DK143339B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno (5,4-b) furan-2-carboxylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno (5,4-b) furan-2-carboxylsyrer Download PDF

Info

Publication number
DK143339B
DK143339B DK56076AA DK56076A DK143339B DK 143339 B DK143339 B DK 143339B DK 56076A A DK56076A A DK 56076AA DK 56076 A DK56076 A DK 56076A DK 143339 B DK143339 B DK 143339B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dichloro
phenyl
methyl
indanone
indeno
Prior art date
Application number
DK56076AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143339C (da
DK56076A (da
Inventor
E J Cragoe
O W Woltersdorf
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK56076A publication Critical patent/DK56076A/da
Publication of DK143339B publication Critical patent/DK143339B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143339C publication Critical patent/DK143339C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(19) DANMARK (^)
|P (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143339 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 560/76 (51) frTt.ci.3 C 07 D 307/77 (22) Indleveringsdag 11* feb. 1976 (24) løbedag 11. feb. 1976 (41) Aim. tilgængelig 25· aug. 1976 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 24. feb. 1975ο 552402, US
(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.
(72) Opfinder Edward Jethro Clragoe Jr., US: Otto William Wolters* dorf Jr., US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af 6-oxo-7,7-disubsti-tueret-1,2,7,8-tetrahydro-6H-in= deno(5,4-b)furan-2-carboxyl= syrer.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-oxo-7,7-dlsubstitueret-l,2,7,8-tetra-hydro-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carboxylsyrer, som er i besiddelse af diuretisk, saluretisk, uricosurisk og antihypertensiv aktivitet.
I Pra dansk patentansøgning nr. 1149/75 kendes en analogifremgangsmåde I til fremstilling af lignende 6-oxo-7-substitueret-6H-indeno-j5,4~ ) bj-furan-carboxylsyrer i hvilke substituenterne i 7-stillingen er ! af alifatisk karakter, med diuretiske egenskaber. Disse forbindelser forøger udskillelsen af Na+-ioner, men der er ikke påvist uri- , cosurisk virkning.
2 143339
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, der er velegnede til behandling og fjernelse af symptomer på elek-trolytisk ubalance og væsketilbageholdelse, såsom ødemer, der er forbundet med hypertension, har den almene formel: x1 o y2 I II r
li4 T
O °3^>r ^
HoiiJz J (I> 11 2 hvori R, R , X og X har den i kravets indledning angivne betydning.
Farmakologiske studier har vist, at de omhandlede forbindelser er effektive diuretiske, saluretiske og urieosuriske midler, der kan anvendes til behandling af sådanne sygdomme, som skyldes tilbageholdelse af elektrolytter og væske, såsom hypertension.
Disse forbindelser kan opretholde urinsyrekoncentrationen i legemet på en forud bestemt værdi eller endog forårsage en formindskelse af urinsyrekoncentrationen ved indgift i terapeutiske doser i de sædvanlige bæremedier.
Mange af de hidtil anvendte diuretiske og saluretiske midler har en tilbøjelighed til ved indgift at inducere hyperuricemia, hvorved der kan udfældes urinsyre eller natriumurat eller begge dele i legemet, hvorved der kan opstå gigt i mild eller alvorlig form.
De omhandlede forbindelser er velegnede midler til at behandle sådanne patienter (mennesker eller dyr), som kræver diuretisk og saluretisk behandling uden risiko for at fremkalde gigt, idet de ved anvendelse i passende doser fungerer som urieosuriske midler.
Efterfølgende skema B viser en syntesemetode til fremstilling af de omhandlede forbindelser, i hvilken sidste trin illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Som udgangsmateriale ved denne syntesemetode anvendes et tilsvarende substitueret 5-methoxyindanonderivat med en af formlerne: 3 143339 X1 Ο χΐ o XØ^XØ1 (Ila) 0 (Ilb) 12 1 hvor X , X , R og R har den ovennævnte betydning. Fremstillingen af repræsentative indanoner med strukturen (Ila) er beskrevet i belgisk patent nr. 806.036. Indanoner med strukturen (ITb) fremstilles ved Friedel-Crafts reaktion af en tilsvarende substitueret anisol, efterfulgt af en molificeret Mannich-reaktion og cyclisering som vist i skema A. Skema A er vist i det efterfølgende :
SKEMA A
X1 X1
3EW>lj XWNJ|^C»2R
CH30-l^Jl + RCK2C0Z CI*3°-^^iJ (Ic) (la) ‘Ib) ECH3>2B]2CH2 X1 Q (f x1
"VSrV vSV
I - CH
ch3oU IJ-1 (Ilb) (Id)
Ifølge skema A omsættes en tilsvarende substitueret anisol (la) under Friedel-Crafts-betingelser med et carboxylsyrehalogenid (lb) , hvor R har den ovenfor definerede betydning, og Z er halogen, såsom chlor eller brom, til dannelse af 4-acyl-forbindelsen (lc) .
