DK146444B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser Download PDF

Info

Publication number
DK146444B
DK146444B DK525773AA DK525773A DK146444B DK 146444 B DK146444 B DK 146444B DK 525773A A DK525773A A DK 525773AA DK 525773 A DK525773 A DK 525773A DK 146444 B DK146444 B DK 146444B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
dichloro
acetic acid
mol
acid
Prior art date
Application number
DK525773AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146444C (da
Inventor
Jr Edward Jethro Cragoe
Jr Otto William Woltersdorf
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA178,825A external-priority patent/CA1027581A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK146444B publication Critical patent/DK146444B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146444C publication Critical patent/DK146444C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
14644A
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling ad hidtil ukendte, terapeutisk aktive l-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer med den i kravets indledning angivne almene formel eller ugiftige, farmaceutisk acceptable salte deraf.
Farmakologiske studier har vist, at de omhandlede forbindelser er effektive diuretiske og saluretiske midler, der kan benyttes til behandling af tilstande, som ledsager tilbageholdelse af elektrolytter og væsker. Desuden er forbindelserne uricosuretiske, og de kan opretholde urinsyrekoncentrationen i legemet på samme niveau som forud for behandling eller i visse tilfælde endog formindske urinsyrekoncentrationen.
Anvendelsen af de omhandlede forbindelser medfører væsentlige fordele frem for hidtil kendte diuretica og salure-tica, der ved indgift kan have en tilbøjelighed til at inducere hyperuricemia, hvorved der kan udfældes urinsyre eller natriumurat eller begge dele i legemet, hvilket kan føre til gigt af varierende grad. De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af patienter, der kræver diuretisk og saluretisk behandling, uden at der er nogen risiko for at fremkalde gigt.
Fra de tycke offentligqørelsesskrifter nr. 1 958 918 og nr. 1 958 919 kendes indan-forbindelser med lignende virkning, men med en anden struktur, idet de kendte forbindelser ikke indeholder en 2,3-hydrocarbylen-kæde.
De således kendte forbindelser har dog ikke uricosure-tisk virkning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, fremstilles forbindelser med den i kravet angivne almene formel I, hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbon-atomer, og Q er methylen, ethylen, trimethylen eller te-tramethylen, eller et ugiftigt farmaceutisk accepta- U6444 2 belt salt deraf med en base.
Ifølge en udførelsesform for fremgangsmåden fremstilles l-oxo-2,3-methylen-5-indanyloxy-eddikesyrerne ved 1,1'-cycloaddition af et methylenyleringsmiddel til en tilsvarende substitueret l-oxo-inden-5-yloxy-eddikesyre (II) efter følgende reaktionsskema: ^ g
HOOC-CH-CT
L H00C-CH20 hvori R har den i kravet angivne betydning. De som udgangsmaterialer anvendte (l-oxo-inden-5-yl-oxy)eddikesyrer er beskrevet i USA patent nr. 3 668 241.
l-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrerne kan ifølge en anden udførelsesform fremstilles ved en etheri-fikationsmetode, hvorved en halogeneddikesyre eller en ester deraf med formlen: 0 II 1 ZCH^C-OR-1 hvori R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 car-bonatomer, og Z er halogen, omsættes med en 2,3-hydro-carbylen-5-hydroxy-l-indanon (IV). Følgende skema viser denne reaktion: HO' R10-C-CH2Q'^ Ib ^ Hydrolyse, når R* er alkyl
Cl 0 R
HO-C-CH-iT^
2 I
146444 3 hvor R, R*, Q og Z har den ovennævnte betydning. Reaktionen udføres i nærværelse af en base, såsom et alkalime-talcarbonat, -hydroxid eller -alkoxid, såsom kaliumcarbo-nat, natriumcarbonat, natriumhydroxid eller natriumetho-xid. Ethvert opløsningsmiddel, der er inert eller i det væsentlige inert over for reagenserne, og hvori reagenserne har en rimelig opløselighed, kan anvendes. Acetone, ethanol og dimethylformamid har for eksempel vist sig særligt hensigtmæssige som opløsningsmidler. Reaktionen kan udføres ved en temperatur fra 25 °C til opløsningsmidlets kogepunkt. Reaktionen med halogeneddikesyren eller esteren er sædvanligvis afsluttet i løbet af 10 - 60 minutter. Hvis der anvendes en halogeneddikesy-reester,hydrolyseres den dannede ester til dannelse af den frie syre på i og for sig kendt måde.
