NO764290L - - Google Patents

Description

=, Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av indanderivater med den generelle formel:

hvor R1er et hydrogenatom eller en arylkarbonylgruppe som kan være substituert; R 2 er et hydrogenatom eller en cykloalkylgruppe og er et hydrogenatom eller et halogenatom.

Indanderivatene med formel I har meget gode analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske egenskaper og har betydning som f.eks. analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske midler for mennesker og dyr. Fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser er beskrevet f.eks. i US-patenter nr. 3.923. 866 og 3.953.500. Disse kjente prosesser er imidlertid ikke til-fredsstillende hva angår prosesstrinn, utbytte, rensing osv.

Hovedformålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte til fremstilling av indanderivatene med formel I, hvilken fremgangsmåte har fordeler sett fra et industrielt synspunkt.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en ny forbindelse som er nyttet som mellomprodukt for fremstilling av en 1-indankarboksylsyreforbindelse (I).

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles således indanderivater med formel I ved at (1) en forbindelse med formelen :

hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en sulfonylmetylisonitrilforbindelse med formelen: hvor R^ er en arylgruppe som kan være substituert, en aralkyl-gruppe som kan være substituert eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, i nærvær av en base for dannelse av en metylidenindanforbindelse med formelen:

hvor R^, R2, R3og R^ har den ovenfor angitte betydning, og (2) den innvundne metylidenindanforbindelse blir deretter, hydrolysert.

I det ovenfor angitte generelle formler kan aryldelen

i arylkarbonylgruppen R^f.eks. være fenyl eller naftyl. Denne arylgruppe per se kan også være substituert, idet substituentene omfatter rette eller forgrenede lavere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isoproyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, osv.), lavere alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek.-btoksy, osv.), hydroksyl, halogen (f.eks. fluor, klor, brom,osv.), amino, mono- eller di-lavere alkylaminogrupper hvis alkyldeler er alkylgrupper med 1-3 karbonatomer (f .eks. N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, metylamino, etylamino, popylamino, osv.), og acylaminogrupper hvis acyldeler har 2-3 karbonatomer (f.eks. acetylamino, propionylamino, osv.). En eller flere av disse substituenter, som kan være like eller forskjellige, kan forekomme i valgfrie stillinger i arylgruppen.

I de generelle formler inneholder cykloalkylgruppen R25-7 karbon atomer (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, osv.). Halogenatomet, representert ved R^, kan være klor, brom, fluor og jod. Eksempler på arylgruppen, representert ved R^er fenyl og naftyl. Aralkylgruppen, representert ved R^, kan f.eks. være benzyl, fenetyl o.l. Aryl- og aralkylgruppene kan ha substituenter i valgfrie stillinger på de respektive aromatiske ringer, idet disse substituenter kan være alkylgrupper med 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, osv.), halogener (klor, brom, fluor og jod) og alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, osv.). Alkylgruppen, også alternativt betegnet R^, er fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, slik som metyl,, etylpropyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek.-butyl, t-butyl, osv.

I foreliggende fremgangsmåte blir først en forbindelse med den generelle formel II først omsatt med en sulfonylmetylisonitrilforbindelse (III) i nærvær av en base. Som base kan f.eks. anvendes et metalalkoksyd (f .eks. alkalimetallalkoksyd fremstilt fra lavere alkoholer slik som metanol, etanol, t-butanol osv., og alkalimetaller slik som natrium, kalium o.l.), alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid og litiumhydrid). Når det anvendes et metall-alkoksyd, er det vanligvis mest hensiktsmessig å anvende det som en oppløsning i den tilsvarende alkohol.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, som f.eks. kan være en eter (slik som dimetoksyetan, dietoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan o.l), nitril (f.eks. acetonitril, og pro-pionitril), alkylhalogenid (f.eks. metylenklorid, etylenklorid og metylenbromid) o.l.

Denne reaksjon utføres vanligvis ved en temperatur varierende fra -70 til 10°C, fortrinnsvis ved en temperatur under 0°C, men høyre enn -50°C, og helst ved en temperatur i området -20 til 0°C, skjønt den mest foretrukne temperatur varierer med den type oppløsningsmiddel og base som anvendes, og andre betingelser. Nevnte base anvendes fortrinnsvis i en mengde på 1-1,5 mol/mol for-, bindelse II, mens nevnte sulfonylmetylisonitrilforbindelse (III) fortrinnsvis anvendes i en ekvimolar mengde i forhold til basen. Den resulterende forbindelse (IV) kan lett separeres og renses

ved konvensjonell teknikk, slik som ekstraksjon, omkrystallisering, osv.

Mens forbindelse IV normalt oppnås som en blanding av

to stereoisomere, er den i alminnelighet egnet for krystalliser-ing og kan, som en slik blanding, lett renses. For oppnåelse av en forbindelse med formel I er det imidlertid ikke nødvendig at forbindelsen med formel IV renses, men råproduktet kan etter innvinning direkte viderebehandles i neste reaksjon.

Forbindelsen med formel IV blir deretter hydrolysert. Katalysatoren for anvendelse under hydrolysen kan være en hvilken som helst sur katalysator og basiskatalysator. Som eksempler på sur katalysator kan nevnes mineralsyrer slik som saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre, fosforsyre osv., mens den basis katalysator eksempelvis kan velges fra alkalimetallhydroksyder slik som natri-umhydroksyd, kaliumhydroksyd osv. Mens vann alene kan være et nyttig oppløsningsmiddel, kan reaksjonstiden betydelig reduseres ved samtidig bruk av en av følgende stoffer: vann-blandbare etere,

(f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og dietoksyetan)

vannblandbare alkoholer (f.eks. metanol, etanol, t-butanol, osv.)

og vannblandbare organiske syrer (f.eks. eddiksyre og propionsyre). For kommersielle formål er det spesielt fordelaktig å anvende dioksan når katalysatoren er en mineralsyre, eller etanol når et alkalimetallhydroksyd anvendes som katalysator. Mens reaksjons-temperaturen varierer med forskjellige katalysatorer, utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur varierende fra 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel. Det er ved kommersiell drift spesielt fordelaktig å utføre reaksjonen under tilbakeløp av det benyttede oppløsningsmiddel.

Forbindelsen (I), som således oppnås, kan lett separeres og renses ved konvensjonelle metoder, slik som ekstraksjon og omkrystallisering.

Som kommersiell prosess har foreliggende fremgangsmåte en rekke fordeler slik som redusert antall nødvendige produksjons-trinn, forbedrede produktutbytter og betydelig forenklede reak-sjonsprosedurer.

Særlig er isoleringen og rensingen av mellomproduktet

IV og av sluttproduktet I betydelig forenklet og lettvint. Det

er f.eks. ikke nødvendig å anvende søylekromatografi og andre kompliserte metoder.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til 300 ml dimetoksyetan ble det tilsatt 23,6 g 4-benzoyl-l-indanon sammen med 22,0 g tosylmetylisonitril.

Blandingen ble avkjølt til -10°C og omrørt. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 22 g 28% natriummetoksyd i metanol fortynnet med 100 ml dimetoksyetan i løpet av 1 time. • Etter den dråpevise;-tilsetning ble blandingen omrørt ved -10°C i 1 time og deretter ble en oppløsning av 7 g eddiksyre i 50 ml dimetoksyetan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble • tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble deretter fradestillert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 350 ml benzen og etter inkubering fikk blandingen avkjøles. De resulterende'krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og dette ga 33,4 g (77.,5%) 4-benzoyl-l-[ (N-formyl-amino)tosylmetyliden]indan. Omkrystallisering fra étanol ga krystaller som smeltet ved 230-232°C.

Elementanalyse for C2^H2^<0>^<N>S

Beregnet: C, 69,58; H, 4,91; N, 3,25;

Funnet: C, 69,42; H, 4,92; N, 3,24.

Eksempel 2

Til 300 ml dimetoksyetan ble det tilsatt 25,5 g 4-(4-metylbenzoyl)-1-indanon sammen med 22,4 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -10°C og omrørt. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 22,4 g 28% natriummetoksyd i metanol fortynnet med 100 ml dimetoksyetan i løpet av 1 time. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt ved -10°C i 30 min. og deretter ble en oppløsning av 7,2 g eddiksyre i 10 ml dimetoksyetan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under et redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og til den således oppnådde rest ble det tilsatt 500 ml benzen og, etter inkubering, fikk blandingen avkjøles. De resulterende krystaller ble deretter oppsamlet ved filtrering. Dette ga 33,8 g (74,4%) 1-[(N-formylamino)-tosylmetyliden]-4-(4-metylbebzoyl)indan. omkrystallisering fra etanol ga krystaller som smeltet ved 200-204°C.

Elementanalyse for C„,H„-.O.NS

26 23 4

Beregnet: C, 70,10; H, 5,20; N, 3,14

Funnet: C, 70,15; H, 5,09; N, 3,14.

Eksempel 3

Til 30 ml .dimetoksyetan ble det tilsatt 2,5 g 4-(4-metylbenzoyl)-1-indanon sammen med 2,2 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -10°C og omrørt. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av natriumetoksyd (frem-■V .

stilt fra 250 g natriummetall ,og-3 ml tørr etanol) fortynnet med 10 ml dimetoksyetan, i løpet av 30 min.. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt ved -15°C i 1 time og deretter ble en opp-løsning av 0,7 g eddiksyre i 5 ml dimetoksyetan tilsatt dråpevisw Reaksjonsblaridingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert" trykk, og til resten ble det tilsatt 50 ml benzen og etter inkubering fikk blandingen avkjøles. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og dette ga 3,37 g (75,7%) 1-[(N-formylamino)tosylmetyliden]-4-(4-metylbenzoyl)indan. Med hensyn til spektraldata ble det funnet at dette produkt var identisk med krystallene oppnådd i eks. 2.

Eksempel 4

Til 15 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,25 g 4-(4-metylbenzoyl)-1-indanon sammen med 1,1 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -10°C og omrørt. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,1 g 28% natriummetoksyd i metanol fortynnet med 5 ml tørr tetrahydrofuran, i løpet av 20 min. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt ved -10°C i 1 time og deretter ble en oppløsning av 0,35 g eddiksyre i 5 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt 25 ml benzen og etter inkubering fikk blandingen avkjøles. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og dette ga 1,4 g (64%) 1-[(N-formylamino) tosylmetyliden]-4-(4-metylbenzoyl)indan. ' Ut fra spektraldata ble det funnet at dette produkt var identisk med krystallene oppnådd i eks. 2 .

Eksempel 5

Til 20 ml dimetoksyetan ble det tilsatt 1,8 g 4-(4-klorbenzoyl)-1-indanon sammen med 1,5 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -10°C og omrørt. Til dette oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,5 g 28% natriummetoksyd i metanol fortynnet med 5 ml dimetoksyetan i løpet av 15 min. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt ved -10°C i 1 time og deretter ble en oppløsning av 0,5 g eddiksyre i 5 ml dimetoksyetan -tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt 20 ml benzen, og etter inkubering fikk blandingen avkjøles. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og dette ga 2,45 g (79,0%) 4-(4-klorbenzoyl)-1-[(N-formylamino)tosylmetylid-en]-indan. Omkrystallisering fra etanol ga krystaller som smeltet ved 185-188°C.

Elementanalyse for C25H2Q04NSC1

Beregnet:. C, 64 , 44; H, 4,33; N, 3,01; Cl, 7,61

Funnet: C, 64,58; H, 4,39; N, 2,99; Cl, 7,55.

Eksempel 6

Til 15 ml dimetoksyetan ble det tilsatt 1,25 g 6-klor-5-cykloheksyl-l-indanon sammen med 1,1 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -10°C og omrørt. Til denne oppløs-ning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,1 g 28% natriummetoksyd i metanol fortynnet med 5 ml dimetoksyetan i løpet av 15 min. Etter at denne tilsetning var fullstendig, ble blandingen omrørt ved -10°C i 1 time og deretter ble en oppløsning av 0,35 g eddiksyre i 5 ml dimetoksyetan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under et redusert trykk, og resten ble oppløst i 100 ml eter under opp-varing, og filtrert. Filtratet fikk avkjøles og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 1,3 g (71%)

6-klor-5-cykloheksyl-l-[(N-formylamini)tosylmetyliden]indan,

smp. 195-199°C.

Elementanalyse for C„ .H_ ,0-.NSCl

24 26 j

Beregnet: C, 64,92; H, 5,90; N, 3,16

Funnet: C, 64,94; N, 6,07; N, 3,15.

På lignende måte ble 5-cykloheksyl-l-[(N-formylamino)-tosylmetyliden]indan syntetisert, smp. 135-138°C.

Elementanalyse for C^f^yO^NS

Beregnet: C, 70,38; H, 6,65; N, 3,42

Funnet: C, 70,05; H, 6,9.4; N, 3,39.

Eksempel 7

Til 40 ml acetonitril ble det tilsatt 2,36 g 4-benzoyl-1-indanon sammen 2,3 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -15°C og omrørt. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,2 g 28% natriummetoksyd i metanol i løpet av 8 min. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt ved én temperatur på fra -12 til -10°C i 2 timer. Etter at 0,7 g eddiksyre var tilsatt til blandingen ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble. deretter avdestillert under redusert trykk, og til resten ble det tilsatt 15 ml benzen og etter inkubering fikk blandingen avkjøles. De resulterende krystaller ble deretter oppsamlet ved filtrering.

Det ble således oppnådd 2,4 g (56%) 4-benzoyl-l-[(N-formylamino)tosylmetyliden]indan. Det ble ved spektralanalyse funnet at dette produkt var identisk med krystallene oppnådd i eks. 1.

Eksempel 8

Til 32,4 g 1 •<- [ (N-f ormylamino) tosyliden ]-4-(4-metyl-benzoyl) indan ble det tilsatt 350 ml dioksan sammen med 350 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble kokt under tilbakeløp i et oljebad ved 110°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med eter og ekstraktet vasket med vann og ekstrahert to ganger med 200 ml porsjoner av en 5%

vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Ekstraktene ble kombinert ■ og vasket med eter. Ekstraktet ble deretter surgjort med saltsyre og det oppnådde bunnfall ble ekstrahert med benzen. Benzen-

laget ble vasket med vann og vandig natriumklorid, tørket over vannfri natriumsulfat og ble etter tilsetning av aktivert karbon filtrert. Filtratet ble konsentrert under et redusert trykk og resten omkrystallisert fra en blanding av 50 ml benzen og 150 ml cykloheksan.

Dette ga 15,6 g (76,5%) 4-(4-metylbenzoyl)-1-indan-.karboksylsyre. Omkrystallisering fra 40? vandig etanol ga krystaller som smeltet ved 133-135°C.

Elementanalyse for cj_8H]_g°3

Beregnet: C, 77,12; H, 5,75

Funnet: C, 77,18; H, 5,41.

På samme måte ble følgende forbindelser syntetisert: 4-benzoyl-l-indankarboksylsyre, smp. 101,5-103°C, utbytte 75%

4-(4-klorbenzoyl)-1-indankarboksylsyre, smp. 137,5-139,5°C, utbytte 78%

6-klor-5-cykloheksyl-l-indankarboksylsyre, smp. 151-152°C, utbytte 76%.

Eksempel 9

Til 2,4 g 4-benzoyl-l-[(N-formylamino)tosylmetyliden]-indan ble det tilsatt 15 ml eddiksyre sammen med 15 ml konsentrert saltsyre og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med benzen og ekstraktet vasket med vann og deretter ekstrahert 3 ganger med 15 ml porsjoner av en 5% vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Ekstraktet ble kombinert og avfarget med aktivert karbon. Ekstraktet ble surgjort med saltsyre og ekstrahert 3 ganger med benzen. Benzenlaget ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og resten omkrystallisert fra en blanding av 2,5 ml benzen og 7,5 ml cykloheksan. Dette ga 1,1 g (74%) 4-benzoyl-l-indankarboksylsyre som krystaller som smeltet ved 101-103°C.

Eksempel 10

Til 60 ml dimetoksyetan ble det tilsatt 5,0 g 4-(4-metulbenzoyl)-1-indanon sammen med 4,4 g tosylmetylisonitril. Blandingen ble avkjølt til -10°C og.omrørt. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,4 g 28% natriummetoksyd i metanol fortynnet med 20 ml dimetoksyetan i løpet av 30 min. Etter denne tilsetning ble blandingen omrørt ved -10°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og 100 ml dioksan og 100 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer, og reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter ekstrahert med 5% vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Ekstraktet ble vasket med benzen og surgjort med saltsyre og det oppnådde bunnfall ekstrahert med benzen. Benzenlaget ble vasket med vann-og vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat og ble etter tilsetning av aktivert karbon, filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten omkrystallisert fra 40% vandig etanol. Dette ga 2,82 g (50%) 4-(4-metylbenzoyl)-1-indankarboksylsyre. Spektralanalyse viste at dette produkt var identisk med krystallene oppnådd i eks. 8.

På lignende måte ble 1,2 g (50%) 5-cykloheksyl-l-indankarboksylsyre oppnådd fra 2,1 g 5-cykloheksyl-l-indanon og 2,2 g tosylmetylisonitril, smp. 140-144°C.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et indanderivat med den generelle formel:

hvor er et hydrogenatom eller en arylkarbonylgruppe som kan være substituert; R2 er et hydrogenatom eller en cykloalkylgruppe med 5-7 karbonatomer; og R^ er et hydrogen- eller halogenatom, karakterisert ved at man

(1) omsetter en forbindelse med den generelle formel:

hvor R^ , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, med en sulfonylmetylisonitrilforbindelse med den generelle formel:

hvor R^ er en arylgruppe som kan være substituert, en aralkyl-gruppe som kan være substituert eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, i nærvær av. en base for dannelse av en metylidenindanforbindelse med den generelle.formel:

hvor R^ , R2 , R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, og deretter

(2) hydrolyserer den innvunnede metylidenindanforbindelse.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonstrinnet .(1) utføres ved en temperatur varierende fra 10 til -70°C.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den i trinn (1) benyttede base er et alkalimetallalkoksyd.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjontrinnet (1) utføres i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det som organisk oppløsningsmiddel anvendes en eter, nitril eller alkylhalogenid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonstrinn (2) utføres i nærvær av en syre eller en base.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjontrinn (2) utføres ved en temperatur varierende fra 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.