Egnede katalysatorer for reaktionen er aluminiumchlorid og tin-chlorid. Reaktionsmidlet og temperaturen er ikke kritisk, idet der kan anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, som er inert over for acylhalogenid-/anisol-reagenseme. I denne henseende omfatter egnede opløsningsmidler alifatiske og cycloalifatiske carbonhydrider, såsom heptan og cyclohexan, carbondisulfider og 4 U3339 halogenerede carbonhydrider, såsom carbontetrachlorid, og methyl-enchlorid. Reaktionen kan passende udføres ved temperaturer mellem 0°0 og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, idet det foretrækkes at anvende carbondisulfid ved 0°C.
Briedel-Crafts-produktet (Ic) omdannes til 2'-methylen-derivatet (Id) via en modificeret Manni eh-r e ak t i on ved behandling af (Ic) med his(dimethylamino)me than i nærværelse af eddikesyre. Cycli-sering af (Id) i nærværelse af en Lewis-syre, såsom svovlsyre, trifluoreddikesyre eller polyphosphorsyre, giver (Ilb).
Skema B er vist i det efterfølgende: 5 143339
SKEMA B
x1 q x1 o x1 q (Ila) CH30 (Ile) (Ilb) /pyridin »HCl
βΐΐθϋ? yl Q
w (Ild) CH2=CH-CH2c/i^ (IIe)
X V R
Claisen-omlejring ^ jr 7r iC i -^ |l pRJ- CH2CH=CH2 (Ilf) 1 1 x X x
persyre ^ ^ Jj |^X
CT-CH-CH, T I
Y HOcf-1 (IIW
oxidation |w |[ I
-—* (Yv^- HOcJ_1 8 (I) 6 143339
Ifølge skema B aryleres en tilsvarende substitueret indanon (Ila) med et diaryliodonium-halogenid ([RjglZ), hvor Z er halogen, især iodid eller bromid, til dannelse af (ile). På tilsvarende -1 måde alkyleres (Ilb) med R Z til opnåelse af (ilo) ved en alternativ metode. Ved behandling af (ile) med pyridinhydrochlorid eller aluminiumchlorid i et inert opløsningsmiddel fås indanonen (ild).
Indanonen, (Ild), behandles derefter med allylbromid til opnåelse af den tilsvarende 5-allylether (Ile). Således kan anvendes over-' skud af allylbromid, idet det kan tjene som reaktionsmiddel.
Andre opløsningsmidler, der er forligelige ved reaktionsforløbet, kan anvendes, f.eks. ethanol eller dimethylformamid. Reaktionen kan passende udføres i nærværelse af en base, såsom natriumalk-oxid eller kaliumcarbonat, og ved en temperatur mellem 25 og 100°C og er i det væsentlige afsluttet mellem en halv og to timer. Claisen-omlejringen til opnåelse af 4-allyl-forbindelsen (ilf) opnås ved fortsat opvarmning af reaktionsblandingen fra 100 til 220°C. I stedet kan 5-allyloxy-derivatet skilles fra reaktionsblandingen, opløses i et opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethyl-anilin eller Ν,Ν-diethylanilin, hvorefter der opvarmes til kogetemperaturen for opløsningsmidlet i 0,5 - 4- timer til opnåelse af (Ilf). Indenofuran-forbindelsen (Uh) fås af forbindelsen (Ilf) ved behandling med en persyre, såsom m-chlorperbenzoesyre eller pereddikesyre, i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform eller eddikesyre, ved en temperatur mellem 0°C og kogetemperaturen for opløsningsmidlet, hvorved det oprindeligt dannede epoxid (Hg) cycliseres til (Ilh). Oxidationen af den dannede hydroxymethyl-substituerede indenofuran (Ilh) giver de omhandlede indenofuraner (i). Typisk kan oxidationen udføres ved hjælp af et oxidationsmiddel, såsom chromsyre eller kalium-permanganat, og reaktionstemperaturen ligger passende mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt.