De som udgangsmaterialer anvendte 2,3-hydrocarbylen-5-hy-droxy-l-indanoner (IV) fremstilles ved behandling af den tilsvarende substituerede 2,3-hydrocarbylen-5-alkoxy-l-indanon med et etherspaltningsreagens, såsom aluroinium-chlorid, pyridin-hydrochlorid eller natrium i flydende ammoniak. Hvis aluminiumchlorid anvendes, kan opløsningsmidlet være heptan, carbonsulfid eller methylenchlo-rid, og hvis man anvender pyridin-hydrochlorid, er det ikke nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel. Følgende skema viser denne proces; 2)5¾. ,¾¾
V
2 hvor Q og R har den ovennævnte betydning, og R er alkyl.
De 2-substituerede Z,3-hydrocarbylen-5-alkoxy-l-indanoner (V) fremstilles ved behandling af en 2,3-hydrocarby len- 4 U6444 5-alkoxy-l-indanon (VI) med et tilsvarende alkyleringsmiddel med formlen: R'Z, hvor R' betegner alkyl med 1-5 carbonatomer, og Z har den i kravet angivne betydning. Denne reaktion udføres ved først at behandle en 2,3-hydrocarbylen-5-alkoxy-1-indanon (VI) med en base, f.eks. et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, eller et alkalimetalalkoxid, f.eks. kalium-tertiær-butoxid. Andre anvendelige baser er natrium-amid og lithiumamid. Denne basebehandlede forbindelse behandles derefter med alkyleringsmidlet R'Z. Et vilkårligt opløsningsmiddel, der er inert eller i det væsentlige inert overfor de anvendte reagenser, kan anvendes. Egnede opløsningsmidler omfatter for eksempel 1,2-dimethoxyethan, tertiær butanol, benzen, dimethylformamid eller lignende opløsningsmidler. Reaktionen kan udføres ved en temperatur ‘mellem 25 °C og 150 °C. Sædvanligvis udføres reaktionen ved en temperatur mellem 75 °C og 90 °C. Følgende skema viser denne proces:
C1Base R’Z
RZ0//^^ R20
VI V
2 hvor Q, R1, R og Z har den ovennævnte betydning.
De ovennævnte 2,3-hydrocarbylen-5-alkoxy-l-indanoner (VI) kan dannes ved cycloalkylering af en alkoxysubstitueret cycloalkenoylbenzen (VII) ved behandling med en elektron-acceptor-syre, f. eks. en Lewis-syre, såsom koncentreret svovlsyre, polyphosphorsyre eller bortrifluorid. Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem 0 °C og 60 °C. Sædvanligvis foretrækkes det at udføre reaktionen ved stuetemperatur. Følgende skema viser denne proces: 5 146U4 f il
CH S
, >ts. J) Cl n R20
VI
2 hvor R og Q har den ovennævnte betydning.
De alkoxysubstituerede cycloalkenoylbenzener (VII), der · anvendes ovenfor, kan fremstilles ved behandling af en alkoxysubstituret 2-halogencycloalkanoylbenzen (VIII) med et dehydrohalogenringsmiddel, såsom lithiumbromid eller lithiumchlorid. Egnede opløsningsmidler til denne reaktion omfatter dimethylformamid og lignende. Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem 50 °C og 120 °C i et tidsrum mellem 1 time og 6 timer. Følgende skema viser denne reaktion:
ci I Π Cl \X
R^O"^L R^O
VIII VII
2 hvor Q og R har den ovennævnte betydning.
De alkoxysubstituerede (2-halogencycloalkanoyl)benzener (VIII) fremstilles ved behandling af en alkoxysubstitueret cycloalkanoylben-zen (IX) med et halogeneringsmiddel, såsom brom, chlor eller sulfurylchlo-rid. Egnede opløsningssmidler til denne reaktion omfatter eddikesyre eller chloroform. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem 0 °C og kogepunktet for opløs- 6 146444 ningsmidlet i et tidsrum mellem en halv time og to timer. Følgende skema viser denne reaktion:
Dir1 o ^ iro Fro IX VIII 2 hvor Q , R og Z har den ovennævnte betydning.
De alkoxysubstituerede eycloalkanoylbenzener (IX) er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved omsætning af et cycloalkanoylhalogenid med en alkoxysubstitue-ret benzen (X) i nærværelse af en Friedel-Craft-kataly-sator, såsom aluminiumchlorid. Reaktionsmidlet og reaktionstemperaturen er ikke særlig kritisk, idet man kan anvende et vilkårligt opløsningsmiddel, der er inert over for acylhalogenidet og alkoxysubstituerede benzener, med gode resultater. Det har dog vist sig, at methylenchlorid er et særligt egnet opløsningsmiddel. Følgende skema viser denne reaktion: “ vj) o· i “ yV'C- RZ0
X IX
2 hvor Q , R og Z har den ovennævnte betydning.
Mange af de omhandlede forbindelser indeholder et asymmetrisk carbonatom i 2-stillingen som vist i efterfølgende formel: Cl D p, C1
Q j Q I
ti —O
H0-C-CH20-^^ 7 U6U4 hvor R' og Q har den tidligere anførte betydning.
Hvis denne situation eksisterer, kan de optiske antipoder adskilles ved de i det efterfølgende beskrevne metoder .
Adskillelsen af optiske isomere af de racemiske syrer kan udføres ved dannelse af et salt af den racemiske blanding med en optisk aktiv base, såsom ( + ) eller (-)-amphetamid, (-)-chinco-nidin, dehydroabiethylamin, (+) eller (-)-a-methylbenzyl-amin, ( + ) eller (-)-ol-(1-naphthyl)-ethylamin, brucin eller strychnin, i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, 2-propanolbenzen, acetonitril, nitromethan eller acetone. På denne måde dannes i opløsningen to diastereo-mere salte, hvoraf det ene sædvanligvis er mere opløseligt i opløsningsmidlet end det andet- Gentagne omkrystallisationer af det krystallinske salt giver sædvanligvis en ren diastereomer. Den optisk rene l-oxo-2,3-hydrocar-bylen-5-indanyloxy-eddikesyre fås ved tilsætning af en mineralsyre til saltet, ekstraktion af den frigivne syre i ether, afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af den optisk rene antipode.
Den anden optisk rene antipode kan sædvanligvis fås ved anvendelse af en anden base til dannelse af det dia-stereomere salt. Det er fordelagtigt at anvende den partielt spaltede syre fra filtratet efter fraskillelsen af det ene diastereomere salt og yderligere at rense stoffet ved anvendelse af den anden optisk aktive base.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 (l,2-dichlor-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-9-oxofluoren-3-yl- 8 146444 oxy) eddikesyre_
Trin A; Cyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton
En blanding af 2,3-dichloranisol (88,5 g, 0,5 mol) og cyc-lohexancarbonylchlorid (81 g, 0,55 mol) i methylenchlorid (400 ml) afkøles til 5 °C og behandles med aluminiumchlo-rid (74 g, 0,55 mol) i en halv time. Reaktionsblandingen bringes op på 25 °C ved henstand, og efter 16 timers forløb udhældes den i isvand (1 liter) og saltsyre (200 ml).
Den organiske fase vaskes med 10¾ natriumhydroxid og mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres produktet af hexan, hvorved fås 42,3 g cyclohexyl-(2,3-di-chlor-4-methoxyphenyl)-keton, der smelter ved 97 - 98 °C.
Elementaranalyse for Ci4HigCl202:
Beregnet: C 58,55, H 5,62 Fundet: C 58,92, H 5,64.
Trin B: 1-bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton__
Brom (22,4 g, 0,14 mol) i eddikesyre (50 ml) dryppes under omrøring til en opløsning af cyclohexyl-(2,3-dichlor-4-me-thoxyphenyl)-keton (40 g, 0,14 mol) og 30¾ hydrogenbro-midsyre (0,5 ml) i eddikesyre (400 ml) i løbet af 1,5 timer ved 25 °C. Blandingen hældes i 1,5 liter vand indeholdende 10 g natriumbisulfit. Det udskilte produkt om-krystalliseres af cyclohexan til dannelse af 47,3 g 1-bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton, der smelter ved 94 - 95 °C.
Elementaranalyse for C^H.^BrCl202: 9 U6444 beregnet: C 45,93, H 4,13 Fundet: C 45,77, H 4,11.
Trin C: 1-cyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton___ l-bromcyclohexyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-keton (47,3 g, 0,13 mol), lithiumchlorid (16,5 g, 0,39 mol) og dimethylformamid (200 ml) opvarmes til 90 °C i 2 timer og hældes derefter i vand (1 liter) til dannelse af 36,5 g l-cyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxyphenyl)-ke-ton, der smelter ved 126 - 129 °C efter tørring ved 60 °C under vakuum i 16 timer.
Elementaranalyse for :
Beregnet: C 58,96, H 4,95 Fundet: C 58,87, H 5,10.
Trin D: la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlor-fluoren-9-on___
En blanding af 1-cyclohexenyl-(2,3-dichlor-4-methoxy-phenyl)-keton (34 g, 0,12 mol) og polyphosphorsyre (340 g) opvarmes til 90 °C i 17 timer i en harpiksgryde.
Knust is (1 kg) tilsættes til udfældning af produktet, som ved omkrystallisation af benzen:cyclohexan, 1:1, giver 18,4 g la1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-di-chlorfluoren-9-on, der smelter ved 169 - 171 °C.
Elementaranalyse for ^4^14^2^21
Beregnet: C 58,96, H 4,95 Fundet: C 59,35, H 5,43.
10 1Å6464
Trin E: la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlor-fluoren-9-on_
En blanding af la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on (4,0 g, 0,014 mol) og pyridin-hydro-chlorid (40 g) opvarmes til 170 °C i 2 timer og hældes dernæst på vand (800 ml). Det udskilte la,1,2,3,4,4a-he-xahydro-6-hydroxy-7,8-dichlorfluoren-9-on (3,75 g) smelter ved 212 - 219 °C efter omkrystallisation af ethanol.
Elementaranalyse for ^13^2^2^21
Beregnet: C 57,58, H 4,46 Fundet: C 57,12, H 4,53.
Trin F: (1,2-dichlor-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-9-oxo-fluoren-3-yloxy)eddikesyre_
En blanding-af la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-hydroxy-7,8-di-chlorfluoren-9-on (3,55 g, 0,0131 mol), kaliumcarbonat (3,62 g, 0,0262 mol) og ethylbromaeetat (4,37 g, 0,0262 mol) i dimethylformamid (30 ml) opvarmes til 55 - 60 °C under nitrogen i 3 timer, behandles derefter med kaliumhydroxid (1,90 g, 0,0288 mol) i 30 ml methanol og opvarmes på dampbad i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes i 500 ml vand og gøres sur med 12 Nsaltsyre til udfældning af 2,00 g (1,2-dichlor-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-9-oxo-fluoren-3-yloxy) eddikesyre, der smelter-véd 202 - 206 °C efter omkrystallisation af eddikesyre:vand, 3:2.
Elementaranalyse for C^H^C^O^:
Beregnet: C 54,73, H 4,29 Fundet: C 54,84, H 4,37.
11 146444 EKSEMPEL 2 [l,la-dihydro-4,5-dichlor-6a-isopropyl-6-oxocycloprop-[a3-inden-3-yloxy]eddikesyre_
Trin A: (l-oxo-2-brom-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-inda-nyloxy)eddikesyre_
Til en opløsning af (l-oxo-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)eddikesyre (31,5 g, 0,10 mol) i 500 ml eddikesyre sættes 5 dråber af en 48¾ hydrogenbromidop-løsning og derefter en opløsning af 7,5 ml brom i 30 ml eddikesyre i løbet af 30 minutter. Den orange opløsning omrøres i 1 time ved 20 - 25 °C og hældes derefter i vand (2,0 liter) indeholdende 5 g natrium-bisulfit. (l-oxo-2-brom-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-in-danyloxy )eddikesyre (37,1 g, 93?ό), smeltepunkt 150 -153 °C, udskilles og anvendes direkte i næste trin.
Trin B: (l-oxo-2-isopropy1-6,7-dichlorinden-5-yloxy )-eddikesyre___ (l-oxo-2-brom-2-isopropopyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-eddikesyre (17,3 g, 0,044 mol) opløses i dimethylsulfo-xid (DMS0, 100 ml), omrøres under nitrogen, og 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) (13 g) tildryppes. Ved ophør af den exoterme reaktion opbevares blandingen ved 20 - 25 °C i 1,5 timer og hældes i vand (1,5 liter).
Bundfaldet omkrystalliseres af eddikesyre:vand 1:1., hvorved fås (l-oxo-2-isopropyl-6,7-dichlorinden-5-y1-oxy)eddikesyre (9,6 g), smeltepunkt 175,5 - 176 °C.
Elementaranalyse for
Beregnet: C 53,36, H 3,84 Fundet: C 53,55, H 3,89.
12
146AU
Trin C: [1,la-dihydro-4,5-dichlor-6a-isopropyl-6-oxocyclo-prop[a]inden-3-yloxy]eddikesyre_ (l-oxo-2-isopropyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)eddikesyre (6,3 g, 0,02 mol) opløses i DMF (300 ml), og natriumhy-drid (1,7 g, 57?6 i mineralolie) sættes til DMF (50 ml), og derpå sættes under køling trimethylsulfoxoniumiodid (8,6 g) til sidstnævnte opløsning. Opløsningerne forenes, opbevares ved 20 - 30 “C i 3,5 timer og udhældes på 1,5 liter isvand.
Opløsningen ekstraheres med hexan, gøres sur med 12 N saltsyre og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås en viskos gul olieagtig remanens, der efter udrivning med hexan danner et fast stof, som omkrystalliseres af benzen-hexan (20:1) og butylchlorid, hvorved fås 2,0 g [l,la-dihydro-4,5-dichlor-6a-isopropyl-6-oxocycloprop-[a]-inden-3-yloxy]eddikesyre, smeltepunkt 133 - 142 °C.
Elementaranalyse for :
Beregnet: C 54,73, H 4,29 Fundet: C 54,84, H 4,27.
EKSEMPEL 3 [1,la-dihydro-4,5-dichlor-6a-ethyl-6-oxocycloprop[a]-inden-3-yloxy]eddikesyre_
En opløsning af (l-oxo-2-ethyl-6,7-dichIor-inden-5-yloxy)eddikesyre (3,1 g, 0,01 mol) i DMF (20 ml) afkøles på isbad og behandles med natriumhydrid (0,42 g, 57SS oliedispersion, 0,01 mol). Reaktionsblandingen omrøres ved 25 °C i 1,5 timer og behandles derefter med en opløsning, der er fremstillet af natriumhydrid (0,84 g af en 57S oliedispersion, 0,02 mol) og trimethylsulfoxo- 13 146444 niumiodid (4,4 g, 0,02 mol) i 20 ml dimethyl formamid. Efter omrøring i 2 timer hældes reaktionsblandingen i 100 ml vand, ekstraheres med hexan til fjernelse af mineralolien, gøres sur med saltsyre, ekstraheres med ether, der er vasket med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 1,1 g [1,la-dihydro-4,5-dichlor-6a-ethyl-6-oxocycloprop[a]inden-3-yloxy]eddikesyre, som smelter ved 167 °C efter omkrystallisation af nitromethan.
Elementaranalyse for
Beregnet: C 53,35, H 3,84 Fundet: C 53,02, H 3,79.
EKSEMPEL 4 (l,3-dichlor-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-8a-methyl-9-oxofluoren-3-yloxy)eddikesyre_
Trin A: la-methyl-la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlor-fluoren-9-on_
Kalium-tert.-butoxid (8,95 g, 0,080 mol) i tert.-butanol (200 ml) sættes til en tilbagesvalende opløsning af la,l, 2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on (15,2 g, 0,053 mol) i tør benzen (200 ml) og tert.-butanol (25 ml) under nitrogen. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i en halv time, afkøles, methyliodid (17,0 ml, 0,22 mol) tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling og afkøles derefter. Vand (50 ml) tilsættes, og efter inddampning af blandingen til tørhed fås 12,4 g la-methy1-la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy- 7,8-dichlorfluoren-9-on, som smelter ved 94 - 95 °C efter omkrystallisation af eddikesyre.
Elementaranalyse for ^^^H^gCl^O^: ΙΑ U6444
Beregnet: C 60,21, Η 5,39 Fundet: C 60,44, H 5,66.
Trin B: la-methyl-la,1,2,4,4a-hexahydro-6-hydroxy- 7,8-dichlorfluoren-9-on_
En blanding af la-methyl-la,1,2,3,4,4a-hexahydro-6-methoxy-7,8-dichlorfluoren-9-on (12,2 g, 0,041 mol) og pyridin-hydrochlorid (120 g) opvarmes til 170 °C i 3 timer og hældes derefter i vand (1 liter). Det udskilte la-methyl-la,l,2,3,4,4a-hexahydro-6-hydroxy-7,8-dichlor-fluoren-9-on (9,7 g) smelter ved 217 - 219,5 °C efter omkrystallisation af ethanol.
Elementaranalyse for
Beregnet: C 58,96, H 4,95 Fundet: C 59,59, H 5,32.
Trin C: (l,2-dichlor-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-8a-methyl-9-oxo-fluoren-3-yloxy)eddikesyre__
En blanding af la-methyl-la,l,2,3,4,4a-hexahydro-6-hy-droxy-7,8.-dichlorfluoren-9-on (2,85 g, 0,01 mol), kalium-carbonat (2,76 g, 0,02 mol) og ethylbromacetat (3,34 g, 0,02 mol) i dimethylformamid (30 ml) opvarmes til 55 -60 °C i 3 timer og behandles derefter med kaliumhydroxid (1,45 g, 0,022 mol) opløst i en minimal mængde vand i 30 ml methanol og opvarmes på dampbad i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes i 500 ml vand og gøres sur med 12 N saltsyre til udfældning af et gummiagtigt produkt. Dette optages i ether, tørres, inddampes, udrives med hexan og omkrystalliseres af eddikesyre:vand (3:2), hvorved fås 2,22 g (l,2-dichlor-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-8a-methyl-9-oxo-fluoren-3-yloxy)eddikesyre, som smelter ved 159 -161 »C.
146444 15
Elementaranalyse for ^16^16^2^4:
Beregnet: C 55,99, H 4,70 Fundet: C 56,06, H 4,74.
Nogle typiske forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev testet for diuretisk og uri-cosuretisk aktivitet ved følgende procedure:
Fastende han-chimpanser med en vægt på 21 - 77 kg blev immobiliseret ved phencyclidin (hvilket viste sig uden virkning på resultaterne) (1,0 - 1,5 mg/kg im plus 0,25 mg/kg iv om fornødent) og blev forberedt til katerisa-tion for standard renal udtømningsundersøgelse ved den sædvanlige kliniske aseptiske procedure. Pyrogenfrit inulin (iv) anvendtes til måling af glomerulær filtreringshastighed (GFR). Udtømning af inulin, urat og udskillelseshastighed for Na+, K+ og Cl” blev bestemt ved standard autonanalyse (inulin og urat i chimpanse-plasma er frit filtrerbart). Gennemsnitlig kontrol-udtømning blev beregnet fra tre efter hinanden følgende 20 min. perioder. Værdier for lægemiddel-respons blev bestemt som gennemsnit af otte 15 - 20 min. udtømningsperioder efter oral indgift af en vandig opløsning af forbindelsen gennem et nasalt kateter. Alle data bestemtes som difference mellem (middel)værdier for behandling og kontrol, opnået fra enkelte forsøg.
De diuretiske (D) og uricosuretiske (U) data for chimpanser er angivet ved et point-system på følgende måde:
Data for diuretisk test på chimpansen blev oprindeligt beregnet som enA,u ækv./min.,
C C
og urat-data er målt som A.L'urat/Linulin. De opnåede pointværdier er følgende: 146444 16
Diuretisk aktivitet Uricosuretisk aktivitet C c
Points Δ ækv./min. Points Δ urat/ inulin 0 0 - 49 0 0 - 0,05 ί 50-99 - 0,05 - 0,09 1 100 - 199 1 0,1 - 0,19 2 200 - 299 2 0,2 - 0,29 3 300 - 399 3 0,3 - 0,3? 4 400 - 499 4 0,4 - 0,49 5 500 - 599 5 0,5 - 0,59 >5 > 600
Alle doser var på 5 mg/kg po (oralt).
I efterfølgende tabel er angivet resultaterne af nogle bestemmelser af aktiviteten for nogle typiske af de omhandlede forbindelser i sammenligning med de kendte diuretiske midler furosemid og hydrochlorthiazid og to andre kendte forbindelser.
1464U
17
TABEL
Ci n
Cl I Π R
hooc-ch2o/ R_ _Q_ Chimp. 5 po
D U
H -(CH2)4- 1 2 CH3 -(CH2)4- 4 3
Furosemid 0
Hydrochlorthiazid 1 0
Sammenligningsforbindelser med formlerne: C1\^^ 0 2 / N4CHCH20 C1 o C1 ^ -“NSSssCl N4CHCH2Cr

Claims (1)

1464U Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-oxo-2,3-hydro-carbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer med den almene formel: Cl 0 o J. I I β 1 m u HOCCf^O·^ hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, og Q er -methylenj ethylen, trimethylen eller tetramethy-len, eller et ugiftigt., farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en base, kendetegnet ved, a) at en forbindelse med formlen: Cl 0 .'Air' H0CCH20 ^ ^ hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, omsættes med et methylenyleringsmiddel til dannelse af en tilsvarende forbindelse med den i indledningen til kravet angivne formel, hvori Q betyder methylen, eller b) at en forbindelse med formlen: HO
DK525773A 1972-10-13 1973-09-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser DK146444C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA153921 1972-10-13
CA153921 1972-10-13
CA178825 1973-08-28
CA178,825A CA1027581A (en) 1973-08-28 1973-08-28 (1-oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy (or thio)) alkanoic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK146444B true DK146444B (da) 1983-10-10
DK146444C DK146444C (da) 1984-03-19

Family

ID=25667130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK525773A DK146444C (da) 1972-10-13 1973-09-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3976686A (da)
JP (1) JPS581096B2 (da)
CH (1) CH605555A5 (da)
DE (1) DE2351411C2 (da)
DK (1) DK146444C (da)
ES (1) ES419506A1 (da)
FR (1) FR2202694B1 (da)
GB (1) GB1427090A (da)
HU (1) HU169581B (da)
NL (1) NL7314105A (da)
SE (1) SE412383B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085219A (en) * 1972-10-13 1978-04-18 Merck & Co., Inc. 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids
AU670696B2 (en) * 1993-06-18 1996-07-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorenone derivatives, process for preparing the same and central or peripheral nerve degeneration repair and protective agent
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN105073717B (zh) 2012-12-17 2018-05-22 帕里昂科学公司 可用于治疗由黏膜水化不足造成的疾病的氯-吡嗪甲酰胺衍生物
CN108658876A (zh) 2012-12-17 2018-10-16 帕里昂科学公司 3,5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
US9206151B2 (en) * 2013-11-20 2015-12-08 Transitions Optical, Inc. Method of preparing fused ring indeno compounds
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE344742B (da) * 1968-09-25 1972-05-02 Ciba Geigy Ag
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
CH517687A (de) * 1969-07-09 1972-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäurederivaten
DE2208893A1 (de) * 1972-02-25 1973-08-30 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclische alpha-oxy-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
GB1427090A (en) 1976-03-03
JPS581096B2 (ja) 1983-01-10
FR2202694B1 (da) 1977-01-28
DE2351411A1 (de) 1974-04-25
NL7314105A (da) 1974-04-16
HU169581B (da) 1976-12-28
AU6096773A (en) 1975-04-10
FR2202694A1 (da) 1974-05-10
ES419506A1 (es) 1976-12-16
CH605555A5 (da) 1978-09-29
DE2351411C2 (de) 1983-04-21
JPS4993352A (da) 1974-09-05
DK146444C (da) 1984-03-19
SE412383B (sv) 1980-03-03
US3976686A (en) 1976-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK146444B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oxo-2,3-hydrocarbylen-5-indanyloxy-eddikesyrer eller salte deraf med baser
CH665417A5 (fr) Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives.
NO141687B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxo-2,2-disubstituerte-5-indanyloxy-eddiksyrer
JPS6053031B2 (ja) スピロ化合物およびその製造方法
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
DE2727802A1 (de) Sulfamoyl-arylketone und verfahren zu ihrer herstellung
DK143339B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno (5,4-b) furan-2-carboxylsyrer
EP0033614A1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
PT1669359E (pt) Processo para a preparação de olanzapina e um seu intermediário
KR860001338B1 (ko) 4-아로일이미다졸-2-온의 제조방법
NO166118B (no) Anordning ved en elektroovn.
Chakrabarti et al. An improved synthesis of substituted benzo [b] thiophen-2-carboxylic acids and related acids
CS195349B2 (en) Method of producing 3-alkyl-5-isoquinolyliminothiazolo/3,4-b/isoquinolines
DK151028B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-tiazolo(4,3-a)isokinoliner eller salte deraf
FI56671C (fi) Foerfarande foer framstaellning av indan-1-karboxylsyraderivat
DK144560B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (1-hydroxy-5-indanyloxy) eddikesyrer eller salte deraf med baser
US4247715A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US3201475A (en) Bisglyoxalyldiphenyl derivatives
JPS6340190B2 (da)
CN116262675B (zh) 一种制备丙二腈肟醚类化合物的方法
US3962454A (en) Bis-(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-compounds
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
US4267325A (en) Bleaching agents
US2112223A (en) Halogenated pyridine derivatives
NO772673L (no) Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed