-, sykloheptyyliryhmä, jne) 5...7 hiilitomia. Symbolin R3 tarkoittamina halogeeniatomeina voivat olla kloori-, bromi-, fluori- ja jodiatomit. Symbolin R^ tarkoittaman fenyyliryhmän renkaassa voi valinnaisissa asemissa olla substituentteina alkyyliryh-miä, joissa on 1...4 hiiliatomia (esim. metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyliryhmä, jne).

Keksinnön mukaista menetelmää 'sovellettaessa saatetaan ensin yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen sulfo-nyylimetyyli-isonitriiliyhdisteen kanssa emäksen ollessa läsnä. Emäksinä käytetään sopivasti aikaiimetallialkoksideja, jotka on valmistettu alemmista alkoholeista, kuten metanolista, etanolista, t-butanolista, jne. ja alkalimetalleista, esim. natriumista, kaliumista, jne.

62049

H

Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimessa, jona esim. voi olla eetteri (esim. dimetoksietaani, dietoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaani, jne), nitriili (esim. asetonitriili, propionitriili, jne), alkyylihaloidi ( esim. metyleenikloridi, etyleenikloridi, metyleeni-bromidi, jne), jne.

Reaktio suoritetaan lämpötila-rajoissa -70...10 °C, sopivasti -50...

0 °C, ja varsinkin -20...0 °C, vaikkakin parhaiten soveltuva lämpötila vaihtelee käytetyn liuotintyypin ja emäksen ja muiden olosuhteiden perusteella. Tätä emästä käytetään sopivasti 1...1,5 moolia yhdisteen (II) moolia kohden, kun taas mainittua sulfonyylimetyyli-isonitriiliyhdistettä (III) sopivasti käytetään ekvimoolisin määrin emäkseen nähden. Saatu yhdiste (IV) voidaan helposti erottaa ja puhdistaa soveltamalla tavanomaisia erottamismenetelmiä, esim. uuttamista, uudelleenkiteyttämistä, jne. Koska yhdiste (IV) saadaan normaalisti kahden stereoisomeerin seoksena, suoritetaan erottaminen yleensä kiteyttämällä ja tällainen seos on helposti puhdistettavissa. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi ei kaavan (IV) mukaista yhdistettä välttämättä tarvitse puhdistaa, vaan talteenotettua raakaa tuotetta voidaan suoraan käyttää seuraavassa reaktiossa. Niinpä voidaan jäännöstä, joka saadaan konsentroimalla reaktioseosta, käyttää seuraavassa reaktiossa.

Tämän jälkeen yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin katalysaattorina voi olla mikä tahansa hapan katalysaattori tai emäksinen katalysaattori. Happamien katalysaattoreiden esimerkkeinä mainittakoon mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, jne., kun taas emäksisten katalysaattoreiden esimerkkeinä mainittakoon alkalimetallihydroksidit, esim. natriumhyciOksidi, kaliumhydroksidi, jne. Pelkkä vesi voi osoittautua sopivaksi liuottimeksi, mutta reaktioaikaa voidaan huomattavasti lyhentää samanaikaisesti käyttämällä veteen sekoittuvia eettereitä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania, dimetoksietaania, dietoksi-etaania, jne), veteen sekoittuvia alkoholeja (esim. metanolia, etanolia, t-butanolia, jne), ja veteen sekoittuvia orgaanisia happoja (esim. etikkahappoa, propionihappoa, jne). Kaupalliselta kannalta on erikoisen edullista käyttää dioksaania, jolloin katalysaattorina käytetään mineraalihappoa, tai etanolia, jolloin katalysaattorina "8il ItäytetaSn alkälimetallihydroksidia. Reaktiolämpötila vaihtelee 62049 s käytettävien eri katalysaattoreiden mukaan, mutta reaktio suoritetaan sopivasti lämpötila-alueella, joka on rajoissa 0 °C...käytetyn liuottimen kiehumapiste. Kaupallisessa mittakaavassa on erikoisen edullista suorittaa reaktio palautustislaamalla käytettyä liuotinta.

Täten saatu yhdiste (I) voidaan helposti erottaa ja puhdistaa tavanomaisin erottamismenetelmin, esim. uuttamalla ja uudelleenkiteyttä-mällä.

Kaupallisena valmistusmenetelmänä on keksinnön mukaisella menetelmällä joukko edullisia tunnusmerkkejä, kuten entistä pienempi lukumäärä tarvittavia valmistusvaiheita, parantuneet tuotokset ja suuresti helpottuneet reaktiomenetelmät.

Varsinkin väliyhdisteen (IV) ja lopullisen yhdisteen (I) eristäminen ja puhdistaminen helpottuvat huomattavasti. Niinpä voidaan nyt tulla toimeen ilman pylväskromatografointia ja muita monimutkaisia menetelmiä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä.

Esimerkki 1 4-bent soyy1i-1-indaanikarboksyylihappo 40 ml:aan asetonitriiliä lisättiin 2,36 g 4-bentsoyyli-1-indanonia ja 2,3 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin sekoittaen -15 °C:een. Täten saatuun liuokseen lisättiin tiputtaen 8 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 2,2 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta. Tiputtaen suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -12...-10 °C:ssa 2 tuntia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin 0,7 g etikkahap-poa, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 15 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla.

Täten saatiin 2,4 g (56%) 4-bentsoyyli-1-/”(N-formyyliamino)-tosyyli-<metylideeni_7-indaania. Spektrianalyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisesti samaa kuin esimerkin 3 mukaan saadun välituotteen kiteet.

6 62049 2,4 g 4-bentsoyyli-1-/~(N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaa-nia lisättiin seokseen, jossa oli 15 ml etikkahappoa ja 15 ml konsentroitua kloorivetyhappoa, ja seosta keitettiin 3 tuntia palautus-tislausta soveltaen. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin bentseenil-lä, ja uutos pestiin vedellä ja uutettiin tämän jälkeen kolmasti kulloinkin 15 ml :11a kaliumkarbonaatin 5% vesiliuosta. Uutokset yhdistettiin ja selkeytettiin aktiivihiilen avulla. Uutos tehtiin happamaksi kloorivetyhapon avulla ja uutettiin kolmasti bentseenillä. Bentseenikerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 2,5 ml bentsee-niä ja 7,5 ml sykloheksaania. Täten saatiin 1,1 g (74%) 4-bentso-yyli-1-indaanikarboksyylihappoa kiteinä, joiden Sp oli 101...103 °C.

Esimerkki 2 4-(4-metyy1ibent soyy1i)-1 -indaanikarboksyylihappo a) 300 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 25,5 g 4-(4-metyylibentso-yyli)-1-indanonia ja 22,4 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin tunnin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 22,4 g natriummetoksi-din 28% metanoliliuosta, joka oli laimennettu 100 ml:lla dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 30 minuuttia, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,2 g etikkahappoa 10 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktio-seos haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 500 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 33,8 g (74,4%) 1-/~(N-f ormyyliamino) -tosyylimetylideeni_7.-4- (4-metyylibentsoyyli) -indaania. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden Sp = 200... 204 °C.

Yhdisteen C26^23°4NS alkuaineanalyysi

Laskettu C 70,10 H 5,20 N 3,14

Todettu C 70,15 H 5,09 N 3,14

' s· ·' · V

7 62049 b) 30 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 2,5 g 4-(4-metyylibentso-yyli)-1-indanonia ja 2,2 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa tiputtaen natriumetoksidiliuos (valmistettu käyttämällä 250 mg natriummetallia ja 3 ml kuivaa etanolia), ja joka oli laimennettu 10 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -15 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,7 g etikka-happoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 50 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 3,37 g (75,7%) 1-/~(N-formyyli-amino)-tosyylimetylideeni_7-4-(4-metyylibentsoyyli-indaania. Spektri-analyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisestä samaa kuin kohdan a) mukaan saadut kiteet.

c) 15 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 1,25 g 4-(4-metyyli-bentsoyyli)-1-indanonia ja 1,1 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 20 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 1,1 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta laimennettuna 5 ml:11a kuivaa tetrahydrofuraania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,35 g etikkahappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 25 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 1,4 g (64%) 1-/ (N-formyyliamino)-tosyyli-metylideeni_7-4-(4-metyylibentsoyyli)-indaania. Spektrianalyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisesti samaa kuin kohdan a) mukaan saadut kiteet.

r » \ 62049 e 32,4 g 1 -/*" (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-4-(4-metyylibentso-yyli)-indaania lisättiin seokseen, jossa oli 350 ml dioksaania ja 350 ml konsentroitua kloorivetyhappoa, ja seosta keitettiin 4 tuntia 110 °C:ssa öljykylvyssä palautustislausta soveltaen. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä.

Seos uutettiin eetterillä, ja uutos pestiin vedellä ja uutettiin kahdesti kulloinkin 200 ml:11a kaliumkarbonaatin 5% vesiliuosta. Uutokset yhdistettiin ja pestiin eetterillä.

Uutos tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla, ja muodostunut sakka uutettiin bentseenillä. Bentseenikerros pestiin vedellä ja natrium-kloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, lisättiin aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli 50 ml bentseeniä ja 150 ml sykloheksaania.

Täten saatiin 15,5 g (76,5%) 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-indaanikarbok-syylihappoa. Kiteyttämällä uudelleen etanolin 40% vesiliuoksesta saatiin kiteitä, joiden Sp = 133...135 °C.

Yhdisteen gH1gO^ alkuaineanalyysi

Laskettu C 77,12 H 5,75

Todettu C 77,18 H 5,41

Esimerkki 3 4-bentsoyyli-1-indaanikarboksyylihappo 300 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 23,6 g 4-bentsoyyli-1-indanonia ja 22,0 g tosyylimetyyli-isonitriiliä.

Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Tähän liuokseen lisättiin tunnin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 22 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta, joka oli laimennettu 100 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7 g etikkahappoa 50 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa il', 62049 9 tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 350 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 33,4 g (77,5) 4-bentsoyyli- 1-/ (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaania. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden Sp = 230...232 °C. Yhdisteen C25H2104NS alkuaineanalyysi

Laskettu C 69,58 H 4,91 N 3,25

Todettu C 69,42 H 4,92 N 3,24

Edellä saatu 4-bentsoyyli-1-/ (N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaani hydrolysoitiin samalla tavoin kuin esimerkissä 2, jolloin saatiin 4-bentsoyyli-1-indaanikarboksyylihappoa.

Sp: 101,5...103 °C, tuotos 75%.

Esimerkki 4 4-(4-klooribentsoyyli)-1-indaanikarboksyylihappo 20 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 1,8 g 4-(4-klooribentsoyyli)- 1-indanonia ja 1,5 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 1,5 g natriumetoksidin 20% metanoliliuosta laimennettuna 5 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,5 g etikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 20 ml bentseeniä, ja seoksen annettiin hautomisen jälkeen jäähtyä. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla.

Täten saatiin 2,45 g (79%) 4-(4-klooribentsoyyli)-1-/ (N-formyyliamino )-tosyylimetylideeni_7-indaania. Etanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden Sp = 185...188 °C.

Yhdisteen ^gH^O^NSCl alkuaineanalyysi

Laskettu C 64,44 H 4,33 N 3,01 Cl 7,61

Todettu C 64,58 H 4,39 N 2,99 Cl 7,55 '· Γ* - 10 62049

Hydrolysoimalla 4-(4-klooribentsoyyli)-1-/“(N-formyyliamino)-tosyyli-metylideeni_7-indaani samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saatiin 4-(4-klooribentsoyyli)-1-indaanikarboksyylihappoa.

Sp: 137,5...139,5 °C, tuotos 78%.

Esimerkki 5 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-indaanikarboksyylihappo 15 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 1,25 g 6-kloori-5-sykloheksyyli- 1-indanonia ja 1,1 tosyylimetyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin -10 °C:een ja sekoitettiin. Täten saatuun liuokseen lisättiin 15 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa oli 1,1 g natriummetoksidin 28% metanoliliuosta laimennettuna 5 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan, ja tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 0,35 g etikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin kloroformilla, uutos pestiin vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös liuotettiin lämmittäen 100 ml:aan eetteriä ja suodatettiin. Suodoksen annettiin jäähtyä ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Täten saatiin 1,3 g (71%) 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-/”(N-formyyliamino)-tosyylimetylideeni_7-indaania, Sp 195...199 °C.

Yhdisteen ^24^26^3^^ alkuaineanalyysi

Laskettu C 64,92 H 5,90 N 3,16

Todettu C 64,94 H 6,07 N 3,15.

Saadusta 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-/-(N-formyyliamino)-tosyyli-metylideeni_7-indaanista saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2 hydrolysoimalla 6-kloori-5-sykloheksyyli-1-indaani-karboksyyli-happoa.

Sp: 151...152 °C, tuotos 76%.

Esimerkki 6 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-indaanikarboksyylihappo 60 ml:aan dimetoksietaania lisättiin 5,0 g 4-(4-metyylibentsoyyli)-''ihdiainonia ja 4,4 g tosyyli-metyyli-isonitriiliä. Seos jäähdytettiin 11 62049 sekoittaen -10 °C:een. Tähän liuokseen lisättiin tiputtaen 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 4,4 g natriummetoksidin 20% metanoli-liuosta laimennettuna 20 ml:11a dimetoksietaania. Tiputtaen suoritetun lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla, ja jäännökseen lisättiin 100 ml dioksaania ja 100 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Seosta keitettiin 4 tuntia palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin bentseenillä, ja uutos pestiin vedellä ja uutettiin sitten kaliumkarbonaatin 5% vesiliuoksella. Uutos pestiin bentseenillä ja tehtiin happameksi kloorivetyhapon avulla, ja saatu sakka uutettiin bentseenillä. Bentseenikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatin avulla, lisättiin aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin 4% vesiliuoksessa. Täten saatiin 2,28 g (50%) 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-indaani-karboksyylihappoa. Spektrianalyysin avulla todettiin tämän tuotteen olevan identtisestä samaa kuin esimerkin 3 mukaan saadut kiteet.

Esimerkki 7 5-sykloheksyyli-1-indaanikarboksyylihappo

Samankaltaisella tavalla kuin esimerkissä 6 valmistettiin 1,2 g (50%) 5-sykloheksyyli-1-indaanikarboksyylihappoa käyttämällä lähtöaineina 2,1 g 5-sykloheksyyli-1-indanonia ja 2,2 g tosyylimetyyli-isonitriiliä. Sp 1 40.. .1 44 °C.

Claims (1)

1 2 62049 Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen indaanijohdannaisen valmistamiseksi C00H jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai bentsoyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 1...4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, R2 tarkoittaa vetyatomia tai sykloalkyyliryhmää, jossa on 5...7 hiiliatomia, ja R^ tarkoittaa vetyatomia tai halogeeni-atomia, tunnettu siitä, että (1) saatetaan seuraavan yleisen kaavan mukainen yhdiste 0 jossa kaavassa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen sulfonyylimetyyli-isonitriilin kanssa r4so2ch2nc (III) jossa kaavassa R^ tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu ·alkyyliryhmällä, jossa on 1...4 hiiliatomia, alkalimetallialkoksi-din ja liuottimen ollessa läsnä lämpötilan ollessa -70 ja 10 °C välillä siten, että saadaan muodostumaan seuraavan yleisen kaavan metyli-deeni-indaaniyhdiste 3 c / \ r4-so2 nh-cho 13 62049 jossa kaavassa , R2, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, minkä jälkeen (2) talteenotettu metylideeni-indaani-yhdiste hydrolysoidaan (i) veden ja (ii) hapon tai emäksen ollessa läsnä, lämpötilan ollessa välillä 0 °C...käytetyn liuottimen kiehuma-piste . Förfarande för framställning av ett indanderivat med den allmänna formeln COOH i vilken formel R^ betecknar en väteatom eller en bensoylgrupp soin kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1...4 kolatomer eller med en halogenatom, R2 betecknar en väteatom eller en cykloalkyl-grupp med 5...7 kolatomer, R^ betecknar en väteatom eller en halogenatom, kännetecknat därav, att man (1) bringar en förening med den allmänna formeln i;A? o i vilken formel R^, R2 och Rg betecknar detsamma som ovan definierats, att reagera med en sulfonylmetylisonitrilförening med den allmänna formeln r4so2ch2nc (III) i vilken formel R^ betecknar en fenylgrupp som kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1...4 kolatomer, i närvaro av en alkalimetall-alkoxid och ett lösningsmedel vid en temperatur mellan -70...10 °C, för att framställa en metylidenindanförening med den allmänna formeln