De omhandlede forbindelser indeholder flere asymmetriske carbon-atomer (dvs. i positionerne 2 og 7 af indenofuranringen), og de diastereoisomere kan adskilles på i og for sig kendt måde til de optiske antipoder som beskrevet i det efterfølgende. Opfindelsen omfatter således ikke blot fremstillingen af racemiske 7 143339 indeno[5,4-b]furan-2-carboxylsyre-diastereoisomere, men også deres optisk aktive antipoder.
Hvorvidt der dannes den ene eller den anden eller begge af de mulige diastereoisomere, afhænger i hovedsagen af strukturen af forbindelsen (lig) og af reaktionsbetingelseme, hvorunder furan-ringen dannes, dvs. under omdannelsen af forbindelsen (lig) til (Uh). Lave reaktionstemperaturer (f.eks. 0°C til stuetemperatur) fremmer dannelsen af α-diastereoisomer (se eksempel 1), medens højere temperaturer (f.eks. 65 - 125°C) fremmer dannelsen af β-diastereoisomer (eksempel 2). Hvis blandinger af de to diastereoisomere dannes, kan de adskilles og identificeres på sædvanlig måde, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller kromatografi, da de har tilstrækkeligt forskellige smeltepunkter og opløselighedsegenskaber.
Adskillelsen af de optiske isomere af racemiske syrer kan opnås ved dannelse af et salt af den racemiske blanding med en optisk aktiv base, såsom (+) eller (-) amphetamin, (-)-cinchonidin, de-hydrobiethylamin, (+)- eller (-)-a-methylbenzylamin, (+)- eller (-)-a-(1-naphthyl)-ethylamin, brucin eller strychnin, i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, 2-propanol, benzen, acetonitril, nitromethan eller acetone. På denne måde fås i opløsningen to diastereomere salte, hvoraf den ene sædvanligvis er mere opløselig i opløsningsmidlet end den anden. Ved gentagen omkrystallisation af det krystallinske salt fås den rene enan-tiomere. Den optisk rene indeno[5,4-b]furan-2-carboxylsyre fås ved syrning af saltet med mineralsyre, ekstraktion i ether, afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af den optisk rene antipode.
Den anden optisk rene antipode kan sædvanligvis fås ved anvendelse af en anden base til dannelse af det diastereomere salt.
Det er en fordel at isolere den partielt spaltede syre fra filtratet under rensningen af den ene diastereomere og yderligere at rense dette stof ved anvendelse af en anden optisk aktiv base.
8 U3339
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede aktive forbindelser kan indgives i de sædvanlige dosisformer, f.eks. ved oral indgift i form af tabletter, eller ved intravenøs indsprøjtning. Den effektive daglige dosisstørrelse varierer fra 0,1 mg til 10 mg/kg legemsvægt. Den foretrukne mængde er 0,3 mg til 1,0 mg/kg legemsvægt.
Forbindelserne er afprøvet for diuretisk og uricosurisk aktivitet.
I det efterfølgende er anført data for to forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i sammenligning med de to kendte forbindelser furosemid og hydrochlorthiazid. Resultaterne fremgår af følgende tabel: X1 o/^//^ H00C -1--
Aktivitet over for chimpanser 1 p 1 X_X__R_R_diuretisk uricosurisk_
Cl α-Cl CH^ phenyl 5 5
Cl β-Cl CH3 phenyl >5 4
Furosemid 5 0
Hydrochlorthiazid 1 0
Aktivitetsværdierne er målt ved følgende metode: Fastende hanchimpanser med en vægt på 21-77 kg blev immobiliseret med phencyc-lidin (hvilket viste sig ikke at indvirke på resultatet) (1,0-1,5 mg/kg im. plus 0,25 mg/kg iv. efter behov) og blev forberedt til kateterisation for standard renal-udtømningsundersøgelse ved kliniske aseptiske rutineprocedurer. Pyrogenfrit inulin (iv) anvendtes til måling af glomerulær filtreringshastighed (GFR). Udtømning af inulin, urat og udskillelseshastigheder for Na+, K+ og Cl- blev bestemt ved standard autoanalyse-teknik.(Inulin og urat i plasma 9 143339 fra chimpanser er frit filtrerbare). Middel-kontrol-udtømning blev beregnet fra tre på hinanden følgende 20 minutter-perioder. Værdier for lægemiddel-respons blev bestemt som gennemsnittet af otte 15-20 min. udtømningsperioder efter oral indgift af en vandig opløsning af forbindelsen gennem et nasalt kateter. Alle data er bestemt som forskellen mellem (gennemsnit) behandlings-og kontrolværdier opnået fra enkelte forsøg.
De målte aktivitetsdata for chimpanser (D = diuretisk aktivitet og U = uricosurisk aktivitet) er angivet efter et point-system på følgende måde:
Data for den diuretiske prøve for chimpanser er oprindelig beregnet
C
som et Δ ju. ækviv./min., og urat-data er målt som A urat/Ciy)1l1 ^ Points er følgende:
Diuretisk points Uricosurisk aktivitet f*
Point Δ^/u ækviv./min. Point Δ urat/Cinulin 0 0-49 0 0 - 0,05 - 50 - 99 - 0,05 - 0,09 1 100 - 199 1 0,1 - 0,19 2 200 - 299 2 0,2 - 0,29 3 300 - 399 3 0,3 - 0, 39 4 400 - 499 4 0,4 - 0,49 5 500 - 599 5 0,5 - 0, 59 >5 >600
Alle doser var på 5 mg/kg po (oralt).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle eksempler.
10 143339 EKSEMPEL 1 4> 5-fliclilor-6-oxo-7-metIigl-7rPhgnzl-1;.2^7j.8-tetraligd.ro--6H-indeno-[_5,4-L] iuran-2-carLox£ls2;r e__( α-isomer)
Trin A: 21,3' -dichlor-41 -methoxyisobutyrophenon
En blanding af 2,3-åichloranisol (100 g, 0,565 mol) og isobutyryl-chlorid (66 g, 0,62 mol) i methylenchlorid (400 ml) afkøles til 5°C og "behandles med aluminiumchlorid (83 g, 0,62 mol) i løbet af en time. Reaktionsblandingen henstilles til opvarmning til 25°C, og efter 24 timer hældes blandingen i 400 ml isvand og 30 ml saltsyre. Pen organiske fase vaskes med 5$ natriumhydroxid, vand, tørres over magnesiumsulfat og destilleres ved reduceret tryk, hvorved fås 68 g 2’,3'-dichlor-4'“methoxyisobutyrophenon, som destillerer ved 120 - 130°C/0,5 mmHg.
Elementær analyse for
Beregnet: C 53,46 - H 4»89
Pundet : C 54,25 - H 5,07.
Trin B: 2-brom-21,3'-dichlor-41-methoxyisobutyrophenon
En opløsning af 2',3'-dichlor-41-methoxyisobutyrophenon (45 g, 0,183 mol) i eddikesyre (150 ml) behandles i løbet af en halv time med brom (30 g, 0,187 mol). Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter, hældes derefter i 600 ml isvand indeholdende 2 g natri-umbisulfit. Det udskilte 2-brom-2!,3'-dichlor-4’-methoxyisobutyrophenon (48 g) smelter ved 72 - 73°C efter omkrystallisation af hexan.
Elementær analyse for J]H1 ^BrClgOg:
Beregnet: C 40,52 - H 3,40
Pundet : C 40,68 - H 3,38.
11 143339
Trin C: 2-methylen-21,31 -dichlor-41 -methoxypropiophenon
En opløsning af 2-brom-21,3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon (32 g, 0,1 mol) og vandfrit lithiumbromid (17,4 g, 0,2 mol) i DMF (200 ml) omrøres ved 95°C i en inert atmosfære i 3 timer og hældes i isvand (500 ml). Det udskilte 2-methylen-2',3'-dichlor-41-methoxypropiophenon smelter ved 59°C efter omkrystallisation af petroleumether.
Elementær analyse for C.| ^Η^Ο^Ο^:
Beregnet: C 53,90 - H 4,11
Fundet : C 53,72 - H 4,11.
Trin D: 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
En opløsning af 2-methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon (40 g, 0,163 mol) i koncentreret svovlsyre (75 ml) henstilles ved 25°C i 24 timer og hældes derefter langsomt under kraftig omrøring i 500 ml isvand. Det udskilte 2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (40 g) smelter ved 129°C efter omkrystallisation af methyl-cyclohexan.
Elementær analyse for C.| ^H-iQC^Og:
Beregnet: C 53,90 - H 4,11
Eundet : C 53,84 - H 4,00.
Trin E: 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Kalium-tert.-butoxid (8,42 g, 0,075 mol) opløst i tert.-butanol (300 ml) sættes til en kogende opløsning af 2-methyl-5-methoxy- 6,7-dichlor-1-indanon (12,26 g, 0,05 mol), idet tilbagesvalingen fortsættes i 2 timer, hvorefter en suspension af diphenyliodonium-chlorid (19,0 g, 0,06 mol) i tert.-butanol (1 liter) tilsættes, og 12 143339 kogningen under tilbagesvaling fortsættes i 2 timer. Reaktions-blandingen afkøles til 25°C, 300 ml vand tilsættes, og blandingen inddampes til tørhed i vakuum, hvorved opnås 4,97 g 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, som smelter ved 161-163°C efter omkrystallisation af benzen:cyclohexan, 1:2.
Elementær analyse for °17H14C12°2:
Beregnet: C 63,57 - H 4,39 Bundet : C 63,24 - H 4,68.
Trin E: 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (4,94 g, 0,015 mol) og pyridin-hydrochlorid (50 g) opvarmes til 175°C i en time og hældes dernæst i vand (500 ml). Det udskilte 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7~dichlor-1-indanon (2,05 g) smelter ved 194-196°C efter omkrystallisation af ethanol:vand, 2:1.
Elementær analyse for C^H^O^Og:
Beregnet: 0 62,56 - H 3,94
Pundet : C 62,60 - H 4,11.
Trin (ri 2-methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (15 g, 0,049 mol), kaliumcarbonat (7,4 g, 0,053 mol) og allyl-bromid (6,58 g, 0,054 mol) i dimethylformamid (80 ml) opvarmes til 55°C i 1 time og hældes derefter i vand (400 ml). Det udskilte 2-methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon smelter ved 105°C efter omkrystallisation af cyclohexan.
Elementær analyse for C^HigC^Og:
Beregnet: C 65,72 - H 4,64
Pundet : C 66,14 - H 4,65.
13 143339
Trin Η: 2-methyl-2-phenyl-4--allyl-5-hydrox.y-6,7-dihclor-1-indanon
En "blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon (12,5 g, 0,036 mol) i N,N-diethylanilin (120 ml) koges under tilbagesvaling i 1 1/2 time og hældes derefter i overskud af kold fortyndet saltsyre. Produktet ekstraheres i ether, vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdampning af etheren opnås 2-methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor- 1-indanon, som smelter ved 125°C efter krystallisation af butyl-chlorid.
Elementær analyse for C19H16C12°2:
Beregnet: C 65,72 - H 4,64
Pundet : C 65,65 - H 4,74.
Trin I: 4,5-dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-methyl-7-phenyl- 1,2,7.8-tetrahydro-6H-indenor5.4-bl-furan (a-isomer)
Til en opløsning af 2-methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-di-chlor-1-indanon (8,2 g, 0,024 mol) i dichlormethan (80 ml) sættes natriumacetat (150 mg) og 40$ pereddikesyre (6 ml). Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 12 dage, hvorunder to 1 ml por tioner 40$ pereddikesyre tilsættes med fire dages mellemrum. Reaktionsblandingen vaskes med vand, vandig natriumbicarbonat og saltopløsning. Opløsningsmidlet afdestilleres ved reduceret tryk og den olieagtige remanens opvarmes til 120°C i 20 minutter, hvorved fås 4,5-dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-methyl-7-phenyl- 1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-[5,4-b]-furan (α-isomer) som anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
Trin J: 4,5-dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro- éH-indeno-f5,4-blfuran-2-carboxylsyre (a-isomer)_
Til forbindelsen, som er opnået ved den i trin I angivne proces, opløst i 300 ml acetone, sættes en oxiderende opløsning af 7 g chromtrioxid i en blanding af 50 ml vand og 6,2 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved 25°0. Acetoneopløsningen indeholdende produktet dekanteres fra udfældede salte, fortyndes med 300 ml vand, behandles med 0,5 g na 14 143339 triumsulfit, destilleres ved reduceret tryk til et rumfang på 300 ml, ekstraheres med ether, som vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, til dannelse af 4,5-dichlor-6-oxo- 7-me thy1-7-pheny1-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-[5,4-b]furan-2-carboxylsyre (α-isomer), som smelter ved 244°C efter omkrystallisation af nitromethan.
Elementær analyse for C^H^C^O^:
Beregnet: C 60,49 - H 3,74 - Cl 18,80
Eundet : C 59,66 - H 4,01 - 01 19,01.
EKSEMPEL 2 4,5-dichlor-6-oxq-7r^ethffl-7-phenyl-1 j^^^g-tetrahgdro-SH-indeno-L5j!.4-bl-furan-2-carhox2ls2re_i(P-isomer2
Trin A: 2 * , 3'-dichlor-4 *-methoxy-2-phenylacetophenon
Aluminiumchlorid (395 g) sættes portionsvis og under omrøring til en opløsning af 2,3-diehloranisol (500 g) og phenylacetyl-chlorid (392 ml) i carhondisulfid (1200 ml) under afkøling til 5°C på et bad af is og vand. Efter tilsætningen henstilles reaktionsblandingen til opvarmning til stuetemperatur, hvorved der dannes en fast masse. Efter henstand ved 20-25°0 i 18 timer skylles reaktionsbeholderen med nitrogen i 15 minutter, og cirka 2 kg knust is og 400 ml 12N saltsyre tilsættes langsomt under periodisk afkøling på isbad. Det lysegule gummiagtige stof, som udfældes, opsamles ved vakuumfiltrering på en sintret glastragt til fjernelse af vand samt carbondisulfid. Det faste produkt vaskes grundigt med vand og suges tørt. fil fjernelse af eventuelt vedhængende carhondisulfid udrives produktet med hexan og filtreres igen. Udbytte efter tørring i en dampovn ved 70°C i 18 timer er 803,5 g (97$), smeltepunkt: 125 - 127°C. En prøve, der er omkrystalliseret af benzen-cyclohexan (2:1),smelter ved 128-129°0.
Elementær analyse for C^H^ClgOg:
Beregnet: C 61,04 - H 4,10 Eundet : C 61,46 - H 4,11.
15 143339
Trin B: 21,31-dichlor-41-methoxy-2-phenylacrylophenon 2',3'-dichlor-4’-methoxy-2-phenylacetophenon (300 g) suspenderes 1 1000 ml Ν,Ν,Ν,Ν-tetramethylmethandiamin ved 25°C under nitrogen, og 1000 ml eddikesyreanhydrid tildryppes. Reaktionsblandingen holdes ved under 10 °C under afkøling på et bad af is og vand og ved regulering af hastigheden for anhydrid-tilsætningen. Reaktionsblandingen henstilles ved 25°C i 1 time og sættes derefter langsomt til en blanding af knust is og vand (8 liter) under omrøring. Det hvide bundfald opsamles på sugefilter, vaskes med vand og lufttørres ved 25°C i 2 dage. Udbytte: 310,5 g (99$), smeltepunkt 87-89°C. En prøve, der omkrystalliseres af bep.zen-hexan, smelter ved 87-89°C.
Elementær analyse for C.jgH.| 2^^02 5
Beregnet: C 62,56 - H 3,94 Eundet : 0 62,67 - H 4,04.
Trin 0: 2-phenyl-5-methoxy-6.7-dichlor-1-indanon 2' ,3’-dichlor-4’-methoxy-2-phenylacrylophenon (160 g) opløses i dichlormethan (4 liter), og opløsningen dryppes til en blanding af 2 liter 12N svovlsyre og 2 liter dichleracthan- ved en temperatur mindre end 5°C i løbet af 3 timer. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 30 minutter og hældes derefter langsomt på knust is. Dichlormethanlaget fraskilles, vaskes med mættet natriumchlorid-opløsning og tørres derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, hvorved efterlades en lysegullig remanens. Efter tørring i en dampovn ved 70°C fås 120,5 g af produktet (75$), smeltepunkt: 187-192°C. En prøve omkrystalliseret af benzen-cyclohexan (2:1) smelter ved 193-195°C.
Elementær analyse for G
Beregnet: C 62,56 - H 3,94
Eundet : C 62,84 - H 4,00.
16 163339
Trin D: 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -Indanon 2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 50,84 g, opløses 1 700 ml tørt DMF og 700 ml benzen i en 3-liter kolbe, udstyret med et nitrogen-indføringsrør, luftkondensator og tragt for NaOCH^. Reaktionsblandingen afkøles på isvand, og 103 ml iodmethan tilsættes. Der tilsættes portionsvis 13,5 g natriummethanolat gennem en tragt i løbet af 0,75 time. Efter omrøring i 0,5 time på et is-vand-bad sættes reaktionsblandingen til 4 liter vand, og der ekstraheres med benzen. Benzenlaget skilles fra, tørres over molekylær sigte og inddampes til tørhed, hvorved fås 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, smeltepunkt 164-165°C efter omkrystallisation af benzen-cyclohexan, 1:2.
Elementær analyse for G17H14G12°2 s
Beregnet: 0 63,57 - H 4,59
Pundet : C 63,24 - H 4,68.
grin E: 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon (4,94 g, 0,015 mol) og pyridin-hydrochlorid (50 g) opvarmes til 175°C i 1 time og hældes dernæst i vand (500 ml). Det udskilte 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (2,05 g) smelter ved 194-196°C efter omkrystallisation af ethanol:vand, 2:1.
Elementær analyse for G16H12C12°2:
Beregnet: C 62,56 - S 3,94
Pundet : C 62,60 - H 4,11.
grin P: 2-methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon
En blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon (15 g, 0,049 nol), kaliumcarbonat (7,4 g, 0,053 mol) og allyl-bromid (6,58 g, 0,054 mol) i dimethylformamid (80 ml) opvarmes til 55°C i 1 time og hældes i vand (400 ml). Det udskilte 2-methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon smelter ved 105°0 efter omkrystallisation af cyclohexan.
17 143339
Elementær analyse for C^H^O^Og:
Beregnet: C 65,72 - Η 4,64
Eundet : C 66,14 - Η 4,65.
Brin G: 2-methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
En Blanding af 2-methyl-2-phenyl-5-allyloxy-6,7-dichlor-1-indanon (12,5 g, 0,036 mol) i N,N-diethylanilin (1200 ml) koges under tilbagesvaling i 1,5 timer og hældes i overskud af kold fortyndet saltsyre. Produktet ekstraheres i ether, vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved afdampning af etheren fås 2-methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon, der smelter ved 125°C efter omkrystallisation af butylchlorid.
Elementær analyse for
Beregnet: C 65,72 - H 4,64
Eundet : C 65,65 - H 4,74.
Trin H: 4,5-dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-methyl-7-phenyl- 1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno|~ 5,4-b1 -furan (β-isomer)
Til en opløsning af 2-methyl-2-phenyl-4-allyl-5-hydroxy-6,7-di-chlor-1-indanon (1,73 g, 0,005 mol) i methylenchlorid (30 ml) sættes m-chlorperbenzoesyre (1,03 g, 0,006 mol) og 4,4’-thiobis- 6-tert.-butyl-m-cresol (10 mg). Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer og afkøles derefter til 25°G.
Den udskilte m-chlorbenzoesyre filtreres, og opløsningen vaskes med vand, vandig natriumbicarbonat og saltopløsning. Opløsningsmidlet afdestilleres ved reduceret tryk, og den olieagtige remanens opvarmes til 120°C i 20 minutter, hvorved fås 4,5-dichlor-2-hydroxymethyl-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno[5,4-b]-furan (β-isomer), der anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
Trin I: 4,5-dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl-1,2,7,8-tetrahydro- 6H-indenof 5,4-b]-furan-2-carboxylsyre (β-isomer)_
Til den i trin H dannede forbindelse, opløst i 60 ml acetone, • · 18 143339 sættes en oxiderende opløsning af 1,4 g chromtrioxid i en tlanding af 10 ml og 1,24 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionshlandingen omrøres i 18 timer ved 25°0. Acetoneopløsningen indeholdende produktet dekanteres fra de udfældede salte, fortyndes med 60 ml vand, hehandles med 0,1 g natriumsulfit, destilleres ved reduceret tryk til et rumfang på 60 ml og ekstraheres med ether, som vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, hvorved fås 4»5-dichlor-6-oxo-7-methyl-7-phenyl~1,2,7,8-tetrahydro-6H-indeno-[5,4-b]furan~2-carboxylsyre (β-isomer), som smelter ved 188°C efter omkrystallisation af nitromethan og indeholder 1/6 mol nitromethan som solvat.
Elementær analyse for Ο^Η-,^Ο^Ο^+Ι/δ CH^NOg)
Beregnet: C 59,27 - H 5,77 - N 0,6
Rundet : C 59,00 - H 3,72 - N 0,24.
DK56076A 1975-02-24 1976-02-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo-7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno(5,4-b)furan-2-carboxylsyrer DK143339C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55240275 1975-02-24
US05/552,402 US3984552A (en) 1975-02-24 1975-02-24 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK56076A DK56076A (da) 1976-08-25
DK143339B true DK143339B (da) 1981-08-10
DK143339C DK143339C (da) 1981-12-07

Family

ID=24205173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK56076A DK143339C (da) 1975-02-24 1976-02-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo-7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno(5,4-b)furan-2-carboxylsyrer

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3984552A (da)
JP (1) JPS6154794B2 (da)
AU (1) AU500514B2 (da)
BE (1) BE838828A (da)
CA (1) CA1072972A (da)
CH (1) CH617689A5 (da)
DE (1) DE2607305C2 (da)
DK (1) DK143339C (da)
ES (1) ES445380A1 (da)
FR (1) FR2301246A1 (da)
GB (1) GB1497382A (da)
HU (1) HU177120B (da)
NL (1) NL7601295A (da)
SE (1) SE425605B (da)
ZA (1) ZA761046B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394385A (en) * 1980-11-21 1983-07-19 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US6890363B1 (en) * 1999-05-24 2005-05-10 Showa Denko K.K. Solid electrolytic capacitor and method for producing the same
US6858615B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
KR101391746B1 (ko) 2011-06-16 2014-05-12 카톨리에케 유니버시타이트 로이벤 케이.유. 로이벤 알 앤 디 인다논 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
KR101630243B1 (ko) 2012-12-14 2016-06-15 한국화학연구원 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2013363218B2 (en) 2012-12-17 2018-03-15 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
CN115916763A (zh) 2020-04-20 2023-04-04 诺华股份有限公司 抗病毒素1,3-二氧代茚化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3931239A (en) * 1974-04-03 1976-01-06 Merck & Co., Inc. 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BE838828A (fr) 1976-08-23
SE7601422L (sv) 1976-08-25
ZA761046B (en) 1977-03-30
DE2607305C2 (de) 1987-04-30
FR2301246B1 (da) 1980-06-20
JPS51110558A (da) 1976-09-30
JPS6154794B2 (da) 1986-11-25
ES445380A1 (es) 1977-10-01
DK143339C (da) 1981-12-07
DE2607305A1 (de) 1976-09-02
CH617689A5 (da) 1980-06-13
AU500514B2 (en) 1979-05-24
DK56076A (da) 1976-08-25
US3984552A (en) 1976-10-05
FR2301246A1 (fr) 1976-09-17
CA1072972A (en) 1980-03-04
NL7601295A (nl) 1976-08-26
SE425605B (sv) 1982-10-18
HU177120B (en) 1981-07-28
GB1497382A (en) 1978-01-12
AU1117976A (en) 1977-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3711489A (en) Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
US4087542A (en) 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
DK143339B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-oxo7,7-disubstitueret-1,2,7,8-tetrahydro-6h-indeno (5,4-b) furan-2-carboxylsyrer
FI67374C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar
SU1029827A3 (ru) Способ получени меркаптозамещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1 @ -3-бензазепинов или их солей
US4569939A (en) Diuretic 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
US4296122A (en) 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
US4085117A (en) 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids
DK141063B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-oxo-5-indanyloxyeddikesyrer eller salte deraf med baser.
IE40260B1 (en) Substituted ferrocene compounds and processes for their production
US4237130A (en) 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids
SU873887A3 (ru) Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
EP0365089A2 (en) 2-Aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
HU199120B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin and medical compositions containing them
FI93116B (fi) Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi
US4181727A (en) 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4401669A (en) 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
EP0078240A2 (de) Lactone
DE2435613B2 (de) Dibenzoxepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
US3976686A (en) [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
NO127055B (da)
EP0002666A1 (de) 1,2-Benzisoxazolyloxy (bzw. thio) essigsäuren und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel die solche Verbindungen als Wirkstoff enthalten
US4574128A (en) 5-(4-Chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarboxylic acids and their compositions having diuretic, saluretic and uricosuric activity

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed